Hola todos: el día 11 de enero del 2011 sale como titular en varios servicios de noticias médicas ¨Combination therapy beats monotherapy as initial hypertension treatment: ACCELERATE ". Este es un estudio interesante que prueba varios conceptos en el tratamiento de hipertensión arterial. Una de las cosas que llama la atención es la metodología usada para análisis de los resultados, donde se utiliza una técnica llamada ¨least square means".
Preguntas:
1. en qué consiste esta metodología?
2. Cuáles son las ventajas?
3. Cómo es la interpretación?
4. Están de acuerdo con el titular de las noticias?
Lógicamente vamos a utilizar el estudio ACCELERATE como referencia, fue publicado en el LANCET en enero de este año.
Respuestas para el próximo domingo.
Saludos
Chen
26 comentarios:
El método de análisis de regresión logística es una de las herramientas estadísticas con mejor capacidad para el análisis de datos en investigación clínica y epidemiológica, de ahí su amplia utilización.
El objetivo primordial que resuelve esta técnica es el de modelar cómo influye en la probabilidad de aparición de un suceso, habitualmente dicotómico, la presencia o no de diversos factores y el valor o nivel de los mismos. También puede ser usada para estimar la probabilidad de aparición de cada una de las posibilidades de un suceso con más de dos categorías (politómico).
Mediante la regresión logística se pueden hacer cuantificaciones de riesgo en un determinado carácter biológico o no biológico (por ejemplo, el hábito tabáquico) permitiendo al investigador la creación de modelos uni o multivariantes que sean predictivos de fenómenos complejos. También ayuda a controlar el efecto de posibles variables de sesgo y la interacción.
El modelo logístico aplicado a los estudios de seguimiento fue introducido por Cornfield en el año 1962 y posteriormente aplicado al análisis de los datos del estudio de Framingham.
Entre los usos más frecuentes de la regresión en los estudios biomédicos está el de intentar describir cómo los valores de la variable dependiente están relacionados con el de la variable predictora o predictoras, el de intentar explicar cuáles son las predictoras de mayor interés y finalmente el intentar predecir, cuantificando su riesgo de aparición, los casos futuros.
El análisis de cuadrados mínimos es una aproximación que nos permite representar un grupo de datos mediante una sola función.
Así que donde haya un conjunto de valores registrados, sin importar la cantidad de estos ni su tamaño, se usará el método de mínimos cuadrados para proporcionarle una tendencia.
Es el método más usado para el ajuste de una recta a una serie de datos.
Tomando en cuenta que el método de los mínimos cuadrados consiste en ajustar una recta a valores dispersos, necesitamos entonces conocer las características de la recta, como son, su pendiente y su ordenada al origen, de la cual necesitamos estimar los valores de a y de b de la siguiente ecuación:
Y = a + bx
Por lo que, sabiendo que el método de los mínimos cuadrados calculara la recta que pasa por la media de todas las observaciones representadas por (x1, y1), (x2, y2), ...(xn, yn), entonces la ecuación de la recta será:
Y = ȳ + b(x- ӿ) en donde: ȳ = media de y1, y2, ... yn ӿ = media de x1, x2, ... xn
Tendremos así entonces la ecuación de la recta en su forma pendiente-ordenada que corresponderá a la recta que satisface la condición de que las constantes “a” y b” hacen mínima la suma de los cuadrados de las desviaciones de los valores observados respecto a dicha línea.
El estudio ACCELERATE se realiza en respuesta al inadecuado control de la presión arterial en pacientes hipertensos que inician tratamiento con monoterapia, hallazgo mostrado en estudios como Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) el cual se asocia a un incremento de eventos cardiovasculares. Evidencia reciente apoya el supuesto de iniciar terapia antihipertensiva combinada por su efecto al alcanzar las metas de presión arterial con efectos adversos mínimos.
En The Study of Hypertension and the Efficacy of Lotrel in Diabetes (SHIELD) es uno de los primeros estudios que mostro un rápido control de presión arterial con pocos efectos adversos en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión estadio 2, se comparó enalapril en monoterapia vrs amlodipina más benazepril, donde se obtuvo mejores resultados cuando se iniciaron al mismo tiempo ambos medicamentos.
El estudio ACCELERATE es una estudio doble ciego, randomizado, que recluto pacientes con hipertensión arterial esencial, de 18 años y mayores, que tuvieran una presión sistólica entre 150 y 180 mm Hg.
A los pacientes se les asigno ser tratados con 150mg de aliskiren más placebo, 5mg de amlodipina mas placebo, o 150mg de aliskiren más 5mg de amlodipina, se trataron 1254 pacientes a los que les dio seguimiento por 32 semanas. De la semana 16 a la 32, todos los pacientes recibieron terapia combinada con 300mg de aliskiren más 10mg de amlodipina.
ACCELERATE mostro mayores tasas de control de la presión arterial luego de 8 y 16 semanas de tratamiento en los pacientes tratados inicialmente con la terapia combinada aliskiren y amlodipina en comparación con los pacientes en monoterapia, incluso cuando posteriormente se usara un fármaco adicional para controlar la presión arterial.
Dentro de los análisis de datos se utilizó la regresión logística, la cual mostro importantes diferencias clínicas en los valores de presión arterial entre el grupo de terapia combinada y monoterapia a las semanas 24 y 32, cuando los grupos tenían dosis máxima de medicación.
A la semana 32, el 77.0% de los pacientes que iniciaron con terapia combinada alcanzaron la presión arterial meta, comparado con 73.7% de los pacientes a los cuales se les asigno aliskiren sola y 65.8% de los pacientes recibiendo amlodipina sola.
Por lo tanto basado en los datos del estudio ACCELERATE se recomienda la terapia antihipertensiva combinada con un bloqueador del sistema renina-angiotensina combinado con un bloqueador del canal de calcio o una tiazida de larga duración como terapia inicial.
El least square means, LSM, es forma de presentar los datos en el cual se estima, dicho a groso modo, ¨un promedio de promedios. Se utiliza para mostrar datos de diferentes grupos y poder hacer comparaciones entre ellos. Se utiliza con frecuencia en el análisis de medidas repetidas, ¨repeated messurements¨, para variables continuas como en el caso de ACCELERATE el cual tiene como variable dependiente la PA y donde se presentan diferentes grupos de comparación. En el análisis de covarianza, ANCOVA, el LSM o ¨Media Marginal¨ es la media de los grupos luego de haber corregido por covariables, que se entiende son aquellos factores no incluídos en el modelo que pueden afectar la variable dependiente; ejemplo de ello acá la PAS basal.
En el 2007 el Dr. J. Zhang, empleado de Novartis, también participó en la publicación de un estudio, en Lancet, donde comparaban terapia asociada Aliskiren/Valsartán vrs monoterapia de éstos y un brazo con placebo. De estos dos estudios lo único que quizá se nos aporta es el REFORZAMIENTO de lo ya bien conocido por nosotros y estipulado en la guías de manejo, respecto al uso de terapia combinada cuando tenemos cifras de PA mayor a 20/10 de la meta ó HTA-estadio 2; y salvo en grupos de riesgo específicos, el objetivo fundamental es lograr llegar a la PA meta independinetemente del fármaco utilizado; siempre valorando individualmente al paciente y el costo-beneficio de la terapia.
En cuanto a ACCELERATE tengo un breve comentario y para esto me voy a enfocar en la tabla 3. Llama la atención que a las 8 y 16 semanas el grupo de amlodipina presentó mejores tasas de respuesta que aliskiren, obviamente sin tomar en cuenta la terapia combinada y no sólo eso, la magnitud de respuesta fue mucho mayor como claramente se observa en la fig 3. Por otro lado, a la semana 24 un 23% de los pacientes con terapia biasociada no lograron adecuado control de PA y tampoco lo hicieron al agregar HCT, comparado con un 28% de no respuesta al combinar los brazos con monoterapia, surge la pregunta, es cosot-efectivo esta intervención que nos plantean los autores y la recomendación que hacen en su conclusión?.
Hola a todos:
1. Definición de least squares
El least squares es un método para determinar la curva que mejor describe la relación entre datos esperados y observados, al minimizar la suma de los cuadrados de la desviación entre valores observados y esperados.
Fue descrito por primera vez por Carl Friedrich Gauss alrededor de1794. El least squares corresponde al máximo criterio de probabilidad si los errores experimentales poseen una distribución normal (tipo campana de Gauss) y también puede ser derivado como un método de estimador de momentos.
El método de least squares constituye un abordaje estándar para la solución aproximada de sistemas sobredeterminados (grupos de ecuaciones en las cuales hay más ecuaciones que desconocidos).
Least squares significa que la solución general minimiza la suma de los cuadrados de los errores realizados en la resolución de cada ecuación aislada. La aplicación más importante es en ajuste de datos. El mejor ajuste en least squares minimiza la suma de los cuadrados de los residuos, siendo los residuos la diferencia entre los valores observados y los valores ajustados derivados del modelo.
Los problemas de least squares abarcan 2 categorías: least squares ordinarios o lineales y least squares no lineales (dependiendo de si los residuos son o no lineales en todos los desconocidos). El problema de least squares lineal ocurre en análisis de regresión estadística y tiene una solución cerrada. El problema no lineal carece de solución cerrada, y generalmente se resuelve mediante refinamiento iterativo (en cada iteración el sistema es aproximado a un uno lineal, por lo que el cálculo es similar en ambos casos).
2. Ventajas y consideraciones de least square means
En análisis de regresión el investigador especifica un modelo empírico. Un modelo común es el lineal, que se utiliza para determinar si existe una relación lineal entre la variable dependiente y la independiente. Si se demuestra una relación lineal, se sabe que las variables están correlacionadas. (Sin embargo, una correlación no implica causalidad, pues ambas variables podrían estar correlacionadas con otra variable dependiente oculta.)
Una de las ventajas del least squares consiste en que, en vez de resolver una ecuación de forma exacta, permite obtener una aproximación cercana del resultado, al cual se le denomina estimado de mayor probabilidad.
El LSM permite resumir los datos de un estudio clínico e incluso predecir valores no observados del mismo sistema.
El cálculo del least square means de variables continuas en estudios clínicos puede llegar a ser relativamente complejo, pues con frecuencia requiere ajustes por variables categóricas (tratamiento, centro y género) y por mediciones basales.
Generalmente el LSM y el promedio de las variables continuas apuntan hacia la misma dirección (aunque con diferentes resultados). Ocasionalmente los resultados apuntan en direcciones opuestas: por ejemplo: el tratamiento A superior al tratamiento B según los promedios vs el tratamiento B mejor que el A según LSM.
3. Interpretación de least square means: no encontré mayor información al respecto.
4. Interpretación del estudio ACCELERATE
El ACCELERATE fue un estudio de tratamiento antihipertensivo prospectivo aleatorizado doble ciego, de superioridad realizado en 146 centros primarios y secundarios.
Aleatorizó a 1254 sujetos maayores de 18 años con HTA sistólica entre 150-180 mmHg y PA diastólica inferior a 110 mmHg a 3 grupos paralelos: terapia combinada con aliskiren (150 mg/d primeras 8 semanas, luego 300 mg/d hasta semana 32) + amlodipina (5 mg/d primeras 8 semanas, luego 10 mg/d hasta semana 32) vs grupo de aliskiren (150 mg/d semanas 0-8, luego 300 mg/d semanas 8-32, luego combinación con amlodipina 10 mg/d semanas 16-32) vs grupo amlodipina (5 mg/d semanas 0-8, luego 10 mg/d semanas 8-32, luego combinación con aliskiren 300 mg/d semanas 16-32). Si la PA sistólica era mayor a 140 mmHg o la PA diastólica superior a 90 mmHG entre las semanas 24 y 32 (a pesar de terapia combinada: inhibidor de renina + calcio antagonista) se podía asociar hidroclorotiazida 12.5 mg/d vs placebo.
El estudio estaba diseñado para determinar con un poder del 80% una diferencia de 2.5 mmHg de PA sistólica entre la determinación basal y a las 24 semanas entre el grupo de terapia combinada inicial vs los grupos de monoterapia incial (debe tomarse en cuenta que a la semana 24 los 3 grupos recibían exactamente el mismo tratamiento combinado: aliskiren 300 mg/d + amlodipina 10 mg/d).
Una fortaleza adicional del estudio, fue que incluyó alrededor de 40% de pacientes “naive” para tratamiento antihipertensivo.
Como era de esperar, y como se presenta en la tabla 2 y en la figura 3 del estudio ACCELERATE, la terapia combinada inicial produjo una reducción de PA sistólica y diastólica más veloz y de mayor magnitud que los grupos de monoterapia entre las semanas 0 y 16 (antes de que se asociara terapia combinada en los grupos de monterapia).
Sin embargo, entre las semanas 24 y 32, las diferencias en las cifras de PA sistólica entre los 3 grupos se redujeron considerablemente.
Los LSM de PA sistólica de la terapia combinada inicial vs el grupo de aliskiren en las semanas 24 y 32 son de tan sólo -1.0 y -0.7, respectivamente, y ambos intervalos de confianza del 96% del LSM incluyen el valor de cero (por lo que las diferencias no son estadísticamente significativas).
Los LSM de PA sistólica de la terapia combinada inicial vs el grupo de amlodipina en las semanas 24 y 32 fueron de -1.9 y -2.1, respectivamente. El intervalo de confianza del 95% del LSM a la semana 24 incluye el cero, por lo que la diferencia no es estadísticamente significativa.
En el caso del LSM a la semana 32, el intervalo de confianza del 95% fue de -4.0 a -0.2, por lo que sí se puede afirmar que la terapia combinada inicial redujo significativamente la PA sistólica a la semana 32 en relación con el grupo de amlodipina.
En el caso de los LSM de PA diastólica de terapia combinada incial vs grupo de amlodipina, sí se demostró superioridad de la terapia combinada incial vs la adición de aliskiren a la semana 16 al grupo aleatorizado a amlodipina (véase tabla 2 del estudio ACCELERATE).
A la semana 24, la reducción de la PA sistólica fue de 27.4 mmHg para el grupo de terapia combinada incial vs 25.9 mmHg para los grupos de monoterapia.
El LSM fue de tan sólo -1.4 mmHg y su intervalo de confianza del 95% de -2.9 a 0.05 (por incluir el cero la diferencia no alcanza significancia estadística, lo cual igualmente se refleja en el valor de la P de 0.059 para ésta comparación).
Por lo tanto, a pesar de que la terapia combinada inicial fue bien tolerada (como se ve en la tabla 4 y que no hubo diferencias en efectos adversos severos entre grupos, excepto mayor suspensión de terapia por mayor incidencia de edema periférico en el grupo de amlodipina (P=0.04)) y que el control de PA sistólica y diastólica fue mejor durante las primeras 16 semanas de terapia combinada inicial vs los 2 grupos de monoterapia, varios de los intervalos de confianza del 95% de los LSM de PA a las semanas 24 y 32 reflejan diferencias que no son estadísticamente significativas entre los 3 grupos.
Por este motivo, personalmente, sí cuestionaría el titular de ¨combination therapy beats monotherapy as initial hypertension treatment”, pues, a pesar de que las cifras de PA alcanzadas por el grupo de terapia combinada inicial fueron discretamente menores vs los grupos de monoterpia inicial (semanas 24 y 32), las diferencias fueron estadísticamente significativas sólo para terapia combinada inicial vs grupo de amlodipina para PA sistólica a la semana 32 y para PA diastólica a las semanas 24 y 32.
Saludos!!
El análisis de medidas repetidas de un mismo sujeto a lo largo de un estudio longitudinal no es sencillo, ya que no solo se debe considerar la variación entre los grupos de tratamiento sino también la variación grupal a lo largo del tiempo. Podríamos considerar que estos estudios son de un diseño factorial con dos factores: tratamiento y tiempo. Queremos así determinar la variabilidad entre los grupos y dentro de cada grupo. Para el análisis estadístico de tales datos se puede utilizar el ANOVA de medidas repetidas (que sería una prueba estadística que compara varios grupos a lo largo de diferentes puntos en el tiempo), o bien, como se hizo en este caso un análisis de covarianza de medidas repetidas en el cual básicamente se pretende explicar el comportamiento de una variable dependiente (en ACCELERATE se trató de la reducción promedio de presión arterial sistólica) a partir de otras covariables (PA sistólica al inicio del Tx); muy similar a una regresión lineal. No obstante, al final del análisis estadśitico es conveniente recalcar que no podemos comparar el promedio común de cada grupo, si no más bien al promedio “ajustado” según la covariable; por el método en como se obtiene este valor se denomina “least square mean”
Así pues, el objetivo de este estudio fue determinar si el control de la PA puede ser determinado por el tratamiento inicial bajo el supuesto de que iniciar con dos antihipertensivos de mecanismos de acción complementarios produciría una reducción de la PA más temprana, más sostenida y de mayor magnitud. Un objetivo primario muy básico pues nos dice poco sobre el efecto en morbilidad y mortalidad de la PAS.
ACCELERATE planeó utilizar 1 611 pacientes de los cuales solo 960 terminaron efectivamente el estudio (y no 1 247 como señala el cuadro 3); de ahi probablemente que el patrocinador quiera justificarse efectuando tanto un análisis por protocolo y por intención a tratar. El papel del patrocinador en este estudio es amplio, y contempla el análisis de los datos estadísticos y la recolección de la información. Algo ya discutido en semanas anteriores. Como es esperable la reducción de la PAS fue mayor cuando los sujetos recibieron dos antihipertensivos y dosis mayores de los mismos. Al recibir todos los participantes los dos compuestos hay una ligera tendencia no significativa a que el grupo que inicio con terapia combinada tuviera una PAS menor (aunque la tabla 3 refiere que el porcentaje de respondedores es similar en todos los grupos) y la adición de un tercer antihipertensivo aporta poco a nada a la disminución de la PAS. Mas aún. La proporción de pacientes que requirieron un antihipertensivo más fue similar en los tres grupos, sugiriendo que aquellos pacientes que tienen una hipertensión de difícil manejo la seguirán teniendo a pesar de la terapia inicial instaurada. De tal forma, considero que el titular de los medios exagera los alcances de la publicación ya que de por sí, es para todos sabido que iniciar con dos antihipertensivos a dosis máximas dará una reducción mayor y más rápida de la presión arterial.
El ANCOVA es el análisis de covarianza que lo que permite es comparar una variable ( como presión arterial) en diferentes grupos( amlodipina sola, aliskiren solo o combinación) tomando en cuenta factores que deben ser conocidos por el clínico como posibles interferencias. Este análisis de covarianza lo que va a hacer es sacar esa “interferencia” del análisis y ver si aún hay diferencias que se deban a la intervención. En el caso del ACCELERATE la covariante era la PAS de ingreso. El least square means es también conocido como la media marginal y hace referencia a la media de las diferencias obtenidas en los grupos de tratamiento una vez que se controló la covariable; es como la media “pulida” una vez que se sacó el efecto de la covariable y es ésta la ventaja: ser un valor libre de los efectos de las covariables que pueden influir en el efecto del tratamiento.
Con respecto al estudio su conclusión es que ellos creen que terapia inicial combinada como Aliskiren/amlodipina puede ser recomendada en pacientes con PAS > 150mgHg; en este respecto opino: Si estoy de acuerdo con el enunciado de que terapia combinada en pacientes con PAS > 150mmHg es mejor que la monoterapia (aunque la media de PAS fue de 160 que es el estadio II según JNC VII) esto porque en el estudio se vio que logró el mayor porcentaje de control(77%), pero esto es algo ya conocido, de hecho ya esta instaurado desde hace años en las guías; el estudio lo que hace es redondear la ya conocida idea. Con lo que no estoy muy de acuerdo es con la afirmación de que aliskiren/amlodipina sea una estrategía válida y esto porque primero que nada el poder del estudio inicial fue de un 80% que ya actualmente se considera no óptimo, si a esto le sumamos el que el 80% se cumpliría si se alcanzará una diferencia de al menos 2.5mmHg en la PAS también pierde más poder ya que lo más que se alcanzó fue 2.1 mmHg( brazo de amlodipina) y con un IC que podría llegar apenas a 0.2 es decir prácticamente nada, por lo que no se puede concluir que sea una terapia superior vs monoterapia y luego combinada.
Un aspecto llamativo del estudio es la teoría de que tratar en forma más agresiva inicialmente va a favorecer un mejor control posterior ya que argumentan el hecho de que al estar todos con la terapia combinada la tasa de reducción fue mayor que monoterapia sola como ocurrió hasta la semana 16; pero los que iniciaron con estrategia combinada lograron mayor control vs los que habían iniciado con monoterapia, dando entender que la terapia agresiva inicial tiene un efecto adicional ( como un equivalente a la memoria metabólica del DCCT/EDIC) sobre la patogenia de la HTA. Pero esto solo se vió cuando se comparó terapia dual con amlodipina(a la semana 32 la tasa de control con combinación era 77% y en amlodipina 65.8%) no así con aliskiren(73.7%). En el caso específico de este estudio me parece una explicación mas plausible el hecho de un efecto compensador de la amlodipina ya que en el grupo que inició amlodipina y luego terapia dual le fue peor; uno podría justificar que al arrancar solo la amlodipina el efecto compensador ya conocido de activar al sistema renina-angiotensina aldosterona opacará parte de la acción del medicamento y por ello hubo diferencias significativas con la terapia dual; caso contrario con el grupo que arrancó con aliskiren que inicialmente fue el menos eficaz pero cuando se le da terapia dual hace un catch up hasta quedar similar al grupo de terapia dual inicial(diferencia no significativa) en cuanto a % de control; planteando la posibilidad de que ese bloqueo inicial del eje RAA por el aliskiren evitara la sobrecompensación de la amlodipina y por ello fuera más eficaz. Además el comportamiento de los naive de tx (cerca del 40%) no fue diferente de los hipertensos ya conocidos y uno esperaría que los naive al tener menos evolución y por ende menos disfunción endotelial tuvieran un comportamiento más favorable si de verdad hubiese un beneficio adicional pero al final fue similar. Creo que el mensaje más importante del estudio es que lo pacientes con hipertensiones más severas se debe ser más agresivos para llevar a la meta, que este esquema amlodipina/aliskiren sea el indicado? no me parece que el estudio tuviera el poder suficiente para demostrarlo!
Least square means: Uno podría explicar este concepto de la siguiente manera. Una media aritmética es el promedio de las varias observaciones. En el caso del artículo en cuestión, la tabla 2 muestra los promedios de presión arterial alcanzada en las semanas 0, 8, 16, 24, 32 con los diferentes tratamientos (aliskeren, amlodipina o la combinación). El LSM es del promedio de los promedios para cada tratamiento diferente. Este valor debe ser ajustado por varios valores que pueden ser categóricos o continuos. Cuando el experimento es balanceado (todos los tratamientos tienen el mismo número de unidades experimentales) el promedio y el LSM están de acuerdo
En el mundo real uno espera encontrar relaciones lineales entre diferentes variables, desafortunadamente es muy poco probable encontrar una relacion lineal perfecta.
Hay 2 razones para que esto no suceda, en primer lugar es el error experimental y en segundo lugar es que la relación de las variables puede no ser exactamente lineal sino mas bien ser aproximadamente lineal.
El método de Least Square Means es un procedimiento que utiliza algebra lineal y calculo para determinar la manera mas adecuada la información obtenida, minimiza los errores observados y valora los promedios que mas se aproximan a la realidad
Es el método mas usado para el ajuste de una recta a una serie de datos
Tomando en cuenta que el método de minimos cuadrados consiste en ajustar una recta a los valores dispersos , necesitamos conocer las características de la recta, como son su pendiente y su ordenada al origen de la cual estimar los valores de a y de b de la siguiente ecuación
Y =a +bx
2) Dentro de las ventajas tenemos:
Es objetivo, solo depende de los resultados experimentales
Es reproducible, proporciona la misma ecuación no importa quien realice el análisis
Proporciona una estimación probabilística de la ecuación que representa a unos datos experimentales
Proporciona intervalos pequeños de error
Pero también tiene desventajas
Solo sirve para ajustar modelos lineales
Se requiere algún equipo de calculo de lo contrario es muy engorroso
Requiere tener al menos diez mediciones bajo las mismas circunstancias experimentales
El estudio ACCELERATE es un estudio doble ciego randomizado de superioridad en la cual se comparo el uso de aliskiren mas amlodipina vs cada uno de estos medicamentos solos mas placebo en pacientes mayores de 18 años que tenían la presión sistólica entre 150 a 180 mm/hg, que como punto primario era ver la reducción de la presión sistólica de base entre las semanas 8 a 24 y la reducción final a las 24 semanas, y se encontró que los ptes con terapia combinada inicial tenia una reducción de 6,5mm Hg en la presión sistólica comparado con el grupo que utilizo monoterapia, pero a las 24 semanas cuando todos los grupos utilizaron tratamiento combinado la diferencia fue solo de 1,4 mm Hg y no fue estadísticamente significativo, y hasta un 27% de los pacientes fue necesario agregar hidroclorotiazida para llegar a las metas de presión arterial, por lo que ya se conoce que el manejo de la presión arterial no es sencillo
En cuanto al titular ¨ La terapia combinada vence a la monoterapia en Hipertension” es cierto desde el punto de vista de que va a disminuir mas la presión arterial, pero ya se conoce que la mayoría de los hipertensos van a requerir en el transcurso de su vida terapias combinadas por lo que es un titular que es engañoso para la población en general, y como se ha visto en otros estudios como en Ontarget no siempre la combinación de tratamientos van a disminuir los puntos primarios importantes como la mortalidad
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El método de los mínimos cuadrados es un método estándar para la solución aproximada de los sistemas sobredeterminados, es decir, un conjuntos de ecuaciones en las que hay más ecuaciones que incógnitas. Los cuadrados mínimos significa que la solución global reduce al mínimo la suma de los cuadrados de los errores cometidos en la solución de cada ecuación.
Mínimos cuadrados corresponde con el máximo criterio de probabilidad de si los errores experimentales tienen una distribución normal y también puede obtenerse como un método estimador del momento. Con el fin de realizar pruebas estadísticas en los resultados es necesario hacer suposiciones sobre la naturaleza de los errores experimentales. Algo común es suponer que los errores pertenecen a una distribución normal. El teorema del límite central apoya la idea de que esta suposición es una buena aproximación en muchos casos. En resumen, el error no suele ser importante si el término de este sigue una distribución normal.
Es una técnica de análisis numérico para la optimización matemática, en el cual se intenta encontrar la función que mejor se aproxime a los datos, o sea un mejor ajuste de acuerdo con el criterio de mínimo error cuadrático. Lo que intenta es minimizar la suma de cuadrados de las diferencias ordenadas llamadas residuos entre los puntos generados por la función y los correspondientes en los datos. Se llama mínimos cuadrados promedio (LMS) cuando el número de datos medidos es 1 y se usa el método de descenso por gradiente para minimizar el residuo cuadrado. La estimación de mínimos cuadrados para modelos lineales es notoria por su falta de robustez frente a valores atípicos (outliers). Si la distribución de los atípicos es asimétrica, los estimadores pueden estar sesgados. En presencia de cualquier valor atípico, los estimadores mínimos cuadráticos son ineficientes y pueden serlo en extremo. Si aparecen valores atípicos en los datos, son más apropiados los métodos de regresión robusta.
Desde un punto de vista estadístico, un requisito implícito para que funcione el método de mínimos cuadrados es que los errores de cada medida estén distribuidos de forma aleatoria. El teorema de Gauss-Márkov prueba que los estimadores mínimos cuadráticos carecen de sesgo y que el muestreo de datos no tiene que ajustarse por ejemplo a una distribución normal. También es importante que los datos recogidos estén bien escogidos, para que permitan visibilidad en las variables que han de ser resueltas, esto para dar más peso a un dato en particular. La técnica de mínimos cuadrados se usa comúnmente en el ajuste de curvas.
La aplicación más importante está en el ajuste de datos. El mejor ajuste en el sentido de mínimos cuadrados minimiza la suma de los cuadrados de los residuos, un residuo es la diferencia entre un valor observado y el valor ajustado siempre por un modelo.
El ACCELERATE es un estudio a doble ciego, randomizado, de grupos paralelos, en 146 centros de atención primaria y secundaria en diez países desde noviembre 2008, a julio de 2009. Dentro de los criterios de inclusión: hipertensión esencial, mayores de 18 años, y presión arterial sistólica entre 150 y 180 mm Hg.
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1:2) al tratamiento con 150 mg de aliskiren más placebo, 5 mg de amlodipina más placebo o 150 mg de aliskiren más 5 mg de amlodipina. De las 16 a 32 semanas todos los pacientes recibieron la terapia combinada con 300 mg de aliskiren más 10 mg de amlodipina. El objetivo principal fue la reducción media ajustada en la presión arterial sistólica desde las 8 a 24 semanas, y luego la reducción final a las 24 semanas.
En Accelerate 318 pacientes fueron asignados aleatoriamente a aliskiren, 316 a la amlodipina, y 620 a aliskiren más amlodipina ; y de los cuales estuvieron disponibles para el análisis 315 pacientes de los inicialmente asignados a aliskiren, 315 asignados a amlodipina, y 617 asignados a aliskiren más amlodipina.
Los pacientes que recibieron terapia combinada inicial tenía 6,5 mm Hg (IC 95%: 5,3
a 7,7) mayor reducción de la presión arterial sistólica media que los grupos de monoterapia (p <0,0001).
A las 24 semanas, cuando todos los pacientes estaban en tratamiento combinado, la diferencia fue de 1,4 mm Hg (IC 95%: -0.05 a 2.9, p = 0,059).
Los eventos adversos causaron el retiro de 85 pacientes (14%) del grupo combinado, 45 (14%) del grupo de aliskiren, y 58 (18%) del grupo de amlodipina.
Los eventos adversos más importantes fueron edema periférico, hipotensión o hipotensión ortostática.
Los cálculos de las reducciones de la presión arterial desde el inicio y las diferencias entre los grupos de tratamiento se analizaron por medio de Least Square Means (LSM), conocido como medias de mínimos cuadrados . La intención del análisis primario se realizó el tratamiento para todos los pacientes asignados a los regímenes de tratamiento inicial. Los análisis secundarios se realizaron tanto en la intención de tratar y un pre-especificados por protocolo conjunto de pacientes.
Bajo este método de análisis de resultados la reducción media ajustada en la presión arterial sistólica con relación a la línea de base sobre las semanas 8 y 24 años fue de 25,3 mm Hg (SE 0.44) en el inicial grupo combinado, y 18,9 mm Hg (0.43) por monoterapia. La diferencia entre los grupos fue un LSM de -6 • 5 mm Hg (IC del 95% -7 ° 7--5 • 3, p <0,0001).
A las 24 semanas la reducción de la presión arterial sistólica fue de 27,4 (0,55) mm Hg en el grupo combinado inicial y 25,9 mm Hg (0.54) a través de la monoterapia. La diferencia LSM fue de -1 • 4 mm Hg (-2 • 9 a 0,05; p = 0,059).
El objetivo secundario fue la reducción media ajustada en la presión arterial diastólica de línea de base sobre las semanas 8 y 24 años, la cual fue de 12,4 mm Hg (0.25) en el grupo con combinación inicial, y 8.7 mm Hg (0.24) en los grupos de monoterapia. La LSM entre los grupos fue -3 • 7 mm Hg (IC del 95% -4 ° 4--3 • 0, p <0,0001.
La combinación inicial fue superior a la monoterapia, con diferencias LSM de -7 • 4 (-8.9 a -6.0) / -4.0 (-4.8 hasta -3.2) mm Hg en comparación con aliskiren (p <0,0001), y -5.5 (-7.0 a -4.1) / -3.4 (-4.2 a -2.5) mm Hg en comparación con amlodipina (p <0,0001).
Se concluyó que la reducción inicial de la presión arterial (> 150 mm Hg) con una combinación de aliskiren más amlodipina puede ser recomendada.
En relación a los titulares de las noticias con respecto a si la terapia combinada en el tratamiento inicial de la hipertensión arterial es mejor que la monoterapia, me parece que el estudio ACCELERATE demuestra una diferencia estadísticamente significativa de dicha mejoría inicial con respecto a cifras de Presión arterial lo cual es importante. Sin embargo, como hemos aprendido, esto todavía no se ha traducido en puntos duros que nos demuestren de una manera más objetiva que la terapia combinada en el tratamiento inicial de HTA es la mejor opción para los pacientes. Aún así, creo que es una opción terapéutica muy interesante ya que tanto la fisiopatología de esta enfermedad como la experiencia nos ha demostrado que es necesario en la mayoría de los casos más de un antihipertensivo para el control de HTA, por lo que optimizar el tratamiento desde el inicio sobretodo en pacientes con riesgo cardiovascular (obesos, con antecedentes heredofamiliares, tabaquistas, dislipidemicos) puede representar un beneficio para nuestros pacientes.
1. En qué consiste esta metodología?
Es el método para determinar la curva que describe mejor la relación entre el grupo de datos de lo esperado y lo observado al minimizar las sumas de los cuadrados de la desviación entre los valores observados y esperados.
El ‘least squares’ corresponde al máximo criterio de similitud si los errores experimentales tienen una distribución normal; también se puede derivar como una estimación de parámetros poblacionales (method of moments). El ‘least squares’ se divide en dos categorías que son lineal o no-lineal o se pueden también catalogar como parcial, ordinario, alternante o ‘weighted’.
2. Cuáles son las ventajas?
El método de ‘least squares’ se utiliza en análisis de regresión, con más frecuencia en modelos de regresión no-lineal en el cual una curva se adapta a un grupo de datos. Este método se utiliza para llegar a aproximaciones cercanas en vez de lograr llegar a soluciones exactas de la ecuación (‘maximum-likelihood estimate’). Igualmente, permite predecir nuevos valores extrapolables del grupo de datos en cuestión y computar y probar cualquier función lineal estimable de un vector de parámetros estimados.
3. Cómo es la interpretación?
Para su interpretación, el ‘least squares mean’ se debe ver como un aproximado de parámetros que caben dentro de una función f(x), de un grupo de datos x1…..xn. Para acoplarse de la mejor forma a este grupo de datos, el LSM minimiza la suma de cuadrados residuales o suma de errores cuadrados.
4. Están de acuerdo con el titular de las noticias?
El estudio ACCELERATE es un estudio doble ciego, randomizado, de superioridad, en el cual se tomaron en cuenta 146 centros de atención primaria y secundaria en 10 países. La edad de los pacientes fue de 18 años o más, y todos con PAS entre 150-180 mmHg. Se distribuyeron 1254 pacientes en tres ramas: aliskiren 150 mg + placebo, amlodipina 5 mg + placebo y aliskiren 150 mg + amlodipina 5 mg durante las primeras 15 semanas. De la semana 16-24 todos los pacientes se trataron con aliskiren 300 mg + amplodipina 10 mg. De la semana 24 a la 32, se sumó hidroclorotiazida a aquellos pacientes con PAS >140 mmHg o PAD >90 mmHg.
El punto final primario es la reducción promedio de la PAS y como punto final secundario está la reducción de la PAD. En los resultados se evidenció que la terapia combinada tuvo una reducción de 6.5 mmHg en comparación con monoterapia, esto con P<0.0001, pero a la semana 24 la diferencia de LSM fue de -1.4 mmHg, con P=0.059, la cual no es significativa. Para el punto final secundario, la diferencia de LSM fue de -3.7 mmHg con P<0.0001 y a las 24 semanas, fue de -0.90 mmHg, p=0.044.
La suma de HCT después de la semana 24 mostró una importante reducción de la presión arterial en las 3 ramas de estudio, por lo que nos habla más del efecto de esta tiazida.
Con respecto al titular de la noticia, me parece que hay que tomarla con precaución y que es un poco precipitada y presuntuosa, puesto que hay que tomar en cuenta que lo que se utilizó en este estudio para analizar las diferencias entre las 3 ramas es un aproximado de los valores obtenidos y que la p no fue significativa en todos los casos de comparación de las reducciones de presión arterial. Creo que se debería de esperar otros estudios y de ser posible que incluyan puntos finales duros utilizando estas ramas de tratamiento.
Saludos!!
Para entender LSM primero me fui a buscar que era un ANCOVA: "El análisis de la covarianza o ANCOVA, acrónimo del inglés analysis of covariance, es un modelo lineal general con una variable cuantitativa y uno o más factores. El ANCOVA es una fusión del ANOVA y de la regresión lineal múltiple. Es un procedimiento estadístico que permite eliminar la heterogeneidad causada en la variable de interés (variable dependiente) por la influencia de una o más variables cuantitativas (covariables). Básicamente, el fundamento del ANCOVA es un ANOVA al que a la variable dependiente se le ha eliminado el efecto predicho por una o más covariables por regresión lineal múltiple. La inclusión de covariables puede aumentar la potencia estadística porque a menudo reduce la variabilidad." En resumen es una distribución lineal que relaciona las variables y en el análisis de estas variables se toma en cuenta el hecho que las variables cuantitativas por su heterogeneidad puedan afectar la variable en estudio, y en este sentido se corrige el efecto estadístico generado por estas variables.
Dentro del ANCOVA se describe el Least Square Means o LSM. Least Square Means, se traduce como medias de los mínimos cuadrados. Este término estadístico tiene que ver con la “jerga” estadística creada por el programa SAS (http://www.sas.com/technologies/analytics/statistics/. El término se asocia también con los términos promedios marginales (marginal means), o promedios marginales estimados. En el análisis de un modelo de covarianza, este grupo de promedios son los que se evalúan tras controlar vs un covariado (covariate).
En la página http://onbiostatistics.blogspot.com/2009/04/least-squares-means-marginal-means-vs.html se muestra como se calcula de la forma más simple y entendible, como se trata de un cálculo y una tabla en lugar de subirlo a DROPBOX, les dejo el vínculo.
En los estudios clínicos debe de utilizarse el ajuste con varias características (tratamiento, centro, género) y contra varias características continuas(mediciones de la presión arterial). EL LSM debe de utilizarse cuando se debe de realizar una comparación inferencial (es diferente la comparación de estadística descriptiva -que todos conocemos- vs estadística inferencial) (La estadística inferencial, sin embargo, trabaja con muestras, subconjuntos formados por algunos individuos de la población. A partir del estudio de la muestra se pretende inferir aspectos relevantes de toda la población.). Por lo general si se comparan dentro de un mismo estudio el promedio de la estadística descriptiva vs el LSM de la estadística inferencial, tienden a dar un resultado en la misma dirección (ambas favorecen un tratamiento, por ejemplo; pero en ocasiones pueden diverger entre ambas conclusiones.
En síntesis un LSM es un promedio en el cual existe una correción contra las otras covariables. Acerca de su interpretación en este sentido, no lo encontré textualmente pero se interpreta igual que los promedios.
Acerca del Estudio ACCELERATE:
Pros:
- Estudio de mediano plazo.
- El hecho que ponen a investigar un tema que se había descrito en experiencias más cortas en estudios clínicos más pequeños.
- Diseño independiente, patrocinio empresa farmaceútica
- Ofrece evidencia que reproduce estudios clínicos más pequeños.
- Efectos adversos iguales o menores que monoterapia.
- Los beneficios del control pronto y prolongado de la presión arterial.
Contras:
- El hecho de que predominantemente su población final fuese población blanca y con un IMC de alrededor de 29 lo hace un estudio limitado en su utilidad final
- No describe el tiempo de evolución de la hipertensión de los pacientes con medicamentos previos, ni que otras terapias tenían previamente, aún y cuanto tuviesen 2 semanas de período de lavado.
- En la discusión hacen una comparación fuera de lugar por tratarse de dos estudios clínicos diferentes con el estudio Value.
- Hacen casi intuitiva o subliminal la afirmación de que para todos los pacientes es mejor la combinación. Pero eligen pacientes con presiones arteriales de diagnóstico bastante significativas, y bueno yo creo que si utilizamos de entrada dos antihipertensivos en un paciente que ocupa una dosis baja.
- Siempre en un estudio de hipertensión termina siendo dificil debido a la variabilidad de la enfermedad hipertensiva el hecho de comparar terapias, por que tienen que agregar "terapias de rescate", en este caso la hidroclorotiazida, que uno no sabe cuanto interfiere este tercer fármaco.
- Describe un surrogate como punto final, no describe un endpoint.
- No creo que impacte o cambie la forma de pensar de los clínicos, en cierta forma hipertensión clinícamente importante ya esta descrito que tiene que iniciarse con dos fármacos, no necesariamente significa que todos los pacientes requieren dos fármacos.
- Las comparaciones, como bien lo menciona Abner, son estadísticamente significativas sola al principio del estudio.
Me parece interesante del estudio:
- El tema de que debe de investigarse la importancia de la secuencialidad de los tratamientos para la hipertensión, aquí proponen que es mejor ofrecer primero fármacos que interactuén con el eje RAS y luego amlodipina, para disminuir los efectos adversos de angioedema.
- La descripción del evento físico de la importancia de controlar la hipertensión desde sus inicios y que una hipertensión mejor controlada desde el principio posee mejores efectos a largo plazo.
*** La noticia es solo noticia, tiene su verdad a medias.
Mínimos cuadrados es una técnica de análisis numérico encuadrada dentro de la optimización matemática, en la que, dados un conjunto de pares, se intenta encontrar la función que mejor se aproxime a los datos (un "mejor ajuste"), de acuerdo con el criterio de mínimo error cuadrático. En su forma más simple, intenta minimizar la suma de cuadrados de las diferencias ordenadas (llamadas residuos) entre los puntos generados por la función y los correspondientes en los datos.
Dicho de otra forma, el método de los mínimos cuadrados es un método estándar para la solución aproximada de sistemas sobre determinados , es decir, conjuntos de ecuaciones en las que hay más ecuaciones que incógnitas. La aplicación más importante está en el ajuste de datos . El mejor ajuste en el sentido de los mínimos cuadrados minimiza la suma de los cuadrados de los residuos , un residuo es la diferencia entre un valor observado y el valor ajustado siempre por un modelo.
Tiene las ventajas de que el método de mínimos cuadrados es objetivo (solo depende de los resultados experimentales), es reproducible, proporciona una estimación probabilística de la ecuación que representa a unos datos experimentales y proporciona intervalos pequeños de error.
Estudio ACCELERATE:
Este fue un estudio doble ciego, aleatorizado, multicentrico que quizo determinar si efectivamente se alcanzaban cifras de PA metas más rápido con terapia combinada (Aliskiren + Amlodipina) que con monoterapia y además, se quería determinar, si posterior a algunas semanas todos los pacientes se sometían a terapia combinada, los que se sometieron desde el principio a esta terapia, continuaban teniendo PA más bajas.
Como vimos, en este estudio se utilizó como método estadístico Least Square, que como se dijo proporciona intervalos pequeños de error y al utilizar este método se obtienen valores que son los más cercanos a los valores reales o dicho de otra manera, los valores mejor ajustados. Esto me parece importante, debido a que cambios o reducciones pequeñas en la PA llegan a significar disminución de gran cantidad de eventos CV en el futuro, por lo que un método estadístico que disminuya al máximo la diferencia del valor experimental al del valor real es lo ideal en este caso.
En efecto el primer objetivo se cumple, como era de esperar, la terapia combinada tuvo una disminución más rápida de la PA que usando monoterapia, sin tener en forma significativa mayores efectos adversos (valore p no significativos). Esto se observa en los datos presentados en la semana 8 y 16, donde las PA en los grupos con monoterapia son mayores con IC 95% con valores negativos que no abarcan el valor 0.
Sin embargo, cuando se observan los valores presentados en la semana 24 y 32, donde se buscaba que la reducción de PA en el grupo que desde el principio tenía terapia combinada siguiera siendo menor en forma significativa, comparada con los que iniciaron monoterapia; se logra observar que no es así.
En la semana 24 y 32, a pesar de que tanto en las PA sistólicas y diastólicas los Least square seguían siendo negativos en los grupos que iniciaron con monoterapia (o sea que las PA fueron mayores), se observa que los IC abarcan el valor 0 en casi todos los valores; esto quiere decir que la diferencia de PA no es estadísticamente significativa, sin importar si el paciente inició desde el principio con terapia combinada o con monoterapia.
Ante esto, no estoy deacuerdo con el título de la noticia ¨Combination therapy beats monotherapy as initial hypertension treatment: ACCELERATE", me parece es una afirmación prematura y se deberían realizar más estudios.
Hola!
En qué consiste la metodología de “ least square means”?
Es una técnica de análisis numérico encuadrada dentro de la optimización metemática, en la que dados un conjunto de pares se intenta encontrar la función que mejor se aproxime a los datos (un mejor ajuste), de acuerdo con el criterio de mínimo error cuadrático.
De forma más simple intenta minimizar la suma de cuadrados de las diferentes ordenadas (llamadas residuos) entre los puntos generados por la función y los correspondientes en los datos. Específicamente se llama mínimos cuadrados promedio (LMS) cuando el número de datos medido es 1 y se usa el método de descenso por gradiente para minimizar el residuo cuadrado. Se puede demostrar que LSM minimiza el residuo cuadrado esperado, con el mínimo de operaciones (por iteración), pero requiere un gran número de interacciones para converger.
Sería entonces el procedimiento más objetivo para ajustar una recta a un conjunto de datos presentados en un diagrama de dispersión
Desde el punto de vista estadístico, un requisito implícito para que funcione el método de mínimos cuadrados es que los errores de cada medida estén distribuidos de forma aleatoria. El teorema de Gauss-Márkov prueba que los estimadores mínimos cuadráticos carecen de sesgo y que el muestreo de datos no tiene que ajustarse, por ejemplo, a una distribución normal. También es importante que los datos recogidos estén bien escogidos, para que permitan visibilidad en las variables que han de ser resueltas.
Este método es una aproximación que nos permite representar un grupo de datos mediante una sola función. Así que donde haya un conjunto de valores registrados sin importar la cantidad de estos ni su tamaño, se puede usar el método de mínimos cuadrados para proporcionar una tendencia.
El estudio ACCELERATE es un estudio intervencional, aleatorizado doble ciego de una duración de 32 semanas multicéntrico que compara la eficacia y la seguridad de utilizar terapia combinada como tratamiento inicial con Aliskiren más amlodipina en pacientes con hipertensión esencial en comparación con monoterpia, como criterios de inclusión se consideraban hombres o mujeres mayores de 18 años, y pacientes con hipertensión esencial con sistólicas entre 150 – 180mmHg, considerándolos “Naive” si nunca han recibido tratamiento antihipertensivo y el firmar el concentimineto informado.
Se excluyeron los pacientes con hipertensión severa, mujeres embarazadas o en período de lactancia, mujeres pre-menopáusicas, potasio mayor a 5,5mEq/L, historia de condiciones cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 1 y 2 que no esté controlada, hipersensibilidad a los inhibidores de renina y bloqueadores del calcio.
El primer punto final se basó en la reducción de la presión sistólica de base de las 8 a las 24 semanas siendo de 25,3mmHg en la terapia de combinación inicial en comparación con la reducción de 18,9mmHg, como muy posiblemente se podría esperar al potenciarse el uso de dos medicamentos simultáneos, la LSM donde la diferencia entre los grupos fue de -6,5 mmHg (95% IC -7.7 a -5.3, p<0.0001) Para la semana 24, la reducción de la presión sistólica fue de 27.4 mmHg en el grupo de combinación inicial y 25.9 mmHg con respecto a la monoterpia, donde la LSM fue de -1.4 mmHag, para una P = 0,059 que logró disminuir las cifras tensionales a pesar de ser tratamiento con monoterpia, y no llegó a ser tan significativa como cuanto fue utilizada la terapia combinada desde un inicio.
Con respecto al punto final secundario que en este caso es la reducción de la presión arterial diastólica, entre las semanas 8 y 24 logró una reducción de 12.4mmHg y de 8,7 mmHg en el grupo de monoterapia, con una diferencia entre ambos grupos mucho menor con respecto a la reducción lograda en el punto final primario es decir en las cifras de presión sistólica, ya que en el caso de las cifras de presión diastólica se logró mayor reducción al utilizar monoteripia ya sea contra Aliskiren o contra Amlodipina con P muy significativas, por lo que es para la semana 24 que en la presión diastólica logró reducción con la combinación respecto a la monoterapia un una diferencia de LSM de 0.90mmHg para un p=0.044 siendo esta mucho menos significativa.
Es así como considero que a pesar de lograr una reducción de la presión arterial, esta reducción logró ser trascendental en la terapia inicial pero no fue mantenida ya que posteriormente con forme avanzaba el tiempo la reducción de cifras tensionales que logró disminuir la terapia combinada se equiparó con lo logrado en monoterapia. Por lo que con respecto a los enunciados de la noticia considero que a pesar de haber logrado una reducción de cifras tansionales importante la terapia combinada inicialmente esta al no lograrse mantenerse en el tiempo me parece que no la hace una opción de inicial de primera línea sino más bien como algo que se puede agregar posteriormente cuando ya la monoterpia no dio los resultados esperados.
Hola todos: este es un análisis interesante. El LSM como lo afirman todos, es una técnica estadística para tratar de minimizar otras variables que confunden, pero la interpretación realmente es muy similar a valor de los promedios. No es tan fácil de aplicar y requiere una serie de criterios, creo que lo más importante para nosotros sin llegar a ser bioestadísticos es cómo interpretarlo.
Para efectos del estudio ACCELERATE es notar varios puntos que ya resaltaron:
a. el poder del estudio es 80% para una reducción de 2.5 mm Hg
b. esta diferencia no se alcanzó y la diferencia final fue de tan sólo 1.4 mm Hg. El intervalo de confianza puede ser tan pequeño como 0.2, por lo que la relevancia clínica de esta diferencia es muy marginal, a pesar de ser estadísticamente significativo.
c. esto nos enseña que no todo lo que alcanza significancia estadística sea clínicamente significativa. me pregunto la utilidad de una reducción de 0.2 mm Hg!
d. la diferencia en la reducción de presión arterial cuando se compara terapia combinada vs no combinada es significativa. No es inesperado porque compara dos fármacos vs uno sólo a la misma dosis. Sin embargo, como lo indica la introducción del estudio, en el VALUE esta diferencia de reducción de presión arterial sí puede traducirse en diferencias de eventos cardiovasculares a mediano plazo. Sin embargo, en un estudio no publicado aún, el ROADMAP, el uso de olmesartan vs placebo para prevención de aparición de microalbuminuria se asoció a mayor mortalidad y uno de las razones se cree que es debido a la mayor velocidad de reducción de presión arterial. Incluso hay una alerta de la FDA al respecto (lo pueden googlear para verlo).
Personalmente no estoy de acuerdo con el titular. Una cosa es que haya alcanzado significancia estadística y otro decir que 1.4 mm Hg (ó 0.2 en el peor de los casos) sea relevante clínicamente,
Saludos
Chen
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