Hola todos. Una vez que hemos visto los resultados de un estudio clínico, también es importante ver qué otra evidencia hay con estudios similares. Si empezamos a ver que el resultado es consistente, estaríamos más seguros del beneficio clínico de la intervención. Las preguntas de esta semana son:
1. qué cuidados se deben tener al compara con estudios similares?
2. qué precaución se debe tener para afirmar que el efecto es de clase y no sólo por el agente?
Para ilustrar este punto vamos a utilizar el ensayo más grande de terapia de reemplazo hormonal que es el Women's Health Initiative. Este estudio tiene la particularidad de tener 2 ramas de intervención, uno de estrógenos más progesterona y otro de sólo estrógenos en mujeres histerectomizadas. Este diseño del estudio nos permite ejemplificar las preguntas de esta semana.
Respuestas para el próximo domingo.
Saludos
Chen
30 comentarios:
Hola a Todos! Al comparar estudios clínicos similares debemos primeramente considerar si los resultados son válidos, si la asignación de los tratamientos se realizó de manera aleatoria, y si al término del estudio se ha tenido en cuenta a todos los pacientes incluidos en el estudio.
Valorar si los resultados son congruentes entre los estudios, la magnitud del efecto del tratamiento y la precisión con la que se ha estimado el efecto de los mismos. Es fundamental tomar en cuenta si los pacientes que participaron en los estudios son similares entre sí, además de si los probables beneficios del tratamiento compensan los posibles efectos nocivos, los inconvenientes y los costes del mismo
Cuando se lanza al mercado un nuevo medicamento de estructura química similar a los ya existentes, es razonable pensar que sus efectos terapéuticos sean también similares (a esto se llama el efecto “de clase” de los medicamentos). Sin embargo, estos efectos terapéuticos deben demostrarse mediante los correspondientes ensayos clínicos
De acuerdo a la MBE, el valor terapéutico y la relevancia clínica de un medicamento debe demostrarse a través de evidencias científicas, no mediante la extrapolación de datos obtenidos con medicamentos similares. Pero dado que no siempre es factible repetir todos los ensayos clínicos con una nueva molécula, existen una serie de circunstancias en las cuales se admite un cierto grado de extrapolación. La controversia se produce precisamente en este punto: qué parte de la información puede extrapolarse y qué debe ser demostrado específicamente mediante ensayos clínicos.
Como planteamiento inicial, cada nuevo medicamento debe desarrollar sus propios ensayos clínicos en cada una de las indicaciones. Cuando no se hayan realizado estos estudios habrá que justificar por qué.
Aunque se pueda argumentar adecuadamente por qué no hacen falta ensayos clínicos, el peso de la evidencia irá siempre a favor del medicamento en el cual sí se hayan realizado.
Para argumentar que existe un efecto “de clase” y que por tanto no hace falta desarrollar todos los ensayos clínicos, habrá que demostrar que existe una correlación adecuada entre la variable intermedia de respuesta utilizada y las variables de respuesta de mayor relevancia clínica.
Para argumentar que no existe un efecto “de clase” (en el caso de efectos indeseables), es obligada la realización de ensayos clínicos.
Desde la perspectiva de la efectividad, el medico al prescribir un medicamento debería inclinar la balanza hacia aquellos medicamentos que tengan sus propios ensayos clínicos. Por muy argumentado que esté el efecto “de clase”, existe siempre un grado de incertidumbre que no podemos obviar. No deben desdeñarse los aspectos relacionados con la facilidad del cumplimiento por parte del paciente, es decir, a igualdad de eficacia y seguridad en ensayos clínicos controlados, hay que inclinarse por la pauta posológica más cómoda.
En el caso, frecuente en la práctica, de un nuevo medicamento que presente ensayos clínicos con mejores resultados sobre variables intermedias de respuesta que otros que ya están en el mercado, pero que no haya realizado todavía ensayos con las variables de respuesta de mayor relevancia clínica, la decisión es difícil de tomar. Si además, las variables intermedias de respuesta están debidamente validadas, nos encontraríamos ante una situación límite.
Una alternativa sería la de inclinarnos por el medicamento más antiguo basándonos en el mayor peso relativo de las evidencias procedentes de los propios ensayos clínicos. Un argumento complementario para tomar esta decisión sería el de conocer mejor el perfil de seguridad del medicamento más antiguo.
Dada la controversia existente, y para valorar el efecto “de clase” en su justa medida, parecen necesarios estudios comparativos de los resultados producidos en los ensayos clínicos con diferentes moléculas de un mismo grupo químico. De esta forma se podrá argumentar más sólidamente una alternativa u otra
El estudio Women´s Health Initiative (WHI) estuvo enfocado en definir los riesgos y beneficios de estrategias que potencialmente pueden reducir la incidencia de enfermedad cardiaca, cáncer de mama y colorrectal, y fracturas en mujeres postmenopáusicas. Entre 1993 y 1998, el WHI reclutó 161.809 mujeres postmenopáusicas entre 50 y 79 años de edad en un grupo de ensayo clínico (un grupo con dieta baja en grasa y suplementos de calcio y vitamina D), y 2 grupos de uso hormonal postmenopáusico en 40 centros clínicos de los Estados Unidos.
El WHI es un estudio randomizado controlado para prevención primaria. El objetivo principal fue la enfermedad cardiovascular ECV (infarto no fatal y muerte por ECV) y cáncer invasivo de mama como factor adverso primario.
El WHI, investigaba los efectos del régimen de TRH de 0.625 mg de estrógenos equinos conjugados y 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona, para prevención de enfermedad cardiovascular, ECV, en mujeres (entre 50 y 79 años).
El riesgo de desarrollar una fractura de cadera y otras fracturas fue un objetivo secundario. El estudio WHI incluye otras investigaciones tales como los efectos de la dieta y de los suplementos de calcio/vitamina D sobre los riesgos de cáncer de mama y el riesgo de fracturas
En mayo 31 de 2002 la investigación de la combinación estrógenos progestinas frente a placebo se suspendió prematuramente.
La razón dada por la súbita suspensión del estudio estrógenos progestinas fue la falta de beneficios cardiovasculares y de un aumento de cáncer de mama, ECV y eventos coronarios (Writin group for Women‘s Health Inititative Investigators, 2002).
Al analizar el estudio WHI, nos encontramos que, el diseño planeado para el WHI se debilito por la excesiva tasa de deserción, especialmente en los años 4 y 5 y por el “no ciego” diferencial. Esto puede tener efecto en una pérdida de al menos algunas de las
fortalezas de los diseños de los ensayos inherentes a la aleatorización, doble ciego y control con placebo.
Una excesiva tasa de deserción puede llevar un estudio clínico a una terminación prematura. En tales casos los objetivos preestablecidos del estudio a menudo se pierden, puesto que durante la planeación de los estudios se permite una tasa de abandono muy pequeña para que se pueda compensar con una pérdida excesiva de pacientes que pueda suceder durante el ensayo
La proporción de mujeres que suspendieron su participación activa en el WHI fue del 42% en el grupo de TRH y 38% en el grupo placebo, después de un promedio de duración del estudio de 5.2 años. En los años 1 a 3 menos de 100 mujeres por año suspendieron la medicación del estudio.
Seleccionar una población de estudio adecuada es una de las decisiones más cruciales que tiene la mayor implicación en los resultados y en la generalización de los datos a la población general. En este punto la demografía de la población objetivo del estudio es de vital importancia cuando se interpretan los resultados.
En el estudio WHI, el promedio de edad de las pacientes fue 63 años de edad (rango 50-79) al momento del tamizaje; 75% de esas mujeres nunca habían tomado hormonas antes del estudio. Aunque la edad de la población del estudio varió en cierto grado, la mayoría de las participantes fueron mujeres postmenopáusicas mayores que habían tenido la menopausia 10 años antes.
En la población general, la TRH se comienza generalmente en mujeres menopáusicas que son mucho más jóvenes y presumiblemente más sanas que las reclutadas en el estudio
En el estudio WHI, sin embargo, el 66% de las participantes tenían más de 60 años de edad. El estado de salud de los individuos se refleja en la medicación concomitante; en el WHI de la población definida como mujeres sanas postmenopáusicas 35% eran tratadas por hipertensión, 35% tuvieron sobrepeso (IMC 25-29) y 34% obesas (IMC >30), 4% eran diabéticas, 12.5% tenían dislipidemia y requerían medicación, 6.9% usaban estatinas. Estos datos indican que una proporción sustancial de las llamadas mujeres postmenopáusicas “sanas” del WHI estaban en tratamiento activo para factores o condiciones cardiovasculares. Esta observación no está de acuerdo con la clasificación que los autores hicieron de estas mujeres como sanas.
Una limitación importante del estudio WHI es el uso de un solo régimen de TRH. Así pues, los resultados no necesariamente son aplicables a dosis bajas de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona , otros estrógenos y progestágenos orales, o estrógenos y progestágenos transdérmicos. Por lo tanto, aunque el estudio fue detenido prematuramente, no sabemos si en un estudio a más largo plazo se hubieran encontrado beneficios más pronunciados, particularmente en la prevención de fracturas.
A pesar de los hallazgos negativos, el WHI respalda los efectos benéficos de la TRH en el riesgo de fracturas osteoporóticas y cáncer colo-rectal. El estudio WHI es el primer ensayo con datos definitivos mostrando la prevención de fracturas asociadas con osteoporosis postmenopáusica (con 10 fracturas de cadera en usuarias de TRH vs 15 en usuarias de
placebo por 10.000 personas-año). Las tasas de cáncer colo-rectal también fueron significativamente menores, reduciéndose en un 37% (10 para usuarias de TRH vs 156 para usuarias de placebo por 10.000 personas año).
1. Qué cuidados se deben tener al comparar con estudios similares?
En los estudios de comparación de efectividad hay que tomar en cuenta dos aspectos importantes: primero la comparación de dos o más agentes o intervenciones que se consideran alternativas terapéuticas verdaderas y segundo la evaluación de efectos y resultados en la práctica actual. No se debe perder de vista que al momento de comparar estudios hay que tener en mente varios factores que deben ser equivalentes entre los estudios bajo análisis, siendo estos, desde aspectos básicos de aleatorización de la población, hasta los puntos finales primarios de los estudios, los grupos poblacionales estudiados, la forma de medir los resultados, el ambiente en el cual se desarrollan los estudios, etc. Para mayor validez de la comparación entre estudios, se requiere de características similares entre ellos (Am J Health-Syst Pharm. 2009; 66:e2-10).
Se han realizado estudios paralelos al estudio WHI, estudios observacionales, y el Nurses Health Study. Sin embargo, con una serie de estudios observacionales que han sido desacreditados por resultados no del todo verdaderos, se considera que los estudios controlados siguen siendo el estándar de oro en cuanto a evidencia (J. Am. Coll. Cardiol. 2009;53;1084-1086).
2. Qué precaución se debe tener para afirmar que el efecto es de clase y no sólo por el agente?
En el caso de un fármaco quimicamente similar a otros ya existentes, se podría pensar que sus efectos terapéuticos son similares, efecto conocido como “de clase”. Generalmente estos efectos terapéuticos se demuestran mediante ensayos clínicos. Es por esto que se debe tener precaución al momento de extrapolar sobre efectos de clase, puesto que únicamente por medio de estudios clínicos, es factible comprobarlo. Generalmente, en los estudios clínicos, se tiene la confianza de que la mejoría de las variables de puntos surrogados, predecirán un efecto beneficioso sobre puntos finales duros, lo cual puede cumplirse para algunos fármacos, pero no para todos.
Si se desarrolla un nuevo medicamento, de familia similar a un grupo ya existente, en los estudios de este nuevo medicamento, si se observan efectos similares a los ya conocidos, se puede adjudicar el mismo efecto terapéutico que el medicamento inicial en base a dos argumentos que se potencian entre sí: el efecto “de clase” y el valor predictivo de la variable intermedia de respuesta (puntos surrogados), ya sea disminución de la presión arterial, disminución de LDL, o reducción de eventos cardiovasculares, entre otros.
Por el contrario, para argumentar que no existe un efecto “de clase” (en el caso de efectos adversos o indeseables), es obligatoria la realización de ensayos clínicos.
Con respecto al estudio WHI, se sugiere que los efectos adversos sobre el riesgo de cáncer de mama en un periodo de 5 años era consecuencia de la suma de un progestágeno al estrógeno administrado. No está claro si esto es un efecto de clase de los progestágenos o es único para el progestágeno utilizado en este caso (acetato de medroxiprogesterona). Esto ha sido objeto de varios estudios, como el Million Women Study en donde se sugiere que todos los tipos de progestágenos se asocian con un aumento del riesgo de cáncer de mama y que si hay un efecto de clase de los progestágenos que es el responsable. Pero por otra parte, varios estudios tales como el Etude Epidemiologique de Femmes de la Mutuelle Générale de l'Education Nationale (E3N) y el European Prospective Investigation into Cancer (EPIC) en donde no se evidenció un aumento del riesgo de cáncer de mama utilizando progesterona cristalina, pero si se vieron aumentos similares al del Million Women Study al utilizar otros tipos de progestágenos.
Considero que hasta no tener del todo claro si se trata de un efecto de clase o no, se debe tener precaución en cuanto a la población que se trata con estos fármacos, más aún teniendo fuerte evidencia de estudios clínicos grandes.
Saludos!!
1. Cuidados al comparar estudios
Es necesario tomar en cuenta: el tipo de diseño de los trabajos, el tamaño muestral estudiado, la exhaustividad de la información que presentan o la comparabilidad en la definición de los factores de exposición, de las intervenciones y de las respuestas estudiadas.
2. Efecto de Clase
Los criterios para que un conjunto de fármacos puedan ser agrupados en la misma clase incluyen algunos de los siguientes:
* Fármacos con estructura química similar
* Fármacos con mecanismos de acción similares
* Fármacos con efectos farmacológicos semejantes.
Y al decir que es un efecto de clase es importante: consistencia en el resultado entre estudios clínicos randomizados y que el diseño y la población tengan similares características.
En Bandolier se publica una serie de elementos a tomar en cuenta:
- Niveles de evidencia para eficacia
- Niveles de evidencia para seguridad
- Cumplimiento
- Equivalencia:
a. ¿Son los pacientes y variables de resultado similares al ensayo original?
b. ¿Se aplicaron los regímenes de idéntica manera?
c. ¿Hubo un análisis estadístico apropiado?
d. ¿Estaba predeterminado el intervalo de equivalencia?
e. ¿Tamaño?
3. Estudio WHI
De las dos ramas del WHI, estrógenos más progesterona (E+P) vs E. La rama de solo E mostró tasas de eventos cardiobascilares similares a placebo. Y la rama de E+P una tasa con tendencia mayor pero no estadísticamente significativa - y de aquí la conclusión que solo se indica la terapia en el caso de síntomas postmenopaúsicos severos y no para prevención secundaria ni primaria -. Antes del WHI, los estudios de ciencia básica, los modelos animales y los estudios observacionales mostraban que podían prevenir ateroesclerosis y reducir eventos cardiovasculares.
Los análisis recientes de subgrupos sugieren que esto ocurre debido a que en el WHI se incluyo población más añosa.
Es decir que si tratamos de comparar el WHI con otros estudios en términos de eficacia y seguridad, debemos de tomar en cuenta que para comparar estos estudios con el WHI debemos de tomar en cuenta la edad. Y por lo menos desde un punto de vista clínico y hasta que no tengamos más evidencia, la TRH puedeb utilizarse sin pensar que elevara el riesgo de una manera que supere los beneficios en mujeres jóvenes.
Bibliografía:
1. Santen RJ, Allred DC, Ardoin SP, Archer DF, Boyd N, Braunstein GD et al.: Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95: s1-s66
2. David Moher, AlessandroLiberati. Reporting systematic reviews and meta-analyses: Asking authors, peer reviewers, editors and funders to do better. Med Clin(Barc).2010;135(11):505–506
Hola a todos
WHI: Estudio aleatorizado oculto, controlado, doblemente enmascarado y análisis por intención de tratamiento, que se llevó a cabo en una población de 16.609 mujeres menopáusicas sanas con utero entre los 50 y 79 años de edad. Una rama de la población recibió un combinado oral de estrógenos conjugados(0.625 mgs) + acetato de medroxiprogestrona (2.5 mgs) diariamente y en forma continua y la otra rama recibió un placebo. Previo a la aleatorización se excluyeron mujeres con condiciones médicas asociadas a una sobrevida <3 años; mujeres con cáncer mamario previo o cualquier otro cáncer en los últimos 10 años; bajo recuento de plaquetas o de hematocrito; y mujeres con condiciones que pudiesen comprometer la adherencia, como el alcoholismo o la demencia. El estudio se planeó a un seguimiento de 8. 5 años y se monitorizó clínicamente cada paciente semestralmente y la adherencia al tratamiento se controló mediante la revisión de los frascos devueltos por cada paciente; como desenlaces se midieron: enfermedad coronaria, accidente cerebro-vascular, embolismo pulmonar fractura de cadera, cáncer invasivo de mama, cáncer de endometrio y cáncer colorectal. También se tuvieron en cuenta otros desenlaces cardiovasculares, otras fracturas y la mortalidad. Los resultados fueron recolectados en formatos estandarizados y almacenados en una base central de datos. El análisis estadístico se hizo sobre la base del tiempo aportado por cada paciente durante su exposición al tratamiento y hasta la aparición o no del evento, utilizando el modelo de proporción de riesgos de Cox y el modelo de análisis de sobrevida de Kaplan-Meier.
La aleatorización del estudio tuvo una cuota de contaminación de 331 mujeres reasignadas por conveniencia al grupo de intervención, pero que no fueron tenidas en cuenta para el análisis (los autores no mencionan la razón para haber hecho esto, teniendo en cuenta que no iba a ver ningún aporte al estudio y sí, más trabajo). Hubo una pérdida de seguimiento del 3. 5% de las pacientes (307 en el grupo intervenido y 276 en el grupo control), que es realmente baja; la aplicación de esas pérdidas teniendo en cuenta la direccionalidad de los desenlaces en el peor escenario, estaría subestimando los RR tanto en los desenlaces adversos como en los desenlaces benéficos. Ahora, como es muy improbable que todo un grupo de pacientes perdidas sufra en su totalidad el desenlace en estudio, un acercamiento para ver esa probabilidad sería la tendencia o diferencia que se encontró en el estudio entre el grupo intervenido y el grupo control la cual fue pequeña, y que si se aplicara a las pacientes perdidas, no haría cambiar la dirección de los resultados presentados.
La tasa de descontinuación o falta de adherencia al tratamiento fue del 42% en el grupo intervenido y del 38% en el grupo control, la cual es alta, y esto produce una subestimación de los resultados obtenidos y una disminución en la magnitud tanto en los efectos adversos como en los benéficos.
El desenmascaramiento de 3444 mujeres en el grupo intervenido y 598 en el grupo control para el manejo de hemorragia vagina, podría ser objeto de co-intervención y mayor probabilidad de detectar más desenlaces en el grupo intervenido que en el grupo control y esto podría ayudar a sobreestimar algunos de los resultados obtenidos; lo difícil es asegurar en qué magnitud podría esto estar afectando los resultados.
Haber detenido el estudio antes (a los 5 años) del tiempo planeado (8. 5 años), podría disminuir la precisión de los efectos del tratamiento a largo plazo, como por ejemplo, las fracturas de cadera u otras y el cáncer de colon y esta posible falta de contribución benéfica al estudio podrían modificar el perfil de riesgo-beneficio.
Aunque el estudio se diseñó sobre una población de mujeres "sanas" la tabla de las características de las pacientes muestra los siguientes datos:
- 70% de las mujeres del estudio tenían un IMC >25.
- 35% de las mujeres tenían hipertensión.
- 13% tenían antecedente de fracturas por encima de los 55 años.
- 4. 4% tenían diabetes.
- 12% tenían hiperlipidemia.
- 7% utilizaban estatinas.
- 7% de las mujeres tenían antecedentes cardiovasculaes (infarto, angioplastia, ACV, angina).
- 66% de las mujeres eran mayores de 63 años.
El Women´s Health Initiative (WHI) está enfocado en definir los riesgos y beneficios de estrategias que potencialmente pueden reducir la incidencia de enfermedad cardiaca, cáncer de mama y colorrectal, y fracturas en mujeres postmenopáusicas. Entre 1993 y 1998, el WHI reclutó 161.809 mujeres postmenopáusicas entre 50 y 79 años de edad en un grupo de ensayo clínico (un grupo con dieta baja en grasa y suplementos de calcio y vitamina D), y 2 grupos de uso hormonal postmenopáusico en 40 centros clínicos de los Estados Unidos. En este artículo se informa de los principales resultados del esquema combinado estrógenos y progestinas en mujeres con útero conservado. El estudio fue suspendido en ese grupo basado en que los riesgos superaban los beneficios en un promedio de seguimiento de 5.2 años. Un grupo paralelo de estrógenos solos en pacientes histerectomizadas, continuó abierto hasta la fecha planeada en marzo del 2005 cuando el promedio de seguimiento será de alrededor de 8.5 años.
El WHI es un estudio randomizado controlado para prevención primaria. El objetivo principal fue la enfermedad cardiovascular ECV (infarto no fatal y muerte por ECV) y cáncer invasivo de mama como factor adverso primario.
En mayo 31 del 2002, después de 5.2 años de seguimiento, la comisión de datos y seguridad recomendó parar el estudio de estrógenos mas progestinas versus placebo porque el test estadístico para cáncer invasivo de mama excedía el tope para este efecto adverso y el índice global estadístico establecía un aumento de los riesgos sobre los beneficios. Este informe incluye datos de los parámetros clínicos mayores hasta abril 30, 2002. Los riesgos de peligro (HR) (95% índice de confiabilidad, IC) fueron: ECV 1.29 (1.02-1.63) con 286 casos; cáncer de mama 1.26 (1.00-1.59) con 290 casos; apoplejía cerebral 1.41 (1.07-185) con 212 casos; embolia profunda 2.13 (1.39-3.25) con 101 casos; cáncer colo rectal 0.63 (0.43-0.92) con 112 casos; cáncer endometrial 0.83 (0.47-1.47) con 47 casos; fracturas de cadera 0.66 (0.45-0.98) con 106 casos; y muerte por otras causas 0.92 (0.74-1.14) con 331 casos. El HR para variables combinadas fue 1.22 (1.09-1.36) para ECV total (enfermedad arterial y venosa), 1.03 (0.90-1.17) para total de cáncer, 0.766 (0.69-0.85) para fracturas combinadas, 0.98 (0.82-1.18) para mortalidad total y 1.15 (1.03-1.28) para el índice global. El exceso de riesgo absoluto por 10.000 personas año, atribuible a estrógenos mas progestinas fue de 7 eventos CV, 8 apoplejías, 8 embolias profundas, y 8 cánceres invasivos de mama, mientras la reducción absoluta de riesgos por 10.000 personas-año fue 6 cánceres colo-rectales y 5 fracturas de cadera. El exceso de riesgo absoluto incluido en el índice global fue 19 por 10.000 personas-año.
Las conclusiones del estudio fueron que los riesgos excedían los beneficios cuando se usaba una combinación de estrógenos (0.625 mg EEC) mas progestinas (2.5 mg de AMP) por un promedio de 5.2 años de seguimiento en mujeres americanas postmenopáusicas. No todas las causas de mortalidad se vieron afectadas durante el estudio. La relación riesgos (ECV y cáncer de mama) deben sopesarse con relación a los beneficios (prevención de cáncer colorrectal y fracturas). Los resultados encontrados en este estudio no son consistentes con una intervención viable para prevención primaria de enfermedades crónicas, e indican que este régimen debería no iniciarse o continuarse para prevención primaria de ECV
El estudio Women Health Initiative, WHI, investigaba los efectos del régimen de TRH de 0.625 mg de estrógenos equinos conjugados, EEC y 2.5 m de acetato de medroxiprogesterona, AMP para prevención de enfermedad cardiovascular, ECV, en mujeres americanas jóvenes (entre 50 y 79 años). Después de 5.2 años de seguimiento, el estudio fue suspendido prematuramente con relación a lo planeado para las mujeres que usaban este esquema porque el aumento del riesgo de salud total (en particular, la tasa de cáncer invasivo de mama) excedía los beneficios. La conclusión fue que este tipo de régimen de TRH "no debería ser iniciado ni continuado para prevención primaria de ECV".
Es un procedimiento estandarizado en un régimen combinado agregar un progestágeno (en este caso AMP) a toda mujer con útero para protegerla del aumento de riesgo de cáncer uterino asociado con el uso de estrógenos sin oposición. Después de una histerectomía está estandarizado el uso de estrógenos solos. En el WHI el grupo de estrógenos solos para mujeres sin útero no presentan significativos efectos adversos que requieran la terminación prematura del estudio.
Los resultados del estudio WHI y el del HERS II despiertan una seria preocupación en particular, para las mujeres posmenopáusicas. Para la mujer, nunca ha sido tan importante como ahora, discutir su caso específico con su proveedor de salud. Para las mujeres con útero intacto, hay otras opciones más apropiadas que la TRH para reducir el riesgo CV.
Al momento de detenerse el estudio, el WHI mostraba que las mujeres que usaban TRH tenían un aumento del 26% (que se traduce en 38 casos entre las usuarias de TRH vs. 30 casos entre el grupo placebo por 10.000 personas-año) para cáncer invasivo de mama. Sin embargo, no hubo diferencia significativa para cáncer de mama in situ. Aunque estudios previos han sugerido una asociación entre TRH y cáncer de mama, este primer estudio randomizado y controlado ha confirmado que la combinación EEC mas AMP aumenta la incidencia de cáncer de mama y cuantifica el grado de riesgo. Dados estos resultados, la definición de "por cuanto tiempo" se recomienda el uso a largo plazo, debe acortarse.
Una limitación importante del estudio WHI es el uso de un solo régimen de TRH. Así pues, los resultados no necesariamente son aplicables a dosis bajas de EEC y AMP, otros estrógenos y progestágenos orales, o estrógenos y progestágenos transdérmicos. Por lo tanto, aunque el estudio fue detenido prematuramente, no sabemos si en un estudio a más largo plazo se hubieran encontrado beneficios mas pronunciados, particularmente en la prevención de fracturas.
En el estudio WHI las tasas totales de eventos cardiovasculares fueron bajas para mujeres que usaban este régimen de TRH. Las que usaban TRH experimentaron un aumento de 29% en eventos CV comparados con placebo (lo cual se traduce en 37 casos entre las usuarias de TRH vs 30 casos entre las usuarias de placebo por 10.000 personas año). La mayoría del exceso fue en infarto del miocardio no fatal. Las tasas de apoplejía fueron del 41% mayor (29 vs 21 por persona año). Las tasas de tromboembolismo venoso fueron el doble del placebo (34 vs 16 por 10.000 personas-años).
Consistente con los estudios previos (HERS y PEPI), este régimen de TRH mostró una gran reducción en las LDL (-12.7%) un aumento en las HDL (7.3%) y triglicéridos (6.9%) en relación con el placebo.
A pesar de los hallazgos negativos, el WHI respalda los efectos benéficos de la TRH en el riesgo de fracturas osteoporóticas y cáncer colo-rectal. El estudio WHI es el primer ensayo con datos definitivos mostrando la prevención de fracturas asociadas con osteoporosis postmenopáusica (con 10 fracturas de cadera en usuarias de TRH vs 15 en usuarias de placebo por 10.000 personas-año). Las tasas de cáncer colo-rectal también fueron significativamente menores, reduciéndose en un 37% (10 para usuarias de TRH vs 156 para usuarias de placebo por 10.000 personas año). El cáncer endometrial, cáncer de pulmón, y la totalidad de los cánceres no fueron afectados. Esta publicación del WHI no considera en el análisis de los beneficios globales una variedad de otras condiciones que podían positiva o negativamente ser afectadas por la TRH, como cálculos biliares, diabetes, funciones cognitivas, y calidad de vida.
En las mujeres que están tomando EEC y AMP sólo para prevenir ECV podría eventualmente suspenderse la terapia. Las mujeres quienes están usando EEC y AMP u otra terapia combinada de TRH para recibir los beneficios diferentes a la prevención de ECV, van a necesitar una cuidadosa re evaluación de la razón primaria por la que están usando TRH, determinando si los beneficios potenciales exceden los riesgos potenciales. No se justifica en este momento cambiar la terapia en mujeres sin útero y que usan estrógenos solos.
Al comparar estudios siempre debemos asegurarnos que los mismos tengan características similares para que exista una equivalencia con respecto a el diseño de los mismos, grupo poblacional hasta los objetivos primarios y secundarios. Para ello se prefiere que los estudios sean controlados para poder obtener un mejor nivel de evidencia médica.
Cuando se lanza al mercado un nuevo medicamento de estructura química similar a los ya existentes, es razonable pensar que sus efectos terapéuticos sean también similares, lo que se llama el efecto de clase de los medicamentos. Sin embargo, estos efectos terapéuticos deben demostrarse mediante los correspondientes ensayos clínicos, y la historia de la investigación y desarrollo de nuevos medicamentos nos ha deparado muchas sorpresas.
De acuerdo a la filosofía de la Medicina Basada en la Evidencia, el valor terapéutico y la relevancia clínica de un medicamento debe demostrarse a través de evidencias científicas, no mediante la extrapolación de datos obtenidos con medicamentos similares. Pero dado que no siempre es factible repetir todos los ensayos clínicos con una nueva molécula, existen una serie de circunstancias en las cuales se admite un cierto grado de extrapolación. La controversia se produce precisamente en este punto: qué parte de la información puede extrapolarse y qué debe ser demostrado específicamente mediante ensayos clínicos.
Como planteamiento inicial, cada nuevo medicamento debe desarrollar sus propios ensayos clínicos en cada una de las indicaciones reivindicadas. Cuando no se hayan realizado estos estudios habrá que justificar por qué. Aunque se pueda argumentar adecuadamente por qué no hacen falta ensayos clínicos, el peso de la evidencia irá siempre a favor del medicamento en el cual sí se hayan realizado. Para argumentar que existe un efecto de clase y que por tanto no hace falta desarrollar todos los ensayos clínicos, habrá que demostrar que existe una correlación adecuada entre la variable intermedia de respuesta utilizada y las variables de respuesta de mayor relevancia clínica. Para argumentar que no existe un efecto de clase (en el caso de efectos indeseables), es obligada la realización de ensayos clínicos.
Se debería inclinar la balanza hacia aquellos medicamentos que tengan sus propios ensayos clínicos ya que por muy argumentado que esté el efecto de clase, existe siempre un grado de incertidumbre que no podemos obviar. En el caso frecuente en la práctica, de un nuevo medicamento que presente ensayos clínicos con mejores resultados sobre variables intermedias de respuesta que otros que ya están en el mercado, pero que no haya realizado todavía ensayos con las variables de respuesta de mayor relevancia clínica, la decisión es difícil de tomar. Si además, las variables intermedias de respuesta están debidamente validadas, nos encontraríamos ante una situación límite. Una alternativa sería la de inclinarnos por el medicamento más antiguo basándonos en el mayor peso relativo de las evidencias procedentes de los propios ensayos clínicos. Un argumento complementario para tomar esta decisión sería el de conocer mejor el perfil de seguridad del medicamento más antiguo.
En el estudio WHI (Women´s Health Initiative) la intención fue evaluar los riesgos y los beneficios de la TRH con un protocolo que evitara la influencia de posibles sesgos, para lo cual se diseñó, adecuadamente, un gran ensayo clínico prospectivo, aleatorizado y controlado con placebo. Las participantes que conservaban el útero recibieron un régimen diario por vía oral de 0.625 mg de EEC y 2.5 mg de AMP, mientras que en las mujeres sin útero se indicó sólo la dosis diaria de 0.625 mg de EEC.
El estudio WHI en la rama estrógenos más progesterona fue un ensayo clínico aleatorizado controlado de prevención primaria (duración prevista, 8,5 años) con 16.608 mujeres posmenopáusicas entre 50 a 79 años con un útero intacto al inicio del estudio, por 40 centros clínicos en EE.UU. en el período 1993-1998. Fue el primer estudio experimental que estudió los riesgos y beneficios de la THR en un contexto de prevención primaria. Las mujeres participantes, de 50 a 79 años, entraron al estudio (planificado para un total de 8,5 años) con un promedio de edad de 63,2 años. Más de un tercio de ellas era obesas y otro tercio tenía sobrepeso. Debe destacarse que su riesgo de cáncer mamario al entrar al estudio era relativamente alto: dos tercios tenían entre 1 y 2% de riesgo de cáncer mamario y un quinto, entre 2 y 5% en los siguientes 5 años.
El 31 de mayo de 2002, después de 5,2 años de seguimiento, el consejo de vigilancia recomendó detener el estudio debido a que se comprobó que el efecto adverso de cáncer de mama invasivo excedió el límite de detención y el índice global documentó riesgos superiores a los beneficios. El riesgo absoluto por 10.000 personas año, atribuible a estrógenos mas progestinas fue de 7 eventos CV, 8 apoplejías, 8 embolias profundas, y 8 cánceres invasivos de mama, mientras la reducción absoluta de riesgos por 10.000 personas-año fue 6 cánceres colo-rectales y 5 fracturas de cadera. El exceso de riesgo absoluto incluido en el índice global fue 19 por 10.000 personas-año. Se concluyó que los riesgos de salud supera los beneficios del uso de la combinación de estrógeno más progestageno durante un promedio de 5.2 años de seguimiento entre las postmenopáusicas sanas. La mortalidad por cualquier causa no se vio afectada durante el estudio.
El Estudio WHI en su rama de estrógenos solos fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, de prevención de la enfermedad y se llevó a cabo en 40 centros clínicos en EE.UU. a partir de 1993. Se realizó con 10.739 mujeres posmenopáusicas, con edades entre 50-79 años, con histerectomía previa, incluyendo el 23% de raza minoritarias.
Las mujeres fueron asignados al azar para recibir 0.625 mg / d de estrógenos conjugados
equinos (ECE) o placebo.
En febrero de 2004, después de revisar los datos al 30 de noviembre de 2003, el NIH decidió poner fin a la fase de intervención de la prueba anticipadamente. El riesgo estimado con 95% intervalo de confianza para Estrogenos conjugados versus placebo para la
los principales resultados clínicos disponibles con una media de seguimiento 6,8 años,
fueron: enfermedad coronaria, 0,91 (0,75-1,12) con 376 casos; el cáncer de mama, 0.77 (0.59-1.01) con 218 casos, accidente cerebrovascular 1,39 (1,10-1,77) con 276 casos; embolismo pulmonar con 1.34 (0.87-2.06) con 85 casos; cáncer colorrectal
1.08 (0.75-1.55) con 119 casos, y fractura de cadera 0.61 (0.41-0.91) con
102 casos. Los resultados correspondientes a los objetivos compuestos fueron: enfermedad cardiovascular total, 1.12 (1.01-1.24); total de cáncer, 0.93 (0.81 hasta 1.07); fracturas totales, 0.70 (.63 a 0.79); la mortalidad total, 1.04 (0.88 a 1,22), y el índice global, 1,01 (0,91 a 1.12).
Se concluyó que el uso de Estrogenos conjugados aumentó el riesgo de accidente cerebrovascular, disminuyó el riesgo de fractura cadera y no afectó la incidencia de enfermedad coronaria en mujeres posmenopáusicas con histerectomía previa en un promedio de 6,8 años.
Comparando las 2 ramas del WHI: ambos esquemas fueron evaluados en mujeres con menopausia natural de entre 50 y 79 años (edad promedio: 63 años), que en su mayoría no habían recibido Terapia Remplazo Hormonal previa, y la asociación con MedroxiProgesterona se realizó en pacientes no histerectomizadas. El principal objetivo principal de ambas ramas del estudio fue establecer el efecto de dos 2 regímenes diferentes de Terapia de Remplazo Hormonal (TRH) sobre las enfermedades cardiovasculares y el cáncer de mama.
El promedio de edad en el estudio WHI fue de 63.2 años, que a diferencia del estudio NHS (Nurse's Health Study) realizado antes y que mostró buenos resultados con el uso de estrógenos y en el cual la edad de las participantes fue de 30 a 55 años.
Las estadísticas muestran que en el intervalo de 55 a 64 años se duplican las muertes por enfermedad cardiovascular respecto del grupo de mujeres de 45 a 55 años; además aumentan en forma menos acentuada las muertes por accidente cerebrovascular.
Entre las participantes del estudio WHI, sólo 33% de las tratadas con TRH combinada eran < 60 años y una gran mayoría tenían entre 10 y 29 años de menopausia (67%), por lo que es probable que un número importante de ellas ya presentaran aterosclerosis subclínica antes del inicio de la TRH.
La evaluación del análisis estadístico acerca de los datos concernientes a mujeres de 50 a 54 años con TH combinada demostró que carecía de la potencia estadística necesaria para estimar los efectos sobre las enfermedades cardiovasculares en ese grupo etario.
Las mujeres con 10 a 19 años de menopausia tuvieron una incidencia de eventos cardiovasculares 23.5% mayor con TH que con placebo, mientras que con < 10 años, los eventos fueron un 9% inferiores.
Los resultados mostraron que la TH combinada se asoció con leve aumento de cardiopatía coronaria, cáncer de mama, accidentes cerebrovasculares y tromboembolismo pulmonar. Por su parte, con solo Estrogenos hubo leve descenso de los casos de cardiopatía coronaria y disminución no significativa de los casos de cáncer de mama, acompañados por el incremento de los accidentes cerebrovasculares, similar al observado con TRH combinada. También aumentaron los casos de tromboembolia pulmonar pero en menor grado que con la terapia combinada. Las diferencias enunciadas pueden indicar que el progestágeno contribuye a los resultados desfavorables.
Entre los factores que pueden explicar los resultados del estudio WHI, los autores consideran que en primer lugar está la edad de la población estudiada, seguida de la elección del progestágeno y su esquema de administración, ya que se utilizó MedroxiProgesterona continuo en vez de cíclico.
El componente estrogénico fue elegido por la mayor información evidencia preexistente, ya que la formulación de EEC (Estrogenos Equinos Conjugados) se comercializaba desde 1942. Luego se optó por el MedroxiProgesterona (MP) como progestágeno, por ser el de mayor prescripción en aquel país, aunque no se tuvo en cuenta que la principal indicación era cíclica y no continua. El régimen continuo se eligió por razones de conveniencia y un perfil de sangrado más aceptable, con el argumento de que no había otros motivos médicos para preferir uno u otro. Esto se cuestiono posteriormente dado que los efectos del régimen de MP continuo no habían sido suficientemente estudiados, mientras que las acciones beneficiosas de los esquemas cíclicos estaban bien demostradas. Los datos disponibles permiten concluir que el esquema continuo seleccionado afectó significativamente la acción cardioprotectora de los estrógenos.
En WHI existió una tasa elevada de abandono que pudo afectar los resultados; asimismo, el alto grado de no cegamiento del grupo tratado contribuye a generar dudas acerca de la validez de los análisis estadísticos.
Un aporte importante del estudio WHI fue la confirmación de que la TH combinada continua es una mala elección para las mujeres con 10 a 20 años de menopausia, dado que se asocia con riesgos inaceptables. Sin embargo, las conclusiones del estudio WHI acerca de los riesgos y los beneficios de la TH no deben extenderse a esquemas bien evaluados de TH combinada cíclica, administrados a mujeres más jóvenes en el inicio de la menopausia.
También se concluye que solo se indica la terapia en el caso de síntomas postmenopaúsicos severos y no para prevención (ni primaria ni secundaria). No está completamente claro si existe un efecto de clase para los Progestágenos en el riesgo de cáncer de mama pero si una fuerte sospecha, apoyado por estudios posteriores que evidencia este efecto en la mayoría de tipos de esta clase de terapia hormonal.
El Women´s Health Initiative (WHI) fue un estudio clínico aleatorizado placebo-controlado sobre la eficacia y seguridad de la terapia de reemplazo hormonal en mujeres postmenopáusicas entre 50 y 79 años. El estudio original pretendía evaluar los efectos de la monoterapia con estrógenos vs la terapia combinada de estrógenos + progesterona vs placebo en mujeres postmenopáusicas no histerectomizadas y la terapia con estrógenos vs el tratamiento placebo en mujeres postmenopáusicas histerectomizadas.
Sin embargo, con la publicación del estudio Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention trial (PEPI), que demostró una reducción en el riesgo de CA de endometrio en las mujeres postmenopáusicas recibiendo terapia estrogénica sustitutiva aleatorizadas a terapia cíclica o continua con un progestágeno, se modificó el diseño del estudio WHI, y las mujeres con útero aleatorizadas inicialmente a monoterapia con estrógenos recibieron oposición con porgesterona.
El WHI fue un estudio cuyo objetivo primario fue evaluar la seguridad cardiovascular de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) en mujeres postmenopáusicas.
A diferencia de las mujeres incluidas en el estudio Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) (n=2763), las cuales tenían enfermedad cardiovascular establecida (estudio de prevención secundaria en el que la TRH durante 4.1 años no redujo el riesgo de eventos cardiovasculares vs placebo), la mayoría de mujeres del estudio WHI carecían de enfermedad coronaria.
Rama de mujeres con útero del WHI
La rama del WHI de mujeres con útero aleatorizadas a TRH con estrógenos equinos conjugados 0.625 mg/d + acetato de medroxiprogesterona 2.5 mg/d vs placebo (n=16608) fue detenida prematuramente a los 5.2 años de seguimiento, por la demostración de una relación riesgo-beneficio desfavorable para la TRH.
A pesar de que la tasa de eventos coronarios fue baja, la TRH aumentó el riesgo relativo de éstos eventos en un 29% vs placebo (P<0.05) (principalmente a expensas de infartos al miocardio no fatales). La TRH incrementó el riesgo de eventos cerebrovasculares (ECV) en un 41% vs placebo (principalmente a expensas de eventos no fatales). El riesgo de trombosis venosa profunda (TVP), tromboembolismo venoso (TEV) y tromboembolismo pulmonar (TEP) fue 2 veces mayor para las mujeres recibiendo TRH vs aquellas recibiendo placebo (con todos los intervalos de confianza no incluyendo el valor de 1!!).
La TRH aumentó el riesgo de CA de mama invasor en un 26% vs placebo. No hubo diferencias en la incidencia de CA de endometrio o CA de pulmón entre los grupos.
Dentro de los aislados beneficios de la TRH en la rama del WHI de mujeres con útero recibiendo TRH se incluyen: reducción en el riesgo de fracturas vertebrales clínicas y de cadera en un tercio vs placebo y reducción en el riesgo de CA colorrectal con TRH.
No hubo diferencias en la mortalidad entre los 2 grupos de tratamiento (JAMA. 2002;288:321-333).
Rama de mujeres sin útero del WHI
Incluyó n=10739 mujeres postmenopáusicas (50-79 años) histerectomizadas aleatorizadas a estrógenos equinos conjugados (EEC) 0.625 mg/d vs placebo. Ésta rama de intervención también fue interrumpida prematuramente por el National Institutes of Health (NIH) a los 6.8 años de seguimiento, por la demostración de una relación riesgo-beneficio desfavorable para las mujeres recibiendo EEC.
La terapia estrogénica aumentó significativamente el riesgo de eventos cerebrovasculares, como evidenciado por el HR de 1.39 e IC 95% de 1.10-1.77. No hubo diferencias significativas entre los 2 grupos en el riesgo de: eventos coronarios, CA mama, TEP y CA colorrectal (intervalos de confianza del 95% incluyen el 1).
El riesgo de fracturas de cadera fue significativamente menor en las mujeres recibiendo EEC vs placebo (HR0.61, IC 95% 0.41-0.91) (
JAMA. 2004;291:1701-1712).
1. Precauciones al comparar con estudios similares
Al comparar los resultados de un estudio resulta fundamental definir con cuáles estudios se va a realizar la comparación. La mayor evidencia estadística deriva de estudios clínicos aleatorizados controlados (como el WHI).
Algunas de las ventajas de éste tipo de estudios es que permiten un mayor control en el diseño, confieren una menor posibilidad de sesgos de selección (por la selección aleatoria de los grupos), y constituyen estudios repetibles y comparables con otros.
Evidentemente existen otros tipos de estudios (de cohortes, casos y controles y transversales) que podrían evaluar la eficacia y seguridad de la TRH en mujeres postmenopáusicas, sin embargo, cada uno con sus limitaciones específicas (por ejemplo, mayor riesgo de sesgos de selección e información en estudios de casos y controles y transversales).
Otro punto a considerar es el diseño del estudio.
Ya en uno de los BLOGs previos se analizaron las diferencias en la interpretación y conclusiones que se pueden obtener a partir de estudios de eficacia y estudios de no inferioridad, tomando en cuenta el valor del “margen de no inferioridad.” Sin embargo, en el caso específico de TRH en mujeres postmenopáusicas es menos probable un estudio de no inferioridad, pues la TRH ha demostrado más bien más riesgos que beneficios en este contexto, al menos en el contexto del WHI.
Otros factores adicionales que se deben tomar en cuenta son el punto final primario y los puntos secundarios evaluados en cada estudio, el tamaño de la muestra, los criterios de inclusión y exclusión, las características de la población de cada estudio y los análisis de subgrupos. Como discutido en BLOGs previos, la interpretación de los resultados es fundamental, de tal forma que un resultado estadísticamente significativo puede ser de muy leve magnitud y de poca relevancia clínica; por otro lado, un riesgo relativo puede parecer muy elevado en una población con un riesgo absoluto (real) bajo, etc..
En el caso de otros estudios sobre TRH en mujeres postmenopáusicas:
El estudio Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) fue un estudio clínico prospectivo aleatorizado placebo-controlado, que incluyó 2763 mujeres postmenopáusicas menores de 80 años, sin histerectomía previa, y con antecedente de enfermedad coronaria (infarto al miocardio, cirugía de by pass coronario, angioplastía percutánea o coronariografía con obstrucción>50%).
Las pacientes fueron aleatorizadas a EEC 0.625 mg /d + acetato de medroxiprogesterona 2.5 mg/d vs placebo. El punto final primario era la prevención secundaria de eventos cardiovasculares.
El promedio de edad de las pacientes fue 66.7 años. Luego de un seguimiento de 4.1 años se observó que el número de eventos nuevos, infartos al miocardio o muertes de origen cardiovascular, fueron similares en ambos grupos. Sin embargo se observó un fenómeno de tendencia interesante y trascendente si se analiza en forma retrospectiva. Durante el primer año de tratamiento hubo un aumento de eventos cardiovasculares en el grupo de tratamiento activo en relación con el grupo placebo (57 vs 38, respectivamente, p>0.05), pero desde el 2° al 5° año hubo un descenso que fue estadísticamente significativo (33 vs 49, respectivamente, P = 0.009). Esta tendencia a la baja después del primer año permitió concluir a los autores que en el primer año predominó un efecto protrombótico, proinflamatorio y proarrítmico de la TRH aumentando los eventos cardiovasculares. Sin embargo a partir del segundo año predominaban los “efectos positivos” de los estrógenos como por ejemplo el efecto anti-aterosclerótico.
El HERS II, fue la continuación del HERS por 2.7 años más, e incluyó 2510 mujeres del estudio original. Tanto en el HERS como en el HERS II: no hubo diferencias en la incidencia de eventos cardiovasculares entre el grupo asignado a TRH y el grupo placebo. El riesgo relativo, no ajustado, de eventos cardiovasculares en el HERS fue de 0.99 (IC 95% 0.81-1.22) y de 1.00 (IC 95% 0.77-1.29) en el HERS II. En el análisis en conjunto el RR fue 0.99 (IC 95% 0.84-1.12).
Tomando en cuenta que el HERS/HERS II fue un estudio de prevención secundaria, un porcentaje elevado de pacientes recibía AAS y/o estatinas. No hubo diferencias en los resultados cardiovasculares obtenidos si el análisis se realizaba incluyendo o excluyendo el uso de éstos fármacos.
La conclusión final del estudio HERS II es que aumentó la incidencia de tromboembolismo venoso y cirugía biliar y no redujo el riesgo de eventos cardiovasculares, fracturas y mortalidad vs placebo.
Se debe tomar en cuenta que la mayoría de éstos estudios han evaluado:
1. Mujeres postmenopáusicas de más de 60 años (edad promedio).
2. Dosis fijas de TRH: estrógenos (generalmente EEC 0.625 mg/d, 1-2 mg de etinilestradiol oral y 50 mcg de estradiol transdérmico), progestágenos (AMP 2.5 mg/d, porgesterona micronizada).
3. Preparados de TRH de administración oral.
Por lo tanto, se desconocen los efectos cardiovasculares de: dosis menores de estrógenos/progestágenos, otros derivados de estrógenos/progestágenos, otras rutas de administración de estrógenos/progestágenos, efectos en mujeres entre 50 y 60 años (se han realizado análisis de subgrupos, por ejemplo del WHI, sin embargo, hasta la fecha no se ha publicado un estudio clínico aleatorizado placebo controlado que evalúe la seguridad cardiovascular de la TRH en éste grupo etario en particular (que representa la mayoría de las mujeres de la vida real en las que se considera si se va a iniciar o no la TRH)).
2. Efecto del agente vs efecto de clase
En la medicina basada en la evidencia, el valor terapéutico y la relevancia clínica de un medicamento debe demostrarse a través de evidencias científicas, y no mediante la extrapolación de datos obtenidos con medicamentos similares. Dado que no siempre es factible repetir todos los ensayos clínicos con una nueva molécula, existen una serie de circunstancias en las cuales se puede admitir un cierto grado de extrapolación.
La controversia se produce precisamente en este punto: qué parte de la información puede extrapolarse y qué debe ser demostrado específicamente mediante ensayos clínicos?
Una pregunta que cada vez se hace con más frecuencia es si un conjunto de fármacos forman una clase, y si además existe un “efecto de clase”. El efecto de clase se interpreta como la presencia de efectos terapéuticos y reacciones adversas similares, tanto en naturaleza como en extensión.
Si dicho efecto de clase existe las decisiones se vuelven más fáciles: se elige el fármaco más barato o el más fácil de administrar.
Existen 3 categorías de fármacos que les permiten ser agrupados en la misma clase:
1. Fármacos con estructura química similar.
2. Fármacos con mecanismos de acción similares.
3. Fármacos con efectos farmacológicos semejantes.
Niveles de evidencia para eficacia
Se han definido 4 niveles de eficacia que permiten comparar resultados de fármacos entre sí, y de ésta forma determinar si un efecto es de clase. Los niveles 3 y 4 nos señalan terrenos poco consistentes. El nivel 1 es lo que siempre nos gustaría tener pero que nunca conseguimos, una gran comparación aleatorizada frente a frente entre dos fármacos.
En el momento en que ya hay suficientes elementos como para constituir una clase resulta que no hay casi ninguna organización interesada en patrocinar nuevos y costosos ensayos para comprobar si el fármaco A es verdaderamente mejor que B.
Con frecuencia se asume un efecto de clase basado en la modificación de variables intermedias o puntos subrogados de fármacos de estructura o mecanismo de acción similar. Si la correlación entre el punto subrogado y el evento clínico a modificar (por ejemplo reducción de eventos cardiovasculares, reducción de fracturas o de mortalidad) es buena, se espera que la mejoría en la variable intermedia con el fármaco en investigación, se traduzca en beneficios desde el punto de vista clínico.
En el caso de la TRH: existe evidencia a partir de estudios clínicos aleatorizados de que varios de los efectos obtenidos con la terapia, constituyen efectos de clase.
Las dos ramas del WHI demostraron que el uso de EEC en mujeres postmenopáusicas sin útero y EEC + AMP en mujeres postmenopáusicas con útero aumentó de forma significativa el riesgo de eventos cerebrovasculares y redujo el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales.
La rama de E+P del WHI demostró que la TRH además aumentó de forma significativa el riesgo de IAM no fatales, eventos cerebrovasculares no fatales, TVP y TEP, y redujo el riesgo de CA colorrectal.
En el estudio HERS (prevención cardiovascular secundaria) se demostró que 0.625 mg/d de EEC + 2.5 mg/d de AMP aumentó de forma significativa el riesgo de eventos tromboembólicos vs placebo (34 vs 12; HR, 2.89; IC 95%, 1.50-5.58), lo cual ratifica lo observado en el WHI E y WHI E+P.
En relación con la prevención de fracturas osteoporóticas con TRH, en el año 2002 Wells et al publicaron un metanálisis con 57 estudios clínicos aleatorizados placebo-controlados al respecto.
A pesar de que la TRH (E+P) redujo el riesgo de fracturas osteoporóticas, las diferencias no fueron estadísticamente significativas.
Otro metanálisis presentado en las guías del 2010 sobre TRH de la Endocrine Society de los estudios de Greenspan, Hulley, Wimalawansa, Lufkin y Alexandersen, demostró que la reducción en el riesgo de fracturas vertebrales con TRH vs placebo no fue estadísticamente significativa (HR 0.66, IC 95%, 0.41-1.07).
En el caso del CA de mama, varios estudios previos han demostrado que la TRH incrementa el riesgo de desarrollar esta neoplasia (Nurses Health Study, Lyytinen, Epic y Million Women Study).
Un metanálisis de estudios entre 1989 y el 2004 reveló que la TRH incrementa el riesgo relativo de CA de mama en 1.27 vs placebo (IC 95% 1.19-1.35).
Por otro lado, y a manera de analogía, otro grupo de fármacos con capacidad de modular los receptores estrogénicos, han demostrado que varios de los efectos de los estrógenos constituyen efectos de clase.
Los SERMS (moduladores selectivos del receptor estrogénico) han demostrado modificar el riesgo de CA de mama, fracturas osteoporóticas y eventos tromboembólicos.
Por ejemplo el raloxifeno ha demostrado reducir el riesgo de fracturas vertebrales en mujeres con osteoporosis postmenopáusica, sin embargo, incrementa el riesgo de TVP (efectos similares a lo observado con EEC en WHI-E+P y en HERS (eventos tromboembólicos)).
Por otro lado el antagonismo del receptor estrogénico a nivel de mama, ha demostrado reducir el riesgo de CA de mama invasor (tamoxifeno, raloxifeno), lo cual apoya los resultados de varios estudios que han demostrado que la TRH incrementa el riesgo de CA de mama.
Hola!
El estudio WHI, tiene tres componentes importantes que son en este caso el ensayo clínico controlado aleatorizado, de la terapia de reemplazo hormonal, modificación de la dieta, y el uso de calcio y vitamina D, siendo de tipo intervencional, ya que es el cáncer, la enfermedad coronaria y la osteoporosis las principales causas de deterioro de vida, de mortalidad y morbilidad en el mujeres que se encuentran en el periodo de la menopausia, tratando de buscar de esta manera su prevención y es así como se realiza el estudio WHI.
Es así como consta de tres sub-estudios: el proceso de reemplazo hormonal, un estudio donde hay modificación de la dieta, y el que incorpora el calcio y la vitamina D; en el caso del estudio de TRH incluye aproximadamente 27500 mujeres entre edades de 50-79 años, buscando comprobar si la terapia de reemplazo hormonal a largo plazo reduce la enfermedad coronaria las fracturas sin incrementar el riesgo de cáncer de mama. De esta manera las mujeres no histerectomizadas fueron aleatorizadas para recibir el estrógeno más progesterona o un placebo; por otro lado las mujeres que ya eran histerectomizadas se aleatorizaron para recibir ya sea sólo estrógeno o un placebo.
Un brazo con estrógenos-progesterona (0,625 mg/día de EEC combinados con 2,5 mg/ día de acetato de medroxiprogesterona) randomizó 16.608 mujeres a tratamiento o a placebo; el otro ensayo hormonal, un brazo de sólo estrógeno (0.625 mg/día de EEC) randomizó 10739 mujeres histerectomizadas a tratamiento o a placebo.
Sin embargo el uso estrógeno más progesterona fue detenido prematuramente en julio del 2002 luego de haber sido seguido por 5,2 años, ya que presentó un aumento estadísticamente significativo de cáncer invasivo de mama y un aumentos de los eventos cardiovasculares, pero el estudio de sólo estrógenos se continuó hasta marzo del 2004; luego de haberse completado 6.8 años de seguimiento.
Como hipótesis se planteó reducir el riesgo de enfermedad coronaria y de otras enfermedades cardiovasculares, en segundo lugar reducir el riesgo de fracturas de cadera u otro tipo de fracturas y el riesgo de desarrollar cáncer de mama como resultado adverso.
Es importante mencionar el amplio intervalo de edades usado siendo un promedio de 63.2 años, en comparación con estudios previos realizados, donde se han utilizados intervalos de edades menores, ya que se ha mostrado que en edades entre los 55 y 64 años, se duplica la muerte por enfermedad cardiovascular con respecto al grupo de mujeres entre los 45 y 55años, es así como un primer informe dado del estudio planteaba que las mujeres con enfermedad coronaria establecida, las proporciones de riesgo para cardiopatía coronaria ( tanto para infarto de miocardio no fatal como para muerte por enfermedad coronaria) serían similares entre grupos con TH y con placebo.
Las mujeres en el brazo de estrogénos-progesterona estaban en un promedio de 18 años después de la menopausia, y parece que las mismas características estuvieron presentes en el brazo de sólo estrógenos puesto que los rangos de edad fueron similares, se excluyeron mujeres con síntomas menopáusicos significantes para evitar un alto abandono del estudio en el grupo placebo.
En el análisis de subgrupos, solamente las mujeres que estaban veinte o más años por encima de la menopausia tenían un significativo aumento de ECV (1.71 IC 95% 1.20- 2.50); sacando este grupo del resto de los participantes se observó que la ECV prevalecía de manera idéntica cuando se comparó con los grupos de tratamiento y placebo, por lo que no es apropiado concluir basado en el WHI que la terapia hormonal aumente el riesgo de eventos clínicos coronarios en todas las mujeres menopáusicas ya que de acuerdo a este estudio se vio en mujeres de mayor edad. Por otro lado el brazo que sólo utilizó estrógenos sugirió que las mujeres más jóvenes experimentaron una reducción del riesgo de ECV con el uso de sólo estrógenos.
De esta manera analizando los resultados globales de este estudio, es claro que la TRH no es una intervención viable para la prevención primaria, es así que hasta que los datos sean analizados de acuerdo a los años de menopausia, los resultados cardiovasculares del WHI no pueden ser vistos como el producto de un ensayo de prevención primaria, sin embargo aún con el análisis apropiado de acuerdo a los años de menopausia, los resultados parecen estar limitados por el muy pequeño número de mujeres en su menopausia temprana. (ya que mujeres con síntomas menopáusicos fueron excluidas para evitar un abandono significativo del estudio, quedando un número realmente pequeño de mujeres participantes cerca de su edad de menopausia, solo 574 en los grupos de tratamiento y placebo estaban entre los 50-54 años, y parece que aún estas mujeres están relativamente distantes de su menopausia)
Es así como el WHI no estudió la población adecuada en el periodo de tiempo apropiado para establecer que la terapia hormonal no ejerce un efecto preventivo primario sobre el riesgo de ECV.
Es así como al comparar estudios clínicos similares se debe tomar en cuenta la prueba diagnóstica, y que los resultados sean significativos así como la población que se utilizó en ambos sea muy similar, no solo en características poblacionales utilizadas sino también en número de población utilizada, para poder discutir si los resultados logrados.
De esta manera fármacos que son químicamente similares, van a tener efectos similares, y mecanismos de acción similares, obteniéndose hasta efectos adversos similares, entendiéndose estos efectos como de “clase”, que se logran comprobar por ensayos clínicos donde se logra observar este “efecto de clase”.
Design of the Women’s Health Initiative Clinical Trial and Observational Study
The Women’s Health Initiative Study Group** Available online 14 October 1998.
Effects of Conjugated Equine Estrogens on Cognition and Affect in Postmenopausal Women with Prior Hysterectomy, J Clin Endocrinol Metab. 2009 November; 94(11): 4152–4161.
A la hora de evaluar evidencia alternativa a la del estudio que se esta analizando se debe considerar el tipo de estudio que es. Como fue en el caso del WHI, este surgió como una necesidad de confirmar una hipótesis vieja de que los estrógenos eran útiles para prevenir enfermedades crónicas como la enfermedad cardiovascular; Estos estudios previos daban cifras de un 30 a 50% menos de eventos. El problema con dichos estudios( más de 30 estudios) es que eran de un diseño observacional, la mayoría de ellos pequeños y llenos de sesgos propios de dicho tipo de estudio. A ello también se le sumaron estudios de autopsias que sugerían efectos antiaterogénicos de los estrógenos(de hecho estos estudios variaron la prescripción de corto a largo plazo de los estrógenos). Debido a la gran cantidad de información observacional se decide diseñar estudios de intervención y es donde vienen ensayos como el HERS, que es ya un estudio aleatorizado, doble ciego en mujeres menores de 80 años quienes tenían evidencia de ECV y se demuestra que los estrógenos no tienen ningún valor en prevención cardiovascular y que el riesgo de ictus parece ser importante. Ya en este momento, con solo 1 estudio bien diseñado se trae abajo toda la evidencia de múltiples estudios observacionales y es con esto que la calidad de la información es quizás el aspecto más importante a considerar cuando analizamos estudios similares. Posteriormente el WHI buscó no solo tratar de confirmar lo visto con el HERS sino también valorar si en el grupo sin ECV se podría encontrar prevención cardiovascular con los estrógenos y como ya se vió en el estudio esto no ocurrió como ocurrió en el HERS. Como es claro con el ejemplo anterior la consistencia de los estudios, especialmente aquellos bien diseñados, es otro de los aspectos que debemos analizar cuando leemos estudios similares. Entre más congruentes sean los hallazgos, aunque no sean estadísticamente significativos más soporte hay sobre esa línea de evidencia; el hecho de que exista inconsistencia habla acerca de problemas de diseño y poder de los estudios lo que debilitan la evidencia. Existen claramente muchos otros aspectos mas de fondo como cuales fueron las definiciones de eventos, cuanto tiempo hubo de seguimiento, cual fue el esquema, como se recopilaron los eventos y cuales eran las características de esa población, etc.
Con respecto a las precauciones sobre si los efectos de los estudios son de clase o agente específicos existen algunos requisitos que se deben de cumplir. Primero que nada para un grupo de fármacos se consideren de la misma clase deben tener una estructura química similar, un mecanismo de acción similar y lo más importante: una eficacia farmacológica similar. Para valorar este último punto una evidencia clínica de peso es la que ayudaría a definir este efecto de clase y con ello hago referencia a los estudios de head to head o similares. Sin embargo estos estudios son limitados en la literatura debido a que por un lado se necesitan intervalos de confianza lo suficientemente pequeños para evitar diferencias de eficacia muy amplias; por otro lado a las compañías que financian realmente no les interesa o sirve realizar estudios de este tipo y finalmente en ocasiones existen muchos fármacos que hacen aún mas complejo encontrar un efecto de clase (por ejemplo las estatinas). A pesar de estas limitantes es importante poder encontrar efectos de clase (si los hay) ya que ello permite tomar otras consideraciones “secundarias” en cuenta a la hora de seleccionar un fármaco como el costo, vía de administración, frecuencia de administración, etc que muchas veces se dejan de lado debido a la clara superioridad o por el contrario alta peligrosidad de un fármaco específico dentro de una clase determinada. El punto importante aquí es que para decidir si el efecto de un fármaco es de clase o no es la calidad de la evidencia y es ello lo que se debe aprender a identificar. El GRADE ofrece un marco objetivo en cuanto a calidad de la información para ayudar a decidir, este sistema toma en cuenta criterios para upgrade o downgrade el tipo de información. Por ejemplo para analizar un metanalisis contempla confirmar que los estudios sean de alta calidad, valorar el tamaño de la muestra y tiempo de seguimiento, determinar los posibles sesgos, además de tomar en cuenta si la información de similar eficacia es indirecta y si la inconsistencia entre los estudios es amplia o no para como un todo decidir si el posible efecto es de clase o no.
En corto:
1. COmparación con estudios similares en el contexto específico de TRH
a. Edad de las mujeres al inicio del tratamiento
b. Riesgo cardiovascular basal
c. Estrógenos solos vrs combinación con progesterona
ES DECIR, UN GRUPO CONTROL CON CARACTERÍSTICAS SIMILARES.
Mucho de la controversia con TRH primero tiene que ver con la comparación con estudios NO similares, es decir, comparar el WHI con resultados de estudios epidemiológicos en donde el uso de TRH más bien se había asociado a menor tasa de eventos cardiovasculares. La otra parte de la controversia tiene que ver con que NO hay estudios similares en una población en donde potencialmente (por lo menos desde el punto de vista fisiológico) el uso de TRH pudo haber sido útil en reducción de eventos cardiovasculares: mujeres más jovenes o mujeres con por ejemplo hipogonadismo desde edades tempranas (Turner, FOP, etc.)
2. Efecto de clase o del agente en el contexto de TRH
Este es un excelente punto. Son todos los estrógenos iguales y son todas las dosis iguales??? Posiblemente no y sin embargo, asumimos que los hallazgos del WHI aplican para toda mujer postmenopáusica y con cualquier preparado estrogénico (probablemente esto no sea cierto pero no se ha comprobado)
Buenas a todos…
1. Qué cuidados se deben tener al comparar con estudios similares?
La comparación de ensayos clínicos nos ayudan a darle mayor magnitud y fuerza a determinado beneficio clínico y también nos ayudan a determinar con mayor seguridad los efectos adversos de “x” tratamiento. Ante esto, lo ideal es comparar estudios grandes, idealmente que tengan mayor evidencia clínica, que sean alatorizados, doble ciego, comparados con placebo debido a que si se utilizan ensayos con poca evidencia clínica tandríamos mayores sesgos. Se deben buscar ensayos similares en el diseño de estudio, que tengan objetivos primarios y secundarios iguales, que la población sea representativa en los dos ensayos, que las características de los pacientes sean similares (edad, comorbilidades).
2. Qué precaución se debe tener para afirmar que el efecto es de clase y no sólo por el agente?
El efecto de clase de los medicamentos se refiere a que medicamentos similares en estructura química y mecanismo de acción tienen también similar efecto terapeútico. Sin embargo, por un lado es peligroso dar por un hecho que al ser medicamentos de la misma clase tienen los mismos efectos y por otro lado, aunque idealmente todos los medicamentos deberían tener estudios clínicos que comprueben su beneficio, es muy difícil y económicamente casi imposible que las empresas farmaceúticas financien ensayos clínicos para cada uno de los medicamentos que producen, además, cuando ya existe un medicamento que es útil para cierta enfermedad, se vuelve poco ético hacer otro estudio que compare un nuevo medicamento contra placebo (de allí nacen los estudios de no inferioridad).
Debido a que no se pueden realizar estudios clínicos con todos los medicamentos existe la tendencia de extrapolar los beneficios de “x” fármaco a todos los medicamentos de su clase. Pero siempre deberíamos escoger el medicamento que se utilizó en el ensayo clínico cuando tengamos esa posibilidad. La verdadera pregunta en la precaución que debemos tener al afirmar que el efecto es de clase, sería, ¿Qué información de “x” medicamento puedo extrapolar a los otros medicamentos de su clase?, pregunta que es muy difícil de responder y que ha generado mucha controversia, debido a que muchas veces podríamos estar prescribiendo un medicamento que realmente no nos esté dando el beneficio clínico que podríamos obtener con el otro medicamento, y también, se podrían presentar efectos adversos que no aparecen con el medicamento utilizado en el ensayo clínico.
Para argumentar que existe un efecto “de clase” y que por tanto no hace falta desarrollar todos los ensayos clínicos, habrá que demostrar que existe una correlación adecuada entre la variable intermedia de respuesta utilizada y las variables de respuesta de mayor relevancia clínica. Para argumentar que no existe un efecto “de clase” (en el caso de efectos indeseables), es obligada la realización de ensayos clínicos.
Estudio WHI
Antes de que se publicara el estudio WHI en 2002, varios estudios pequeños señalaban que el uso continuo de TRH disminuía la aparición de eventos cardiovasculares, debido a esto, en el siglo pasado, la TRH eran unos de los medicamentos más vendidos en EEUU. La realización del estudio HERS, WHI-E y WHI-EP vinieron a revolucionar esta idea, al demostrar que la TRH no es útil para prevenir los eventos cardiovasculares y, al contrario, puede aumentar los eventos.
Si nos vamos a la primera pregunta del blog de esta semana, me pregunto, ¿sería correcto comparar el estudio WHI con estudios realizados anteriormente a éste?, a lo que me parece que los estudios anteriores a WHI son estudios en su mayoría observacionales, con poblaciones pequeñas y que más importante aún, utilizaban mujeres con edades menores al estudio WHI, por lo que yo no los usaría como comparación. El estudio WHI tiene como población mujeres de 50 a 79 años, y se puede ver en este estudio que los efectos adversos aparecen más en las mujeres entre 70 y 79 años que en las mujeres entre 50 y 59 años, lo que podría responder porque no se presentan estos efectos adversos en los estudios anteriores a WHI. Claro está que al decir esto, estamos analizando el estudio por subgrupos, y recordemos que hay que tener mucho cuidado al hacer esto, más aún, en un estudio que nos presenta efectos negativos del tratamiento en cuestión. Dicho de otra manera, no necesariamente vamos a tener beneficios de la TRH en mujeres postmenopaúsicas que lo utilizen entre los 50 y 59 años. Existe la posibilidad de que este efecto se haya producido por casualidad.
Si nos vamos a la segunda pregunta del blog, y viendo los diferentes Hazard ratios tanto en WHI-E como en WHI-EP para ECV, Ictus, TEP, CA mama, CA colon, Fractura de cadera, muerte; me pregunto, ¿los efectos adversos se deben a los progestágenos y estrógenos en general o son debidos específicamente a los EEC y al Acetato de Medroxiprogesterona?, por ejemplo, en el WHI-EP los HR de eventos cardiovasculares (1,29(1,02-1,63)) y TEP (2,13(1,39-3,25)) muestran datos estadísticamente significativos de que existe un aumento de estos eventos, los cuales no aumentan en forma significativa en el WHI-E; por lo que la pregunta sería si ¿el aumento en la incidencia de estos eventos es producto del Acetato de Medroxiprogesterona o aparecerían también si administraramos otro progestágeno?. De igual forma, el HR de Ictus es 1,41 (1,07-1,85) en WHI-EP y de 1,39 (1,10-1,77) en WHI-E, por lo que, ¿significa esto que el causante del aumento de incidencia de Ictus son los EEC o sería igual si administramos estradiol o estrógenos transdérmicos?. Al tratarse de efectos adversos, es muy difícil extrapolar la información a los otros estrógenos y progestágenos; se necesitarían estudios clínicos que documenten que esto es así.
Nos vemos el Jueves!!!
Al comparar estudios similares tenemos que tener en cuenta que la población estudiada sea similar por eso se debe analizar los criterios de inclusión y exclusión para ver si el efecto encontrado en los estudios se pueden utilizar, se debe analizar si es con un mismo fármaco o es con una clase de fármacos ya que existen diferencias en la estructura química, la afinidad receptiva y las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas de estos fármacos por lo que los resultados pueden variar
Efecto de clase se interpreta como presencia de efectos terapéuticos y reacciones adversas similares, tanto en naturaleza como en extensión
En el estudio de Womens Health Initiative cuyo objetivo era ver el beneficio y riesgo de la terapia hormonal más utilizada en los USA. Dentro de las ramas del estudio un grupo fue aleatorizado a tomar estrógeno mas progesterona vs placebo en mujeres posmenopáusicas de edades entre 50 y 79 años que tenían útero intacto, el total de mujeres del estudio fue de 16 608, y la duración programada fue de 8,5 años, se reclutaron en 40 centros entre 1993 a 1998
Las participantes recibieron estrógenos equinos conjugados 0,625 mg/d mas acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg/día en 1 tableta las cual recibieron 8506 ptes vs placebo el cual se asigno a 8102 ptes
El objetivo primario fue ver la enfermedad coronaria cardiaca (infarto de miocardio no fatal, y muerte por enfermedad coronaria cardiaca), y cáncer de mama invasivo
Un índex global utilizo balance entre riesgos y beneficios de los 2 eventos primarios mas ictus, embolismo pulmonar, cáncer endometrial, cáncer colorectal, fractura de cadera y muerte debido a otras causas
Los pts fueron seguidos por teléfono en las primeras 6 semanas, posterior 6 meses y visitas clínicas anuales
Resultados: después de 5,2 años de seguimiento se recomendó detener el estudio ya que se observo aumento en cáncer de mama invasivo y se observo más riesgos que beneficios con estrógenos mas progesterona vs placebo, se observo una disminución de LDL – 12,7% aumento de HDL 7,3% y triglicéridos 6,9% en los ptes con estrógenos mas progesterona vs placebo, la presión sistólica fue en average 1,0 mm Hg mayor en el primer año y 1,5 mmHg mayor en el segundo año en las ptes con estrógenos mas progesterona vs las ptes con placebo, no hubo diferencias en la presión diastólica. La tasa de eventos cardiovasculares aumento en un 29% en las ptes con estrógenos mas progestágenos, la mayoría de estos eventos fueron IAM no fatal, también estos ptes presentaron más eventos tromboembolicos
Los ptes con estrógenos mas progesterona presentaron una reducción de 23% de fx osteoporoticas y una reducción de 24% de total de fracturas
En la otra rama de WHI se incluyo a 10739 ptes de 50 a 79 años posmenopáusicas con histerectomía previas a recibir estrógeno equino conjugado 0,625 mg/día vs placebo como objetivo primario se incluyo la incidencia de enf coronaria cardiaca (infarto de miocardio no fatal, y muerte por enfermedad coronaria cardiaca), y la incidencia de cáncer de mama invasivo fue el objetivo primario de seguridad, al igual que en la otra rama se utilizo un índex global para ver riesgo-beneficio que incluía el objetivo primario mas ictus, embolismo pulmonar, cáncer colorectal, fractura de cadera y muerte por otras causas.
En el 2004 se decidió parar la fase de intervención ya que se observo un aumento de ictus y una disminución de fx de cadera en los ptes que tomaban estrógenos y no afecto la incidencia de CHD en las ptes posmenopáusicas con histerectomía previa con un seguimiento promedio de 6,8 años
Al igual que en el estudio previo se vio una reducción de -13,7% de LDL y un aumento de 15% de HDL en el grupo con estrógenos, al igual que el estudio previo se vio un aumento en los triglicéridos y en la presión sistólica en el grupo con estrógeno, también se vio un aumento en los casos de Ictus y de trombosis
Los casos de cáncer de mama invasivo fueron menores en el grupo con estrógenos pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa, también se vio una reducción en los casos de cáncer de colon en los ptes con estrógenos
Al comparar estos dos estudio podemos ver que la población son mujeres posmenopáusicas de 50 a 79 años con objetivos de estudio similares, sin embargo en un grupo es de mujeres histerectomizadas y en el otro grupo son mujeres con útero por lo que no son pacientes iguales, se vio un aumento en ambos estudio de Ictus, y disminución de fracturas de cadera, se vio menor número de cáncer de colon, pero la incidencia de cáncer de mama fue diferente en el caso de estrógenos lo disminuyo y en de terapia combinada más bien aumento, en ambos grupos se vio mejoría en los niveles de LDL y HDLpero esto no se tradujo en disminución de eventos cardiovasculares, en ambos grupos se vio mayor incidencia de trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar
Hola todos: la escogencia del WHI para ejemplificar el tema de discusión de esta semana es intencional dada la controversia que genera la terapia de reemplazo hormonal. Cuando analizamos un estudio clínico, debemos poner los resultados en el contexto de lo que conocemos de la patología para ver si los resultados confirman o más refutan los conocimientos anteriores. Aquí hay que poner en contexto lo que se conocía de TRH cuando se diseñó el WHI.
En ese momento, basado en estudios pequeños epidemiológicos se pensaba que TRH iba a lograr prevención cardiovascular. Sin embargo, si vemos la población del Nurses Health Study vemos que eran mujeres más jóvenes y saludables que las del WHI. Esto no quiere decir que el WHI incluye pacientes enfermas o de alto riesgo como mencionan algunos, sino que refleja la situación real de la población adulta norteamericana, con tasas de obesidad, sobrepeso, HTA y DM similares a lo esperable de la población general. Lo que más bien indica es que se seleccionó una población similar al de la población general.
Un primer punto que nos enseña por lo tanto es la diferencia en resultados que podemos tener de estudios epidemiológicos a un ensayo clínico controlado. Por otro lado, se dice que transcurrieron muchos años después de la menopausia antes de iniciar TRH, pero se debe recordar que hace 10-15 años se iniciaba TRH a adultos mayores para tratamiento de osteoporosis, dislipidemia, etc por lo que no es del todo descabellado para esa época incluir este tipo de pacientes. Esto a la luz de lo que sabemos hoy está fuera de toda consideración.
El otro punto a considerar es el tipo de preparado hormonal utilizado. El usar EEC más acetato de medroxiprogesterona es porque es el preparado más utilizado en esa época, con las dosis habituales y todos sus pros y contras.
Si el HERS I y HERS II muestran un aumento de riesgo cardiovascular y ambas ramas del WHI muestran aumento de icctus podríamos generalizar estos efectos a un efecto de clase? Yo no creo que podamos hacer esta afirmación. Se debe tomar en cuenta que se evaluaron 2 poblaciones diferentes pero estamos hablando sólo de 2 estudios. harían falta más estudios con otros preparados estrogénicos para llegar a esta afirmación . Por lo tanto, decir que todos los estrógenos, en todas las vías de administración, a todas las dosificaciones aumentan los riesgos mencionados serían injusto.
Finalmente, creo que la conclusión aquí sería ser juicioso en la decisión de si dar TRH en la paciente, balanceando un poco de lo que conocemos de riesgos beneficios. Como hablaba hoy con Abner, no creo que sea para recomendar indiscriminadamente TRH a todas de por vida pero tampoco decir que a nadie le voy a dar TRH porque aumenta riesgo cardiovascular y cáncer de mama. En lo que sí concuerdo es que definitivamente a pesar de reducir fracturas no deberíamos usarlo para tratamiento de osteoporosis si la paciente no tiene síntomas vasomotores.
Saludos
Chen
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