Tomando en cuenta los diferentes tipos de estudios epidemiológicos que existen, vamos a analizar un claro ejemplo de por qué los resultados son diferentes entre un estudio observacional y un ensayo clínico. El Nurse’s Health Study se utilizó durante mucho tiempo como argumento del beneficio de la terapia de reemplazo hormonal sobre el riesgo cardiovascular, pero como analizamos previamente el estudio más grande que hay en prevención primaria es el WHI. Las preguntas de esta semana son:
1. Por qué los resultados son diferentes? Qué tipo de estudio es el NHS? Qué diferencias hay en los diseños de los estudios?
2. Qué características son diferentes en las pacientes incluidas que podrían explicar la diferencia en los resultados?
3. Qué cuidados debemos tener a la hora de interpretar cada uno de estos estudios?
Respuestas para el próximo domingo santo.
Saludos
Chen
27 comentarios:
1. Por qué los resultados son diferentes? Qué tipo de estudio es el NHS? Qué diferencias hay en los diseños de los estudios?
En términos generales los estudios epidemiológicos pueden ser de dos tipos: estudios experimentales y estudios no-experimentales, conocidos también como estudios observacionales
Dentro de los estudios experimentales se incluye los ensayos clínicos de intervención, cuyos diseños los hacen científicamente más rigurosos, en los que la exposición (en este contexto referida como un tratamiento o intervención) se encuentra bajo directo control del investigador. Estos estudios proveen evidencia sobre causalidad, al demostrar que la exposición es una “causa” del resultado.
Los ensayos clínicos aleatorizados representan el tipo más efectivo de estudios utilizados para evaluar los efectos de una intervención, tales como una droga, una nueva terapia u otras intervenciones médicas. Este tipo de estudio es el que más se asemeja a los experimentos controlados de laboratorio. Los principales tópicos metodológicos se refieren a evitar sesgos sistemáticos, aumentando así las posibilidades de detectar diferencias reales entre los grupos.
Los estudios epidemiológicos observacionales, no-experimentales, por el contrario, sólo pueden demostrar una “asociación” entre la exposición y los resultados, y como tales no establecen causalidad
De acuerdo a la Medicina Basada en la Evidencia, las terapias utilizadas en la clínica, deben haber sido probadas previamente en ensayos controlados, prospectivos y con asignación aleatoria, en los cuales los sujetos son asignados al azar a placebo o tratamiento. Son considerados en la actualidad el “patrón de oro” en investigación médica y se consideran superiores a los estudios observacionales, en los cuales es el propio paciente el que decide tratarse.
The Nurses Health Study, conocido también como el estudio de las enfermeras, es un estudio prospectivo cuyos resultados aportan evidencia sobre el efecto de factores reproductivos, de la ingesta alcohólica, el IMC, el uso de anticonceptivos y de TRH sobre el riesgo de cáncer de mama.
El estudio examinó prospectivamente la relación de la terapia hormonal con la enfermedad coronaria de acuerdo al tiempo desde la menopausia. Las participantes fueron mujeres posmenopáusicas quienes fueron seguidas desde 1976 al 2000.
De acuerdo al estudio NHS las mujeres, quienes comenzaron la terapia hormonal cerca de la menopausia, tenían una reducción significativa del riesgo de enfermedad cardiaca coronaria, con una disminución aproximada de 30% del riesgo para mujeres que usaban estrógenos solos u hormonas combinadas, comparadas con mujeres posmenopáusicas que nunca usaron hormonas. Los resultados de dicho estudio muestran una disminución de los infartos de miocardio del 40% al 50% en las mujeres tratadas con estrógenos. Otros estudios posteriores confirmaron este hallazgo, que parece ser dependiente de la dosis y que se observa tanto con estrógenos solos como asociados con un progestágeno cíclico, administrados durante 10 a 14 días por mes.
Los beneficios que se puede esperar de la TRH serían, en realidad, mucho menores que los sugeridos por los estudios epidemiológicos de observación, ya que las mujeres que deciden usarla son más sanas y tienen mejores hábitos que aquellas que optan por no usarla, produciéndose lo que se ha llamado “ el sesgo de la usuaria saludable”.
Se ha creído por años que la TRH podría prevenir la enfermedad coronaria y los accidentes vasculares, además de ayudar a prolongar la expectativa de vida. Sin embargo la evidencia a partir de estudios controlados, estaría demostrando que estos beneficios no se sostienen bajo el escrutinio científico riguroso (estudios HERS y WHI).
En el estudio HERS de prevención secundaria, la THR administrada en forma combinada continua, a mujeres con antecedentes de enfermedad coronaria, en vez de proteger de los infartos y accidentes cerebro-vasculares, aumentaba estos riesgos, especialmente durante el primer año de uso, en que el riesgo de IAM aumentó un 50%.
La publicación de informes del estudio WHI (Women´s Health Initiative), referidos a la terapia hormonal con estrógenos equinos conjugados (EEC), solos o asociados con acetato de medroxiprogesterona (AMP), dio origen a cuestionamientos acerca de la eficacia y la seguridad de la TRH en la posmenopausia. Ambos esquemas fueron evaluados en mujeres con menopausia natural de entre 50 y 79 años (edad promedio: 63 años), que en su mayoría no habían recibido TRH previa, y la asociación con AMP se realizó en pacientes no histerectomizadas.
En el estudio WHI se detectó durante los tres primeros años de la investigación, un leve aumento de los infartos, accidentes cerebro-vasculares y eventos embólicos, entre las mujeres que recibieron estrógenos conjugados equinos 0.625 mg/día y acetato de medroxiprogesterona 2,5 mg/día en forma combinada continua comparadas con el grupo placebo. A partir del cuarto año de se observó un aumento significativo del RR para cáncer de mama, lo que motivó la suspensión prematura del estudio, al completarse un promedio de 5.2 años de seguimiento.
2. Qué características son diferentes en las pacientes incluidas que podrían explicar la diferencia en los resultados?
En el estudio de las enfermeras se siguieron 121.700 mujeres enfermeras, entre 30 y 55 años, quienes devolvieron cuestionarios con información detallada del uso TRH en la menopausia y en la posmenopausia, y el diagnóstico de enfermedad cardiovascular (ECV) y factores de riesgo de ECV.
Las mujeres que comenzaron la terapia cerca de la menopausia tenían un riesgo reducido de ECV (RR, 0.66; IC 95%, 0.54-0.80 para estrógenos solos. RR, 0.72; IC 95%, 0.6-0.92 para estrógenos con progestinas).
Pero en mujeres que iniciaban la terapia al menos 10 años después de la menopausia, no hubo una reducción significativa en la incidencia de ECC comparada con las mujeres no tratadas (RR, 0.87; IC 95%, 0.69-1.10 para estrógenos solos. RR 0.90; IC 95% 0.62-1.29 para estrógenos con progestinas).
Estas mujeres mayores fueron demográficamente similares que aquellas en el estudio Women’s Health Initiative, donde la vasta mayoría de las mujeres participantes fueron tratadas más de una década después de la menopausia. Ese estudio reportó un posible aumento en la ECV para las mujeres que fueron asignadas a estrógenos más progestinas y no relación entre los estrógenos solos y ECV.
El promedio de edad en el estudio WHI fue de 63.2 años (50 a 79), a diferencia del estudio de salud de las enfermeras (Nurse's Health Study) realizado antes, que mostró buenos resultados con el uso de estrógenos y en el cual la edad de las participantes era de 30 a 55 años.
Entre las participantes del estudio WHI, sólo 33% de las tratadas con EEC/AMP eran < 60 años y una gran mayoría tenían entre 10 y 29 años de menopausia (67%), por lo que es probable que un número importante de ellas ya presentaran aterosclerosis subclínica antes del inicio de la TRH.
Cuando se realizó la evaluación, se generaron críticas al estudio WHI dirigidas principalmente a la rama que evaluó estrógenos asociados con progestágenos, centradas en el amplio intervalo de edades de la cohorte, pero que pueden aplicarse a las dos ramas del estudio. La evaluación crítica del análisis estadístico acerca de los datos concernientes a mujeres de 50 a 54 años con TRH combinada demostró que carecía de la potencia estadística necesaria para estimar los efectos sobre las enfermedades CV en ese grupo etario de edad. Luego de evaluar el diseño, el análisis estadístico y los resultados de la rama de estrógenos y progestágenos, se consideró que los datos no cumplieron con los criterios de significación estadística. En consecuencia, los resultados expuestos deben interpretarse con precaución, puesto que muchas de las diferencias observadas podrían deberse al azar.
Los esquemas de terapia evaluados fueron: estrógenos asociados con progestágenos (EEC/AMP) y estrógenos solos (EEC); los resultados mostraron que la TRH combinada se asoció con leve aumento de cardiopatía coronaria, cáncer de mama, accidentes cerebrovasculares y tromboembolismo pulmonar. Por su parte, con EEC solos, hubo leve descenso de los casos de cardiopatía coronaria y disminución no significativa de los casos de cáncer de mama, acompañados por el incremento de los accidentes cerebrovasculares, similar al observado con EEC/AMP. También aumentaron los casos de tromboembolia pulmonar, pero en menor grado que con la TRH combinada. Las diferencias enunciadas parecen indicar que el progestágeno contribuye a los resultados desfavorables.
Sin embargo la mayoría de las mujeres en el estudio de las enfermeras y otros estudios observacionales una característica que contribuye a la diferencia en los resultados es que las mujeres iniciaron la terapia cerca del inicio de la menopausia
Un análisis de la incidencia de la enfermedad reveló más baja incidencia de ECV en las enfermeras que iniciaban la terapia estrogénica temprano, después de la menopausia, pero no afectó la ECV si ellas comenzaban la terapia de estrógenos o estrógenos/progestinas 10 años después de la menopausia. Este hallazgo fue cierto sin importar los riesgos de ECC tales como hipertensión e hipercolesterolemia.
Entre los factores que pueden explicar la disparidad con los resultados del estudio WHI, se considera, que en primer lugar está la edad de la población estudiada, seguida de la elección del progestágeno y su esquema de administración, ya que se utilizó AMP continuo en vez de cíclico
También se argumenta que las mujeres que deciden utilizar THR son más delgadas, comen mejor, fuman y beben menos y hacen más ejercicios que las no usuarias. La existencia del sesgo de la usuaria saludable, en los estudios de observación, debe ser considerado y de hecho, muchas veces, se toman en consideración estas diferencias para llegar a conclusiones.
Así por ejemplo en el estudio HERS, además de la terapia hormonal, las pacientes del estudio mantuvieron los otros medicamentos para proteger sus coronarias (estatinas, hipotensores, hipoglicemiantes, aspirina, etc.), lo que puede haber contribuido a distorsionar los resultados.
3. Qué cuidados debemos tener a la hora de interpretar cada uno de estos estudios?
Muchos epidemiólogos postulan que los estudios observacionales no representan investigaciones triviales y que de ninguna forma se podría prescindir de ellos, ya que muchas veces, por no decir la mayoría de las veces, constituyen la única forma éticamente aceptable de estudiar la respuesta a medicamentos en seres humanos.
Si bien las conclusiones de los estudios prospectivos y controlados con frecuencia son diferentes de las obtenidas de los estudios de observación, debemos tener en cuenta que estos ensayos clínicos controlados, no siempre son infalibles.
En la práctica clínica las pacientes son seres concretos que deciden la utilización de THR en forma conjunta con el médico. En los estudios prospectivos y controlados los sujetos son reclutados en forma impersonal, muchas veces a través de avisos en la prensa o encuestas telefónicas, sin que se haya decidido de acuerdo a sus reales necesidades y preferencias.
Algunas de las características de estas poblaciones, como por ejemplo las incorporadas al estudio WHI, resultan poco representativas de las mujeres reales, que vemos en la práctica clínica (con relación a edad, estado nutritivo, etc.).
Es posible que sea el tipo de persona que recibe la TRH un factor importante en el éxito de ésta, superior aún a los efectos específicos de los medicamentos. Si se llegara a concluir que la auto-selección de las pacientes para recibir TRH es un predictor importante del éxito de ésta, resultaría vital entregar a las candidatas a ser tratadas los elementos de juicio para alcanzar una decisión informada.
Hola a todos:
1. Diseño de los estudios:
El Nurse´s Health Study (NHS) fue un estudio observacional de cohorte prospectivo que evaluó los efectos de la terapia de reemplazo hormonal sobre el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales en una población de 2489 mujeres postmenopáusicas con antecedente de infarto al miocardio o aterosclerosis. El estudio se realizó entre 1976 y 1996.
Por el contrario, el Women´s Health Initiative (WHI) fue un estudio clínico aleatorizado placebo-controlado sobre la eficacia y seguridad de la terapia de reemplazo hormonal en mujeres postmenopáusicas entre 50 y 79 años.
El principal objetivo del WHI fue evaluar la seguridad cardiovascular de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) en mujeres postmenopáusicas. En éste estudio la mayoría de mujeres carecían de enfermedad coronaria.
Resumiendo las principales diferencias de los diseños:
El NHS fue un estudio observacional de cohorte sobre prevención secundaria de enfermedad cardiovascular en mujeres postmenopáusicas. El WHI fue un estudio clínico controlado aleatorizado evaluando principalemente efectos cardiovasculares de la TRH en mujeres postmenopáusicas predominantemente sin cardiopatía isquémica.
Uno de los resultados del NHS fue que a mayor duración de TRH hubo menor riesgo de eventos coronarios mayores recurrentes (P=0.002).
El riesgo relativo de eventos coronarios mayores de mujeres recibiendo TRH por “poco tiempo” vs las que nunca recibieron TRH fue de 1.25 (IC 95%, 0.78-2.00).
Sin embargo, el “uso prolongado” de TRH “redujo” el riesgo de eventos coronarios vs el grupo de mujeres que no utilizó TRH: riesgo relativo 0.38 (IC 95%, 0.22-0.66). A los 20 años de seguimiento el riesgo relativo de eventos coronarios mayores de la cohorte que recibió TRH vs la cohorte que no utilizó sustitución hormonal fue de 0.65 (IC 95%, 0.45-0.95).
En el caso del WHI:
La rama del WHI de mujeres con útero aleatorizadas a TRH con estrógenos equinos conjugados 0.625 mg/d + acetato de medroxiprogesterona 2.5 mg/d vs placebo (n=16608) fue detenida prematuramente a los 5.2 años de seguimiento, por la demostración de una relación riesgo-beneficio desfavorable para la TRH.
A pesar de que la tasa de eventos coronarios fue baja, la TRH aumentó el riesgo relativo de éstos eventos en un 29% vs placebo (P<0.05) (principalmente a expensas de infartos al miocardio no fatales).
La TRH incrementó el riesgo de eventos cerebrovasculares (ECV) en un 41% vs placebo (principalmente a expensas de eventos no fatales).
El riesgo de trombosis venosa profunda (TVP), tromboembolismo venoso (TEV) y tromboembolismo pulmonar (TEP) fue 2 veces mayor para las mujeres recibiendo TRH vs aquellas recibiendo placebo (con todos los intervalos de confianza no incluyendo el valor de 1!!).
En el caso de la rama del WHI de mujeres sin útero, incluyó n=10739 mujeres postmenopáusicas (50-79 años) histerectomizadas aleatorizadas a estrógenos equinos conjugados (EEC) 0.625 mg/d vs placebo.
Ésta rama de intervención también fue interrumpida prematuramente por el National Institutes of Health (NIH) a los 6.8 años de seguimiento, por la demostración de una relación riesgo-beneficio desfavorable para las mujeres recibiendo EEC.
La terapia estrogénica aumentó significativamente el riesgo de eventos cerebrovasculares, como evidenciado por el HR de 1.39 e IC 95% de 1.10-1.77. No hubo diferencias significativas entre los 2 grupos en el riesgo de: eventos coronarios, CA mama, TEP y CA colorrectal (intervalos de confianza del 95% incluyen el 1).
El riesgo de fracturas de cadera fue significativamente menor en las mujeres recibiendo EEC vs placebo (HR0.61, IC 95% 0.41-0.91) (JAMA. 2004;291:1701-1712).
2. Diferencias en la población de NHS y WHI
Población del NHS: se incluyeron enfermeras postmenopáusicas con un rango de edad amplio, entre los 34 y 73 años, de las cuales el 60% tuvieron una menopausia “natural”. Las mujeres tenían el antecedente de un infarto al miocardio o aterosclerosis coronaria (cirugía de bypass coronario, revascularización coronaria percutánea o evidencia angiográfica de obstrucción≥70% de una ó más arterias coronarias principales).
Se excluyeron mujeres con el antecedente de eventos cerebrovasculares y cáncer (excepto CA de la piel no melanoma). Lo anterior por el hecho de que estudios previos habían demostrado que la TRH incrementa el riesgo de eventos cerebrovasculares y algunas neoplasias malignas (por ejemplo CA de mama).
El 29% de las enfermeras había utilizado TRH previo al primer evento coronario.
Un factor a considerar en la interpretación de los resultados del estudio, es que la prevalencia de HTA, DM y tabaquismo, al igual que de un índice de masa corporal mayor, fueron mayores en la cohorte que nunca había recibido TRH en comparación con el grupo recibiendo TRH. Sin lugar a dudas, los factores anteriores confieren un mayor riesgo cardiovascular, lo cual podría contribuir, en parte, al mayor riesgo de eventos coronarios recurrentes en la población que no recibió TRH en relación con la que sí recibió sustitución hormonal.
El riesgo relativo de eventos coronarios mayores en enfermeras tomando TRH vs mujeres nunca expuestas a TRH fue de 0.56 (IC 95%, 0.39–0.80).
Un análisis subsecuente demostró que el ajuste de las cohortes por varios factores de riesgo cardiovascular (tabaquismo, HTA, dislipidemia, DM, IMC, edad de la menopausia y antecedente heredofamiliar de enfermedad coronaria prematura) aminoró los “beneficios” observados de la TRH: riesgo relativo de 0.65 (IC 95% 0.45.0.95).
Uno de los factores que podría enmascarar los efectos deletéreos de la TRH en el estudio NHS, radica en la posible existencia de diferencias en la elección sobre el uso de TRH en mujeres con enfermedad coronaria.
Algunos autores han propuesto que las mujeres con el antecedente de un evento coronario más severo están menos propensas a iniciar o continuar una TRH.
Por el contrario, las mujeres con un evento menos severo son las que pueden tener la mayor preferencia de iniciar o continuar una TRH.
Lo anterior podría haber inducido que las mujeres con el mayor riesgo cardiovascular (evidenciado por un evento coronario inicial más severo) fueran las que prefirieran no exponerse al uso de TRH, y que, por lo tanto, fueran las incluidas en la cohorte de ”nunca expuestas a TRH”.
Por el contrario, se ha planteado que las mujeres con el menor riesgo coronario (reflejado por un evento coronario inicial menos severo) fueran las que prefirieran exponerse al uso de TRH, y que, por el diseño del estudio, fueran incluidas en la cohorte de mujeres recibiendo TRH.
La posible existencia de diferencias en el riesgo cardiovascular de las 2 cohortes del NHS podría ser uno de los factores responsables del “menor riesgo de eventos coronarios mayores recurrentes” en las enfermeras utilizando TRH.
En el caso del estudio WHI:
La rama de mujeres histerectomizadas incluyó 10739 mujeres postmenopáusicas entre 50 y 79 años aleatorizadas a terapia estrogénica (EEC 0.625 mg/d) vs placebo.
Los criterios de exclusión fueron: cualquier enfermedad que pudiera potencialmente inducir la muerte en los siguientes 3 años, antecedente de CA de mama o cualquier otro tipo de cáncer en los 10 años previos (excepto CA de piel no melanoma) y sospecha de pobre adherencia al tratamiento o falta de seguimiento. La edad promedio de las mujeres fue de 63 años.
Las características demográficas, estilos de vida y antecedentes médicos (incluyendo factores de riesgo cardiovascular) fueron muy similares en las 2 ramas del estudio (EEC y placebo).
La exposición previa a TRH en ambos grupos previo al inicio del estudio fue muy similar: 52% nunca expuesto a TRH, 35% expuesto en el pasado y 12% con uso activo al momento de incluirse en el estudio. El protocolo establecía que las mujeres utilizando TRH aleatorizadas a placebo debían someterse a un período de “wash-out” de TRH de 3 meses.
En general, la población del WHI-E fue una población relativamente sana y de riesgo cardiovascular intermedio. Sólo el 4.1% (n=441) de las mujeres tenía el antecedente de infarto al miocardio o revascularización coronaria.
Las tablas 1 y 2 del estudio WHI-E (JAMA, April 14, 2004—Vol 291, No. 14) reflejan la similitud de las características clínicas y epidemiológicas de las 2 ramas del estudio.
La rama del WHI de mujeres con útero (WHI E+P) incluyó 16608 mujeres entre 50 y 79 años aleatorizadas a EEC 0.625 mg/d + acetato de medroxiprogesterona 2.5 mg/d vs placebo. Los criterios de inclusión y exclusión fueron muy similares a los del estudio WHI-E, con la salvedad que se incluyeron únicamente mujeres no histerectomizadas.
Las 2 ramas del estudio (EEC + acetato de medroxiprogesterona vs placebo) fueron bastante homogéneas en cuanto a características clínicas, epidemiológicas y factores de riesgo cardiovascular. La edad promedio fue de 63 años.
La exposición previa a TRH previo al inicio del estudio fue similar en ambos grupos: 74% nunca expuesto, 20% expuesto en el pasado y 6% con uso activo al momento de incluirse en el estudio. Igualmente, las mujeres utilizando TRH aleatorizadas a placebo fueron sometidas a un “wash-out” de TRH durante 3 meses.
Los factores de riesgo cardiovascular de las 2 ramas fueron consistentes con los de una población relativamente sana. Las prevalencias de infarto al miocardio, angina y cx de bypass coronario/revascularización coronaria percutánea fueron de: 1.6%, 2.8% y 1.1%, respectivamente, para el grupo aleatorizado a TRH, y de 1.9%, 2.9% y 1.5%, respectivamente, para el grupo recibiendo placebo. La tabla 1 del estudio WHI E+P (JAMA, July 17, 2002—Vol 288, No. 3) refleja las similitudes clínicas y epidemiológicas de las 2 ramas del estudio.
3. Cuidados en la interpretación de los resultados
Como discutido en BLOGs previos, la extrapolación a la vida real de los resultados de los estudios debe basarse, entre otros factores, en la calidad del diseño del estudio.
El tipo de estudio que permite el mejor control de los sesgos, la mejor reproducibilidad y la mejor adaptación a la vida real lo constituye el estudio clínico aleatorizado.
Desde el punto de vista estadístico, tienen mucho mayor peso los resultados un estudio clínico aleatorizado que los resultados de un estudio observacional de cohorte.
En general, los estudios de cohorte son muy utilizados para medir intervenciones preventivas en las poblaciones, especialmente intervenciones
de factores de riesgo en una población expuesta comparada con otra cohorte sin intervención.
Aunque éste diseño ha sido ampliamente utilizado, su nivel de evidencia estadística ha sido clasificado en nivel III.
Por el contrario, los estudios clínicos aleatorizados son el diseño más aceptado para evaluar las intervenciones y siguen los lineamientos de la investigación experimental. Su diseño incluye: aleatorización de los grupos, grado de ciego aceptable y grupo control de comparación.
Lo crítico de los ensayos clínicos, está en relación con su capacidad de extrapolación
y con el tamaño de la muestra que debe ser calculada probabilísticamente para evitar la posibilidad de no encontrar diferencias entre los grupos cuando en realidad sí las hay (error tipo II).
Los ensayos clínicos según su validez interna y externa pueden clasificarse en nivel I ó nivel II de evidencia, constituyendo así la mejor evidencia obtenible para una intervención.
Tomando en cuenta que existen diferencias marcadas en los resultados obtenidos en el NHS (estudio de cohorte) y el WHI en sus 2 ramas (E y E+P; estudios clínicos aleatorizados) sobre los efectos cardiovasculares de la TRH en mujeres postmenopáusicas, la interpretación de los hallazgos y la extrapolación a la vida real debería basarse en la mayor evidencia estadística disponible.
Considerando que la mayor evidencia deriva del WHI, resulta mucho más prudente interpretar que la TRH incrementa el riesgo de eventos coronarios y cerebrovasculares en mujeres postmenopáusicas con útero recibiendo TRH combinada (EEC 0.625 mg/d + AMP 2.5 mg/d) y que la TRH estrogénica (EEC 0.625 mg/d) incrementa el riesgo de eventos cerebrovasculares en mujeres postmenopáusicas histerectomizadas.
Saludos a todos, y feliz Semana Santa!!
HOLA A TODOS
Siempre ha sido señalada la influencia del hipoestronismo como factor de riesgo en el aparato cardiovascular en la mujer en la etapa del climaterio y la menopausia; sin embargo, existen diferencias importantes en las investigaciones observacionales realizados en la década de los años 80 y primera mitad de los 90 del pasado siglo, que resaltaban la protección de la terapia hormonal sobre el sistema cardiovascular y las investigaciones que se han hecho a partir de 1998 hasta la fecha, cuyos resultados han señalado que la terapia hormonal no solamente no protege el aparato cardiovascular, sino que puede tener un efecto negativo sobre el mismo, lo que ha sembrado muchas dudas ante esas diferencias.
Durante mucho tiempo, se ha insistido en el efecto protector que tienen las hormonas, y dentro de estas, los estrógenos sobre el aparato cardiovascular, por lo que la terapia hormonal de remplazo con estrógenos en esta etapa de la vida, ha sido muy preconizada durante mucho tiempo como una forma de prevenir las complicaciones en este sistema. En muchas publicaciones durante un buen número de años se destacaba que el mito médico de que los estrógenos tenían un efecto deletéreo en el aparato cardiovascular de las mujeres, había llegado a su fin. La influencia del hipoestronismo en la génesis cardiovascular quedó claramente reflejado en el clásico estudio Framingham donde se encontró una incidencia de enfermedad cardiovascular de 2 a 6 veces superior en las mujeres menopáusicas que en las premenopáusicas de la misma edad.
Sin embargo, en la actualidad, el posible efecto beneficioso de la terapia hormonal de remplazo (THR) en la prevención tanto primaria como secundaria de la enfermedad cardiovascular en mujeres en la etapa del climaterio y la menopausia resulta controvertido, según estudios que se han realizado. A partir de la década de los años 90 del pasado siglo y principios de este, se han realizado diferentes estudios, que han puesto en evidencia que la terapia hormonal de remplazo no resulta ser tan inocua, los que señalaremos a continuación.
Hubo una serie de estudios observacionales publicados desde mediados de la década de los años 80 hasta 1997 en los que se comparan las mujeres posmenopáusicas con y sin terapia hormonal, que muestran una reducción del riesgo sobre el aparato cardiovascular, en el grupo que usaban la terapia hormonal cerca de la mitad.
El Nurse ´Health Study (NHS) de 1991 es el mayor estudio observacional que ha sido realizado para conocer los efectos de la terapia hormonal (TH) en lo que es prevención primaria cardiovascular, y fue un estudio observacional que siguió a 121700 enfermeras de 30 a 55 años; en prevención primaria cardiovascular, y concluyó que las que recibían terapia hormonal tenían una disminución del riesgo de más de un 40 % para los eventos coronarios mayores y una disminución de un 30 % para la mortalidad de causa cardiovascular, aunque no observaron cambios en el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV).
El estudio PEPI de 1995 (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions), fue un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que siguió durante 3 años a 875 mujeres de 45 a 64 años, midiendo los cambios que las distintas terapias hormonales provocaban en las HDL, la presión arterial sistólica, la insulina sérica y el fibrinógeno. Concluyó que los cambios eran positivos para estos factores de riesgo cardiovasculares, siendo la combinación de estrógenos conjugados equinos con progesterona natural micronizada la que producía efectos más favorables; sin embargo, mostró que la proteína C reactiva aumentaba en todos los grupos de posmenopáusicas sanas que tomaban estrógenos por vía oral solos o con gestágenos. Por otra parte, la terapia hormonal por vía transdérmica en las mujeres postmenopáusicas diabéticas produjo una disminución de la proteína C reactiva, lo que demuestra la importancia que tiene la vía de administración utilizada desde el punto de vista metabólico.
CONTINUACION
Entre los años 1998 y 2004 se dieron a conocer los resultados de los 3 estudios más importantes que se han realizado desde que la terapia hormonal está en uso y los cuales fueron dados a conocer en JAMA. Estos estudios sorprendieron a todo el mundo ya que mostraron resultados contrarios a lo esperado y fueron los estudios HERS I en 1998, HERS II en julio de 2002 y el estudio WHI, cuya primera parte se publicó en el año 2002 y la segunda parte en el 2004.
El estudio HERS I incluyó a 2 763 mujeres posmenopáusicas con un promedio de edad de 67 años y con enfermedad coronaria establecida. Estas pacientes fueron tratadas con estrógenos conjugados equinos a una dosis de 0,625 mg y 2,5 mg de acetato de medroxiprogesterona en una pauta combinada continua o con placebo. El principal objetivo de la investigación fue mostrar la posible capacidad de prevención cardiovascular secundaria de esta terapia. Las conclusiones del estudio no pudieron demostrar esta capacidad y el estudio HERS II no fue capaz de cambiar estos resultados. La principal conclusión fue que esta terapia hormonal no es capaz de prevenir el riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria, por lo que no es posible utilizarla con este propósito. Como conclusión importante de estas 2 investigaciones se señaló que la terapia hormonal no previene el riesgo cardiovascular en las mujeres con enfermedad coronaria, por lo que no se puede utilizar con este propósito. Así quedó demostrado que la terapia de remplazo con estrógenos orales y progestágenos no reduce el riesgo de enfermedad coronaria en las mujeres con enfermedad ya establecida. Sin embargo, el estudio HERS indicó que la terapia hormonal de remplazo ejerce un papel beneficioso cuando se prolonga su utilización. Por otra parte, también se apuntan una serie de limitaciones de dicho estudio, entre ellas el no haber valorado la terapia con estrógenos transdérmicos ni con estrógenos sin progestágenos, y también, que la edad de las pacientes estudiadas era bastante avanzada. Adicionalmente, no se distingue si aquellas mujeres que presentaron un tromboembolismo venoso tenían con anterioridad un cuadro de trombofilia. Tampoco se analizó la influencia de la medicación hipolipemiante previa al empleo de la terapia hormonal de reemplazo.
Más adelante, a partir del año 2002 ocurrió un cambio importante en las deducciones de las investigaciones que se venían realizando, al publicarse los resultados del llamado estudio WHI (Women´s Health Initiative Study), que fue un estudio prospectivo aleatorizado , doble ciego, donde fueron estudiadas 16,608 mujeres entre las edades de 50 y 79 años (66,7 años como promedio), divididas entre 8 506 en el grupo estudio y 8102 en el grupo control, durante 5,2 años, cuyo objetivo fue investigar el efecto de la terapia hormonal en la prevención primaria cardiovascular, y en sus resultados se señalan los efectos desfavorables obtenidos en esa investigación sobre la terapia hormonal combinada de estrógenos conjugados equinos (0,625 mg) y medroxiprogesterona (2,5 mg) en la prevención primaria cardiovascular, en la que se obtuvo un incremento en la proporción de mujeres con eventos cardiovasculares a un 29 % en relación con las que no utilizaron este tratamiento (placebo), así como también un incremento en la proporción de fenómenos embólicos (22 %) y los accidentes vasculares encefálicos aumentaron a un 41 %. También hubo un incremento en el carcinoma invasivo de mama al 26 %.8-10 Es decir, que no se pudo demostrar que la terapia administrada sirviera como prevención primaria en la prevención cardiovascular, lo cual era el objetivo principal del estudio, como ya se señaló. Con respecto al riesgo cardiovascular se observó un RR de 1,29 (1,02-1,63); es decir, 0,7 casos más por 1 000 mujeres al año en el grupo de tratamiento hormonal. La mayoría de los casos no fueron mortales, de tal manera que no se observaron diferencias en la mortalidad cardiovascular entre ambos grupos.
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La segunda parte del estudio WHI (Women´s Health Initiative Study), donde solamente se estudiaron a un grupo de mujeres a las que se les administró exclusivamente estrógenos conjugados equinos 0,625 mg sin la contrapartida del uso de medroxiprogesterona, en este caso, la investigación se detuvo en el mes de marzo de 2004, específicamente el día 2 de ese mes. En una comunicación ofrecida por el Instituto Nacional de Salud (National Institute of health: NIH) se conoció que aunque no se encontró aumento de infartos ni de cáncer de mama, sí hubo un incremento de stroke en estas pacientes.11
Al obtener los resultados de estas investigaciones, se han comparado y por ejemplo los riesgos relativos de la terapia hormonal del estudio NHS y WHI podemos verlos en la siguiente tabla, en la que puede verse que los riesgos relativos de todos los factores de riesgo coinciden, aproximadamente, excepto la mortalidad, que fue de 0,49 para el estudio NHS y de 0,98 para el estudio WHI, a causa, probablemente de las diferencias observadas en la enfermedad coronaria que fue de 0,50 para el NHS y de 1,29 para el estudio WHI
En la reunión de la International Menopause Society celebrada en diciembre de 2003, su Comité Ejecutivo revisó el impacto que desde el punto de vista práctico podían tener los resultados de los últimos estudios realizados (WHI y HERS) y se concluyó lo siguiente: que el estudio WHI sólo había reclutado alrededor del 10 % de la población postmenopáusica sintomática8 y que el estudio HERS6,13 fue diseñado excluyendo a las mujeres posmenopáusicas jóvenes. La edad media en los estudios WHI y HERS fue de 63,3 y 67 años respectivamente. El comité ejecutivo concluyó que no se pueden extrapolar las conclusiones de estos 2 estudios a poblaciones que tengan menopausia precoz o que estén en la transición menopáusica.
Es decir, que se puede señalar que en la etapa de la peri y posmenopausia existe un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular debido a múltiples factores, entre los que se encuentran el aumento del índice de masa corporal14-16 y de la glucosa, modificaciones del metabolismo lipídico y es el incremento en los niveles de Lp (a) uno de los más importantes, lo que unido a las alteraciones de la hemostasia, favorece el desarrollo de fenómenos trombóticos.17-19
Los resultados de investigaciones relativas al empleo de la terapia hormonal de remplazo, fundamentalmente los expuestos en el estudio WHI, donde se encontró mayor incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes con esquemas de tratamiento a base de estrógenos conjugados equinos y medroxiprogesterona, y más recientemente, en marzo de 2004, con mayor frecuencia de stroke con el uso de estrógenos conjugados solos, pusieron de manifiesto la ineficacia en la prevención cardiovascular de esta terapéutica así como sus efectos secundarios, o sea, que esta terapia no es totalmente inocua.
Se precisan estudios que permitan definir la utilidad de la terapia hormonal de remplazo aislada o en combinación con otras medidas terapéuticas sobre el sistema hemostático, el metabolismo lipídico y la enfermedad cardiovascular.
Uno de los aspectos más importantes que debemos considerar en el futuro es poder determinar si la terapia hormonal al comenzarla en la etapa de transición hacia la menopausia es capaz o no de proteger el aparato cardiovascular, así como el papel de los diferentes regímenes terapéuticos, considerando también a los gestágenos, en este sentido.
1.El Estudio NHS (Nurse’s Health Study) de salud de las enfermeras americanas es un estudio epidemiológico observacional de cohorte de casi 122.000 enfermeras de edad entre 30 y 55 años en 1976, seguidas prospectivamente con cuestionarios bianuales para actualizar la información sobre factores de riesgo conocidos o sospechados. Se estudiaron los beneficios (o perjuicios) de estilos de vida que combinaron varios aspectos que se conocen afectan individualmente el riesgo de enfermedad cardiaca.
En 14 años de seguimiento ocurrieron 1128 infartos y 705 ictus. Cuanto menos factores de riesgo en su vida, menor riesgo de infarto o ictus. Las implicaciones son que en las mujeres el 82 % de los infartos (IC 95%: 58-93%) y el 74% de los infartos o ictus (55-86%) son prevenibles con un buen estilo de vida.
Fue un estudio observacional de cohorte prospectivo que en una de sus partes evaluó los efectos de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) sobre el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales en una población de 2489 mujeres postmenopáusicas con antecedente de infarto al miocardio o aterosclerosis. Se incluyeron enfermeras postmenopáusicas con un rango de edad amplio, entre los 34 y 73 años, de las cuales el 60% tuvieron una menopausia natural. Las mujeres tenían el antecedente de un infarto al miocardio o aterosclerosis coronaria (cirugía de bypass coronario, revascularización coronaria percutánea o evidencia angiográfica de obstrucción≥70% de una ó más arterias coronarias principales).
Se concluyó que las enfermeras que recibieron TRH presentaron una disminución del riesgo >40 % para los eventos coronarios mayores y una disminución de un 30 % para la mortalidad de causa cardiovascular; aunque no se evidenciaron efectos en el riesgo de Evento CerebroVascular.
El Estudio WHI fue un estudio epidemiológico de tipo ensayo clínico, el cual fue patrocinado por los Institutos Na¬cionales de Salud de los Estados Unidos (NIH) e incluyó un poco más de 161.000 mujeres en 40 centros de todo el país. Fue un estudio cuyo objetivo primario fue evaluar la seguridad cardiovascular de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) en mujeres postmenopáusicas.
Comparando las 2 ramas del WHI (E y E+P) ambos esquemas fueron evaluados en mujeres con menopausia natural de entre 50 y 79 años (edad promedio: 63 años), que en su mayoría no habían recibido Terapia Remplazo Hormonal previa, y la asociación con MedroxiProgesterona se realizó en pacientes no histerectomizadas. El principal objetivo principal de ambas ramas del estudio fue establecer el efecto de dos 2 regímenes diferentes de Terapia de Remplazo Hormonal (TRH) sobre las enfermedades cardiovasculares y el cáncer de mama.
En resumen los resultados fueron que la combinación de 0,65 mg de Estrógenos Conjugados Equinos (ECE) en forma conjunta con Acetato de Medroxiprogesterona (AMP) de 2,5 mg (en forma continua) aumenta el riesgo de sufrir enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad trombótica y cáncer de mama y disminuye la posibilidad de sufrir fracturas o de padecer de cáncer de colon. El empleo de igual dosis de ECE sin progestina aumenta el riesgo de sufrir enfermedad cerebrovascular, disminuye el de sufrir fracturas y no parece ejercer efecto ni bené¬fico ni deletéreo sobre la enfermedad coronaria, la trombosis, el cáncer de mama o colon. Este balance general de riesgos y beneficios es el que llevó a los investigadores a concluir que no se recomiendan estas terapias para la prevención de enfermedades crónicas de la mujer posmenopáusica.
En la comparación de los 2 estudios, el NHS muestra un efecto protector contra enfermedades cardiovasculares en las usuarias de Estrogenos y Estrogenos-Progesterona (a diferencia del estudio WHI ), con diferencias que persistieron luego de múltiples ajustes por factores de confusión.
Otras características señalan que la población de enfermeras es más joven, el tratamiento fue indicado poco después de la menopausia aun en mujeres asintomáticas y los factores de riesgo fueron diferentes que los de la población del estudio WHI. El nuevo análisis y los datos complementarios confirmaron la disminución del riesgo de eventos coronarios en mujeres con E/E-P. Luego del ajuste por la mayoría de los factores de riesgo conocidos, la disminución del riesgo fue menos importante pero persistió significativa: E = 0.66 (0.54-0.80) y E-P = 0.72 (0.56-0.92).
Cuando se repitieron los análisis luego de la estratificación según el tiempo transcurrido desde la menopausia, las mujeres mayores que iniciaron el tratamiento transcurridos más de 10 años desde el inicio de la menopausia perdieron el efecto protector: E (RR = 0.87 (0.69-1.10) y E-P (RR = 0.90 (0.62-1.29).
2. Los diferentes resultados de ambos estudios (NHS y WHI) podrían deberse al empleo de distintas metodologías (estudio aleatorizado vs. observacional) o a la heterogeneidad de las poblaciones. Respecto de esto último, en el estudio WHI el 87% de los casos de Eventos CV aparecieron en mujeres posmenopáusicas de mayor edad (edad promedio 63 años) que fueron asignadas al azar a iniciar el tratamiento al menos 10 años luego de la menopausia, en tanto que en el NHS las enfermeras iniciaron la terapia poco después de que ello sucediera. Ambos estudios muestran ausencia de aumento del riesgo de ECV con Estrogenos conjugados pero no permiten realizar conclusiones definitivas respecto de sus efectos con MPA o sin ella en las enfermedades cardiovasculares. Además, sólo aportan información sobre poblaciones definidas y la droga estudiada, por lo que estos hallazgos no pueden extrapolarse a otras poblaciones con diferentes riesgos que podrían emplear distintas medicaciones.
Una característica que contribuye a la diferencia en los resultados es que las mujeres en el NHS iniciaron la TRH más cerca del inicio de la menopausia.
El promedio de edad en el estudio WHI fue de 63.2 años; que a diferencia del estudio NHS realizado antes y que mostró buenos resultados con el uso de estrógenos y en el cual la edad de las participantes fue de 30 a 55 años, con un promedio de 43 años.
Las estadísticas muestran que en el intervalo de 55 a 64 años se duplican las muertes por enfermedad cardiovascular respecto del grupo de mujeres de 45 a 55 años; además aumentan en forma menos acentuada las muertes por accidente cerebrovascular.
La característica de los pacientes en ambos estudios se ve reflejada en la población del Nurses Health Study, la cuales eran mujeres más jóvenes y saludables que las del WHI. El estudio WHI presentó pacientes con características más similares a la de la población adulta norteamericana, con tasas de obesidad, sobrepeso, HTA y DM similares a lo esperable de la población general. Este hecho es importante porque los resultados del WHI son más parecidos a los de la población real con la que trabajamos.
3. Los cuidados que debemos tener a la hora de interpretar estos estudios son principalmente la calidad del diseño y el tipo de estudio epidemiológico, tratando que la cantidad de posibles sesgos sea la menor cantidad posible.
En el caso del NHS es un estudio observacional de cohorte que son más utilizados para medir intervenciones preventivas en las poblaciones ( en este caso prevención secundaria) pero que no se demuestra una causalidad y tiene un bajo nivel de evidencia estadística. En cuanto al diseño un posible sesgo es que es una población más joven y saludable que la población real que utiliza TRH. Además en el NHS se presentó una tendencia importante de que las mujeres con menor riesgo coronario fueron las sí que prefirieron exponerse al uso de TRH quedando así en el cohorte de utilización de terapia hormonal en las cuales se dio una menor incidencia de eventos coronarios recurrentes, produciendo un sesgo en los resultados del mismo.
Por su parte el WHI es un ensayo clínico controlado y aleteorizado con un mayor nivel de evidencia científica con un adecuado tamaño de la muestra y características en su población que se puede extrapolar mejor a la población real con la que trabajamos. Es por esto que es considerado el estudio más grande que hay en prevención primaria y definitivamente nos demostró que la TRH no presenta beneficio sobre el riesgo cardiovascular.
Esta semana se trata de resaltar el nivel de evidencia de los diferentes tipos de estudios reforzando el concepto de superioridad de los ensayos clínicos sobre los estudios epidemiológicos con un ejemplo clásico como lo es la TRH con los estudios NHS y WHI. El NHS fue una cohorte prospectiva iniciada en 1976 donde más de 120 mil enfermeras de 30 a 55 podían responder un cuestionario que incluía factores de riesgo cardiovascular además del uso o no de estrógenos con o sin progesterona. Estos cuestionarios fueron reenviados cada 2 años con el fin de determinar la presencia de eventos cardiovasculares mayores o en su defecto muerte debido a los mismos. En dicho estudio la tasa de seguimiento fue de cerca del 92%. A los 20 años de seguimiento 70,533 enfermeras se hicieron post menopaúsicas con lo que se acumularon cerca de 808 825 personas/año de seguimiento. Con estos datos se calcularon los RR de eventos CV mayores ( infarto no fatal, CHD fatal, by-pass o angioplastia) y se obtuvo 0.61 para los pacientes en tx actual; 0.55 para E2 solos y 0.64 para los E2 más Progesterona comparando contra las pacientes sin tx. Con este estudio se afianzó por así decirlo el concepto de que la terapia hormonal prevenía enfermedad cardiovascular, hipótesis que había resultado de pequeños estudios con marcadores intermedios y estudios animales. Por Otro lado el WHI (rama de pacientes con útero) como ya se analizó previamente fue un ensayo clínico aleatorizado, placebo controlado doble ciego que evaluó 16, 608 postmenopaúsicas de 50 a 79 años a E+P o placebo con CHD como punto primario. La edad media de las pacientes fue 63 años y como se mencionó se detuvo a los 5.2 años de seguimiento por el aumento en el riesgo de cáncer de mama. En contra posición con el NHS, el WHI encontró un HR ajustado de 1,24 para eventos cardiovasculares (IAM, infarto silente, muerte CV) el cual fue significativo en el primer año (1.81) y no significativo de los 2 a 5 años y una disminución no significativa después de los 6 años, pero que independientemente de ello los eventos adversos sobre mama eran suficientes para desestimar dicha terapia en este contexto. (Que irónicamente una de las justificaciones para el desarrollo del WHI era ampliar la indicación de TRH hacia la prevención CV ya que como solo habían estudios observacionales, tipo NHS, era necesario un ensayo clínico). Para poder justificar la marcada divergencia entre estos dos estudios es importante analizar las limitantes asociadas a los distintos tipos de estudios. Por ejemplo con respecto a los estudios de cohorte, estos no necesariamente van a establecer causalidad de un evento ya que la exposición no es asignada aleatoriamente; tal como ocurrió en el NHS, sino que el como, cuanto, desde, hasta y porque son decididos por terceros con una serie amplísima de criterios, buenos o malos y además al final, la paciente decide si los toma o no y si los reportaba o no ya que los resultados se enviaban por correo. Todo lo anterior lo que demuestra es que la posibilidad de sesgos es muy amplia y uno de los requisitos más importantes para establecer causalidad en un estudio observacional es que convincentemente el investigador demuestre que todos los posibles confusores hallan sido valorados y los resultados ajustados con respecto a éstos. Esto es algo que le fue muy criticado al NHS ya que en diversas revisiones se cuestionaron situaciones como el nivel de educación de las pacientes y su parcialidad con respecto a los beneficios de la TRH donde por ejemplo si la paciente creía en la TRH desestimaría un dolor torácico como relacionado con los estrógenos y no consultaría teniendo el evento favoreciendo así las estadísticas hacia la TRH;
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también se criticó la falta de ajuste por la parcialidad de los médicos que realizaban las actas de defunción donde podrían favorecer la TRH al asignar como causa de muerte otra distinta a un ECV por ser pro TRH (La TRH no era ciega). En contra parte el WHI al ser un ensayo clínico controlado y aleatorizado elimina en forma importante estos sesgos dando un nivel de evidencia superior ya que prueba específicamente si la intervención modificó la enfermedad mientras que la cohorte asume que si estuvo en contacto con la intervención podría llevarlo a un cambio en la enfermedad. Uno de los puntos más influyentes con respecto a la divergencia entre estos dos estudios es su población: las características basales diferían en aspectos importantes; por ejemplo la población del NHS era mucho más joven al momento del enrolamiento(30 a 55 años) que la del WHI ( media 63 años); por otro lado la tasa de fumadores actuales o previos era casi del 50% en WHI mientras que solo el 7% en NHS. Finalmente el peso era mucho mayor en las pacientes del WHI donde al menos una tercera parte tenía un IMC > 30kg/m2. Lo anterior califica a la población del WHI como de mayor riesgo a ECV por lo que la comparación sería injusta. Pero quizás la diferencia poblacional más discutida y planteada como principal causal de los resultados antagónicos es la famosa teoría del “timing”, la cual plantea que el exponer a mujeres en la perimenopausia o menopausia temprana (primeros 10 años) a TRH provee protección CV ya que la disfunción endotelial por déficit estrogénico aún no se instaura pero que al darla a pacientes más añosas (> 10 años de menopausia) donde este daño ya se estableció y que además poseen aterosclerosis subclínica el uso de TRH podría generar más eventos, principalmente en los primeros años, por los factores protrombóticos / inflamatorios asociados a los estrógenos. Esta teoría nació de las diferencias poblacionales de ambos estudios ya que en el NHS las pacientes recibieron estrógenos en la perimenopausia y encontraron menor riesgo CV y en subgrupo del WHI con menos de 10 años de la menopausia hubo tendencia(no significativa) a menos eventos (HR 0.63) entre las pacientes con estrógenos de cerca de un 40%, similar a los hallazgos de los estudios observacionales. De hecho una publicación del 2007 en JAMA, de los mismos autores del WHI, reevaluaron los riesgos según edad de inicio desde la menopausia y encontraron un HR de 0.76 con la terapia estrogénica global(0.48 con E solos y 0.88 con E+P) mientras que en los grupos de 10 a 19 años fue de 1.1 y en los mayores de 20 años 1.28. De los estudios animales se menciona clásicamente el modelo con primates de Mikkola que demostró una reducción del 70% de la arterosclerosis coronaria en aquellos primates en los que se inició remplazo hormonal inmediatamente después de ooforectomizarlos vs aquellos que no lo recibieron sino hasta 2 años después donde no hubo reducción.
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Otro trabajo publicado en el 2005 por 2 de los autores del WHI también refuerza esta hipótesis del tiempo tratando de unificar los resultados de los estudios animales, observacionales y los del subgrupo del WHI. A pesar de ser una hipótesis elegante no logra en la realidad justificar su uso para esta indicación ya que los HR no son significativos, menos aún con los efectos adversos mayores sobre mama. La evidencia clínica sobre beneficio todavía sigue siendo estudios observacionales, estudios animales y análisis de subgrupos que como ya lo habíamos comentado previamente tienen un nivel bajo de evidencia y lo que apoyan es el planteamiento de nuevas hipótesis no asociaciones de causalidad. Para evaluar esta hipótesis del tiempo como me lo había mencionado una vez el Dr. Chen lo que se debería es desarrollar un ensayo clínico que evaluara en forma controlada la TRH en mujeres con menopausia temprana con respecto a ECV vs placebo ya que es la única forma de asociar causalidad con el poder suficiente; y este es un estudio que no se ha realizado. El año pasado se publicó un estudio en el Ann Intern Med. 2010;152:211-217 donde se analizaron los datos del WHI ajustados a los años desde menopausia junto a los del NHS en las mismas condiciones. Se encontró que en el grupo de pacientes con menos de 10 años desde la menopausia los HR fueron 1.29 para el WHI y 1.28 para el NHS en los primeros 2 años de tratamiento y 0.63 en WHI y 0.2 en NHS después de 2 años de tratamiento, encontrando además en las curvas de sobrevida libre de ECV que un posible efecto protector era evidente hasta después de 6 años de tratamiento, momento para el cual ya los pacientes no deberían estar con TRH. El estudio concluye categóricamente que las pacientes que requieren estrógenos+progestágenos para el alivio de síntomas vasomotores no deberían esperar ningún tipo de protección cardiovascular.
A la hora de interpretar y comparar estos resultados siempre es necesario analizar primero el tipo de diseño del estudio, teniendo siempre claro que los ensayos clínicos(bien hechos) son los que tienen la facultad de asociar causalidad de la relación intervención/evento, mientras que para que ello ocurra en un estudio epidemiológico se debe asegurar que esta ajustado para los posibles sesgos lo cual es muy difícil por lo que en términos generales solo pueden suponer causalidad. Otro de los cuidados que deben tenerse es que al comparar estudios debemos asegurarnos que las poblaciones sean comparables ya que de lo contrario la conclusión no es justa; estas dos situaciones no se cumplieron con la comparación NHS/WHI. También cuando analizamos información de los ensayos clínicos hay que valorar si los resultados vienen del estudio global o de un análisis de subgrupos, ya que como es el caso con el WHI parte de la hipótesis del tiempo viene por el subgrupo de < 10 años desde la menopausia y este es un subgrupo el cual tiene todas las limitantes que se han discutido previamente. Finalmente me llama mucho la atención como a pesar de que la evidencia de mayor peso apunta a un no beneficio CV existe resistencia por algunos grupos a dejar de lado la protección CV como un efecto de la TRH. Hasta el momento la única indicación clara de la TRH es el manejo de los síntomas vasomotores, la misma que existe desde hace muchos años!
Hola Todos:
1. Por qué los resultados son diferentes? Qué tipo de estudio es el NHS? Qué diferencias hay en los diseños de los estudios?
El estudio Nurses´ Health Study (NHS) es un estudio epidemiológico de tipo observacional que inició en 1976 por el Dr. Frank Speizer y posteriormente extendido en 1989 en el NHS II por el Dr. Walter Willett. En 1996 se inició el estudio Growing Up Today Study (GUTS) con más de 16 000 niños de madres del NHS II y en el 2010 se inició reclutamiento para el NHS 3 con enfermeras de 22 a 45 años. Para el primer estudio en 1976, se incluyeron 121 700 enfermeras de 30-55 años que se evaluaban de forma bianual sobre factores de riesgo para cáncer y enfermedad cardiovascular, además de estado de salud, estilos de vida y seguimiento a los expedientes en casos de fallecimientos.
Por otra parte, el estudio Women´s Health Initiative (WHI) es un estudio experimental, intervencionista que se inició en 1991. En este estudio se investigaron los principales problemas de salud en mujeres mayores. Se diseñaron estudios controlados, aleatorizados que se enfocaron en osteoporosis, cáncer y enfermedades cardiovasculares. Se formaron 3 ramas intervencionistas aleatorizadas y una únicamente de observación. Las 4 ramas fueron de:
-Estrógeno + Progestágeno vrs Placebo en pte postmenopaúsica sana.
-Estrógenos conjugados vrs Placebo en mujer con histerectomía previa.
-Calcio + Vitamina D vrs Placebo con puntos finales primarios de cáncer colorectal y fracturas.
- Observacional únicamente, en 93 000 mujeres.
Por parte de los resultados, en el NHS se logró demostrar un menor riesgo cardiovascular con la terapia de reemplazo hormona en las mujeres postmenopaúsicas, mientras que en el estudio WHI se vió, por el contrario, un aumento de incidencia en cuanto a IAM, enfermedad cardiovascular y eventos trombóticos en las mujeres que utilizaron estrógenos conjugados vrs placebo durante los primeros 3 años del estudio, con un aumento en la incidencia de tromboembolismo pulmonar, evento cerebrovascular, cáncer de mama y enfermedad coronaria que llevó a la finalización de forma temprana del estudio, luego de 5.2 años en el 2002.
En el WHI, en la rama de estrógenos + progestágeno vrs placebo, se demostró en el grupo tratado un aumento de riesgo de IAM, evento cerebrovascular, mayor riesgo de hipercoagulabilidad incluyendo TVP y TEP, mayor riesgo de ca de mama, con menor riesgo de ca colorectal y menor incidencia de fracturas. En la rama de estrógenos solos vrs placebo, en el grupo tratado no se encontró diferencia en cuanto al riesgo de IAM, un mayor riesgo de evento cerebrovascular y de hipercoagulabilidad, un efecto incierto en cuanto a ca de mama, ninguna diferencia para riesgo de ca colorectal y reducción en riesgo de fracturas. En la rama de calcio + vitamina D vrs placebo, en el grupo tratado no se encontró efecto del tratamiento en la incidencia de ca colorectal y una mejoría pequeña, pero significativa en cuanto a aumento de densidad mineral ósea en cadera, sin reducción significativa en el número de fracturas de cadera y un aumento en el riesgo de litiasis renal. Se asoció una prevención discreta de aumento de peso en las pacientes que utilizaron el calcio + vitamin D.
2. Qué características son diferentes en las pacientes incluidas que podrían explicar la diferencia en los resultados?
Aparte de las características ya mencionadas de las 2 poblaciones en estos estudios, en lo que se destaca la diferencia de edades, con menor edad en el NHS (30-55 años) que en el WHI (50-79 años), hubo un inicio mucho más tardío del uso de terapia de reemplazo hormonal en las pacientes del WHI, en donde >60% iniciaron tratamiento luego de más de 10 años de postmenopausia. También hay que tomar en cuenta el tiempo de seguimiento de los dos estudios, en donde el seguimiento del NHS es mucho mayor que el del WHI que incluso tuvo terminación temprana a los 5.2 años.
3. Qué cuidados debemos tener a la hora de interpretar cada uno de estos estudios?
Tal como se ha discutido, estos dos estudios dieron inicialmente grandes diferencia en cuanto a sus resultados, con menor riesgo demostrado en el NHS y en el General Practice Reseach Database (GPRD) con HR 0.5-0.7, y con riesgo aumentado en el WHI con HR de 1.24. No es del todo posible comparar estudios observacionales y estudios clínicos entre si, puesto que los diseños son diferentes, y no se toman en cuenta las mismas variables en cuanto a estilos de vida por ejemplo.
En un análisis de Miguel A. Hernán para la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard, se hace un análisis de ambos estudios tomando en cuenta el Intention-to-treat Effect¨, el cual no se consideró en el NHS al momento de dar los resultados, y en este análisis, de acuerdo a estas variables, se observan resultados similares en cuanto HR en enfermedad coronaria en el NHS y en el WHI. Vemos que los resultados si van a ser muy dependientes de la forma en que sus resultados son analizados y del diseño del estudio, lo cual siempre debemos tener presente.
Saludos compañeros!!
EL NHS es un estudio observacional y el estudio WHI es un estudio aleatorizado.
Los resultados publicados del Nurse ´Health Study (NHS) en 1991 (N Engl J Med. 1991 Sep 12;325(11):756-62.) es el mayor estudio observacional que ha sido realizado para conocer los efectos de la terapia hormonal (TH) en lo que es prevención primaria cardiovascular, y fue un estudio observacional que siguió a 48 470 enfermeras de 30 a 63 años; en prevención primaria cardiovascular, y concluyó que las que recibían terapia hormonal tenían una disminución del riesgo de más de un 40 % para los eventos coronarios mayores y una disminución de un 30 % para la mortalidad de causa cardiovascular, y observaron riesgo elevado de accidente cerebrovascular (ACV).4
El llamado estudio WHI (Women´s Health Initiative Study), que fue un estudio prospectivo aleatorizado , doble ciego, donde fueron estudiadas 16,608 mujeres entre las edades de 50 y 79 años (66,7 años como promedio), divididas entre 8 506 en el grupo estudio y 8102 en el grupo control, durante 5,2 años, cuyo objetivo fue investigar el efecto de la terapia hormonal en la prevención primaria cardiovascular, y en sus resultados se señalan los efectos desfavorables obtenidos en esa investigación sobre la terapia hormonal combinada de estrógenos conjugados equinos (0,625 mg) y medroxiprogesterona (2,5 mg) en la prevención primaria cardiovascular, en la que se obtuvo un incremento en la proporción de mujeres con eventos cardiovasculares a un 29 % en relación con las que no utilizaron este tratamiento (placebo), así como también un incremento en la proporción de fenómenos embólicos (22 %) y los accidentes vasculares encefálicos aumentaron a un 41 %.
UTILIDAD DEL ESTUDIO OBSERVACIONAL:
• Ensayar hipótesis de causalidad y de riesgo:
• Medir la incidencia de una enfermedad o condición:
• Permiten la cuantificación del riesgo:
• Estudiar la historia natural de la enfermedad:
• Explorar el efecto de exposiciones de baja frecuencia poblacional
• Estudiar exposiciones multifactoriales.
LIMITACIONES DEL DISEÑO OBSERVACIONAL:
• No prueban necesariamente causalidad (recordar que la exposición no es asignada aleatoriamente en la(s) cohorte(s) estudiadas).
• Pueden requerir de un largo período de seguimiento de la(s) cohorte(s). Esto conspira contra la integridad del estudio pues durante el seguimiento individuos pueden perderse y/o puede alterarse su condición de exposición (el sujeto que no fumaba al inicio del seguimiento, comenzó a hacerlo posteriormente).
• Tienen utilidad limitada en el estudio de enfermedades de baja prevalencia o de prolongado período de incubación pues el seguimiento debe ser más prolongado.
• Son generalmente estudios de mayor complejidad (en cuanto a diseño, costo y análisis) comparados con otros estudios analíticos.
• Pueden ser negativamente afectados por la pérdida de sujetos en el seguimiento. Además de la reducción en la potencia del estudio, si la pérdida de sujetos afecta heterogéneamente a las cohortes, puede generarse sesgo de selección.
• Pueden ser afectados por otras exposiciones, eventualmente no consideradas en el diseño que puedan influir en un mayor o menor riesgo de presentación del desenlace u outcome.
De todos los diseños en investigación, el estudio experimental es el que permite acercarse a la noción de causalidad de manera mas directa. Un estudio experimental permite al investigador elegir sus variables, y, mediante la manipulación de ellas, en un ambiente controlado, puede buscar la evidencia que apoye su hipótesis.
VENTAJAS DEL DISEÑO EXPERIMENTAL.
1. Se elimina el efecto de las variables perturbadoras o extrañas, mediante el efecto de la aleatorización.
2. El control y manipulación de las variables predictorias clarifican la dirección y naturaleza de la causa
3. Flexibilidad, eficiencia, simetría y manipulación estadística.
INCONVENIENTES DEL DISEÑO EXPERIMENTAL.
1. Dificultad de elegibilidad y manejo de las variables de control.
2. Dificultad de disponer de muestras representativas.
3. Falta de realismo
Cuidados en la interpretación de los resultados del NHS y WHI:
1. Diferentes poblaciones. Las enfermeras son profesionales de la salud, que probablemente con su educación y conductas tengan un riesgo diferente al resto de la población.
2. La edad poblacional de los estudios: en el estudio WHI el promedio de la población fue de 63,3 y en este sentido los resultados no se puede extrapolar a las mujeres con menopausia precoz o que así mismo se encuentren en la menopausia temprana. Así mismo, el grupo en que se hace la afirmación en el NHS de que no hay efecto sobre la mortalidad cardiovascular posee una edad entre 30-55.
3. Uso de la Aspirina: 43.9 % en el NHS y 19.1% en el WHI. Fumadores: WHI 49.9% y NHS 6.9%. IMC: 29.5 –WHI ; 25.1 NHS ….VALORES PROMEDIO.
4. Ambos estudios tienen diferentes contextos en unos reclutan a las personas para recibir una intervención y en el otro hacen el seguimiento y observan. Y bueno el impacto de la adherencia al tratamiento es diferente entre observar e intervenir.
5. Duración del seguimiento, en el WHI es menor.
6. Ambos estudios aunque tratan de describir una misma realidad, lo hacen de diferentes formas por lo cual, no se pueden comparar el uno contra el otro. En ambos según describe Hernán y colabores existen diferencias entre tiempo de la intervención y el desarrollo de la menopausia, seguimiento y acercamiento analítico. En este sentido, cuando Hernán y colaboradores realizan un modelo virtual de la información encontrada en el NHS, pero que la misma fuera de un diseño similar al estudio WHI; al realizar este análisis encuentran que la información de ambos ofrecen similares resultados: “La TRH incrementa el riesgo cardiovascular 10 o más años después del inicio de la menopausia”. El grupo de Hernan y colaboradores lo que hace es analizar el estudio
De todas las referencias que valore la más interesante se encuentra en: http://www.biostat.jhsph.edu/~estuart/Hernan-hopkins_0508.pdf y habla de como ajustar el estudio NHS a ser muy similar al WHI para que semeje un estudio aleatorizado y luego de ello se obtienen dos estudios con resultados muy similares. Vale la pena verlo. El artículo relacionado con la charla esta en el Dropbox en una carpeta que me tome la libertad de crear en la sección de BLOG abran y abran hasta que la encuentren.
Buenas…
Por qué los resultados son diferentes? Qué tipo de estudio es el NHS? Qué diferencias hay en los diseños de los estudios?
Recordemos que los estudios epidemiológicos se dividen en estudios descriptivos y analíticos; y entre los analíticos se encuentran los observacionales y los de intervención. El estudio WHI es un estudio Analítico de intervención, un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo; mientras que el estudio NHS es un estudio Analítico observacional de cohorte prospectivo.
En el estudio de cohorte los individuos son identificados en función de la presencia o ausencia de exposición a un determinado factor (Uso de TH en NHS). En este momento todos están libres de la enfermedad de interés y son seguidos durante un período de tiempo para observar la frecuencia de aparición del fenómeno que nos interesa. La cuantificación de esta asociación la podemos calcular con el riesgo relativo (RR). Si al finalizar el período de observación la incidencia de la enfermedad es mayor en el grupo de expuestos, podremos concluir que existe una asociación estadística entre la exposición a la variable y la incidencia de la enfermedad.
En cuanto al estudio WHI, la intención fue evaluar los riesgos y los beneficios de la TH con un protocolo que evitara la influencia de posibles sesgos, para lo cual se diseñó, adecuadamente, un gran ensayo clínico prospectivo, aleatorizado y controlado con placebo. Las participantes que conservaban el útero recibieron un régimen diario por vía oral de 0.625 mg de EEC y 2.5 mg de AMP, mientras que en las mujeres sin útero se indicó sólo la dosis diaria de 0.625 mg de EEC.
Ante la pregunta de porqué los resultados son diferentes. Se sabe que en el estudio WHI los esquemas de TH evaluados fueron dos: estrógenos asociados con progestágenos (EEC/AMP) o solos (EEC); los resultados mostraron que la TH combinada se asoció con leve aumento de cardiopatía coronaria, CA mama, ECV y TEP. Por su parte, con EEC solos, hubo leve descenso de los casos de cardiopatía coronaria y disminución no significativa de los casos de CA mama, acompañados por el incremento de los ECV, similar al observado con EEC/AMP. También aumentaron los casos de TEP, pero en menor grado que con la TH combinada. Las diferencias enunciadas parecen indicar que el progestágeno contribuye a los resultados desfavorables.
Estos resultados se contraponen con el NHS, que se inició en 1976 e incluyó 121 700 participantes de 30 a 55 años, cuyos resultados muestran una disminución de los infartos de miocardio del 40% al 50% en las mujeres tratadas con estrógenos. Estudios posteriores han confirmado este hallazgo, que parece ser dependiente de la dosis y que se observa tanto con estrógenos solos como asociados con un progestágeno cíclico, administrados durante 10 a 14 días por mes.
Entre los factores que pueden explicar la disparidad entre NHS y WHI, se puede considerar en primer lugar la edad de la población estudiada, el promedio de edad en el estudio WHI fue de 63.2 años (50 a 79), a diferencia del estudio de salud de las enfermeras realizado antes, que mostró buenos resultados con el uso de estrógenos y en el cual la edad de las participantes era de 30 a 55 años. Las estadísticas muestran que en el intervalo de 55 a 64 años se duplican las muertes por enfermedad cardiovascular respecto del grupo de mujeres de 45 a 55 años; además, aumentan en forma menos acentuada las muertes por accidente cerebrovascular. En segundo lugar se debe mencionar la elección del progestágeno y su esquema de administración, ya que se utilizó AMP continuo en vez de cíclico en el estudio WHI.
2. Qué características son diferentes en las pacientes incluidas que podrían explicar la diferencia en los resultados?
Como se mencionó la principal diferencia entre las mujeres de ambos estudios es la edad (50 a 79 en WHI vs 30 a 55 en NHS).
Las mujeres en el NHS quienes comenzaron la terapia hormonal cerca de la menopausia, tenían una reducción significativa del riesgo de enfermedad cardiaca coronaria (ECC), con una disminución aproximada de 30% del riesgo de ECC para mujeres que usaban estrógenos solos u hormonas combinadas, comparadas con mujeres posmenopáusicas que nunca usaron hormonas. El estudio examinó prospectivamente la relación de la terapia hormonal con la ECC de acuerdo al tiempo desde la menopausia.
Las mujeres que comenzaron la terapia cerca de la menopausia tenían un riesgo reducido de ECV (RR, 0.66; IC 95%, 0.54-0.80 para estrógenos solos. RR, 0.72; IC 95%, 0.6-0.92 para estrógenos con progestinas).
Pero en mujeres que iniciaban la terapia al menos 10 años después de la menopausia, no hubo una reducción significativa en la incidencia de ECC comparada con las mujeres no tratadas (RR, 0.87; IC 95%, 0.69-1.10 para estrógenos solos. RR 0.90; IC 95% 0.62-1.29 para estrógenos con progestinas). Estas mujeres mayores fueron demográficamente similares que aquellas en el estudio WHI, donde la vasta mayoría de las mujeres fueron más de una década después de la menopausia.
Otra gran diferencia entre ambos grupos de mujeres es la profesión. El hecho de ser enfermeras en el NHS convierte a estas mujeres en personas con más nivel de educación y de disciplina. Si vemos, una de las características de los estudios de cohorte como el NHS es que se pueden estudiar muchos efectos con una sola variable de exposición (p.e: TH), y entre ellos están el perfil lipídico, glicémico, peso; esto genera que las personas más disciplinadas, p.e: enfermeras, cambien sus estilos de vida más eficazmente que las pacientes que no tienen el mismo nivel de educación, mejorando así, estos efectos y disminuyendo la tasa de eventos cardiovasculares.
Por esto, es difícil decir que la disminución de eventos cardiovasculares en el NHS se deba solo a el uso de Terapia hormonal.
3. Qué cuidados debemos tener a la hora de interpretar cada uno de estos estudios?
Pienso que al comparar el estudio WHI vs NHS, se debe poner como primer punto el nivel de evidencia de cada uno, y en base a esto vemos que un ensayo clínico como el WHI tiene más evidencia que un estudio de cohorte como el NHS. Sería muy riesgoso dar TH para prevenir Enfermedad CV como se menciona en NHS, sabiendo que hay un ensayo clínico grande que tiene más evidencia y me dice lo contrario.
Hola todos: estoy de acuerdo con la mayoría de los comentarios. Creo que hay algunos detalles a resaltar:
1. estos dos estudios nos ayudan a ejemplificar claramente las diferencias, ventajas y desventajas de los estudios observacionales y de intervención.
2. uno de los detalles que no se comentó es cómo se adjudica el evento. En los estudios observacionales usualmente es reportado por el paciente como sucede en el NHS, por lo que se introduce otro sesgo más por el subdiagnóstico o diagnóstico erróneo. En cambio, en los ensayos clínicos, estos puntos se buscan sistemáticamentey están definidos de antemano.
3. llegar a conclusiones en los estudios observacionales requiere que las características basales de ambos grupos sean comparables. Por ejemplo, en este caso si vemos en el NHS las usuarias de TRH eran más sanas (menos tabaquismo y riesgo cardiovascular en general). Si este factor no está balanceado en el grupo comparador, es difícil saber si el beneficio es por la TRH o porque las usuarias de TRH de por sí tienen menor riesgo. En un ensayo clínico si la aleatorización está bien hecha, este factor se obvia.
4. análisis de subgrupos. A pesar de que ambos estudios llegan a la conclusión de que el subgrupo de menos de 10 años de menopausia la intervención con TRH reduce el riesgo cardiovascular, la verdad es que éste no fue la pregunta principal a responder en ninguno de los dos. Por lo tanto, esto debería servir únicamente para plantear un nuevo estudio para resolver esta hipótesis, la cual está corriendo en estos momentos. Mientras no tengamos esta respuesta es difícil de afirmar que en esta población la TRH reduce eventos cardiovasculares de forma concluyente.
Saludos a todos
Chen
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