Otro fármaco que nos produce problemas desde el punto de vista gonadal son los análogos de GnRH, que son empleados en pubertad precoz, endometriosis en mujeres jóvenes, miomatosis uterina, algunos de cáncer de mama y próstata. Evidentemente lo que se anda buscando con estos fármacos es inducir hipogonadismo y evitar las patologías asociadas a hormonas sexuales. Sin embargo, también van a tener una serie de eventos adversos.
preguntas:
preguntas:
1. qué efecto sobre el perfil de lípidos tienen estos fármacos?
2. efectos sobre distribución de grasa corporal?
2. efectos sobre distribución de grasa corporal?
3. efectos sobre enfermedad cardiovascular y osteoporosis?
4. Cómo debemos manejarlo?
respuestas para el próximo lunes 2 de agosto.
Chen
35 comentarios:
1. Qué efecto sobre el perfil de lípidos tienen estos fármacos?
Se ha demostrado en estudios epidemiológicos que el hipogonadismo se asocia con un perfil lipídico no favorable desde el punto de vista cardiovascular, específicamente un colesterol total alto, LDL colesterol alto y triglicéridos altos. La terapia de deprivación androgénica (ADT) con análogos de GnRH ha evidenciado esto.
2. Efectos sobre distribución de grasa corporal?
JCEM 2008
El hipogonadismo masculino de cualquier causa está asociado a una disminución en la masa magra y a un aumento en la grasa corporal que puede ser revertido con el uso de testoterona. Estudio prospectivo de 48 semanas en hombres con ADT demostró aumento en el IMC en un 2.4%, con un aumento en la grasa corporal evidenciado por DEXA de un 9.4% con una disminución de la masa magra de un 2.7%. También hubo un aumento en la grasa abdominal a expensas de grasa subcutánea.
En esta revisión se menciona estudio hecho específicamente en hombres recibiendo agonistas de GnRH en el cual se demostró una disminución de la masa magra del 2%, mientras que hubo un aumento del 6.6% de la grasa. Este aumento de la grasa se correlaciona de forma positiva con niveles mayores de insulina y es posible que la disminución en tejido muscular pueda resultar en disminución de la captación de glucosa.
3. Efectos sobre enfermedad cardiovascular y osteoporosis?
En revisión sistemática publicada en Cancer 2009, se llegó a la conclusión de que el uso de terapia de deprivación androgénica aumentó la mortalidad cardiovascular en un 17% (riesgo relativo). En términos de riesgo absoluto este aumento es pequeño ya que sería una aumento de 10.5 muertes a 11.7 muertes por 1000 personas-año. Probablemente esto se relaciona con un estado proinflamatorio, hiperinsulinémico, hiperglicémico y por la dislipidemia asociada.
Individuos con cáncer de próstata que reciben terapia de deprivación androgénica tienen aproximadamente un 23% de aumento en fracturas esqueléticas. Los agonistas de GnRH producen un riesgo ajustado de fracturas de un 13-22% en esta población.
4. Qué hacer?
Dieta y ejercicios están recomendados aunque no hay estudios que evidencien que esto disminuye el riesgo. Se debe tratar según factores de riesgo la dislipidemia asociada.
En términos del riesgo de fracturas, tanto los bifosfonatos orales como iv se han comprobado eficaces
3. Efectos sobre enfermedad cardiovascular y osteoporosis?
En revisión sistemática publicada en Cancer 2009, se llegó a la conclusión de que el uso de terapia de deprivación androgénica aumentó la mortalidad cardiovascular en un 17% (riesgo relativo). En términos de riesgo absoluto este aumento es pequeño ya que sería una aumento de 10.5 muertes a 11.7 muertes por 1000 personas-año. Probablemente esto se relaciona con un estado proinflamatorio, hiperinsulinémico, hiperglicémico y por la dislipidemia asociada.
Individuos con cáncer de próstata que reciben terapia de deprivación androgénica tienen aproximadamente un 23% de aumento en fracturas esqueléticas. Los agonistas de GnRH producen un riesgo ajustado de fracturas de un 13-22% en esta población.
4. Qué hacer?
Dieta y ejercicios están recomendados aunque no hay estudios que evidencien que esto disminuye el riesgo. Se debe tratar según factores de riesgo la dislipidemia asociada.
En términos del riesgo de fracturas, tanto los bifosfonatos orales como iv se han comprobado eficaces
Loa análogos de GnRH, tales como el leuprolide, tienen importantes efectos adversos entre los que se mencionan como principales efectos del leuprolide los síntomas vsomotores y flushing, pérdida del libido, fatiga, anemia, aumento de tamaño mamario y mayor tensión mamaria. Igualmente, se han descrito efectos a nivel del perfil lipídico, composición corporal, hueso y enfermedades cardiovasculares (J Clin Oncol 22:2546-2553. © 2004 by American Society of Clinical Oncology).
1.Qué efecto sobre el perfil de lípidos tienen estos fármacos?
Hay controversia con respecto a este tema y considero que relativamente poca información al reciente. En estudios prospectivos randomizados se han encontrado patrones de alteración de lipoproteinas en mujeres tratadas con análogos de GnRH (Palomba et al., 1998). Se ha visto que los niveles totales de colesterol total, HDL y triglicéridos aumentan significativamente con este tratamiento, mientras que los niveles de LDL se mantienen sin cambios. Otros grupos reportan perfil lipídico sin cambios con el uso de estos medicamentos (Buhler et al., 1992; Gerhard et al., 1992; Al-Omari et al., 1999, 2001; Cheung et al., 2000; Somekawa et al., 2001).
2.Efectos sobre distribución de grasa corporal?
En niñas con pubertad precoz central, los análogos de GnRH se han asociado con un aumento en el índice de masa corporal. Se estudiaron 20 pacientes (17 niñas) previamente tratados con triptorelin depot por pubertad precoz central. Se usaron además 23 adolescentes sanos como grupo control. Como resultados se vió que el IMC no varió desde el inicio del tratamiento con GnRH hasta alcanzar la estatura adulta. La masa grasa total aumentó de forma significativa, mientras que el perfil lipídico y la glucemia se mantuvieron dentro de límites normales (Neuroendocrinology - 01-JAN-2009; 89(4): 441-7).
En un estudio de 40 hombres, todos con cáncer de próstata localmente avanzado, ganglios positivos o recurrencia bioquímica, pero sin evidencia radiológica de metástasis a distancia y sin terapia de deprivación androgénica previa, se sometieron a tratamiento con leuprolide de depósito (3 meses) 22.5mg IM c/ 12 semanas por 48 semanas. Se observó luego del tratamiento, un aumento de peso y de porcentaje de grasa corporal en estos pacientes, con disminución del porcentaje de masa corporal magra y tamaño muscular. Se observó que el aumento en grasa corporal fue principalmente resultado de la acumulación subcutánea (y no intraabdominal) del tejido adiposo (J Clin Endocrinol Metab 87: 599–603, 2002).
3.Efectos sobre enfermedad cardiovascular y osteoporosis?
Se ha detectado la presencia de ARNm del receptor de GnRH en el corazón humano, con aumento en el nivel de los receptores en el corazón infartado. Además que los agonistas de GnRH, al causar un hipogonadismo en el paciente, disminuye niveles de andrógenos, necesarios para la función cardiovascular adecuada. Se ha visto que estos pacientes tienen mayor riesgo cardiovascular que pacientes que no tienen hipogonadismo químico o quirúrgico (J Neuroendocrinol. 2009 March ; 21(4): 282–292).
Se menciona que con los análogos de GnRH, en un estudio en el cual se midió homocisteína como biomarcador de enfermedad cardiovascular, hay aumento de los niveles de los mismos con el tratamiento, sugiriendo mayor riesgo cardiovascular en estos pacientes. Igualmente, en este estudio, se vió mayor resistencia insulínica al usar agonsitas GnRH, pero estos efectos agudos se lograron prevenir o reducir con el uso de raloxifeno (Human Reproduction Vol.19, No.2 pp. 415±421, 2004).
Los análogos de GnRH llevan a regulación a la baja de los receptores de GnRH e insuficiencia ovárica luego de 6 meses de tratamiento. Se ha observado disminución en densidad ósea en pacientes tratados con goserelin en comparación con otros fármacos quimioterapeuticos coadyuvantes como la ciclofosfoamida, el metotrexate y el 5-fluoracilo. En los pacientes tratados con goserelin, la DMO en columna lumbar disminuyó en 10.5% vrs 6.5% del grupo con ciclofosfamida (Curr Oncol. 2008 Jan;15(Supplement 1):S30-40).
En un estudio de 27 mujeres con dx de endometriosis o miomatosis uterina, se dió tx por 6 meses con seguimiento por 1 año. Se les realizó DEXA basal, luego de 6 meses, luego de 12 meses y luego de 18 meses. En el grupo con buserelin se vió disminución de DMO en L2-4 de 3.7%, 1.7% y 0.4% a los 6, 12 y 18 meses respectivamente. En el grupo con leuprolide la reducción de DMO en el mismo sitio fue de 5.1%, 6.2% y 4.3% respectivamente. Se vió con elllo un aumento significativo en la calcemia luego de 6 meses de tratamiento, pero el nivel regresó al basal luego de 12 meses en ambos grupos. En el grupo con leuprolide las concentraciones de osteocalcina intacta luego de 6 meses fue significativamente mayor que el basal, pero igualmente, luego de 12 meses, regresó a su basal. Esto podría sugerir que los cambios realizados en DMO tienen resolución luego de 1 año (J Bone Miner Metab. 2005;23(5):389-94. ).
4. Cómo debemos manejarlo?
Con respecto al manejo considero que dependiendo de la patología para la cual se esté dando el fármaco, se deben tomar en cuenta los riesgos y benenficios. Por ejemplo, en el caso de que se use como terapia adjuvante en neoplasias, considero que si está siendo efectivo y no hay una mejor opción terapéutica para su cáncer, pues se deberá continuar con los agonistas GnRH a pesar de su efecto contradictorio en hueso, lípidos, composición corporal y enfermedades cardiovasculares. De tratarse de otras patologías, pues de ser posible, se podría buscar una terapia alternativa que sea igualmente efectiva y que no tenga estos efectos adversos.
De mantener el tratamiento, con respecto a aumento de grasa corporal, se deben implementar los cambios de estilo de vida necesarios, con dieta y ejercicio y mantener monitorizados a estos pacientes hasta que alcanzen su estatura adulta (en casos de pubertad precoz por ejemplo).
Con respecto a los cambios en DMO, como lo mencioné anteriormente, se ha visto regresión de los cambios luego de 1 año de suspendido el tratamiento, pero considero que todavía falta más información y conocimiento al respecto. Se ha utilizado ácido zoledrónico con buenos resultados en pacientes que reciben terapia adyuvante para cáncer tales como goserelin más inhibidores de aromatasa o tamoxifeno (Semin Oncol. 2006 Apr;33(2 Suppl 7):S13-7. ).
Creo que este es un tema en el cual todavía falta mucho por explorar, no logré encontrar estudios con puntos finales duros con el uso de estos fármacos.
Saludos.
Hola!!
Efecto de los análogos de GnRH sobre el perfil de lípidos, sobre la distribución de grasa corporal?
Hay varios estudios realizados que se han encargado de la investigación de los efectos del hipoestrogenismo relacionado al metabolismo lipídico, (Buhler et al, 1992; Gerhad et al , 1992; Cheung et al, 2000; Al-Omari et al, 2001; Somekawa et al, 2001). Grupo de estudios que reportaron que los análogos de GnRH no afectaban el perfil de lípidos, sin embargo más recientemente Somekawa et al (2002) confirmó que la administración de análogos de GnRH alteran los niveles séricos de lipoproteínas y afirmó que ipriflavone sólo aliviaba el hipoestrogenismo farmacológico.
Un estudio realizado de junio del 2000 a enero del 2001 en mujeres premenopáusicas afectadas por la sintomatología de leiomiomas uterinos, fueron inicialmente involucradas (Polomba et al 2002), se dividió en dos grupos el (grupo A) en tratamiento con leuprolide acetato depod (LAD) a dosis de 3.75mg/ 28 días en asociación con raloxifeno a dosis de 60mg/día y el grupo B con tabletas de placebo diarias (grupo B) el tratamiento se dio por 6 ciclos de 28 días cada uno. Se midieron en suero los niveles de colesterol total, LDL, HDL, TG, glucosa, Hcy, vitamina B12 y el ácido fólico y con resultados se obtuvo que los niveles de basales de TC, HDL, LDL y TG fue similar en ambos grupos inicialmente, pero posterior al tratamiento el grupo B presentó niveles de TC, HDL, LDL y TG significativamente altos con respecto al basal (P≤0.005) menor en el grupo A que en el B, donde se vio que el incremento en TC y LDL-C fue significativamente menor en mujeres que también se le agregó Raloxifeno en comparación a las que sólo se les agregó placebo.
Lipid, glucose and homocysteine metabolism in women treated with a GnRH agonist with or without raloxifene, Human Reproduction Vol.19, No.2 pp. 415±421, 2004
Análogos de GnRH sobre osteoporosis?
El inducir un estado hipoestrogénico es efectivo en el tratamiento de leiomiomatosis, endometriosis y síndrome premenstrual, ese estado de hipoestrogenismo conduce al desarrollo de síntomas del climaterio, síntomas vasomotores y pérdida ósea. Donde la administración de hormonas esteroideas puede reducir estos efectos.
En estudios realizados se observó que mujeres tratadas con análogos de GnRH y tibolona por dos años causa variaciones significativas de la densidad mineral ósea.
Se demostrado que la continuación en el uso de análogos de GnRH por 6 meses o más induce significativa pérdida ósea dependiendo de la dosis del análogo, la pérdida ósea inducida por los análogos de GnRH se ha encontrado que ocurre a nivel de espina lumbar y fémur proximal, ya que induce pérdida del componente trabecular.
Las mujeres que han sido tratadas previamente con análogos con o sin terapia adjunta, se debe considerar como factor de riesgo para el desarrollo de osteoporosis postmenopáusica, y debe ser tratada con drogar antiresortivas.
Bone metabolism in postmenopausal women who were treated with a gonadotropin-releasing hormone agonist and tibolone Fertility and Sterility ,Volume 78, Issue 1, July 2002, Pages 63-68
GNRHa
GNRHa= agonistas de GNRH. La unión de los GNRHa a los receptores hipofisiarios (por similitud estructural con el GNRH, hace que se liberen gran cantidad de hormonas folículo estimulantes (FSH y LH), esto se conoce como el efecto flare-up, y lo que logra es que se incremente el número de receotir GNRH (upregulation). Sin embargo mediante el uso crónico, lo que se logra es que el complejo formado entre los GNRHa y los receptores se internalicen en la célula (downregulation) y a continuación la hipófisis se vuelve resistente a la GNRH.[1]
Lipidos y GNRHa
En hombres, Cheng y colaboradores exploran el uso de nafarelin (GNRHa) vs danazol y documentan que no hay cambios en el perfil lipídico.[2] La misma observación la emite Dockery y colaboradores: Colesterol total incrementa en 5.32+/-0.77 mmol/l a 5.71+/-0.82 mmol/l y el HDL en 1.05+/-0.24 mmol/l a 1.26+/-0.36 mmol/l; P <0.005, prácticamente invariable, y los niveles de ldl, y triglicéridos se mantuvo invariable. [3]
En mujeres, al combinarse con raloxifeno, se aprecia que posee nulo efectos sobre el colesterol, y solo se aprecia LDL sin cambios; TG, HDL, y colesterol total incremento.[4] Otro estudio demostró elevaciones en TG y ácidos grasos libres.[5]
En resumen, pareciera ser que incrementa, HDL, TG y Colesterol total, LDL no se afecta
Distribución de grasa corporal y GNRHa
En 3 meses de evolución, Dockery y cols. no publica cambios en contextura corporal [3]
Enfermedad cardiovascular y GNRHa
Dockery y colaboradores mencionan que hipotéticamente ante cambios en la dureza o pérdida de la elasticidad (stiffness) de las arterias e incremento en los niveles de insulina, es probable que exista un incremento en el riesgo cardiovascular [3], el estudio es de 3 meses de evolución. Palomba colaboradores realizan el mismo comentario sobre la hiperinsulinemia en mujeres.[4] Lo interesante es que en otro estudio mencionan que lo que ocurre es una mejoría en la sensibilidad a la insulina al disminuir la concentración de andrógenos en mujeres con ovarios poliquístico.[6]
Por otra parte, y también en forma teórica encontré una referencia en que la goserelina disminuye los niveles de activador tisular del plasminogeno, lo que probablemente disminuiría el sistema fibrinolítico.[7]
En el estudio RTOG 85-31, en 945 pacientes se midieron eventos cardiovasculares, [8] en hombres con cáncer de próstata seguimiento de 8.1 años, sin lograr documentar un riesgo cardiovascular elevado asociado con la goserelina. Lo mismo en el RTOG 92-02 en 1554 hombres [9]
En mujeres no encontré estudios.
Osteoporosis y GNRHa
La disminución crónica de los niveles de testosterona, debido al uso del GNRHa se relaciona con osteoporosis y disminución de la DMO. El resumen de los siguientes datos es
a. Los que pierden más densidad mineral ósea son los más propensos a fracturarse
b. Los GNRHa se asocian con pérdidas óseas.
c. El riesgo conferido por el ca de próstata teóricamente existe pero el fármaco si se asocia con incremento de pérdidas óseas
Primero empiezo con ratas: comparando ratas ovariectomizadas vs cirugía vs GnRHa, las ratas que eran ovariectomizadas tenían la misma pérdida de hueso y cambios óseos que los tratados con GNRHa
Hatano y colaboradores [10-11] encontraron que existía una relación entre el uso de GNRHa y las fracturas osteoporóticas al dividir 196 pacientes en dos grupos, los que tenían y los que no tenían fracturas. Encontraron que las metástasis de ca de próstata en ningún momento hicieron fractura. También encontraron que a pesar de que ambos grupos se encontraban bajo tratamiento los pacientes que tenían fractura eran más añosos >48 años, y que existía una variabilidad entre los diferentes grupos, en el sentido que dependiendo de las características de cada uno de los dos grupos, los que se fracturaron alcanzaban menores densidades minerales óseas.
Preston y colaboradores documentaron pérdidas óseas más aceleradas entre los pacientes masculinos que usan GNRHa vs controles sanos, en el estudio no describió si existía.[12]
En el caso de las mujeres Palomba y colaboradores[13], documentaron mayores pérdidas óseas a las pacientes tratadas con GNRHa que las que sufren menopausia normal, y en igual cantidad que las mujeres que reciben menopausia quirúrgica.
Manejo
Siempre en el caso que queramos aporter el GNRHa, en todos los escenarios, me parece muy importante estimular cambios de estilo de vida
Osteoporosis:
En los estudio se han sugerido dos aproximaciones, el aporte de las hormonas sexuales es el primero (lo cual me parece paradójico pero bueno hay varias publicaciones) vs el uso de bifosfonatos. En el caso de los pacientes con cáncer quizás el aporte de hormonas, no sea el mejor, pues lo que se trata es de frena el estímulo androgénico. Pero hay muchas publicaciones que documentan la protección del descenso de la DMO mediante el agregar las hormonas (add-back therapy). Mas en una revisión Cochrane del 2003 al compararse las mujeres con add back vs las mujeres que no se les dio nada tenían la misma DMO a los 24 meses.[14]
1. Tarlatzis, B.C. and E.M. Kolibianakis, GnRH agonists vs antagonists. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2007. 21(1): p. 57-65.
2. Cheng, M.H., et al., A randomized, parallel, comparative study of the efficacy and safety of nafarelin versus danazol in the treatment of endometriosis in Taiwan. J Chin Med Assoc, 2005. 68(7): p. 307-14.
3. Dockery, F., et al., Testosterone suppression in men with prostate cancer leads to an increase in arterial stiffness and hyperinsulinaemia. Clin Sci (Lond), 2003. 104(2): p. 195-201.
4. Palomba, S., et al., Lipid, glucose and homocysteine metabolism in women treated with a GnRH agonist with or without raloxifene. Hum Reprod, 2004. 19(2): p. 415-21.
5. Morimoto, K. and M. Koh, [Postoperative changes in serum lipid levels of breast cancer and adjuvant chemotherapy]. Gan To Kagaku Ryoho, 2004. 31(10): p. 1517-24.
6. Dahlgren, E., et al., Effects of two antiandrogen treatments on hirsutism and insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod, 1998. 13(1O): p. 2706-11.
7. Agirbasli, M., et al., Short term effects of GnRH agonists on plasma fibrinolytic balance in patients with advanced prostate cancer. J Thromb Thrombolysis, 2009. 27(2): p. 172-4.
8. Efstathiou, J.A., et al., Cardiovascular mortality after androgen deprivation therapy for locally advanced prostate cancer: RTOG 85-31. J Clin Oncol, 2009. 27(1): p. 92-9.
9. Efstathiou, J.A., et al., Cardiovascular mortality and duration of androgen deprivation for locally advanced prostate cancer: analysis of RTOG 92-02. Eur Urol, 2008. 54(4): p. 816-23.
10. Hatano, T., et al., [Bone fracture receiving LH-RH agonists for prostatic cancer]. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi, 2000. 91(6): p. 542-6.
11. Hatano, T., et al., Incidence of bone fracture in patients receiving luteinizing hormone-releasing hormone agonists for prostate cancer. BJU Int, 2000. 86(4): p. 449-52.
12. Preston, D.M., et al., Androgen deprivation in men with prostate cancer is associated with an increased rate of bone loss. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2002. 5(4): p. 304-10.
13. Palomba, S., et al., Bone metabolism in postmenopausal women who were treated with a gonadotropin-releasing hormone agonist and tibolone. Fertil Steril, 2002. 78(1): p. 63-8.
14. Sagsveen, M., et al., Gonadotrophin-releasing hormone analogues for endometriosis: bone mineral density. Cochrane Database Syst Rev, 2003(4): p. CD001297.
Aparte del manejo en hueso no hay mayores publicaciones sobre el manejor de los cambios metabólicos que puede generar el GnRHa
Hola a todos!!!
1. Qué efecto sobre el perfil de lípidos tienen estos fármacos?
La administración de los análogos de GnRH (tanto agonistas como antagonistas) produce la supresión del eje hipófiso-gonadal con la consiguiente inhibición en la secreción de LH, FSH y de los esteroides sexuales. Por esta razón, los análogos de GnRH están indicados en todas aquellas situaciones clínicas en las que se desea una supresión, ya sea de las gonadotrofinas (pubertad precoz, contracepción), como de los esteroides sexuales (endometriosis, hiperplasia de próstata, cáncer hormono dependiente, miomatosis uterina). La supresión inmediata de la hipófisis obtenida por los antagonistas de GnRH sin el efecto estimulador inicial, es la principal ventaja de estos compuestos en comparación con los agonistas. Luego de su administración inicial, los agonistas de GnRH producen la liberación de gonadotrofinas, y la administración continua produce, luego de 1 a 2 semanas, una caída en los niveles de FSH y de LH por un mecanismo de “down-regulation”. A diferencia de los agonistas de GnRH, los antagonistas tienen un efecto inhibitorio directo sobre la secreción de gonadotrofinas. La molécula del antagonista ocupa el receptor de GnRH de la hipófisis, bloqueando en forma competitiva el acceso de GnRH endógena, evitando la unión y estimulación del receptor. La acción inhibitoria de los antagonistas es inmediata, y para mantener dicha inhibición se requiere que los receptores se mantengan ocupados, es decir, que siempre exista presencia del antagonista, ya que esto no ocasiona pérdida del receptor.
En un estudio titulado: Lipid, glucose and homocysteine metabolism in women treated with a GnRH agonist with or without raloxifene; un estudio de 100 ptes premenopaúsicas con leiomiomas sintomáticos recibieron raloxifeno + leuprolide, y otro grupo solo placebo: se observó que el uso de análogos de GnRH induce un significativo incremento en las lipoproteínas séricas asociado a una reducción de la sensiblidad de la insulina. Se observó que esto puede atenuarse al añadir raloxifeno.
En otro estudio, 2001, Omari et al. reportaron un incremento en LDL-C y en aumento de relación LDL-C/ HDL-C después de 8 semanas de Tx. En contraste, Buhler et al. no encontraron variación en el metabolismo lipídico posterior a un análogo de GnRH.
En otro estudio llamado Long-term effectiveness and safety of GnRH agonist plus raloxifene administration in women with uterine leiomyomas, Human Reproduction Vol.19, No.6 pp. 1308±1314, 2004; se observó que en 18 ciclos de seguimiento en 50 mujeres premenopáusicas no hubo cambio significativo en los valores tanto de glicemia como de lipoproteínas séricas.
Los estudios son contradictorios, algunos muestran un cambio en el perfil lipídico y otros muestran que no es algo significativo, a pesar de que en teoría por el mecanismo de acción del medicamento se esperaría un aumento en el colesterol sérico.
2. Efectos sobre distribución de grasa corporal?
En cuanto a distribución de grasa corporal encontré un artículo llamado, Changes in Body Composition during Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 87(2):599–603, 2002. Es un estudio pequeño como los otros, con 40 pacientes masculinos con CA próstata sin metástasis, a los que se les administró leuprolide por 1 año. En este estudio se evidenció que el peso incrementó en 2,4%, el IMC aumentó 9,4%. Se vio que los agonistas GnRH incrementan el peso e IMC. Por el contrario, en otro estudio llamado: Is Obesity an Outcome of Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist Administration? Analysis of Growth and Body Composition in 110 Patients with Central Precocious Puberty J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999 84: 4480-4488; se menciona que los niños con pubertad precoz tienden a tener aumento de peso pero pareciera que no se debe al análogo de GnRH.
3. Efectos sobre enfermedad cardiovascular y osteoporosis?
En cuanto a enfermedad cardiovascular, halle un artículo llamado: Androgen Deprivation Therapy, Insulin Resistance, and Cardiovascular Mortality: An Inconvenient Truth; Journal of Andrology, Vol. 29, No. 5, September/October 2008. Sugiere que el uso de análogos GnRh está asociado con complicaciones como Resistencia a insulina, diabetes y Sd metabólico; por lo que estas alteraciones son responsables de incrementar la mortalidad cardiovascular en estos hombres. Añade que estas alteraciones dependen del tiempo de uso de este tipo de de medicamentos.
Uno de los efectos secundarios mayores y conocido por los análogos GnRH es el impacto negativo sobre la densidad mineral ósea. De hecho, como se menciona en un artículo llamado: Raloxifene Administration in Women Treated with Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist for Uterine Leiomyomas: Effects on Bone Metabolism, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 87(10):4476–4481; la administración de análogos GnRH por 6 meses o más induce una significativa pérdida ósea dependiendo de la dosis, el tiempo, y el grado de inducción de hipoestrogenismo. Se concluye que la pérdida de densidad ósea inducida por análogos GnRH ocurre en columna, trocanter, fémur proximal con una razón de 1% por mes durante los primeros 6 meses de Tx.
4. Cómo debemos manejarlo?
Según los estudios que tuve oportunidad de leer, algunos mencionan que a pesar del uso de análogos de GnRH no hay efectos significativos sobre glicemia, perfil lipídico, etc. Sin embargo, en la mayoría hay una tendencia (aunque la mayoría de los artículos tienen poblaciones pequeñas) ha apoyar el hecho de que favorecen el aumento de insulina, aumento de glicemia, aumento de HDL, TG, LDL, aumento de peso y redistribución de grasa corporal, disminución en la densidad mineral ósea. Todo esto por consiguiente apoya la aparición de un Sd Metabólico y de enfermedad cardiovascular. Se debe tener claro que antes de usar estos medicamentos se debe realizar una buena valoración del paciente y estimar su riesgo cardiovascular de base, su perfil lipídico y glicemia; no es lo mismo tratar a una mujer joven con pubertad precoz que a un hombre adulto con CA próstata o a una mujer perimenopaúsica con endometriosis. Posterior a utilizarlos debemos estar vigilando todos estos parámetros metabólicos del paciente en forma regular y apoyarnos con otros servicios, por ejemplo, cardiología o nutrición. Recomendar a estos pacientes adecuada dieta y ejercicio también es muy importante.
1. Los análogos de GnRH se unen al GnRH-R y bloquean la llegada del decapéptido endógeno, lo que lleva directamente a la hiposecreción de FSH y LH.
El uso clínico del GnRH y sus análogos puede ser con fines terapéuticos, para inducir la descarga de LH y la ovulación; o en otros casos para provocar hipogonadismo hipogonadotrófico en ciertos tumores hormonodependientes, endometrosis , pubertad precoz, y como medio de diagnóstico, para distinguir un trastorno de la secreción gonadotrófica de origen hipofisario de otro extrahipofisario.
Los efectos fisiológicos de los Analogos de GnRH incluyen la ginecomastia, alteraciones en la composición corporal (aumento de peso, disminución de la masa muscular, aumento de grasa corporal), y los cambios en los lípidos, y son menos comúnmente reconocidos como efectos secundarios del Tratamiento para Deprivación de Androgenos (ADT). Esto puede dar lugar a una exacerbación de las condiciones potencialmente más graves, como la hipertensión, la diabetes y la enfermedad arterial coronaria. La pérdida de densidad mineral ósea, anemia, y los cambios de cabello también puede ocurrir. Además, tanto el diagnóstico de cáncer de próstata y la terapia hormonal puede causar trastornos psicológicos. Estos efectos secundarios requieren un estudio más sistemático en los ensayos clínicos. Los médicos deben ser conscientes de las consecuencias de largo alcance de ADT y debe incorporar estrategias de prevención y gestión de toxicidad en práctica de rutina. Urology 2003. 61,32-38
Se realizó un análisis exploratorio de datos combinados de tres ensayos clínicos prospectivos destinados a lograr hipogonadismo mediante la comparación del antagonista de GnRH (abarelix), el Agonista GnRH (acetato de leuprolide) y el acetato de leuprolide más el antiandrógeno bicalutamida y su efecto en los lipidos. La mayoría de los pacientes fueron tratados en el contexto adyuvante (estatina). Los lípidos séricos en ayunas, la glucosa y la hemoglobina A1C se determinaron en 1.102 hombres al inicio del estudio, y en 85 días de tratamiento y al día 169. En este estudio los hombres se dividieron en 3 grupos de tratamiento en función del tipo de la terapia de privación de andrógenos, que es el acetato de leuprolida, acetato de leuprolide más bicalutamida o abarelix, y la terapia con estatinas.
Los aumentos significativos en el colesterol total, triglicéridos y colesterol de lipoproteínas de alta densidad se observaron en pacientes tratados con acetato de leuprolide o abarelix pero no en los pacientes con acetato de leuprolide más bicalutamida. No fueron detectados cambios consistentes en la lipoproteína de baja densidad. El aumento de colesterol total se debe generalmente a un aumento de la lipoproteína de alta densidad-colesterol. Se concluyó que la terapia de deprivación androgénica a corto plazo afecta a los lípidos y la hemoglobina A1C independiente de la terapia con estatinas. The Journal of Urology 2006 176,520-525
Los analogos de GnRH y su efecto de deprivacion androgenica produce un aumento de niveles totales de colesterol , HDL y triglicéridos con este tratamiento, mientras que los niveles de LDL se mantienen sin cambios.
2. En un estudio multicéntrico, los hombres con cáncer de próstata en etapas M0 fueron evaluados prospectivamente durante la terapia inicial privación de andrógenos). Los resultados principales fueron los cambios en el peso, la masa porcentaje de grasa, masa magra y el porcentaje del valor inicial a 12 meses. Setenta y nueve sujetos fueron evaluados. Las concentraciones séricas de testosterona disminuyeron un 79,7% ± 3,0% (P <0,001). Aumento de peso en un 1,8% ± 0,5% (P <0,001). El porcentaje de masa grasa aumenta un 11,0% ± 1,7%, y el porcentaje de masa magra disminuyó un 3,8% ± 0,6% (P <0,001 para cada comparación).Las conclusiones fueron que la terapia de deprivación androgénica produjo un aumento de peso y la masa grasa y la disminución de la masa magra en hombres con cáncer de próstata no metastásico. Urology 2004. 63,742-745
3. El efecto secundario más grave del tratamiento con un agonista de la GnRH es la pérdida de densidad ósea especialmente en los huesos de la columna vertebral. La disminución en la densidad ósea es de alrededor de 4-6% al final de un curso de 6 meses de tratamiento con Analogos de GnRH
Se cree que la mayoría de la perdida ósea se regenera dentro de los 6 meses luego de terminar el tratamiento, y que los 18-24 meses después de completar el tratamiento probablemente la mayoría de la perdida ósea ha sido sustituida. Por lo tanto, un único curso de 6 meses de tratamiento no suele ser perjudicial para las mujeres con densidad ósea normal. Sin embargo, en mujeres con riesgo de desarrollar la condición, el tratamiento con un agonista de la GnRH, podrían estar predispuestos a desarrollar osteoporosis.
El factor de riesgo más importantes para la osteoporosis es una historia familiar positiva.
El tratamiento con agonista de GnRH para los hombres con cáncer de próstata regional puede estar asociada con un aumento del riesgo de diabetes incidente y enfermedad cardiovascular. En un estudio con73196 hombres 66 años o mayores con diagnóstico de cáncer de próstata local, el uso de agonistas de GnRH fue asociados con un mayor riesgo de diabetes ( HR ajustado 1,44; P .001), enfermedad coronaria (HR ajustado, 1,16; P .001), infarto de miocardio (HR ajustado, 1,11; P .03), y la muerte súbita de origen cardíaco (HR ajustado, 1,16; P .004).
Los beneficios de agonista de GnRH el tratamiento debe ser sopesado frente a estos riesgos potenciales. Se necesita investigación adicional para identificar las poblaciones de los hombres con mayor riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento y para desarrollar estrategias para prevenir la diabetes relacionada con el tratamiento y la enfermedad cardiovascular. J Clin Oncol 24:4448-4456.2006
Los estudios prospectivos de evaluación temprana (3-6 meses) muestran cambios metabólicos en la ADT con hiperinsulinemia, sin embargo, los niveles de glucosa se mantienen normales. Los estudios transversales de hombres que se sometieron a largo plazo (≥ 12 meses) ADT revelan una mayor prevalencia de diabetes y síndrome metabólico en comparación con los controles. Además, los hombres sometidos a ADT también experimentan mayor mortalidad cardiovascular. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008 93:2042-2049
4. El manejo de los efectos adversos del uso de análogos de GnRH se basa en una dieta adecuada, una modificación para estilos de vida saludables y realizar ejercicios regularmente. Se debe valorar los factores de riesgo para la dislipidemia para decidir el tratamiento correspondiente. En cuanto a la osteoporosis y el riesgo de fracturas se ha comprobado la eficacia de los bifosfonatos tanto orales como intravenosos.
Si creo que se debe valorar el riesgo-beneficio de la terapia antineoplasica, ya que si es favorable se debe mantener y buscar la manera de continuar dicha terapia; buscando formas alternas para disminuir el riesgo metabólico que los Analogos de GnRH definitivamente implican.
Hola a todos:
La supresión de la secreción endógena de FSH y LH mediante el uso de análogos de GnRH (AG) no está excenta de efectos deletéreos sobre composición corporal, metabolismo intermediario y metabolismo óseo. Los AG reducen la oxidación de lípidos y el consumo energético e incrementan la adiposidad corporal. Además, reducen la síntesis proteica y la fuerza muscular (J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1886–92).
1. Efecto de Análogos de GnRH sobre Perfil de Lípidos
En un estudio evaluando el efecto de un AG de larga duración (D-Trp6) sobre el perfil de lípidos (a las 6 semanas de tratamiento) se demostró ausencia de cambios significativos en nivel de colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol y triglicéridos, entre los sujetos recibiendo el AG (n=25) y el grupo placebo. (J Assist Reprod Genet. 1996 Mar;13(3):223-7).
Un estudio de mujeres con factores de riesgo para CA de mama (edades 25-40 años) evaluó el efecto de LHRH de depósito junto con terapia de reemplazo hormonal (estrógenos conjugados 0.625-0.9 mg/día 6 días a la semana + acetato de medroxiprogesterona 10 mg/día por 14 días cada 4 meses) sobre síntomas menopáusicos, salud ósea y perfil de lípidos. Ante el hallazgo de una reducción significativa de la densidad mineral ósea a nivel de columna lumbar en el grupo recibiendo AG + TRH (2.9%) a los 12 meses de terapia, se asoció un andrógeno (metiltestosterona), después de lo cual, se recuperó la densidad mineral ósea similar a placebo.
El régimen inicial (AG + TRH) tuvo efectos beneficiosos sobre el perfil de lípidos, excepto cuando se asociaba el progestágeno y cuando se combinó con el andrógeno. No hubo diferencias en el nivel de colesterol total entre el grupo activo de terapia y el grupo control (Breast Cancer Res 2000, 2:264-267).
La terapia de deprivación androgénica (TDA) con AG produce incrementos en el nivel de lípidos. Un estudio prospectivo (n=40 hombres con CA próstata sometidos a TDA, seguimiento 12 meses) demostró que la TDA incrementó el nivel de: colesterol total (9%), LDL-colesterol (7%), HDL-colesterol (11%) y triglicéridos (27%) vs estado basal. La dislipidemia aparece a los 3 meses de TDA.
La hiperinsulinemia ha demostrado ser un factor de riesgo cardiovascular independiente en algunos estudios. La TDA incrementa la insulinemia en ayunas. En un estudio prospectivo de hombres no diabéticos, la TDA incrementó la insulinemia en ayunas en un 26% y redujo la sensibilidad a la insulina en un 13% a los 3 meses de tratamiento.
Similitudes entre síndrome metabólico y efectos clínicos derivados uso de TDA: incremento en circunferencia abdominal, incremento en triglicéridos e incremento en glicemia en ayunas.
Diferencias: la TDA produce incremento predominante de grasa subcutánea, aumenta los niveles de HDL-colesterol, no altera las cifras de presión arterial ni la relación circunferencia abdominal-cadera. Además, la TDA aumenta los niveles de adiponectina y no modifica los de proteína C reactiva.
2. Efecto de Análogos de GnRH sobre Distribución de Grasa Corporal
La terapia de deprivación androgénica (TDA) con AG reduce significativamente la masa magra e incrementa la masa grasa (2 estudios prospectivos en hombres con CA próstata no metasatásico: TDA redujo masa magra en un 2.7%-3.8% e incrementó masa grasa en un 9.4%-11.0% con 1 año de tx).
Un hallazgo interesante: la TDA produce incremento en la grasa subcutánea, más que a nivel visceral. Los cambios en composición corporal aparecen tempranamente, con los primeros meses de TDA.
3. Efecto de Análogos de GnRH sobre Osteoporosis
Desde el punto de vista óseo, los AG incrementan considerablemente la calciuresis y la resorción ósea (J Bone Miner Res 1999;14:577–82). Los AG producen una acelerada pérdida ósea (: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed, 2008).
En mujeres jóvenes el uso de AG produce osteopenia reversible en aquellas que lo reciben por menos de 6 meses.
En un estudio de niños con déficit de GH (n=17; edad cronológica promedio=14.1±0.4 años) aleatorizados a tx con GH (Nutropin 0.1 U/kg/día sc hasta edad ósea de 14 años mujeres y 16 años hombres) vs GH (misma dosis) + análogo de LHRH (300 mcg/kg c/28 días IM por 3 años). Ambos grupos presentaron un incremento significativo de la densidad mineral ósea lumbar y de cadera en relación con el estado basal. El contenido mineral óseo a los 3 años fue significativamente menor en el grupo recibiendo GH + AG vs el grupo con monoterapia con GH. Sin embargo, la diferencia entre los grupos desapareció cuando los niños alcanzaron la talla final esperada (J Clin Endocrinol Metab 87: 84–89, 2002).
4. Efecto de Análogos de GnRH sobre Riesgo Cardiovascular
Las hormonas sexuales juegan un rol importante en la determinación del riesgo cardiovascular.
En un estudio (n=22 hombres con CA próstata sometidos a terapia de deprivación androgénica mediante AG, edad promedio de 67 años; seguimiento 6 meses) evaluando el efecto de AG sobre rigidez de pared arterial (evaluado mediante análisis de onda de pulso) y otros parámetros metabólicos, los AG demostraron (vs grupo placebo): incremento en nivel de insulina (de 11.8 a 19.3 mU/l; 3 meses, P=0.021), incremento en masa grasa (de 20.2 a 21.9 kg; 3 meses, P=0.008), reducción en masa magra; (de 63.2 a 61.5 kg; 6 meses, P=0.016) e incremento en rigidez de pared arterial (índice de aumentación ascendió de 24% a 29%; 3 meses, P=0.003).
No hubo diferencias en nivel de glicemia y lípidos durante la terapia. Hubo una correlación positiva entre los niveles de insulina y el incremento en masa grasa a los 3 meses (P=0.013). El subgrupo de sujetos a los que se les supendió el AG a los 3 meses, sufrió una reducción en el índice de aumentación de un 31% a un 29% a los 6 meses (P=0.043), lo cual sugiere un efecto reversible sobre la rigidez de las paredes arteriales al suspender la deprivación androgénica (J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001 86: 4261-4267, doi: 10.1210/jc.86.9.4261).
Efecto de la Terapia de Deprivación Androgénica sobre el Riesgo Cardiovascular
La terapia de deprivación androgénica (TDA) puede incrementar el riesgo cardiovascular (RCV) mediante incremento en peso corporal, generación de dislipidemia y generando insulinorresistencia.
Con respecto al uso de análogos de GnRH a pesar de tener un espectro clínico amplio de aplicaciones llama la atención la dificultad para hallar literatura de calidad con respecto a sus efectos adversos. Los análogos de GnRH existen tanto antagonistas como agonistas que al final ambos van a generar un hipogonadismo hipogonadotrófico; los agonistas al fijarse de una forma más afín y permanente van a generar un proceso de estimulación inicial que puede tardar hasta varias semanas( de ahí el mayor riesgo de desarrollar síndrome de hiperestimulación ovárica), que posteriormente por un proceso complejo que incluye el down regulation de los receptores va a generar el hipogonadotrofismo; Por otro lado los antagonistas van a competir con el GnRH por el receptor pero sin estimularlo por lo que esta etapa de estimulación no va a ocurrir.
Con respecto a los efectos observados en el perfil lipídico un grupo italiano publicó en Human Reproduction Vol.19 No.2 pp415-421,2004 un estudio en el cual se valoró el efecto de 60mg de raloxifeno o placebo sobre perfil de lípidos, sensibilidad a la insulina y niveles de homocisteina en un grupo de 100 premenopaúsicas con miomas que recibieron por 6 ciclos 3.25mg de leuprolide. Se observó en este estudio que el grupo placebo(solo tenía leuprolide) el colesterol total pasó de 152 mg/dL a 170.5mg/dL, El HDL pasó de 66mg/dL a 70Mg/dL, el LDL de 107 a 116mg/dL y los TG de 108 a 120mg/dL, lo cual fue significativo y los pacientes con raloxifeno, por otro lado, no presentaron elevaciones tan significativas en el perfil sugieriendo que podían contrarestar parcialmente el efecto del agonista GnRH. Con respecto a los niveles de homocisteina estos pasaron de 10.98 a 11.08 umol/L en la rama de raoxifeno mientras que en la de leuprolide sola subió de 10.76 a 11.16umol/L. En el ínidice HOMA los pacientes de Raloxifeno pasaron de 1.64 a 1.69 pero los de leuprolide solo pasaron de 1.58 a 2.07. Se discutió en este estudio que a pesar de que no se lograse frenar por completo dicha elevación del perfil al ser menos significativa y no alterar la razón HDL/LDL existía beneficio en esta terapia. Además mencionaron al hipoestrogenismo como génesis de la resistencia insulínica y que al no variar con el raloxifeno confería beneficio.
Por otro lado se han publicado una serie de estudios no controlados que identifican patrones de alteraciones en el perfil lipídico. Por ejemplo Al-Omari reportó en el 2001 un aumento significativo en el LDL y la relación LDL/HDL después de 8 semanas de emplear análogos de GnRH que mejoró con el uso de estrógenos; Cheung en el 2000 publicó un aumento significativo en LDL, Apo A1, ApoB después de 3 meses de tratamiento. Estos mismos italianos(estudio descrito previamente) reportaron también que el uso de tibolona por dos años prevenía los cambios observados previamente en el perfil de lípidos asociados a análogos de GnRH. Finalmente un autor llamado Somekawa describió que TC, TG, HDL y LDL se elevaron significativamente con 3 a 6 meses de terapia con análogos de GnRH y que esto no mejoró con ipriflavona. Parece ser en general que los efectos sobre el perfil lipídico son causa del hipoestrogenismo y que moduladores como el raloxifeno y otras medidas como tibolona pueden brindar beneficio en grupos seleccionados.
Estudios evaluando Efecto de Terapia de Deprivación Androgénica sobre Riesgo Cardiovascular
2 estudios poblacionales (usando datos de Surveillance Epidemiology and End Results) demostraron una correlación significativa entre TDA y RCV. En un estudio, el uso de un AG en hombres con CA próstata incrementó el riesgo de eventos coronarios incidentes (HR 1.16), infarto al miocardio (HR 1.11) y muerte cardíaca súbita (HR 1.16). El mayor riesgo de eventos coronarios se presentó tempranamente (1-4 meses de iniciado el AG).
El segundo reporte demostró un 20% de mayor riesgo de morbilidad cardiovascular severa en sujetos recibiendo TDA vs grupo control (5 años de seguimiento).
La base de datos “Cancer of the Prostate Strategic Urologic Research Endeavor (CaPSURE)” demostró una mortalidad cardiovascular significativamente mayor en portadores de CA próstata sometidos a prostatectomía radical + AG y/o antiandrógeno vs los que no recibieron TDA (HR 2.6, seguimiento de 3.8 años).
De los sujetos recibiendo radioterapia externa, braquiterapia o crioterapia, la relación de riesgo de muerte por causas cardiovasculares por uso de TDA fue de 1.2.
En un estudio de sujetos>65 años con CA próstata sometidos a radioterapia externa, aquellos que recibieron TDA tuvieron un menor lapso de tiempo libre de infarto al miocardio vs aquellos que no recibieron TDA.
Sin embargo, otros estudios no han demostrado una asociación entre TDA y RCV.
4 análisis post hoc de estudios clínicos aleatorizados no lograron establecer una asociación entre TDA y RCV. En un estudio (n=206 sujetos con CA próstata recibiendo radioterapia) ocurrió igual número de infartos al miocardio (n=13) en los 2 grupos de tratamiento: TDA y placebo.
Un estudio de cohorte reciente demostró que la TDA aumentó el riesgo de desarrollar DM, sin embargo, no incrementó la incidencia de infartos al miocardio o muerte cardíaca súbita.
El estudio European Organization for Research and Treatment of Cancer
(EORTC) no demostró diferencias en la incidencia de eventos cardíacos fatales a los 5 años en sujetos con CA de próstata recibiendo radioterapia aleatorizados a TDA por 6 meses vs TDA por 3 años (4.0% vs 3.0%, respectivamente).
Factores que podrían explicar resultados inconcluyentes entre TDA y RCV: poblaciones estudiadas, diseño de estudios, sesgos de selección y escaso número de eventos cardiovasculares en algunos estudios.
El grupo de consenso de la American Heart Association, American Cancer Society, y American Urological Association de febrero 2010 sugiere, que –tomando en cuenta la evidencia disponible- se debería considerar una posible relación causa-efecto entre TDA y eventos cardiovasculares y muerte cardiovascular.
5. Manejo de Efectos Adversos de Análogos de GnRH
Manejo de Salud Ósea en Sujetos recibiendo Análogos de GnRH
Los AG llevan a un estado tipo menopausia, caracterizado por bochornos, sequedad vaginal, incremento en resorción ósea y osteopenia. Además pueden producir: disminución de la libido, disfunción eréctil, ginecomastia, anemia y fatiga (Endocrine Reviews, May 2005, 26(3):361–379).
El uso de AG puede llevar a osteopenia y osteoporosis; si se utilizan por más de 6 meses, los cambios óseos se tornan irreversibles, a menos que se asocie una terapia antifractura. En caso de que se requiera tratamiento por más de 6 meses, se debe valorar relación riesgo-beneficio del uso de AG. Con el objetivo de prolongar la terapia y contrarrestar los efectos adversos, algunos investigadores utilizan esquemas de “add-back”, en los que combinan AG con dosis bajas de estrógenos y/o progestágenos (Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed, 2008).
La osteoporosis inducida por AG puede ser prevenida mediante el uso de bisfosfonatos, y posiblemente, el uso de SERMs (moduladores selectivos del receptor estrogénico) (Endocrine Reviews, May 2005, 26(3):361–379).
Manejo del Riesgo Cardiovascular de Pacientes recibiendo Análogos de GnRH
En la evaluación inicial de sujetos que recibirán TDA se sugiere determinación de presión arterial, glicemia y perfil de lípidos. Varios de los efectos metabólicos de la TDA se instauran en los primeros 3 meses de terapia, por lo que se sugiere seguimiento de los pacientes a los 3 a 6 meses de iniciado el tratamiento.
El seguimiento subsecuente se debe realizar a criterio del médico tratante. Se sugiere chequeo anual de glicemia y perfil de lípidos.
La decisión sobre iniciar TDA en sujetos con cardiopatía de base debe estar a cargo del médico evaluando el CA de próstata del paciente (considerando la relación riesgo-beneficio de cada caso en particular). Se sugiere establecer si verdaderamente se espera obtener un beneficio, desde el punto de vista del CA de próstata, derivado de la TDA.
El grupo de consenso plantea que la TDA podría incrementar la incidencia de eventos cardiovaculares. Sin embargo, incluso si esta relación causal estuviera establecida, se desconoce si una intervención específica podría reducir este riesgo cardiovascular.
Hasta la fecha no existe evidencia de que algunos estudios diagnósticos (ergometría, ECO-stress) puedan estratificar el riesgo cardiovascular de sujetos que recibirán TDA. Por otro lado no se ha demostrado que la revascularización cardíaca pueda reducir eventos cardiovasculares futuros en sujetos que recibirán TDA. Therefore, if a patient who is being considered for
En sujetos con cardiopatía isquémica establecida que recibirán TDA, se sugieren medidas de prevención secundaria generales: uso de estatina (LDL<100 mg/dl ó<70 mg/dl), uso de antihipertensivos, control glicémico, antiagregante plaquetario (AAS 81 mg/d) y cese del fumado.
Hola perdón la tardanza pero hasta ahora logré tener conexión a internet.
1. Qué efecto sobre el perfil de lípidos tienen estos fármacos?
Human Reproduction. 2004;19(2):415-421. Estudio prospectivo, aleatorizado, placebo control en mujeres con leiomiomatosis sintomática. Muestra de 82 pacientes, todas recibieron leuprolide en asociación con raloxifeno (40 mujeres) o con placebo (42 mujeres). El grupo que recibió únicamente leuprolide aumentó colesterol total en un 12%, triglicéridos en casi un 10%, LDL en casi un 6% y HDL en un 10% (todos diferencia significativa)
J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1305–1308. Se evidenció aumento de colesterol total en un 9,4%, HDL en un 9.9%, TG en un 23%
2. Efectos sobre distribución de grasa corporal?
Cancer. 2008 May 15;112(10):2188-94. Estudio prospectivo con 26 pacientes en tratamiento con leuprolide por ca próstata. A los 12 m se aumentó el peso en un 3%, el porcentaje de grasa aumentó en un 11.2% y el porcentaje de masa magra se redujo en un 3% (todos estos con relevancia significativa y evidentes a partir del 6m) El porcentaje de grasa en el area abdominal medido por tomografía, aumentó en un16.5% sin embargo cerca del 95% de este aumento fue en tejido subcutáneo.
J Clin Endocrinol Metab. 2002, 87(2):599–603. Estudio aleatorizado leuprolide + placebo o leuprolide + pamidronato en 40 hombres con ca próstata no metastásico. Se evidenció un aumentó de un 2.4 ± 0.08 % (p= 0.005) en el IMC y el porcentaje de grasa corporal medido por DEXA aumentó en un 9.4 % ± 1.7 (p < 0.001) y el porcentaje de masa magra se redujo en un 2.7 % ± 0.5 (p<0.001). Este aumento de grasa corporal es principalmente subcutáneo
3. Efectos sobre enfermedad cardiovascular y osteoporosis?
Circulation. 2010;121:833-840. La terapia antiandrogénica a parte del cambio en el perfil lipídico, aumenta insulinemia hasta un 26% y reduce sensibilidad periférica de la misma en un 13% en personas no diabéticas (J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:1305–1308) No se ha evidenciado aumento de cifras tensionales, aumento de hsPCR u otros marcadores inflamatorios y como se describió previamente el aumento en porcentaje de grasa es principalmente sc y no visceral. Esto sugiera que el patrón de las alteraciones metabólicas producidas por agonistas GnRH es diferente al clásico Síndrome metabólico
Hay varios estudios que reportan mayor riesgo de eventos cardiovasculares (incluyendo IAM y muerte cardiovascular) asociado a terapia antiandrogénica en pacientes con ca próstata. J Clin Oncol. 2006;24:4448–4456. Cancer. 2007;110:1493–1500 y a su vez hay otros tanto observacionales como aleatorizados en los que no se ha evidenciado esto. Los autores de esta publicación en Circulation concluyen que hasta el momento el aumento en riesgo cardiovascular es controversial y que se deben esperar nuevos estudios clínicos pero probablemente si existe una relación entre terapia antiandrogénica, eventos cardiovasculares y muerte.
Con respecto a DMO esta se reduce debido al hipogonadismo asociado. Se reporta un aumento de 5 – 10 veces la velocidad de pérdida en masa ósea durante el primer año de tratamiento con agonista GnRH. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 6410–7. A los 4 años de tratamiento continuo con agonista GnRH el 49% de los pacientes tienen osteoporosis y a los 10 años este porcentaje aumenta al 81%. Urology. 2007; 69: 500–4
4. Cómo debemos manejarlo
Circulation. 2010;121:833-840. Recomienda realizar una evaluación inicial con PA, perfil lipídico, glicemia y luego en el lapso de 3-6 m ya que la mayoría de los efectos adversos desde el punto de vista metabólico ocurren en este lapso. Mantener valores meta de perfil lipidico, glicemia y PA de acuerdo a riesgo cardiovascular
Manejo de riesgo de fracturas: como se mencionó los pacientes que utilizan agonista GnRH por su hipogonadismo tienen menor densidad mineral ósea y mayor riesgo de fracturas osteoporóticas. Se recomienda realizar DEXA antes de iniciar agonista GnRH e iniciar tratamiento antiresortivo en los pacientes con alto riesgo de fracturas. Ann Intern Med. 2010;152:621-629.
Con Respecto al uso de Agonistas GnRH en el metabolismo del hueso parecen haber efectos diversos según el grupo de pacientes al que se aplique. Por ejemplo en la población de pubertad precoz un grupo italiano ha hecho diversas publicaciones en las cuales han reportado disminuciones en la DMO asociadas al uso de análogos de GnRH; por otro lado en un estudio publicado en J Clin Endocrinol Metab 84:4583–4590, 1999 se siguieron 50 adolescentes con pubertad precoz que recibieron por un promedio de 4.4 años triptorelina. Se analizó la DMO al final del estudio y se reportaron T score medios en columna y cuello femoral de 0 y +0.2, con un 15 y 7.5% de las pacientes que tuvieron T scores en rangos de osteopenia según valores de columna y cuello femoral respectivamente. El estudio concluyó que no había efectos negativos en DMO. En otro estudio muy interesante publicado en J Clin Endocrinol Metab 87: 506–512, 2002 se hizo un seguimiento a largo plazo de 47 niños con pubertad precoz o temprana hasta 2 años de finalizado el tratamiento y se describió que de base estos pacientes poseían una DMO global adecuada con un DMO en columna aumentada para la edad cronológica y que esta es la que disminuyó con el agonista GnRH, y que al ser corregida con la edad ósea la disminución era mayor. Demostraron además de que al usar la medición de DMO por un medio volumétrico no hubo diferencias antes, durante ni después del uso de análogos GnRH y que en el control 2 años después las DMO eran tambien normales por lo que la masa ósea predecible no se vería afectada. Es importante recalcar que, según estos autores, el uso de una medición volumétrica en pacientes con pubertad precoz es más precisa por que al ser estos pacientes relativamente más altos la Dexa sobre estimaria los resultados, factor que se corrige con la medida volumétrica.
Más recientemente se publicó en J Clin Endocrinol Metab 93: 190–195, 2008 un seguimiento hasta 10 años después de haber recibido el análogo de GnRH en 87 niñas con pubertad precoz y se demostró de que a pesar de que los análogos de GnRH inhiben el contenido mineral óseo(DMO al fin del tx en columna fue 0,82g/cm2 vs 1,001g/cm2 en los controles) este se recupera completamente al suspender el tratamiento( DMO columna fue 1,000g/cm2 en el grupo tratado vs 1,015g/cm2 en el grupo control). En la población oncológica por otro lado, el impacto es diferente ya que si disminuye la DMO y sí aumenta el recambio óseo y el riesgo de fracturas. Pérdidas de DMO se pueden observar 6 a 9 meses después del inicio del tratamiento y fracturas pueden ocurrir hasta en el 20% de los hombres expuestos dentro de los primeros 5 años en el manejo de su cáncer de próstata, J Clin Oncol 2005 Nov 1;23(31):7897-903.
sigue...!!
Con respecto a su manejo se han estudiado diversas intervenciones; por ejemplo en un Estudio de 47 hombres con ca de próstata que recibían leuprolide se aleatorizaron a recibir profilacticamente 60mg IV de pamidronato cada 12 semanas por 1 año vs placebo y se evaluaron con DEXA; se encontró que en el grupo de pamidronato no hubieron cambios significativos en la DMO pero si en el grupo placebo donde se reportaron disminuciones de 3.3 y 1.8% en columna y cadera respectivamente.N Engl J Med 2001 Sep 27;345(13):948-55. En otro estudio se empleó zolendronato 4mg trimestrales vs placebo en 106 pacientes con ca de próstata y se evaluaron al año. Se reportó que en el grupo de zolendronato hubo un aumento de 5.6% vs una disminución de 2.2% en el grupo palcebo a nivel de columna.J Urol 2003 Jun;169(6):2008-12. Hallazgos similares se han reportado tambien con alendronato; en un grupo de 112 pacientes aleatorizados a alendronato semanal vs placebo se les hizo DEXA a un año y se encontró que en el grupo de alendronato a nivel de columna hubo un aumentó de 3.7% vs una disminución de 1.4% en el grupo placebo.Ann Intern Med. 2007 Mar 20;146(6):416-24.
Aunque aún sin aprobación Denosumab también ha sido estudiado en este contexto. En un estudio que finalizó a los 3 años con más de 900 pacientes asignados a denosumab o placebo se encontró que la DMO aumentó con este último en 5.6% vs 1% de pérdida con placebo; más importante aún fue que se demostró disminución de una nueva fractura vertebral (1.5% denosumab vs 3.9 % placebo) tambien hubo tendencia a disminuir incidencia de fracturas en todo sitio pero no llegó a tener significancia( 5.2 vs 7.2%).
Con respecto a los cambios en la composición corporal y riesgo cardiovascular existen varias situaciones a comentar:
Diversos estudios han demostrado que los agonistas de GnRH disminuyen significativamente la masa magra y aumentan la masa grasa, este aumento ocurre principalmente en la grasa subcutánea y no así en la visceral( esto por que un grupo trato de asociar los cambios de los Agonistas GnRH con los del síndrome metabólico y se dieron cuenta que no tenían asociación y unos de los puntos de discrepancia era que el aumento de la grasa era subcutánea y no visceral). Además parece ser que estos cambios ocurren en forma temprana ya que después de 18 meses los cambios son mínimos, como si llegase a un plateau. Con respecto a la causa se ha dicho, al menos en hombres, que los niveles bajos de testosterona son los responsables de la perdida de la masa muscular y aumento de la grasa y que la fatiga asociada a la testosterona baja favorece el sedentarismo y con el mayor acumulo de grasa y peso. Con respecto a las intervenciones en un estudio de 155 hombres que estaban iniciando la terapia de deprivación androgénica se aleatorizaron a 12 semanas de ejercicios de resistencia 3 veces por semana o no ejercicio y se vio al final que los scores de fatiga y calidad de vida eran mejores en los pacientes sometidos a la actividad física. J Clin Oncol 2003 May 1;21(9):1653-9. Otro estudio más pequeño con 57 pacientes sometidos a 12 semanas de ejercicio aérobico y de resistencia demostró ademas mejoramiento de la masa muscular al comparar con los pacientes que no tuvieron actividad.J Clin Oncol. 2010 Jan 10;28(2):340-7.
Continua..!!
sigue..!!!
En cuanto al tema de riesgo cardiovascular, principalmente en cáncer de próstata, algunos estudios observacionales han evidenciado mayor riesgo(asociación nació del hecho de que hace aproximadamente 12 años la enfermedad cardiovascular era la segunda causa de muerte en pacientes con cáncer de próstata y que hace seis años un autor Lu Yao publicó que la enfermedad cardiovascular había igualado a la mortalidad específica por cáncer y a que un reporte reciente de Keating mostró un 25% mayor incidencia de EAC en los pacientes que emplearon agonistas GnRH). En una cohorte poblacional de más de 73 mil pacientes con cáncer de próstata, de los cuales el 36% recibió análogos de GnRH se observó que las tasas de diagnóstico de enfermedad coronaria nueva, infarto, muerte súbita y diabetes estaban significativamente aumentadas con HR de 1.16, 1.11, 1.16 y 1.44 respectivamente. J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4448-56. Otro estudio observacional reciente con 37.443 pacientes con ca de próstata expuestos a terapia de deprivación androgénica encontró aumento significativo de EAC recien diagnósticada, infarto, muerte súbita, ictus y diabetes con HR de 1.19, 1.28, 1.35, 1.22 y 1.28 respectivamente. J Natl Cancer Inst. 2010 Jan 6;102(1):39-46. En otro análisis de una base de datos canadiense de 19mil pacientes con ca de próstata por el contrario no observaron aumento del riesgo de aumento de infarto con un HR de 0.91 pero si vieron aumento del riesgo de DM2 con un HR de 1.16. Siguiendo con los estudios poblacionales se ha demostrado que los pacientes expuestos al menos por un año a los agonistas GnRH la morbilidad cardiovascular aumentó en un 20% al compararlos con aquellos que nunca la han usado. Datos acumulados de 3 ensayos clínicos mostraron que los mayores de 65 años que recibieron agonistas GnRH por solo 6 meses experimentaron periodos más cortos de tiempo a un infarto fatal comparados con los menores de 65 años y que no recibieron agonistas GnRH. Analisis de la base de datos CAPSURE mostraron que el hecho de recibir agonistas GnRH daba 2.6 veces más chance de tener una muerte cardiovascular vs lo que no recibieron. Por otro lado análisis retrospectivos de algunos ensayos clínicos han encontrado resultados contrarios como por ejemplo que con goserelina en un estudio de 1544 ptes a 5 años el aumento de la mortalidad cardiovascular no era significativa (5.9 vs 4.8%); otro a 9 años con goserelina igual no encontró aumento significativo de la mortalidad cardiovascular (8.4 vs 11.4%). Con respecto a que hacer? no logre encontrar ningún estudio específico que hable de alguna intervención puntual pero como ha sido la constante y creo que parte de la enseñanza de este blog, el reconocimiento del efecto adverso, lograr una evaluación basal con parámetros clínicos y bioquímicos y un monitoreo cercano para prevenir un punto final duro como eventos o muertes cardiovasculares es una práctica válida que se puede aplicar en la consulta!
Hay pocos estudios sobre los efectos de agonistas de GnRh en el metabolismo de los lípidos, en estudio prospectivo randomizado Palomba et al encontraron niveles de colesterol total, HDL, y triglicéridos significativamente aumentados, mientras que los niveles de LDL no se afectaron
Otro grupo de investigadores reportan que los análogos de GnRH no afectan el perfil de lípidos ( Buhler 1992, Al Omari 1999-2001, Cheung 2000)
Somekawa et al en el 2002 confirma que la administración de análogos de GnRH altera los niveles sericos de las lipoproteínas
Al Omari et al reporto aumento significativo en las LDL y HDL después de 8 semanas de tx con análogos de GnRH pero su normalización después de agregar estrógeno
Cheung et alen el 2000 reportaron aumento significativo de LDL-C , apo A1 y B después de 3 meses de tx
En contraste Buhler et al en 1992 no encontraron variación de los niveles lípidos posterior a tx
En otro estudio en los que se analizo los efectos de los análogos de GnRH en perfil de lípidos en 100 ptes con leiomioma uterino sintomático en los cuales se excluyeron mujeres con IMC menores de 18 o mayores de 30, mostro que si se alteran los niveles de triglicéridos, HDL, LDL y colesterol total y que agregar raloxifeno no previene estos cambios, sin embargo los niveles de colesterol total y LDL fueron significativamente menores en ptes que recibieron raloxifeno vs placebo
2) En estudios de ptes con cáncer de próstata los cuales se realiza terapia de deprivacion androgenica por lo general con agonistas de GnRH se ha observado alteraciones de la composición corporal, el hipogonadismo en hombres se ha asociado con disminución de masa muscular y aumento de la porción grasa.
En estudio de 45 meses en ptes con cáncer próstata se encontró aumento de grasa en el tronco y extremidades de ptes en tx con deprivacion androgenica vs ptes sin este tx (Basaria et al, 2002).
En otro estudio longitudinal a 3 meses en 22 ptes con terapia de deprivacion androgenica encontró un aumento significativo de la masa grasa y reducción de la masa magra (Smith et al, 2001).
Otro estudio prospectivo de 48 semanas en 40 ptes mostro que el IMC aumento en un 2,4%, la masa grasa aumento un 9,4% mientras que la magra disminuyo un 2,7% (Smith et al,
2002) La circunferencia abdominal también aumento un 3,9% esto debido al aumento de la grasa subcutánea
En otro estudio prospectivo de 1 año en 65 ptes en tx con agonistas de GnRH mostro un descenso en la masa magra de un 2,0% y un aumento en la grasa corporal de un 6,6% ( Lee et al, 2005)
Por eso se ha planteado que el aumento de adiposidad en ptes con deprivacion androgenica se correlaciona con aumento de niveles de insulina (Smith et al,2001) produciendo una alteración metabólica por vía de adipociras y citoquinas inflamatorias, además el descenso de la masa muscular puede también disminuir la captación de glucosa por las fibras musculares, resultando en insulino resistencia y diabetes predisponiendo a estos ptes a riesgo de enfermedad cardiovascular
3)En un estudio sobre el efecto de agonistas GnRH en ptes con pubertad precoz central sobre la densidad mineral ósea, composición corporal, talla y función reproductiva en la cual se investigo a 50 ptes por un periodo de 4,4 años no encontró impedimento en alcanzar pico de densidad (una DMO normal para la edad a nivel de columna lumbar y cuello femoral) mineral ósea en contraposición a lo reportado por un grupo investigador italiano que reporto pérdida significativa de densidad ósea durante la terapia, al igual el descenso significativo de la DMO reportada en ptes con agonistas GnRH de acción prolongada en ptes con endometriosis y en hombres por hiperplasia prostática benigna
En otros estudio se observo en ptes con pubertad precoz un aumento de la DMO para la edad pero una DMO apropiada para la edad ósea
En este estudio también se valoro la influencia sobre el IMC en la cual observo que las ptes en promedio previo al tx ya tenían IMC elevados pero no cambio significativamente durante la terapia, por lo que concluyen que los análogos de GnRH no agrava los problemas de obesidad durante la terapia
(Composition, Bone Mineral Density, and Reproductive Function
Treatment of Central Precocious Puberty: Final Height, Body Proportions, Body
Long-Term Outcome after Depot Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999)
Recientemente se ha propuesto que ptes masculinos con hipogonadismo tienen un factor de riesgo independiente para síndrome metabólico. Estudios han mostrado que hombres con hipotestosteronemia tienen una prevalencia alta de síndrome metabólico (Muller et al, 2005).
Estudios longitudinales también muestran que niveles bajos de andrógenos de forma independiente es un factor predictor de desarrollar sind metabólico (Laaksonen et al, 2004)
En estudios con ptes con cáncer de próstata donde se evaluó la prevalencia de sind metabólico en ptes con deprivacion androgenica encontró que el 55% de los ptes bajo tx tenían sind metabólico comparado con 22% ptes sin esta terapia y 20% en ptes control, hiperglicemia y obesidad abdominal fueron los factores determinantes para el sind metabólico
Ptes con cáncer prostático que reciben tx de deprivacion androgenica en estudios recientes muestran un aumento de 25% de riesgo de presentar enfermedad arterial coronaria comparado con ptes sin este tx (Keating et al, 2006)
Otro estudio mostro que ptes con tx de deprivacion androgenica por lo menos por 1 año tienen un 20% más de riesgo de morbilidad cardiovascular comparado con ptes sin este tx (Saigal et al, 2007)
Datos recolectados de 3 estudios randomizados mostro que hombres mayores de 65 años recibiendo tx de deprivacion androgenica comparado con ptes de la misma edad y sin tx y con hombres menores presentan en menos tiempo un infarto de miocardio fatal (D’Amico et al, 2007)
En a análisis del CAPSURE mostro que ptes recibiendo tx de deprivacion androgenica tienen 2,6 veces más probabilidad de tener mortalidad cardiovascular
Estoy de acuerdo con los expresado que el tx de elección debe ser cambios en el estilo de vida para asi disminuir el riesgo cardiovascular
Hola todos:
Resalto algunos puntos en relación al tema de esta semana:
1. Los datos efectivamente son contradictorios. Sin embargo, en el estudio que casi todos mencionan que se compara análogos GnRH más raloxifeno, el grupo comparador es análogo. Entonces realmente la comparación es el efecto que puede tener el raloxifeno o placebo agregado al análogo, por lo que no podemos sacar ninguna conclusión al respecto porque no hay un grupo sin análogos.
2. Dado que el objetivo principal de la terapia es inducir hipogonadismo, es de esperar por lo tanto que se produzcan los mismos cambios de esta patología. Por ejemplo, disminución de la masa magra, aumento de la grasa corporal, aumento de HDL, aumento de LDL, aumento de factores procoagulantes, etc.
3. Hay una clara ausencia de estudios controlados para evalución de riesgo cardiovascular con un tiempo de seguimiento adecuado. Por un lado, estamos hablando de pacientes usualmente con cáncer de próstata (niños con pubertad precoz tienen un riesgo cardiovascular extremadamente bajo, independiente de la terapia). En este grupo de pacientes, se supone que está indicado para cáncer de próstata avanzado, por lo que también limita la posibilidad de seguimiento, dado el pronóstico que implica el estadio de esta enfermedad. Por lo tanto, según la expectativa de vida y la extensión de la enfermedad, es cuestionable toda la controversia en relación al riesgo cardiovascular de estos fármacos. Es decir, si la expectativa de vida es corta, realmente no importa el riesgo cardiovasular. Por otro lado, como sucede afortunadamente en la mayoría de pacientes, en caso de detección temprana, esta consideración se vuelve importante pero también los análogos de GnRH no estarían indicados en este contexto.
4. Ante la ausencia de estudios controlados, algunos estudios observacionales han mostrado aumento de riesgo de eventos cardiovasculares, a pesar de algunos datos que indican que no hay un claro cambio en el perfil de lípidos o adiposidad visceral.
5. El otro punto a considerar a la hora de interpretar los cambios sobre marcadores intermedios como DMO, perfil de lípidos es el tiempo de seguimiento. Algunos estudios que no han mostrado cambios significativos es porque no han tenido un tiempo de seguimiento adecuado.
Como pueden ver, los datos son conflictivos. Estos tienen mayor relevancia en el uso de adultos jóvenes por miomatosis uterina o endometriosis. Afortunadamente el uso en este contexto es por poco tiempo por lo que es poco probable que tenga secuelas a largo plazo.
Saludos
Chen
Publicar un comentario