En relación a enfermedad de Graves en pediatría:
1. Cuál es la tionamida de elección? Revisen literatura del 2009 porque hay una alerta al respecto.
2. Cuál es el riesgo del uso de I131 en esta población?
3. Cuáles son las secuelas a largo plazo del uso de I131 en esta población? Afecta fertilidad? está asociado a cáncer?
4. Los padres preguntan que han escuchado sobre que I131 induce leucemia. Cuál es la verdad? Cuál es el umbral de la dosis de I131?
Respuestas para el próximo domingo 16.
Saludos
Chen
15 comentarios:
El tratamiento óptimo de enfermedad de Graves en niños aún es controversial: unos autores dicen que es radioterapia (JCEM 2007; 92: 797-800), mientras que otros que es quirúrgico (JCEM 2007; 92: 801-803).
Se requieren estudios a largo plazo, prospectivos, randomizados a fin de comparar frecuencias de falla en terapéutica y efectos adversos en corto y mediano plazo de las diferentes terapéuticas Horm Res 2009; 71: 310-317).
Las tionamidas son la terapia de elección inicial en niños y adolescentes y las más recomendadas son carbimazole y su metabolito activo (metimazole).
Todas las tionamidas asocian efectos adversos menores en un 5% a 25% de casos. PTU no se recomienda como primera línea en niños. La frecuencia de efectos adversos es dosis-dependiente y dosis de menos de 10 mg/día de carbimazol o metimazol es muy baja. Además, la adherencia es mucho mejor con éstos que con PTU.
Menos del 30% de los pacientes presentarán remisión después de 2 años de utilizar tionamidas. Para el 70% restante, se recomienda tiroidectomía “near-total” (no se practica en CR) o radioyodo. Sin embargo, falta evidencia para conocer los verdaderos efectos de tionamidas a corto y largo plazo en niños.
Sobre radioyodo, la mayoría de niños con enfermedad de Graves pueden ser tratados exitosamente con una sola dosis, la cual tendrá también un efecto particular en la autoinmunidad tiroidea. Dosis grandes (220-275 microCi/g) son de elección sobre dosis más bajas.
Radioyodo debe evitarse en niños de edades muy tempranas, ya que asocia riesgo aumentado de malignidad tiroidea potencial, hiperparatiroidismo y rangos de mortalidad aumentados, obligan a llevar a cabo estudios randomizados a largo plazo sobre seguimientos de estos aspectos.
No hay evidencia de disfuncionalidad reproductiva en pacientes tratados (JCEM 2004; 89: 4229–4233).
Sobre la radiación externa en poblaciones pediátricas, se conoce que la exposición a I-131 de niños en Chernobyl causaba un riesgo aumentado de cáncer tiroideo, pero no a leucemia.
En presencia de hipertiroidismo, hay riesgo de presentación de cáncer en glándulas salivares, leucemia, vejiga, estómago, riñones y mama.
Estudios epidemiológicos sobre I-131 se han llevado a cabo en Suecia (10000 pacientes con actividad de 13.7 mCi), EUA (35000 pacientes con actividad 10.4 mCi), Reino Unido (7500 pacientes con actividad 8.5 mCi) y Finlandia (5586 pacientes con actividad 8.2 mCi).
En el US Thyrotoxicosis Study (Ron et al, JAMA 1998; 280: 347-55) el riesgo de mortalidad por leucemia al asociar I-131 a enfermedad de Graves fue de radio estandarizado de mortalidad (REM: 1.2-1.3). Según el tiempo de exposición (en años) varió de 0.9 a 2.1 en los distintos tipos de leucemia, según fuera de menos de 1 año hasta 10 o más años, siendo inclusive 1.1 en más de 10 años (disminuye). Este estudio se llevó a cabo en adultos, y los autores son enfáticos en destacar que no deben extrapolarse a las poblaciones pediátricas. Los autores concluyeron que ni hipertiroidismo ni tratamiento con I-131 resultaron en un riesgo incrementado significativo de mortalidad total por cáncer.
En el estudio sueco que correlacionó I-131 con hipertiroidismo, 9860 pacientes, el REM para todas las leucemias fue 0.8 (Hall et al, 1992). El riesgo incidencia de no-LCC según años de exposición desde los 2 hasta más de 20 no tuvo un REM más que 1.0 a 1.3; sin embargo, se refiere también a adultos.
No encontré estudios que concluyan una mayor incidencia de leucemia en niños expuestos a I-131 cuando presentaron de fondo hipertiroidismo.
Durante este año; sin ambargo, se han publicado dos trabajos orientadores sobre el manejo de hipertiroidismo en niños.
Un trabajo analizó los predictores de resolución del hipertiroidismo autoinmune en niños luego de descontinuación de fármacos antitiroideos (JCEM 2009; 93: 3817-26). Se encontró en este estudio prospectivo y multicéntrico con 154 niños tratados con carbimazole, el rango de resolución del hipertiroidismo a 1 año en 59% y 68% a 2 años, y concluyó que una duración prolongada del estado eutiroideo con antitiroideos parece ser la única variable relacionada con el riesgo de resolución del hiper en niños que puede manipularse. Ni etnia, edad o severidad de la enfermedad cuentan.
Otro estudio (Journal of Clinical Oncology 2009; 27: 15S) que es en realidad un abstract presentado en la reunión de ASCO 2009, valoró la eficacia y seguridad del radioyodo en el tratamiento del cáncer diferenciado tiroideo en niños.
Fue una muestra de 235 niños (edad media 13.9 años) diagnosticados con cáncer papilar (82%) o folicular (18%), el 17.9% con metástasis pulmonares y 9% con óseas. Media de observación: 105 meses. Todos se trataron con radioyodo(100 a 950 mCi acumulados). Se concluyó que la remisión completa de metástasis a distancia puede alcanzarse en el 85% de los niños tratados con radioyodo. Y lo más importante: que esta terapia es segura y no causa ningún riesgo aumentado de fibrosis pulmonar, inclusive en niños tratados con cursos repetitivos de radioyodo.
Hola a todos:
1. Antitiroideos en Enfermedad de Graves
Uso de Tionamidas
Constituyen la primera línea de tratamiento de enfermedad de Graves en niños, adolescentes y embarazo. Presentan un menor costo vs radioyodo (RAI) y cirugía. Confiere un manejo no invasivo. El riesgo de hipotiroidismo permanente es bajo, y existe posibilidad de remisión de la enfermedad por los efectos inmunológicos. Algunas desventajas: baja tasa de curación (30–80%; en promedio 40–50%), efectos adversos y adherencia al tratamiento.
De los pacientes con enfermedad de Graves minoría alcanzan remisión con tionamidas. Estudio (n=200 niños enfermedad de Graves recibiendo manejo médico): menos de 20% alcanzaron remisión por más de 2 años. Otro estudio similar (n=186): menos de 30% de niños alcanzaron remisión. Tasas de remisión son incluso menores en niños prepuberales: alrededor de15%. Probabilidad de remisión con tionamidas es mayor a menor tamaño del bocio.
Debe considerarse adherencia al tratamiento en pacientes con hipertiroidismo prolongado recibiendo PTU (que requiere varias dosis diarias) vs metimazol (una dosis diaria).
Producen efectos adversos menores en 5-25% de pacientes (rash pruriginoso, fiebre, artralgias y síntomas gastrointestinales). Fiebre y artralgias pueden deberse a compromiso inmunológico severo, por lo que se sugiere suspender tratamiento ante su presencia.
Efectos adversos mayores: agranulocitosis, LES inducido por drogas, daño hepático y otras formas de vasculitis. Agranulocitosis ocurre en 0.2%-0.5% de pacientes y casi siempre ocurre en primeros 90 días posterior a inicio de tratamiento.
En sujetos asiáticos recibiendo PTU se ha descrito vascultis mediada por ANCA. Daño hepático: metimazol y carbimazol producen colestasis; con la suspensión, la mayoría de pacientes se recuperan. PTU produce daño hepatocelular que puede ser fatal o requerir trasplante hepático.
Hasta 1998 se reportaron 36 casos de eventos adversos serios y 2 casos de muerte por falla hepática con PTU a la FDA (tomando en cuenta subregistro). Se han reportado otros casos de muerte por falla hepática por PTU y falla de médula ósea por metimazol en niños.
Se han implementado algunas estrategias para tratar de incrementar las tasas de remisión de enfermedad de Graves (dosis altas de tionamida, mayor duración de terapia o uso concomitante con levotiroxina), sin embargo no han demostrado ser eficaces. En la práctica clínica se utiliza tionamida en monoterapia por 6-12 meses o esquema de bloqueo-sustitución (tionamida-levotiroxina) durante 12-24 meses, luego se reducen hasta suspender y se valora si se alcanza remisión.
Tionamida de elección en pediatría: se prefieren los antitiroideos más recientes con menores perfiles de toxicidad, por lo que se prefieren metimazol y carbimazol sobre PTU (no encontré mucho sobre este tema).
2. Riesgos del uso de I131 en Niños
RAI en niños con enfermedad de Graves tiene tasas de curación mayor a 95%, con complicaciones infrecuentes. Dosis de RAI se calcula según tamaño de glándula tiroides y captación de RAI. Dosis de 200-250 Gy lleva a hipotiroidismo en 95% de pacientes. Efectos adversos agudos del RAI: náuseas y leve dolor en lecho tiroideo 1-3 días postexposición; responde a AINES.
Tormenta tiroidea 1-14 días postdosis de RAI; mayor riesgo en sujetos con bocio de gran tamaño y tirotoxicosis severa. Con el objetivo de evitar tormenta tiroidea por falta de supresión, se sugiere suspender tionamidas 5 días antes de RAI.
En un pequeño porcentaje de adultos recibiendo RAI se ha demostrado empeoramiento de oftalmopatía; lo cual es poco común en niños. Estudios prospectivos no han demostrado deterioro de oftalmopatía con I131. En caso de oftalmopatía severa el tratamiento con prednisona por 3 meses previene el deterioro de enfermedad ocular en sujetos recibiendo I131.
El estado hipertiroideo puede persistir varios meses posterior a tratamiento con RAI, a diferencia del tratamiento quirúrgico. Véase más adelante efectos adversos crónicos de RAI.
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3. Secuelas a largo plazo del I131
El tratamiento de la enfermedad de Graves constituye una de las grandes controversias en Pediatría. Mayoría reciben ciclo de tionamida, sin embargo tasa de falla a tx farmacológico es alta. El tratamiento definitivo reside en cirugía vs radioyodo. Se ha atribuido un potencial teratogénico al radioyodo (RAI), principalmente para cáncer de tiroides.
De la experiencia de Hiroshima, se demostró que el riesgo de cáncer de tiroides fue mayor en niños menores de 5 años al momento de la radiación. Las neoplasias se desarrollan desde 4 años hasta varias décadas después de la exposición. Se debería evitar el uso de RAI en niños menores de 5 años.
En un seguimiento de 26-36 años posterior a tratamiento con RAI para niños con enfermedad de Graves, Read et al., demostraron que la tasa de remisión correlaciona directamente con la dosis de RAI, y que le decendencia no presenta mayor riesgo de defectos genéticos. No se evaluó el riesgo, a largo plazo, de cáncer de tiroides con regímenes modernos de RAI (utilizando dosis mayores). Se espera que dosis ablativas mayores de RAI reduzcan el riesgo de cáncer de tiroides. Se desconoce el potencial de malignidad para el resto del cuerpo con dosis mayores de RAI.
Estudio escocés (n=10,000) utilizando altas dosis de RAI demostró mayor riesgo de cáncer de cerebro, estómago y riñón; relación directa con tiempo transcurrido posterior a exposición y dosis recibida. Limitante: estudios con altas dosis de RAI carecen de seguimiento a largo plazo.
Otros efectos de RAI: riesgo de inducir hiperparatiroidismo primario de forma dosis-dependiente. Triggs y Williams reportaron una incidencia de hiperparatiroidismo primario de 10 de cada 159 niños/adolescentes con enfermedad de Graves sometidos a RAI. RAI confiere mayor riesgo de hiperparatirodismo primario vs tionamidas.
RAI puede inducir distorsión y fibrosis tisular, lo que puede dificultar resección quirúrgica posteriormente. Pacientes recibiendo RAI presentan levemente mayor mortalidad vs aquellos no recibiendo RAI. Varios estudios han demostrado una mortalidad (cardiovascular y total) leve- pero significativamente mayor en sujetos recibiendo RAI. Mortalidad posterior a tiroidectomía es mucho menor (0.1% y en algunas series grandes de enfermedad de Graves de 0%).
Sujetos mayores de 20 años no presentan mayor riesgo de cáncer de tiroides cuando son sometidos a dosis bajas de RAI. A menor edad, mayor riesgo de cáncer de tiroides post-I131. El riesgo de neoplasias tiroideas es mayor con dosis menores de I131 (0.1–25 Gy), y no con dosis mayores como las empleadas para tratamiento de enfermedad de Graves. El “Cooperative Thyrotoxicosis Therapy Follow-up Study” demostró que las neoplasias tiroideas se desarrollaron en niños sometidos a dosis bajas de I131, más que los que recibieron dosis altas. Estudio (n=30 niños con enfermedad de Graves): de los sometidos a dosis baja de RAI (25 Gy), 30% desarrollaron adenomas tiroideos vs los sometidos a dosis alta (100-200 Gy), en quienes la incidencia no aumentó.
Un seguimiento de 10-20 años del ”Cooperative Thyrotoxicosis Therapy Follow-up Study” demostró una incidencia de cáncer de tiroides 5 veces mayor comparando tionamidas con RAI y 8 veces mayor comparando tionamidas con cirugía. Existen varios estudios con seguimiento a largo plazo de los efectos de dosis altas de RAI para niños con enfermedad de Graves. El de mayor seguimiento (n=100 niños con Graves sometidos a dosis alta de I131, con 40 años de seguimiento), no demostró efectos adversos crónicos o mortalidad atribuible a RAI.
En general la incidencia de anomalías congénitas no es mayor en sujetos sometidos a RAI (diferentes dosis de I131; un estudio con 80-700 mCi) vs población control.
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4. I131 y Leucemia
Un seguimiento a largo plazo del ”Cooperative Thyrotoxicosis Therapy Follow-Up Study” no demostró mayor riesgo de leucemia en niños sometidos a I131 vs aquellos aleatorizados a tionamidas o cirugía. El riesgo de mortalidad total por cáncer no fue mayor en grupo de RAI. Según el Comité de Efectos Biológicos de Radiación Ionizante (BEIR V), el riesgo de muerte por cáncer postexposición aguda a RAI es de 0.16%/rem para niños y 0.08%/rem para adultos.
Comparación de Terapias Definitivas para Enfermedad de Graves
Las 2 terapias definitivas para enfermedad de Graves en población pediátrica son RAI y cirugía. La mortalidad por tiroidectomía en la actualidad es muy baja, y hasta la fecha no existe evidencia de mortalidad directamente atribuible a RAI para enfermedad de Graves.
Las tionamidas pueden tener efectos adversos serios y fatales, que son poco comunes, pero que constituyen un riesgo potencial. Utilizado de forma adecuada, el uso de RAI constituye una forma ideal de tratamiento para enfermedad de Graves en niños, sin embargo, otros prefieren el tratamiento quirúrgico.
En manos experimentadas tasa de curación de enfermedad de Graves con tiroidectomía supera el 97%; tasa de complicaciones es baja (<1%-2%). Tipo de cirugía de elección depende de objetivo. Objetivo de controlar hipertiroidismo: tiroidectomía total o subtotal. Ventajas: menor riesgo de deterioro de oftalmopatía, menor riesgo de transformación maligna (menor tejido residual).Tasa de recurrencia con tiroidectomía subtotal: 1.2%-16.2%. Objetivo de eutiroidismo: se sugiere dejar 2-4 g de tejido tiroideo. En caso de hipertiroidismo recurrente se sugiere RAI sobre cirugía, por complicaciones asociadas a segunda intervención quirúrgica. Indicaciones claras para tiroidectomía:
1. Preferencia del paciente
2. Pobre adherencia a tionamida o RAI
3. Nódulos sospechosos o cáncer tiroides
4. Bocio grande (80 g)
5. Embarazo
6. Captación inadecuada de RAI
7. Requerimiento de control inmediato de enfermedad
8. Necesidad de eutiroidismo como punto final
9. Síntomas obstructivos o compresivos
10. Edad <5 años.
Felicidades a todas las mamás!!!!
En relación a enfermedad de Graves en pediatría:
1. Cuál es la tionamida de elección? Revisen literatura del 2009 porque hay una alerta al respecto.
Actualmente se considera que el metimazol es la tionamida de elección en la edad pediátrica. Esto se debe a la insuficiencia hepática inducida por el PTU, que puede ocurrir en 1 de 2000-4000 de niños tratados con este medicamento (NEJM abril 2009)
2. Cuál es el riesgo del uso de I131 en esta población?
Malignidad tiroidea, sobre todo en niños menores de 5 años en donde la terapia con I131 no se recomienda utilizar. En relación al resto de riesgos, en realidad hay poca información contundente ya que incluso sobre efectos adversos como dolor, tormenta tiroidea, etc se ha reportado en adultos.
3. Cuáles son las secuelas a largo plazo del uso de I131 en esta población? Afecta fertilidad? está asociado a cáncer?
Cuando la glándula tiroidea se expone a 20-2000 cGy de radiación externa, hay un riesgo aumentado de cáncer de tiroides. La latencia media para el desarrollo de malignidad en pacientes expuestos a radiación es entre 10-20 años con el tiempo mínimo de aparición siendo 5 a 9 años. La exposición de I131 y otro radioyodos de corta vida en las islas Marshall luego de los ensayos nucleares resultó en la irradiación de la glándula tiroidea estimada en 150 cGy para adultos y 700-1400 cGy para los niños. Estas exposiciones se asociaron a aumentos de 3 a 10 veces en las tasas de tumores tiroideos tanto benignos como malignos (JCEM 1998). El desastre de Chernobyl resultó en un aumento en la tasa de carcinomas de tiroides especialmente en niños menores de 10 años. En contraste a los periodos de latencia reportados en otros estudios luego de irradiación tiroidea, los cánceres de tiroides se vieron tan temprano como 4 años luego de Chernobyl. Estas observaciones poco usuales podrían estar reflejando un comportamiento diferente ante la irradiación en poblaciones que tienen deficiencia de yodo, mayor tamizaje que resulta en detección temprana de malignidades y la influencia del I131 y radioyodos de vida corta. El carcinoma papilar de tiroides fue lo que predominó en estos individuos. Otra lección aprendida de Chernobyl es que el mayor riesgo de neoplasia tiroidea es en niños y antes de los 5 años de edad.
En 1974 en JCEM en el Estudio de Seguimiento de la Terapia para Tiroxocicosis se publicaron los hallazgos de malignidad tiroidea relacionada con tratamiento con radioyodo para hipertiroidismo. En el seguimiento de los niños de este cohorte hubo desarrollo de adenomas en un 30% de los pacientes tratados en un centro con dosis bajas de I131 (50 µCi/g) que se estima resulta en exposición tiroidea de 2500 cGy. Sin embargo, en otros centros en donde los niños fueron tratados con dosis mayores de I131 (100-200 µCi/g), la incidencia de neoplasias tiroideas no estuvo aumentada. Lo anterior se debe posiblemente a que teóricamente con dosis mayores hay una ablación tiroidea casi completa y por lo tanto baja probabilidad de tejido tiroideo residual, mientras que con dosis menores hay tejido tiroideo residual que podría convertirse en tejido neoplásico. Otro hallazgo importante de este estudio fue que el riesgo de malignidad tiroidea comparando I131 vrs tionamidas fue mayor con tionamidas, posiblemente por el estímulo prolongado de los TSI.
Para hablar también en esta pregunta de un umbral, no se han reportado casos de cáncer de tiroides en pacientes tratados con más de 150 Gy (160µCi/g) de I131 por enfermedad de Graves en la edad infantil.
Los padres preguntan que han escuchado sobre que I131 induce leucemia. Cuál es la verdad? Cuál es el umbral de la dosis de I131?
En niños hay muy poca información. En todo caso, la verdad es que aunque hay casos reportados con dosis de 150 mCi, se sabe que en general se ocupa una dosis acumulada de más o menos 800mCi y esto se usa en el contexto de carcinoma de tiroides y no para tratamiento de hipertiroidismo.
Hola compañeros, en el caso de hoy se nos plantea el manejo de hipertiroidismo en una población poco común para nosotros como lo es la pediátrica.
En este grupo de edad la hiperfunción tiroidea es poco común y manifestada principalmente como enfermedad de Graves (incidencia de 0.02%), pero tiene consecuencias para el desarrollo infantil, y constituye un dilema clínico para los endocrinólogos pediátricos. El manejo como en todos los casos de hipertiroidismo puede ser:
1. Antitiroideos
a. Por el momento consideradas como la terapia elección. Sin embargo, se debe considerar que estos fármacos solo alcanzan un 30% remisión y se encuentran asociados a efectos adversos como agranulocitosis (0.05%), hepatitis (hasta 25%) y vasculitis; efectos principalmente asociados al uso de PTU (por lo cual no se considera como primera línea)
b. Se encuentra asociada a mala adherencia y un importante número de recaídas.
c. Se deben considerar como terapia de elección el metimazol o carbimazol, debido a su menor perfil de toxicidad
2. Radioiodo
a. Indicado en los casos en donde no hay respuesta al tratamiento médico, existe una mala adherencia al mismo o se presenta toxicidad con las drogas antitiroideas (son las mismas indicaciones que para la cirugía)
b. Constituye un tratamiento definitivo, alcanzando una tasa de remisión de hasta el 95% de los casos.
c. En este caso no hay evidencia de disfunción reproductiva, pero si se ha asociado a un incremento del riesgo de neoplasia, principalmente tiroidea.
d. No hay evidencia clara del aumento riesgo de otras neoplasias como lo son la leucemia, al utilizar I131 en este grupo de edad.
e. No se recomienda su uso en niños muy pequeños (< 5 años)
3. Cirugía
Como en otras enfermedades existe controversia en cual es el tratamiento de elección en estos pacientes, pues es poco frecuente y no existe suficiente evidencia sobre las consecuencias a largo plazo de cada una de las modalidades.
Se encuentran en estudio alternativas como uso de rituximab que podría disminuir o abolir la producción de Acs
Se requiere de estudios y mayor tiempo de observación para determinar cuales son las consecuencias a largo plazo
Hola a todos
1.Cual es la mejor tionidamida?
En el último año se efectuaron 2 reuniones que discuten sobre PTU. La primera es patrocinada por Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Development y la segunda patrocinada por la ATA y FDA que evaluaron seguridad de PTU por la relación de este a falla hepática y muerte. Se han reportado 14 casos de falla hepática asopc a PTU en niños. The United Network for Organ Sharing (UNOS) ha reportado 7 trasplantes hepáticos en niños post a daño por PTU desde 1990 -2007. Con el metimazol no se ha asoc a esto ya que produce colestasis y no daño hepatocelular. La FDA en los últimos 20 años ha reportado 12 pac con falla hepática severa asoc a PTU, 3 muertes y 6 trasplantes. En base a los reportes de UNOS y FDA en niños hay 1-2 casos de daño hepático por año y un bajo pero significativo riesgo de falla hepática 1/1000. El monitoreo de la función hepática parece ser que no previene el daño hepático ya que el daño es impredecible y únicamente el aumento aislado de transaminasas es lo que se normaliza al suspender el fármaco. Ante esto una conclusión razonable puede ser no utilizar PTU como agente de primera línea dentro de los fármacos antitiroideos.
2.Cual es el riesgo de I-131?
Efectos adversos: reacciones de hipersensibilidad desde reacción anafiláctica hasta urticaria, molestias de TGI: disgeusia, naúseas, vómitos, gastritis en los días postadministración. Dolor en cuello, disfagia transitoria; xerostomía y sialadenitis crónica, alopecia transitoria 2-3 m. Leucopenia, trombocitopenia, anemia, discracias sanguíneas, pero esto no es significativo si dosis es menor a 2 Gy. Tormenta tiroidea sobre todo en hipertiroidismo severo y bocios grandes de más de 60 g
3.Consecuencias a largo plazo de I-131? Infertilidad, cáncer?
La glándula tiroides es sensible a desarrollar cáncer después de exposición a radiación externa. Davis S et al. 2004 JAMA 292:2600–2613: ca tiroides no aumentó en 3000 niños expuestos a I-131.
Dickman PW et al. 2003. Int J Cancer 106:580–587: no se evidenció riesgo de ca tiroides en 6000 niños expuestos a I-131.
En el reporte de Cooperative Thyrotoxicosis TherapyFollow-Up Study. 1974 J Clin Endocrinol Metab 38:976–998 asocia el riesgo de desarrollar Ca tiroides a bajas dosis (alrededor 30 mcCi/g) y no a las dosis utilizadas para tratar enf Graves (110–220 mcCi/g)
Hall, P. et al en Int J Cancer 50:886–890 mostró aumento de incidencia de cáncer en pacientes tx con I-131 pero se le atribuyó más a una detección precoz más que al antec de tx I-131.
Rivkees SA et al. 1998 J Clin Endocrinol Metab 83:3767–3776. Revisión de 1200 niños con enf Graves tratados con altas dosis de I-131 y con un seguimiento de 5 – 15 años no evidenció aumento riesgo ca tiroides.
Franklyn JA, et al. Lancet 1999;353(9170):2111–5 Aumento de riesgo de cancer de intestino delgado.
Metso S, et al.Cancer 2007;109(10):1972–9. Aumento de riesgo de cancer de estómago, riñón y mama después de 5 años de tratamiento con I-131.
No existe riesgo de infertilidad demostrado.
La literatura reporta 500 hijos de aprox 370 pacientes que fueron tratados con I-131 durante infancia y adolescencia y no hay reporte de mayor riesgo de anormalidades congénitas.
4.Leucemia y I-131?
Cooperative Thyrotoxicosis Therapy Follow-Up Study no reporta aumento de riesgo de leucemia en pacientes tratados con I-131 comparados con el subgrupo tratado con tionamidas o con cirugía. Otros autores dicen que el riesgo de leucemia aumenta significativamente con dosis mayores a 500 mCi.
Nos vemos
Hola Compañeros,
En el blog de esta semana se habla de hipertiroidismo en población pediátrica. En esta población, dados los efectos adversos mayores con el propiltiouracilo a la hora del tratamiento, se recomienda como tionamida de elección el metimazol, siendo el carbimazol su prodroga. Más aún, se ha visto mayor adherencia al metimazol por la facilidad de su administración en comparación con el esquema multidosis del PTU.
La literatura habla, como principales efectos adversos, de importante falla hepática relacionada al PTU, en donde UNOS y FDA AERS reportan 1-2 casos de falla hepática mayor por año. Cabe recalcar que con metimazol, hay que tener igualmente cuidado, puesto que esta droga puede producir falla de médula ósea.
La remisión espontánea a largo plazo de la Enfermedad de Graves ocurre en menos de 30% en niños, llevando a necesitar terapia definitiva con I131, cirugía.
Con respecto al uso de I131 en niños, se reporta el uso de esta terapia para hipertiroidismo desde hace más de 60 años, reportandose tasas de remisión que exceden el 95% con reporte de muy pocas complicaciones. Entre los principales riesgos y secuelas a lasrgo plazo se mencionan el riesgo de mayor incidencia de cancer de tiroides y adenomas tiroideos, además de cambios a nivel de epitelio germinal, cuyo efecto definitivo aún no es del todo claro.
Se dice que el I131 se asocia a aumento de riesgo de cáncer de tiroides cuando este se asocia a irradiación tiroidea de bajas dosis (0.1-25 Gy), por lo cual se recomienda el uso de dosis grandes y no pequeñas de I131 (J Clin Endocrinol Metab 92: 797-800, 2007). Este riesgo de cáncer aumenta en pacientes menores de 20 años y el riesgo es mayor a menor edad tenga el pte. Se reporta además un estudio con desarrollo de adenomas tiroideos en 30% de 30 niños tratados en un centro con dosis bajas de yodo. Más aún, se ha visto en adultos principalmente entre 50-59 años y mayores de 70 años, mayor incidencia de cáncer de estómago, renal y mama en ptes tratados con yodo radioactivo por hipertiroidismo.
Con respecto a la fertilidad en ptes tratados con I131, se ha visto que el uso de esta terapia en ptes masculinos menores de 40 años muestra un daño al epitelio germinal muy relacionado a dosis acumulada, siendo la dosis utilizada en hipertiroidismo baja y llevando a pensar que se produce mayor daño gonadal por el hipertirodismo per se que por el radioyodo. Otro estudio publicado en Clin Endocrinol en octubre 2006 mostró que luego de tx con I131, el epitelio germinal y la función de las células de Leydig tiene cambios marginales que pudieran ser significativos en pacientes con fertilidad anormal pre-existente.
Finalmente, un seguimiento de cohorte del Cooperative Thyrotoxicosis Therapy Follow-Up Study, no mostró aumento en riesgo de leucemia en el grupo tratado con yodo en comparación con el grupo tratado con cirugía o drogas antitiroideas. Cabe destacar que este estudio es en adultos y no del todo extrapolable a población pediátrica.
Saludos!
R/
1. Las Tionamidas de elección son Carbimazol y Metimazol, ya que el Propiltiuracilo no se recomienda como terapia de primera línea en niños. Sin embargo, las tasas de remisión de la Enfermedad de Graves con Tionamidas después de 2 años son de menos del 30%
2. El riesgo del uso de I131 en los niños es bajo ya que es seguro para tratar el hipertiroidismo en niños mayores de 5 años (con resultado de curación del 90%). Laprincipal complicación es el hipotiroidismo. Otras complicaciones pueden ser sialoadenitis, cistitis y gastritis ( pero son raras). La Tormenta tiroides se ha reportado con una incidencia de 0,1%
3. No existe evidencia de cáncer ni de cambios en la fertilidad o daño genético
4. No se describe que el tratamiento con I131 se asocie a un mayor riesgo de Leucemia ni de cáncer tiroideo. En pacientes con Enfermedad de Grave's no complicada y con bocios no muy grandes, se administran entre 8 y 15 mC.
Con respecto al manejo del hipertiroidismo en la edad pediatrica lo primero es definir que la enfermedad de Graves es la causante de más del 95% de los casos razón por la cual las tionamidas han sido historicamente el tratamiento de primera línea en esta población( efecto sobre inmunidad que favorece la remission en Graves). Después de la tiurea y propiltiurea fue el PTU el que tuvo mayor éxito al desarrollar menos agranulocitosis que los predecesores; el metimazole llegó poco después con un aparente mejor perfil. Con respecto a la tionamida de elección historicamente ha sido el PTU el más empleado por tener las ventajas de ser más conocido, más barato e inhibir la conversion periférica de hormonas tiroideas; pero en los ultimos años esto ha venido variando debido a los reportes cada vez más frecuentes de eventos adversos mayores dentro de los que la hepatitis severa ha sido el más procupante debido a que ha producido muertes y fallas hepaticas que requieren trasplante. En un Warning lanzado por FDA el 18 de abril de este año destaca 32 casos de falla hepatica asociada a PTU, de ellas 10 fueron en pediátricos de los cuales 1 falleció y 6 fueron a trasplante; en contraste metimazole reportó 5 casos con 3 fallecidos pero ninguno en niños. Debido a lo anterior PTU es desplazado como terapia de segunda linea en pacientes pediátricos y se reserva solo para aquellos que son alérgicos a metimazole y no se les puede ofrecer otra opción; hacen tambien la recomendación de que se debe monitorizar en forma cercana los primeros 6 meses y ante la sospecha suspender el tratamiento y definir el nivel de compromiso del paciente. Otras de las desventajas del PTU es que el efecto no es dosis dependiente como si ocurre con metimazole y que además disminuye la efectividad al yodo radioactivo.
Con respecto al uso del yodo radioactivo en la enfermedad de graves en pediatría ha sido una opción que ha ido tomando mayor relevancia debido a los reportes cada vez más frecuentes de eventos adversos con tionamidas y a la perdida del temor al I131debido a la aparente asociación con cancer de tiroides y no tiroideo. El yodo ha sido empleado por más de 60 años en el manejo del hipertiroidismo con resultados excelentes en la mayoría de los casos. Revisiones de su empleo han recopilado información de al menos 1200 niños en los cuales se han obtenido resultados satisfactorios y tasa de hipotiroidismo con dosis de 220 a 275 microCi/g con muy escasos efectos adversos(nauseas, dolor local). Los detractores del I131 argumentan que su empleo aumentó el riesgo de cancer y nódulos tiroideos en niños expuestos a los accidentes de Chernobyl e Hiroshima pero esto no es válido debido a que incluyeron todos los tipos de rediación incluyendo la ionizante. Esto quedó más claro con un estudio publicado en JAMA 2004 Dec 1;292(21):2600-13 sobre el accidente de Hanford en USA donde se liberaron más de 740 mil curies de I131 y se encontró que no había relación con el desarrollo de cancer tiroideo, nódulos u cancer no tiroideo. Diversos estudios de seguimiento de hasta 50 años son consistentes en dar soporte a dicha ausencia de relación. Los estudios que han demostrado cierto grado de asociación con neoplasia son en los que se han empeado dosis pequeñas de I131 en el rango de 0,09 a 30 microCi/g y no las dosis recomendadas para Graves que giran alrededor de 200-300 microCi/g. con respecto a la possible asociación con leucemia e infertilidad en un analisis retrospectivo de los ultimos 36 años publicado en J Clin Endocrinol Metab 2004 Sep; 89(9): 4229-33 no se encontró evidencia de que el I131 empleado en la enfermedad de Graves se asociará a leukemia ni enfermedad. JAMA 1998 Jul 22-29;280(4):347-55.
En el hipertiroidismo en niños:
Tasas de Remisión:
Con Radioyodo: 95%
Con: Medicación antitiroidea: <20% ,si la tiroides es pequeña y los niveles de Inmunoglobulinas estimulantes de tiroides son normales es de alrededor de un 30%
Con Cirugía: altas tasas de remisión: referencia no describía porcentaje
Pregunta 1: Tionamida de elección: Metimazol
Rivkees (autor de la mayor serie de casos relacionada con el tema y Mattison en NEJM envían una carta al editor el 2 de abril del 2009, con los resultados que publicaron en el 2008, en los cuales se demuestra que el uso del propiltiouracilo puede inducir daño hepático severo, mientras que con el metimazol no. Aunque más niños recibieron metimazole que propiltiouracilo, no se realizaron reportes con metimazol durante el tiempo en que se realizaron reportes de falla hepática relacionados con causa de insuficiencia que llevaba a transplante o hepatitis,. De forma que la Sociedad Endocrinológica (http://www.endo-society.org) apoyan como uso en primera línea el uso de metimazol y no aconsejan el uso en primera línea el uso de propiltiouracil.
Pregunta 2,3,4 Efectos adversos y riesgos relacionados con I131 (asociación con fertilidad,cáncer y leucemia)
La evidencia en hipertiroidismo en la infancia se encuentra limitada por que en niños es más raro que en adultos (Radioyodo = I131):
Efectos adversos:
A.Radioyodo:
Enfermedad ocular: El radioyodo no empeora como en el caso de los adultos, pues el impacto de la enfermedad ocular en niños con Graves es menor
Embarazo y fertilidad: no existe evidencia de riesgo de enfermedades congénitas
Cáncer de tiroides, se relaciona con la dosis que destruya la tiroides en su totalidad o disminuya la posibilidad de división de las células: Si se expone la tiroides a bajas dosis de radiación, < 75 mCi/gramo de tejido o 20-200 cGy, es decir bajas dosis: Posibilidad de neoplasias benignas y cáncer de tiroides : En el CTSG se encontró que 30% de los niños que recibieron 50 milicuries/gramo desarrollaron adenomas (dosis total de 2500 cGy. Ejemplo fue la exposición en Chernobyl, islas Marshall por pruebas con armas nucleares y Japón con la explosión de la bomba nuclear.Incidencia de cáncer reportado: 85% papilares, 10% folicular, 5% nodulares, resto no diferenciados.Si se expone a dosis altas de 100-200 milicuries/gr no se incrementa el riesgo
Cáncer no tiroideo
-Riesgo de leucemia no difiere de las poblaciones control.
Pequeño aumento de Ca. De Mama no estadísticamente significativo y con hallazgos en diversos reportes poco consistentes.
Cáncer gástrico: incremento pequeño pero significativo en cohorte sueca
El seguimiento de los pacientes en el studio Cooperative Therapy Follow Up Study (CTSG) no ha hallado un incremento en la mortalidad tras radioyodo en cánceres diferentes del tiroideo, en adultos. En el caso de los niños queda pendiente un estudio prospectivo
Read y colaboradores en el 2004, publicaron 107 casos, en los cuales se demostraba la seguridad del radioyodo por 36 años, sin ninguna muerte relacionada con el radioyodo, y con una incidencia de cáncer esperada a la de la población general. Esto es solo 1 cáncer de mama y solo un cáncer de colon.
B.Antitiroideos:
> incidencia de efectos adversos que en lo adultos
Según Cooperative Therapy Follow Up Study (10-20 años de evolución):
5 veces mas incidencia que radioyodo, 8 veces más incindencia que Cirugía. Los hallazgos se relacionan a que quedan más tejido tiroideo residual
C.Cirugía:
Hipoparatiroidismo
Parálisis de cuerdas vocales
Más frecuente: dolor cervical, cicatriz.
Riesgo de muerte relacionado con la cirugía
Tormenta tiroidea
Dosis de Radioyodo depende de :
Dosis adecuada para destrucción del tejido tiroideo
Edad
Dosis total acumulada: niños por recibir a menor edad recibirán mayor exposición, no existe como medir riesgo teórico
Revisiones importantes realizadas:
Rivkees SA, Sklar C, Freemark M 1998 Clinical review 99: the management of Graves' disease in children, with special emphasis on radioiodine treatment. J Clin Endocrinol Metab 83:3767–377
Read Jr CH, Tansey MJ, Menda Y 2004 A 36-year retrospective analysis of the efficacy and safety of radioactive iodine in treating young Graves' patients. J Clin Endocrinol Metab 89:4229–423
Luis Elizondo: Gracias!
Hola todos:
1. en relación al comentario de Manuel con respecto a extensión de cirugía, el término tiroidectomía casi total se ha dejado de utilizar. Esto se refiere a una cirugía donde se preserva 1-2 g de tejido para evitar hipoparatiroidismo. Sin embargo, hoy en día sabemos que casi todas las tiroidectomías van a dejar algún remanente. Por lo tanto, hoy en día se habla de tiroidectomía total (ambos lóbulos e istmo) o subtotal (un lóbulo más el istmo).
2. El objetivo de la pregunta es para revisar la alerta de la FDA y de la Endocrine Society de principios de año. Como lo mencionan varios compañeros, en niños han habido casos de hepatitis incluso letales asociado a PTU no así a metimazol, lo que ha llevado a la recomendación de metimazol como terapia inicial en esta población. A pesar de la baja tasa de remisión, todos usan las tionamidas como terapia de primera línea. A las dosis usuales de I131 en hipertiroidismo, no hay efectos adversos permanentes severos a largo plazo, los padres usualmente están temerosos más por mitos y lo que se escucha en la calle. Realmente no hay secuelas en fertilidad ni malignidad. Los datos de Chernobyl hay que tomarlos con cuidado porque incluyen muchos otros tipos de radiación y no puede extrapolarse a I131.
3. Los datos de neoplasias incluyendo gástrico, renal y leucemias han sido estudiados en adultos. Así mismo, en adultos hay reporte de mayor riesgo cardiovascular lo que no necesariamente se presenta en esta población.
Saludos
Chen
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