Igual como sucede con la mayoría de los tratamiento crónicos, la adherencia a los fármacos, sobre todo en este caso donde la paciente no va a notar mayor mejoría en síntomas, tiende a ser mala con el pasar del tiempo.
Preguntas:
1. Qué impacto tiene la adherencia a fármacos sobre la reducción del riesgo de fracturas?
2. Cómo podemos hacer para mejorar esta adherencia?
Respuestas para el próximo domingo 21.
Saludos a todos
Saludos a todos
Chen
19 comentarios:
Son múltiples las referencias bibliográficas alusivas a la inadherencia principalmente a los bifosfonatos en el tratamiento de osteoporosis.
Varios trabajos encontrados han analizado dos factores relacionados con el paciente y sus medicamentos. Compliant o compliance (cuya traducción exacta al español sería sumisión o conformidad) es tomar los medicamentos tal y como se instruye, con la frecuencia apropiada durante el día, con o sin alimentos o suplementos. Persistencia: duración del tiempo en donde el medicamento fue tomado.
Adherencia: incluye conformidad y persistencia, y se calcula mediante la proporción de posesión del medicamento (MPR por sus siglas en inglés), la cual se determina examinando el rellenado de la prescripción para analizar cuánto fármaco estaba disponible para tomar en un período de tiempo. Ejemplo de lo anterior: si un medicamento es de una toma diaria, 30 tabletas para 30 días daría MPR en 100%.
La adherencia menos que optima en osteoporosis no es reciente. Estudios en los 90´s estimaron que ésta para TRH era del 70%. Luego del WHI, análisis con bisfosfonatos y raloxifeno dan cuenta de adherencia entre 55% al 65%. Se especulaba si la eficacia de estos fármacos reducía las metas, pero comprobar lo anterior es relativamente reciente.
Yood et al (Osteoporos Int. 2003; 14:965-968) evaluaron 176 mujeres osteoporóticas en centros primarios de salud, midiendo inicialmente DMO. La mitad tenía prescripción de estrógenos y la otra mitad de bisfosfonatos (>90% alendronato). Se les midió DMO al año. La mitad de las pacientes consintieron en medirse DMO al año. La adherencia total a fue del 70%, siendo similar en los 2 grupos. En el grupo que regresó la MPR fue ≥66% y presentaron incremento significativo de la DMO. Este fue el primer estudio que analizó la asociación entre adherencia y advenimientos clínicos relevantes.
Caro et al (Osteoporos Int. 2004; 15:1003-1008) siguieron más de 10 000 mujeres canadienses por 2 años. El promedio MPR fue cerca del 70% (menos del 50% de éstas 80% o más). El 40% descontinuó fármaco al momento de finalización del tiempo del estudio. Un análisis multivariado que controló edad, fracturas previas y utilización previa de fármacos contra OP o esteroides demostró reducción asociada de riesgo de fractura del 16% en pacientes con ≥80% de MPR.
Un nivel consistentemente alto de adherencia (≥90%) se requirió para la reducción óptima en riesgo de fractura porque menos asociaba elevación significativa de riesgo de fractura.
El rango de conformidad al año en 58 000 mujeres estadounidenses fue menor al 25% para todas las terapias contra OP (TRH, bisfosfonatos, raloxifeno), utilizando una ventana de 14 días de rellenado como medida de persistencia (Maturitas. 2004; 48:271-287. El MPR osciló entre 61% y 81%. Terapia ininterrmpida al año asoció con riesgo significativamente reducido tanto de fracturas de cadera como vertebrales al compararlos con grupos de damas que descontinuaron o interrumpieron terapia. Asimismo, las que no interrumpieron fármaco por 1 año utilizaron menos los servicios de emergencias o consultorios médicos significativamente.
De los estudios con mayor muestra (35 537 osteoporóticas posmenopáusicas de ≥45 años de edad) (Mayo Clin Proc. 2006;81:1013-22), de 45 empleadoras y 100 planes de salud en EUA continental, revisando bases de datos por un período de 5 años (1999 al 2003), se evaluaron pacientes recibiendo alendronato o risendronato, 6 meses previo a la prescripción y 24 meses de seguimiento a fin de determinar fracturas osteoporóticas totales, vertebrales y no vertebrales.
Se determinó persistencia (no brecha en rellenos por >30 días/24 meses) y adherencia al rellenado (promedio de posesión del fármaco ≥0.8). El 43% fue adherente al relleno y 20% persistió con terapia a los 24 meses. Fracturas totales, vertebrales y no vertebrales fueron significativamente bajas en los adherentes al relleno y persistentes (RR de reducciones 20% al 45%), relación que entre adherencia y riesgo de fractura persistió significativa luego de ajustar edad de base, medicamentos concomitantes e historia de fracturas.
Siris et al extendieron las observaciones de McCombs et al (Mayo Clin Proc. 2006; 81:1013-22), cuando utilizaron una base de datos muy amplia en registros médicos y farmacéuticos, identificando mujeres de ≥45 años de edad con prescripción de bisfosfonato de julio 1999 a diciembre 2001. Los reclamos de las pacientes fueron revisados durante 2 años y se determinó la asociación entre adherencia y riesgo de fractura, utilizando MPR ≥80% como indicador de adherencia. El 43% de las mujeres fue considerado adherente a 2 años de seguimiento, con reducción del 21% de fracturas comparadas con no adherentes (MPR,<80%; P<.001). El riesgo relativo de fracturas entre no adherentes fue también significativamente bajo (fracturas vertebrales, todas no vertebrales y cadera, pero no para las de muñeca). La persistencia fue pobre, con el 80% de la muestra incurriendo en al menos 1 falla (y más) de toma del fármaco en 30 días de rellenado en 2 años. El rango de fractura en general fue 29% menor en mujeres sin fallas en rellenado. El diagnóstico de OP no mejoró los rangos de adherencia. La adherencia en subpoblación con ese diagnóstico (18%) fue similar a toda la población.
Este estudio tomó en cuenta pacientes tomando tanto dosis diaria como mensual de bisfosfonato. Varios estudios han concluido que los rangos de persistencia y adherencia al año para la toma semanal son mejores que para la toma diaria, a pesar de que ambas persisten sub-óptimas. Siris et al no especifican las proporciones de uno otro grupo según modalidad de dosis o diferencias en puntos finales entre los 2 grupos. Tampoco tomó en cuenta valores de DMO y detalles completos de la historia clínica.
Importante en el estudio de Siris et al, es que se estimó la probabilidad de fractura a lo largo de un gradiente de adherencia. En MPR del 0% al 50%, la probabilidad de una fractura a los 2 años se mantuvo consistente en 11%. En más del 50% disminuyó conforme aumentaba la adherencia. Estas últimas conclusiones también fueron respaldadas por un trabajo de Huybrechts et al (Bone. 2006; 38:922-928) por resultados similares detectados en 38 000 mujeres en terapia anti-osteoporótica entre 1997 y el 2002: 26% con al menos MPR (80%) seguidas por al menos 1.7 años, presentaron la disminución más sostenida con respecto a adherencia durante el primer año, luego se torna estable. Conforme adherencia disminuyó bajo el 90%, el riesgo de fractura aumentó significativamente. El RR de fractura en pacientes entre 80% a 90% fue 9.1% más alto que aquellos sobre 90%, mientras que los situados en menos del 50% fue 21% más alta que aquellos con más del 90%. Este estudio también demostró que reducciones pequeñas en la adherencia asociaban rangos elevados de hospitalización y costos incrementados.
Muchos estudios evaluando adherencia han encontrado diferencias significativas entre pacientes adherentes o no, pero los factores analizados no son consistentes o comparables entre las investigaciones, complicando el desarrollo de un modelo predictivo.
Un estudio alemán (Patient Preference and Adherence 2009:3 25–30) analizó la efectividad clínica de bisfofonatos orales y la persistencia en terapia, en 4451 pacientes con índice de prescripción definido. Los rangos de fracturas a los 180, 360 y 720 días después de analizar ese índice comparó pacientes persistentes con no persistentes. Mediante un modelo extendido de regresión de Cox aplicando análisis de múltiples eventos, se analizó la influencia de la adherencia. Persistencia se definió como la duración de la terapia continua y adherencia mediante MPR. En pacientes con fracturas antes del índice de prescripción, los rangos de fracturas se redujeron 29% (p = 0.025) al comparar persistentes con no persistentes a los 180 días post índice de prescripción y en 45% (p < 0.001) a los 360 días.
El modelo Cox mostró que buena adherencia reducía riesgo de fractura en un 39%, concluyéndose que en pacientes con fracturas asociadas a OP, una buena persistencia y adherencia a bisfosfonatos orales reduce significativamente el riesgo de fractura.
Mejorar promedios de adherencia del 60& al 80% puede sustancialmente reducir el riesgo de fractura, así como los costos en salud.
Intervenciones que mejoren la adherencia dependen de la conscientización primero de un equipo de salud (educación por parte de médico, enfermera y farmacéutica). También la utilización de nuevos fármacos contra OP con menos efectos adversos y dosis más convenientes. Pero más importante, educar adecuadamente al paciente según su grado de educación.
La adherencia que se puede definir como el cumplimiento y la persistencia en la toma del medicamento, es un gran problema con los agentes para el tratamiento de la osteoporosis. La literatura sugiere que entre 45% a 50% de los pacientes en tratamiento con uno de estos agentes han detenido su toma dentro del primer año. Hay varias maneras de evaluar la adhesión. Una es por el informe que da el paciente, que suele ser inexacto. Otra es por medio de registros que documentan la frecuencia y regularidad con que el paciente pide recetas para comprar sus medicamentos. También se hace por medio de registros retrospectivos de venta en farmacias. Y hay encuestas para ver la tasa de posesión del medicamento indicado a una determinada altura del seguimiento (3, 6, 12 meses, por ejemplo). Todos los métodos introducen un sesgo, pero dan una idea de la situación.
La adherencia se puede calcular mediante la proporción MPR (Medical Posesion Ratio, proporción de posesión del medicamento). El impacto de adherencia a los fármacos sobre la reducción del riesgo de fracturas se puede estimar mediante MPR. Un estudio importante de adherencia a bifosfonatos es el Siris at al, donde se considera un MPR ≥80% como indicador de adherencia. Y además se evidencia que se requiere un nivel alto de adherencia (≥90%) para la reducción óptima en riesgo de fractura, ya que una adherencia menor implica un aumento significativo de dicho riesgo.
En la osteoporosis hay muchas evidencias de que la adhesión es subóptima. Se trata de una enfermedad crónica y asintomática. La cuarta parte de los pacientes abandona el tratamiento dentro de los siete primeros meses de iniciado. La tasa de abandono aumenta al 75%-80% al año en algunas series publicadas. Esto es grave, porque la eficacia de la terapéutica depende de que se cumpla con más del 80% de las dosis indicadas y de que esto se extienda durante tres años por lo menos.
La adherencia al tratamiento se ha asociado con un menor número de fracturas a los 24 meses. La eficacia del tratamiento para la osteoporosis se constata por la reducción que puede alcanzar sobre el riesgo de fracturas en el paciente, y por cuántos pacientes hay que
tratar para evitar una fractura (NNT).
Las terapias farmacológicas más eficaces, pueden reducir entre el 25% y el 50% el
riesgo de fracturas vertebrales a los 3 años de tratamiento (antirresortivos) y entre el
60% y el 70% a 18 meses de tratamiento (anabólicos óseos) (Sánchez, 2007).
La reducción del riesgo de fractura de cadera alcanza en promedio el 40-50% y lo
demostraron más significativamente en análisis primarios, sólo las siguientes drogas:
alendronato, risedronato, zoledronato y THR (Black et al, 2000; Reginster et al, 2000;
Delmas et al, 2006; WHI, 2002; Deeks y Perry, 2008).
La reducción del riesgo de fracturas no vertebrales, es en promedio del 20-50% y lo
comprobaron en análisis primarios las siguientes drogas: alendronato, risedronato,
zoledronato, ranelato de estroncio y hormona paratiroidea recombinante humana
(Black, 2000; Reginster et al, 2000; Neer et al, 2004; Reginster et al, 2005; Greenspan
et al, 2007, Deeks y Perry, 2008).
Como podemos ver, la terapia en el tratamiento de osteoporosis va dirigida a reducir el riesgo de fracturas , en distintos porcentajes según sea a nivel vertebral, cadera o no vertebral; y no en alivio de síntomas asociados a la patología. Por esta razón, el paciente tiende a perder el apego a su tratamiento, ya que subjetivamente no logra visualizar resultados favorables.
Podemos decir que un adecuado apego al tratamiento implicaría la reducción teórica de riesgo de fracturas ( si se cumple con los criterios de inclusión con los que se estudio cada fármaco) , pero la mala adherencia implica definitivamente un impacto negativo en dicho objetivo. La utilización del seguimiento con densitometría ósea y los marcadores óseos no han demostrado mejorar la adherencia.
Varios estudios apoyan que la dosis semanal con bifosfonatos en comparación con la dosis diaria, y / o mensual, en comparación con la dosis semanal mejoran el cumplimiento.
La tasa de abandono es tres veces menor cuando el intervalo de la toma es de siete días. Y se puede prever mayor cumplimiento con la administración mensual, semestral o anual de cualquier producto, cualquiera sea la vía elegida. El precio del medicamento seleccionado también incide en el cumplimiento en los casos en que el tratamiento es llevado a nivel privado.
El seguimiento con llamadas telefónicas o visitas han mostrado una mejora en el cumplimiento de dichos fármacos. Una estrecha relación con un proveedor de atención primaria que analice a fondo con el paciente los fundamentos, los riesgos y beneficios del tratamiento probablemente mejoraría de forma significativa la adhesión, sobre todo si es seguido por una llamada telefónica o visita. Involucrar a un familiar y comprometerlo en el refuerzo de las indicaciones dadas por el médico suele ser un recurso sencillo y efectivo.
Para la continuidad, los pacientes deben comprender su diagnóstico. Se debe explicar los resultados de la densitometría ósea y de los análisis clínicos, aclarar cuál es el riesgo futuro de fractura y cuáles los beneficios que se obtienen de un tratamiento bien hecho: esto significa regularidad en las tomas de los fármacos indicados y continuidad en el tiempo. No se puede prometer que no ocurrirá ninguna fractura en el futuro, pero se debe explicar bien el concepto de disminución del riesgo de fractura.
En el campo de la osteoporosis, resultan útiles los anuncios y afiches sobre el consumo de productos lácteos, la exposición moderada al sol, la actividad física apropiada y todo lo que contribuye a la educación del público. Muchas sociedades científicas brindan actualmente, a través de sus sitios en Internet, páginas virtuales donde los pacientes y sus familias pueden recabar información actualizada y con respaldo institucional. Esto sirve de refuerzo a lo comunicado por el médico.
Para valorar la adherencia a un tratamiento debemos valorar cumplimiento y persistencia:
Cumplimiento: exactitud y regularidad
con que se sigue un régimen terapéutico
(es lo que en inglés se conoce como
compliance; ambos vocablos derivan del
latín complere, cumplir)
- Persistencia: el tiempo que dura el
tratamiento prescripto( Sanchez 2006)
Las principales barreras para una buena
adherencia pueden adscribirse al paciente
(acceso difícil al consultorio, no
concurrencia a los turnos establecidos; mal
tratamiento por parte del personal de la clínica; problemas para conseguir los tratamientos; imposibilidad de acceder a la farmacia; costos); al médico (desconocimiento del
costo de los medicamentos y/o de la
cobertura terapéutica; insatisfacción con el trabajo); y también a una mala relación médico-paciente (poco conocimiento del paciente sobre su enfermedad y sobre los beneficios y riesgos del tratamiento; mal uso
de la medicación por pobre información;
tratamientos demasiado complejos y poco
adecuados al estilo de vida del enfermo).( Sanchez 2006)
En un estudio retrospectivo a 1 año (n =58.109 pacientes que iniciaban tratamiento),se encontró una tasa de persistencia en el tratamiento de 21%, con un rango de continuidad que osciló entre 221 y 292 días para diferentes fármacos (terapia hormonal
–estrógenos solos o combinados con
progestágenos– raloxifeno o bifosfonatos).( Mc Combs, Maturitis 2004)
En un estudio italiano sobre 9.851 mujeres, también de 1 año de duración, se documentó 19% de abandono,
generalmente antes de los 6 meses; la tasa fue mayor con un bifosfonato diario (clodronato: 21%) que con otro semanal (alendronato: 7%). Las razones del abandono fueron intolerancia, poca
motivación, y temor a los efectos colaterales (sobre todo con la terapia de reemplazo en la postmenopausia). La adherencia fue mayor en pacientes con densitometría, fracturas previas, o en tratamiento con corticoides y drogas anti-inflamatorias no
esteroideas, y fue menor en los tratados por generalistas otraumatólogos.(Rossini, Osteoporos Int 2006)
En la Argentina se han hecho estudios sobre el tema, y los resultados coinciden con los provenientes de otros países. En una clínica
de osteoporosis, la probabilidad de que ungrupo de pacientes persista en tratamiento es de 60% a los 6 meses, de 50% al año, y de 30% a los 2 años.(Lombas, J Bone Miner Res 2001)
Otro estudio Argentino
y español con alendronato semanal, en la que participaron 325 médicos (56%
internistas) y 3.042 pacientes con
osteoporosis densitométrica (85%) o con
fracturas por fragilidad (15%), halló que 4% de los enfermos nunca empezó el
tratamiento (fundamentalmente por
razones de costo). De los 2.552 pacientes que
fueron seguidos, 13% abandonó el
tratamiento antes de los 6 meses (por costo 46%, por intolerancia 25%, por razones personales 21%). El cumplimiento al año (15%) apenas superó el obtenido por el
mismo grupo con alendronato diario.( Negri,Bone 2003)
Analizando pacientes registrados en una gran base de datos (DIN-LINK Data, Compu-File Ltd.) recién iniciados en tratamiento con un bifosfonato (alendronato o risedronato), Lo y col.
vieron que la adherencia era el doble (30% versus 15% en promedio) en aquellos que recibían un
comprimido semanal comparados con los que debían tomar un comprimido diario. En los pacientes que ya venían siendo tratados con un bifosfonato, la continuidad también resultó
significativamente mayor en los tratados con la preparación semanal.( Lo J C,Osteoporos Int 2006)
En una reciente encuesta europea
(European Survey of Physicians and Women with Osteoporosis; IPSOS Health, 2005) se vio que, a pesar de que 82% de los médicos dicen recomendar a sus pacientes que deben
continuar el tratamiento por un año o
indefinidamente, la mitad de las mujeres no recordaban por cuánto tiempo debían seguir tomando el medicamento. La cuarta
parte de las mujeres pensaba que el riesgo de fractura era el mismo, tomaran o no el remedio prescripto, y tres de cada cinco mujeres opinaron que enfocar los resultados
positivos del tratamiento era la principal motivación para continuarlo. Es significativo remarcar que 12% de las mujeres encuestadas dijeron no haber recibido ningún comentario del médico cuando le informaron que había interrumpido el tratamiento para la osteoporosis
Los pacientes osteoporóticos que tomaron más del 80% de las dosis indicadas tuvieron una
tasa de fractura 16% inferior a los no
cumplidores en un estudio a 2 años,( Caro, Osteoporos Int 2004) y 23-26%
menos fracturas en otros dos estudios.( Simis, 2005) ( Gold, J Bone Miner Res 2005)
En un estudio holandés de 8.845 usuarias de alendronato,
risedronato o etidronato el uso persistente de estos bifosfonatos disminuyó en casi 30% el
riesgo de hospitalización por fracturas
osteoporóticas.( Sebaldt, JBone Miner Res 2004)
Para mejorar la adherencia al tx es de suma importancia explicar al pte sobre su patologia, importancia del tx, sus efectos beneficiosos, efectos adversos, consecuencias de no tomar tx, de preferencia dar tx semanalas o mensuales en lugar de tx diario
1. Impacto de la adherencia farmacológica en la reducción del riesgo de fractura
Las siguientes publicaciones anotan que la adherencia es un factor importante en la reducción de riesgo
Consideraciones clínicas:
Específicamente hablando de números un estudio demostró que la no adherencia contribuye en un 39% en la reducción de las fracturas. (1) En un metaanálisis realizado, de 15 artículos se encontro que el radio de posesión del medicamento (medida de adherencia), estimó un aumento de riesgo similar y determinó que el efecto es mayor en fracturas vertebrales que en no vertebrales. (5)
Consideraciones relacionadas con el costo:
a.Más de la mitad de los beneficios clínicos potenciales de la osteoporosis se pierden bebido a la baja adherencia. El costo calculado por Años de Vida Ajustados por Calidad (QALY) ganado al tener adherencia comparado con no tener tratamiento fue de 10 279 euros en un estudio (2)
b. La no adherencia incrementa substancialmente el costo efectivadad de los tratamientos de la osteoporosis (3)(4)
2. Formas para mejorar la adherencia
Ante el anterior panorama los bifosfonatos mensuales o anuales parecen una buena opción, es decir los que tienen regimen simplificado. Y bueno antes de empezar por educar al paciente sobre como incrementar su adherencia, es muy importante trabajar con el médico sobre los mitos y realidades de la adherencia de los pacientes. Una buena relación médico-paciente mejora la credibilidad sobre las propuestas de tratamiento. Es importante también prescribir el medicamento de forma que genere menores efectos adversos, que es una de las principales razones de no adherencia en algunos estudios (6) Pero también a pesar de muchos esfuerzos, hay estudios de intervenciones para mejorar la adherencia que no logran nada de resultados (el de la referencia es uno que se relaciona con llamadas telefonicas y cartas)(7)
Otras estrategias (8)
No culpabilizar al paciente
Individualizar al tratamiento
Realizar la intervención estandarizada a un grupo poblacional más amplio. Ej. como el programa de Cáncer de Cérvix, o como el de HTA y de cronicos en los EBAIS
Refuerzo conductual
Educacion en grupos o con la familia
Promover la relación médico-paciente.
Simplificar el tratamiento lo más posible.
Informar al paciente sobre la enfermedad y el tratamiento.
Hacer partícipe al paciente del plan terapéutico.
Dar información escrita.
Involucrar a la familia.
Utilizar métodos de recordatorio.
Reforzar periódicamente.
Fijar metas periódicas.
Investigar periódicamente el grado de cumplimiento.
Incentivar al paciente.
Llamar al paciente si no acude a revisión.
Bibliografia
1. http://www.dovepress.com/articles.php?article_id=2743
2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20153543
3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20102558
4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20063188
5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19967338
6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20028640
7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19589009
8. http://www.msc.es/biblioPublic/publicaciones/docs/vol29_2EstrategiasMejora.pdf
Con respecto al tratamiento de la osteoporosis, se ha encontrado que uno de los principales problemas es el poco cumplimiento del tratamiento. El bajo nivel de persistencia y cumplimiento llevan a que los beneficios observados en lo estudios clínicos no se cumplan en la práctica diaria.
Primero, es importante diferenciar entre complianza, persistencia y adherencia al tratamiento. La complianza es el grado al cual el paciente actúa en acuerdo con el intervalo de prescripción y dosis del régimen de tratamiento indicado. La persistencia es la duración del tiempo desde el inicio hasta la descontinuación del tratamiento y la adherencia es el término que engloba ambos términos, persistencia y complianza. La baja complianza y tasa de persistencia para el tratamiento de la osteoporosis resultan en falla para reducir la tasa de fracturas de fragilidad (Ame Journal of Medicine. Vol 122, No 2 supl, feb 2009).
En un estudio considerando los diferentes niveles de complianza en las tasas de fractura, surgieren que el MPR (Medication Possession Ratio) ≥ 50% es requerido para reducir las tasas de fractura en comparación a MPR <50%. Esto marca el punto al cual el medicamento no proporciona beneficios, punto importante de conocer al momento de esperar mejoría con el tratamiento por parte del médico y para las compañías aseguradoras que pagan grandes sumas por tratamientos que no están siendo beneficiosos por falta de cumplimiento.
En un estudio de Sebaldt RJ et al, en donde se reportó la ausencia de persistencia de tratamiento con un seguimiento a 3 años, se vio un 27% de mayor riesgo de fracturas a 10 años en los pacientes inconstantes vrs ptes con tratamiento constante (J Bone Miner Res. 2004;19 supl 1: s445).
Brookhart et al, describe un meta-análisis con 26 636 ptes con medicamentos para la osteoporosis, entre ellos alendronato, calcitonina, estrógenos, raloxifeno, risedronato, etc.; todos los ptes ≥65 años, y con suspensión del tratamiento antiosteoporótico por al menos 6 meses. Se vio en este estudio que un 30% reinició tratamiento en los siguientes 6 meses y 50% en los próximos 2 años. Se vio que los pacientes que tenían uso continuo por 6 meses o más antes de suspenderlo, tenían mayores tasas en cuanto a reinicio del tratamiento: 42% reiniciaron en 6 meses y 59% en 2 años. Los pacientes jóvenes, género femenino y con historia de fracturas fueron los de mayor probabilidad de reiniciar el tratamiento (The Ame Journal of Med, vol 120, No 3, Mar 2007).
Blouin J et al, compararon la probabilidad de descontinuar el tratamiento entre mujeres ≥ 70 años con diagnóstico de osteoporosis o fractura osteoporótica reciente y recibiendo tx anti-resortivo entre 1998-2001 o 2002-2004. Lograron establecer como determinantes para abandono de tratamiento en un lapso de 1 año, el hecho de que el pte se haya realizado la DEXA al menos 2 años antes de inicio de tx y el haber consultado al menos en 2 farmacias por su tratamiento. Se intentó con diferentes regímenes terapéuticos con tx semanal vrs diario y no se observó cambio en cuanto a la tasa de abandono.
Imaz I et al, publicaron el bajo cumplimiento de tx con bifosfonatos, dando un alto riesgo de fractura. Realizaron un meta-análisis de 15 artículos, con un total de 704 134 ptes, la mayoría de ellos mujeres post-menopaúsicas en tx con bifosfonatos; 3.95% recibieron reemplazo hormonal. Se evidenció que 236 540 ptes, con 1 años de seguimiento mostraron una persistencia promedio de 184.09 días, 234 737 ptes con 1 año de seguimiento tuvieron MPR promedio de 66.93% y 171 063 ptes, con 1-2,5 años de seguimiento mostraron 46% aumento de riesgo de fractura en ptes no adherentes vrs ptes adherentes. El riesgo aumentado de fractura fue menor para fracturas no-vertebrales (16%) y de cadera (28%) que para las fracturas vertebrales clínicas (43%) (Osteoporosis Int. 2009 Dec 5).
En vista de la información presentada anteriormente, la mala adherencia a los fármacos anti-osteoporóticos en cuanto a la reducción de fracturas es muy clara, siendo menor en algunos sitios que en otros de acuerdo al estudio anterior, pero mucho más evidente de acuerdo a que tan mala sea la adherencia. Ya se han hecho estudios para ver si el cambiar el régimen de tx con menos dosis mensuales (tx semanal o mensual) mejora la adherencia y se ha visto que no hay mejoría a este nivel.
Considero que lo lento de la evidencia de mejoría en cuanto a densidad mineral ósea es algo que desalienta al paciente a seguir el tx, puesto que a corto plazo no ven mucha mejoría. El elegir la terapia de forma individualizada, proporcionar información al paciente de la duración del tratamiento y hacerles ver los beneficios del mismo nos pueden ayudar a mejorar esta adherencia.
Saludos.
Buenas tardes!!! Siguiendo con el tema de osteoporosis, ahora se nos planteas 2 preguntas
1. Impacto de la adherencia a fármacos en disminución riesgo de fracturas
La osteoporosis es un problema de salud pública y en la actualidad las terapias disponibles se encuentran orientadas a disminuir el riesgo de fracturas osteoporóticas, con las consiguientes consecuencias en morbi-mortalidad y costos económicos para los sistemas de salud. La terapia farmacológica disponible involucra medicamentes del tipo bifosfonatos, teriparatide, SERMS, etc; en cuya efectividad juega un papel preponderante la adherencia del paciente.
Existen múltiples estudios en donde se valora esta situación y los cuales han evidenciado una alta tasa de abandono de tratamiento (20-70% dependiendo de la serie consultada) en los 12 meses subsecuentes al inicio de la terapia, esto en gran medida debido a los efectos secundarios y por otra parte a que los pacientes no experimentan ninguna mejoría clínica (hablando desde la perspectiva del paciente), sin embargo, en unporcentaje importante se desconocen los factores que median la adherencia de cada paciente.
Esta falta de adherencia se traduce en disminución de la efectividad del fármaco para prevención de fracturas por debilidad, lo cual se ha demostrado en varios estudios
• Caro et al demostró una reducción del riesgo de fracturas del 16% en pacientes con adherencia mayor al 80%
• En el estudio de Siris et al solo el 43% de las participantes se considero adherente (>80% consumo fármaco) con una reducción del 21% de riesgo de fracturas al compararse con no adherentes (<80%). Además demostró que con el aumento de adherencia disminuía probabilidad de fractura (<50% adherencia hay 11% fracturas y esto se reduce al aumentar consumo) lo cual ha sido demostrado en otros estudios.
2. ¿Cómo mejorar la adherencia al tratamiento?
Se habla de mejorar la relación médico-paciente, educación sobre la patología específica (consecuencias y riesgos), así como de uso de nuevos fármacos con mejores perfiles de tolerancia y mayores intervalos de dosificación.
Hasta la próxima semana…
Está claro que las implicaciones en morbimortalidad de las fracturas osteoporóticas ha implicado el uso de una cantidad sustancial de dinero en investigación farmacológica. También es cierto que esto ha resultado en la formulación de varios agentes con comprobada eficacia. El problema en este contexto, como en muchos otros en medicina, es que los resultados de los estudios clínicos son reproducibles en tanto se cumplan las condiciones en que fueron hechos. Lamentablemente, en la práctica diaria esto no es posible por múltiples razones que van desde desconocimiento médico (recetar un bifosfonato sin calcio ni vitamina D, indicarle al paciente que se lo tome con bastante comida para mejor tolerancia, etc.), hasta factores que a pesar de múltiples técnicas educativas el paciente considere que puede utilizar el medicamento como mejor le parezca. Esta es la realidad y no siempre podemos cambiarla. Creo que lo que podemos hacer es establecer una buena relación médico paciente en la que haya confianza y credibilidad de manera que tratemos de motivarlo y convencerlo de los beneficios del medicamento que recetamos así como de las condiciones necesarias para alcanzar este beneficio. Específicamente en el caso del tratamiento de la osteoporosis, como bien lo mencionó Manuel, hay múltiples artículos que tocan el tema incluyendo una revisión extensa publicada en esta revista: Expert Opin. Pharmacother. (2009) 10(14):2303-2315. De las referencias que revisé mi conclusión personal es que en el contexto de los bifosfonatos orales:
1. Es claro que la prevención de fracturas está relacionada con la adherencia, la compliance y la persistencia de tratamiento
2. Una compliance alta (mayor del 80%), se requiere para alcanzar adecuados resultados en prevención de fracturas
3. Una compliance baja es igual a placebo en términos de prevención de fracturas (pero parece que no está demasiado claro cuál es este número)
4. Hasta un tercio de los pacientes dejan el tratamiento oral por efectos adversos gastrointestinales y no se tiene muy claro cómo mejorar este problema
5. Los pacientes en general prefieren utilizar medicamentos que tengan intervalos de dosificación mayores (mejor mensual que semanal y así sucesivamente) y la adherencia está relacionada también a esto (a mayor intervalo de dosificación mayor adherencia)
6. El uso de técnicas para mejorar la adherencia según reciente revisión de Cochrane no es muy eficaz, y en las personas que funciona como generalmente se utilizan varios mecanismos, no está claro cuál fue el que funcionó
Todos somos muy ignorantes. Lo que ocurre es que no todos ignoramos las mismas cosas. Albert Einstein
Como se ha mencionado a través de las revisiones en el blog los bifosfonatos son los fármacos de primera línea para el manejo de la osteoporosis por lo que han sido de un amplio escrutinio y en los cuales en la práctica clínica se les ha responsabilizado de una importante intolerancia principalmente a nivel gastrointestinal (hay que tomar en cuenta que se están incluyendo genéricos). Esta intolerancia que lleva al aumento en la tasa de abandono se ha determinado que traduce un impacto importante en la prevención de fracturas. Por ejemplo se ha reportado que la tasa de fracturas es de un 20 a un 45% mejor en el grupo de pacientes adherentes al tratamiento vs los inadherentes(Curr Med Res Opin. 2006;22:1757-1764.). Como se mencionó son los efectos gastrointestinales los que más influyen en la adherencia. Para citar algunos ejemplos; en un estudio basado en cuestionarios se documentó que de 219 pacientes que habían iniciado risedronato el 19% lo descontinuaron y de ellos el 76% alegó una causa relacionada con efectos gastrointestinales. En otro estudio con alendronato de 956 mujeres con T score de -1; 7 meses después del inicio del medicamento el 19% abandonó el tratamiento y la mitad de ellos fue por una causa gastrointestinal. Dentro de la etiología de estos efectos adversos se ha planteado que la esofagitis irritativa es debido a que las pastillas quedan adheridas al esófago o al reflujo cuando el paciente se acuesta después de comer. De allí que dentro de las medidas que se recomiendan para mejorar la adherencia y absorción se menciona que las pastillas deben tomar en ayunas con un vaso con agua de unas 6 a 8 onzas, no se puede comer nada ni acostarse hasta 30 minutos después. Con respecto a esta hipotesis se ha visto en estudios animales que para que dosis diarias de bifosfonatos causen daño a la mucosa se requieren de ph menores de 2 pero que en ph entre 3.5 y 5 no se documentaba lesión; también se demostró que 1 dosis semanal a un ph de 2 tampoco causaba daño. Por otro lado se ha planteado que el uso diario de bifosfonatos podría inhibir la reparación tisular en respuesta a noxas como el reflujo gastrointestinal y que ello aumenta el riesgo de lesiones a la mucosa gastrointestinal y que el uso de las pastillas semanales(otra de las estrategias que más emplean las casas farmaceúticas para mejorar adherencia) previenen dichas lesiones al darle más tiempo para que la mucosa regenere. También se ha planteado que los bifosfonatos disminuyen la capa de moco,la hidrofobicidad y la concentración de fosfatidilcolina pero solo pamidronato redujo significativamente la hidrofobicidad mientras que dosis altas de intragástricas de alendronato por 4 horas(300mg/kg) no causaron lesión gástrica.
continua...!
Pasando de los estudios en animales a los RCT llama la atención como en forma consistente la tasa de reacciones adversas ha sido baja y más importante aún, no diferente de placebo. Por ejemplo en el primer año del FIT cerca del 30% del grupo placebo y alendronato reportaron Efectos Adversos(EA) GI sin diferencia entre grupos y para el final del estudio cerca de la mitad en cada grupo había reportado un EA sin diferencia tampoco entre los grupos. La tasa de abandono tampoco fue importante ni diferente de placebo(3,2% alendronato vs 2,7% placebo). Aún más en un grupo de seguimiento de Alendronato por aproximadamente 7 años a una dosis de 10 mg diarios el 17% reportó molestías GI en ese último año vs el 18% en el grupo placebo. Basandose en lo anterior parece existir cierto divorcio entre lo documentado en estudios grandes y controlados y la práctica diaria clínica y es aquí donde resalta el hecho que en un contexto no controlado los bifosfonatos tienen EA importantes. En la etapa postmarketing de 710mil personas/mes expuestas a alendronato se reportaron 34 casos de esofagitis severa, al revisar los casos se determinó que la mayoría de ellos tenía contraindicación o no habían seguido las indicaciones para ingerir las pastillas, debido a ello se envió notificación a los médicos sobre la importancia de seleccionar bien los pacientes y sobre la educación al paciente acerca de la forma de administar el medicamento con lo cual se logró disminuir significativamente la tasa de reportes de efectos adversos. Entonces si juntamos la evidencia y la calidad de la misma nos orienta a que una de las causas más importantes en la tasa de reacciones adversas tiene que ver con la mala selección de pacientes, con la técnica inadecuada de ingestión, con el sobre diagnóstico de EA por parte del médico( los adultos mayores poseen una tasa alta de molestias GI independientemente del tx que reciban pero se ha visto que los médicos son más sensibles a asignar tales malestares a los bifosfonatos) y muy probablemente con la calidad de los genéricos de los cuales no se ha estudiado a profundidad su impacto en los EA GI( la tasa de EA se disparó en la etapa postmarket en el contexto clínico, lo que no se vio en los ensayos que tenían el poder suficiente para encontrar una asociación). De todas maneras aunque exista una intolerancia moderada a estos medicamentos, ésta nunca superará en morbilidad a la observada secundaria a las fracturas que no se previnieron por no dar el bifosfonato( y ni que hablar de la mortalidad.
Hola a todos:
(Perdón por el atraso; aunque no es una excusa: estoy de vacaciones y regresé ayer en la noche de la playa.... Sin embargo, aquí les adjunto mi comentario)
1. Adherencia a Fármacos en Osteoporosis e Impacto sobre Fracturas
Nomenclatura: definiciones de la International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR):
Compliance: medida en la que un paciente cumple con la dosis e intervalo de un régimen de dosificación.
Persistencia: la duración temporal entre el inicio y finalización de la terapia.
Adherencia: término general que abarca compliance y persistencia.
MPR: medication possession ratio (relación de posesión de medicamento; es una medida de la adherencia a un tratamiento determinado).
La determinación de la adherencia a un tratamiento farmacológico no es sencillo en la práctica diaria. En estudios clínicos, los pacientes se encuentran monitorizados y el cumplimiento y persistencia del tratamiento generalmente son elevados. Fuentes sobre información referente a adherencia farmacológica en práctica diaria: reportes de pacientes (limitante de grados variables de confiabilidad) y bases de datos médicos. Estudios retrospectivos y de cohorte han demostrado un cumplimiento y persistencia de tratamiento antifractura en sujetos con riesgo de fracturas osteoporóticas de alrededor del 50% en los primeros 12 meses de iniciado el tratamiento.
Es difícil establecer relación entre pobre adherencia al tratamiento y tasa de fracturas. Principal consecuencia de pobre adherencia a la terapia radica en menor prevención de fracturas. Esto implica mayores costos por morbilidad y mortalidad asociados a fracturas para los sistemas de salud.
Además, la falta de adherencia lleva a pérdida en la inversión de los sistemas de salud por pago de medicamentos que se utilizan de forma subóptima y que, por lo tanto, no confieren sus beneficios clínicos. Incluso existen costos involucrados en el manejo de efectos adversos de medicamentos de uso poco adherente (The American Journal of Medicine (2009) 122, S3–S13).
Cumplimiento con la Terapia
Un método utilizado para evaluar cumplimiento de terapia es el MPR (mide la duración que el medicamento estuvo disponible para el paciente, basado en patrones de “rellenado” (refill) de medicamento). Elevado cumplimiento se ha definido en mayoría de estudios como MPR≥80%; pobre cumplimiento MPR≤50%. Metanálisis de 13 estudios con terapias antifractura para osteoporosis demostró pobre cumplimiento de terapia a los 12 meses de iniciado tratamiento; 4 estudios demostraron que cumplimiento disminuye aún más con el tiempo. 2 estudios evaluando cumplimiento con regímenes diferentes de bisfosfonatos demostraron la superioridad del esquema de tratamiento semanal por 1 año vs el esquema diario por 1 año.
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Persistencia de la Terapia
Metanálisis de 8 estudios evaluando persistencia de terapia antifractura: no hubo correlación entre tiempo permitido de “refill” y persistencia reportada. En los extremos: un tiempo de refill permitido de 35 días coinicidió con una persistencia del 61% al año vs un tiempo permitido de refill de 7 días con una persistencia del 44% al año. Estudio de Siris y colaboradores, tiempo de refill de 30 días se tradujo en persistencia de apenas un 20% a los 2 años. Efecto de régimen de bisfosfonato sobre persistencia: dosificación menos frecuente se tradujo en mejor persistencia. Persistencia a los 2 años fue del 24% para alendronato semanal vs 16% para alendronato diario (estudio de Gold y colaboradores). Persistencia al año fue de 48% para alendronato semanal vs 33% para alendronato diario (estudio de van den Boogaard) (The American Journal of Medicine (2009) 122, S3–S13).
Cumplimiento y Tasas de Fracturas utilizando Valor de Corte Fijo de MPR
Mayoría de estudios ajustan tasas de fracturas por edad, fracturas previas y uso previo de medicamentos.
Estudios norteamericanos: buen cumplimiento de terapia (MPR≥80%) durante 2 años se tradujo en reducción de riesgo relativo de fracturas de un 18.7-23%. Huybrechts y colaboradores encontraron una reducción levemente menor (16.7%; seguimiento de 1.7 años). Mayores reducciones en riesgo de fracturas mediante buen cumplimiento de terapia antifractura, detectadas en estudio alemán de Gothe y colegas (39% riesgo relativo) y estudio de Penningvan Beest y colaboradores (29% de riesgo relativo). Estudio de Weycker y colaboradores: riesgo de fracturas osteoporóticas fue significativamente menor en sujetos con buen cumplimiento de terapia (MPR>90%) vs aquellos con pobre cumplimiento de la misma (MPR<30%) (odds ratio, 0.70; 95% intervalos de confianza, 0.52-0.93). Los MPR en norteamérica tendieron a ser menores vs los de Europa (The American Journal of Medicine (2009) 122, S3–S13).
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Cumplimiento y Tasas de Fracturas sobre Rangos de MPR
5 estudios evaluando efecto de MPR sobre riesgo de fracturas demostraron relación no lineal. Siris y colaboradores demostraron ausencia de beneficios terapéuticos con terapias antifractura con MPR<50%. Conforme aumenta cumplimiento de terapia (MPR≥50%) el riesgo relativo de fracturas disminuye exponencialmente. Briesacher y colaboradores demostraron una reducción significativa en el riesgo de fracturas en aquellos sujetos con MPR (el año previo)>60%. Penning-van Beest y colaboradores demostraron un riesgo relativo de fracturas 20% mayor en sujetos con MPR entre 50-89% vs aquellos con MPR≥90%. Riesgo relativo de fracturas fue 80% mayor en sujetos con MPR del 20% vs aquellos con MPR≥90% (The American Journal of Medicine (2009) 122, S3–S13).
Discusión
Metanálisis no detectó diferencias en adherencia a tratamiento antifractura entre diferentes grupos farmacológicos, sin embargo, el uso menos frecuente (más espaciado) de bisfosfonatos, se tradujo en mejor cumplimiento y persistencia del tratamiento. En metanálisis no se evaluó adherencia con bisfosfonatos más recientes de uso más espaciado (1 vez/mes, 1 vez cada 3 meses o 1 vez/año). En un estudio se demostró una persistencia significativamente mayor a los 6 meses en sujetos recibiendo ibandronato mensual + programa de apoyo vs alendronato diario, sin embargo, no se evaluaron fracturas. En el caso de ácido zoledrónico 1 vez al año, es de esperar que la reducción en riesgo de fracturas en la práctica clínica real, sea similar a lo reportado en los estudios clínicos. El cumplimiento de las terapias antifractura tiende a ser mejor en países eurpoeos vs Estados Unidos y Canadá; se desconoce motivo exacto (podría deberse a diferencias en estructura de bases de datos o sistemas de salud, diferencias en pacientes candidatos a tx o diferencias en actitudes personales de sujetos hacia uso de terapias y relación médico-paciente). Utilizando punto de corte de MPR≥80%, se ha demostrado que sólo el 47% de pacientes cumplen el tratamiento al año de iniciada la terapia. La persistencia al año en varios estudios es cercana al 42%. Siris y colaboradores demostraron que la adecuada adherencia al tratamiento reduce el riesgo relativo de fracturas en un 25% (en Estados Unidos se traduciría en 300,000 fracturas menos cada año, cuyo costo oscila en alrededor de $ 3 billones) (The American Journal of Medicine (2009) 122, S3–S13).
Se debe tomar en cuenta que existen otros factores que contribuyen a la reducción en el riesgo de fracturas en los sujetos más adherentes al tratamiento: estilos de vida más saludables, mayor atención a la salud, mayor prevención de caídas, mayor nivel educativo y conciencia sobre beneficios derivados de uso de terapias.
2. Técnicas orientadas a mejorar Adherencia a Terapias Antifractura
Existen múltiples factores que contribuyen a una baja adherencia a las terapias en osteoporosis. La falta de conciencia (insight) sobre los beneficios derivados de las terapias constituye una barrera importante que limita la adherencia a las mismas. Otros factores que limitan cumplimiento y persistencia de tratamiento: presencia de efectos adversos reales o percibidos por los pacientes, el costo y los esquemas de dosificación. Se podría considerar el reforzamiento de los sistemas de salud en la parte educativa mediante una transmisión más clara, entendible y eficaz de la información hacia los pacientes, reforzando la relación médico-paciente, incluyendo programas motivacionales que fomenten la adherencia al tratamiento farmacológico (y a las intervenciones no farmacológicas).
Hola todos:
En general me parece que revisaron los mismos estudios. Quiero plantearles algunos comentarios:
1. difiero de Francis en el sentido de que por más efectos adversos, el beneficio es mayor que el riesgo. Esto no necesariamente es así y ha hecho que múltiples medicamentos hayan sido retirados del mercado. Un último ejemplo de esto es la precaución que salió la semana pasada en relación al uso de sibutramina en pacientes con cardiopatía basados en resultados del estudio SCOUT. Por lo tanto, debe evaluarse muy bien el perfil de seguridad de un fármaco.
2. Además de los artículos mencionados por ustedes, el otro hallazgo que se debe resaltar es por qué ácido zoledrónico reduce un 70% el riesgo de fracturas vertebrales? Esta reducción es mayor que la reportada con todos los otros bifosfonatos orales que según la revisión andaba como en 50%. Una posible explicación es el cumplimiento. Como el paciente viene a la clínica a recibir la infusión una vez al año, se asegura el cumplimiento del tratamiento por el año completo. Yo creo que la diferencia no se debe a potencia de bifosfonato sino más bien a la facilidad de administraión.
3. Por otro lado, a pesar de que ibandronato no tiene estudios que muestren reducción de fracturas no vertebrales, hay un subanálisis que muestra que según la dosis acumulada del bifosfonato, en aquellos pacientes con mayor cumplimiento sí hay reducción. Otra evidencia indirecta a favor de que a mayor cumplimiento, menor el riesgo de fractura.
4. hay que entender las expectativas del paciente. Como mencionamos en lsa revisiones previas, muchos pacientes se hacen una DEXA por dolores óseos. Al salir con osteporosis, buscan que el antiresortivo le alivie las molestias y cuando toma algo que no le mejora síntomas y más bien puede producir efectos adversos casi que de fijo lo va a suspender. Por otro lado, si le damos una cita dentro de un año, cuál va a ser la motivación para seguirlo tomando? Si tenemos problemas para adherencia a estatinas, antihipertensivos o antidiabéticos donde hay mayor conciencia en la población sobre los riesgos, el hecho de que suspenda los bifosfonatos no sería inesperado.
5. Creo que lo fundamental es la educación y que el paciente entienda la importancia de tomarlo. Para tomar el medicamento irregularmente casi es mejor que no se lo tome porque lo único que ganaría son efectos adversos.
Saludos a todos
Chen
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