lunes, 15 de abril de 2013
Triglicéridos y pancreatitis
Hola todos: ya que vimos que no está muy claro el papel de los triglicéridos y fibratos en riesgo cardiovascular, la otra morbilidad asociada es la pancreatitis, por lo que esta semana nos vamos a enfocar en este tema. Las preguntas serían:
1. Cuál es el nivel por encima del cual la hipertrigliceridemia estaría asociado a pancreatitis?
2. Cuál es el mecanismo por el cual la hipertrigliceridemia induce pancreatitis?
3. Reducen las estatinas el riesgo de pancreatitis por hipertrigliceridemia? Las estatinas?
Respuestas para el próximo domingo 21 de abril.
Saludos
Chen
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25 comentarios:
Hola a todos! La Hipertrigliceridemia es la tercera causa más frecuente de pancreatitis, luego de alcohol y colelitiasis, es causa del 1 al 38% de todos los casos de pancreatitis aguda y de hasta el 56% de las pancreatitis durante el embarazo.
La HTG se considera un factor de riesgo para pancreatitis con niveles mayores de 1000mg/dl. Con niveles menores a 500mg/dl no existe un riesgo de desarrollo de pancreatitis. La hipertrigliceridemia per se, no parece ser toxica, sino los ácidos grasos que son degradados por las lipasas pancreáticas.
Los pacientes que se presentan con HTG mayor a 500mg/dl, deben ser evaluados por un desorden genético del metabolismo lipídico. Otras condiciones como DM tipo 1 y 2, ingesta de alcohol, embarazo, hipotiroidismo pueden presentarse con HTG.
En una serie de casos de pacientes con pancreatitis e HTG, el nivel promedio de TG era de 4587 +/- 3616 mg/dl, un suero de apariencia lechosa se observó en 45% de ellos. Una historia de HTG precedida de pancreatitis aguda en 77% de estos casos.
Los pacientes con pancreatitis por HTG pueden tener peores evolución que otros tipos de pancreatitis. En un estudio de 129 pacientes con HTG tipo iv y V, 20% desarrollaron pancreatitis, el riesgo se incrementaba con el valor de TG. De los pacientes con HTG severa y muy severa, 71.5% tuvieron pancreatitis severa.
La primera meta en pacientes con HTG es controlar el nivel de TG, en niños y en adultos con desordenes hereditarios, la pancreatitis se previene al disminuir el nivel de TG a menos de 200mg/dl. El riesgo de pancreatitis por HTG disminuye al disminuir los niveles de TG incluso cuando estos tienen un nivel levemente anormal.
Para la hiperquilomicronemia, una restricción dietética de modesta a severa de grasa y carbohidratos simples es esencial, junto con ejercicio. Para la prevención médica de pancreatitis en pacientes con HTG moderada a muy severa un fibrato puede ser usado como primera línea para reducir los TG y considerar el uso de tres clases de agentes como fibratos, niacina y ácidos grasos n-3 solos o en combinación con estatinas.
En pacientes que desarrollan pancreatitis por HTG, el tratamiento incluye el tratamiento convencional de la pancreatitis aguda, y el manejo de los niveles séricos de TG con una meta a menos de 500mg/dl. Mantener los TG por debajo de 500mg/dl en múltiples series de casos se asocia a una mejoría clínica.
Múltiples modalidades de tratamiento se han sugerido incluyendo la aféresis, insulina y heparina. El intercambio de plasma terapéutico es la modalidad de elección para la pancreatitis por HTG cuando la aféresis es necesaria y los filtros se saturan por TG plasmáticos. La aféresis y el intercambio de plasma debe ser usado para tratar pacientes con HTG severa. En la mayoría de los casos la HTG es transitoria y regresa a valores normales en 2 a 3 días, dependiendo de la etiología.
Una serie de siete pacientes con un nivel promedio de TG de 1406mg/dl reporto una disminución del 41% en los niveles de TG luego de una sesión de intercambio de plasma. En otro reporte de caso, los TG se disminuyeron de 2410 a 138 mg/dl luego de 3 días de aféresis. Ningún reporte describió el uso de terapia adyuvante como insulina intravenosa, heparina o estatinas orales.
Si la aféresis no está disponible, o el paciente no la tolera, o si tiene una glicemia mayor a 500mg/dl, se recomienda el uso de insulina intravenosa. La insulina disminuye los niveles de TG al aumentar la actividad de la lipoprotein lipasa, que acelera el metabolismo de los quilomicrones y el de VLDL a glicerol y ácidos grasos libres. La insulina también inhibe la lipasa sensible a hormonas en los adipocitos, que es la clave en la liberación de ácidos grasos a la circulación, se produce una disminución de TG a menos de 500mg/dl en 3.5 a 4 días.
La heparina estimula la liberación de lipoprotein lipasa endotelial a la circulación, usualmente se usa en conjunto con insulina.
Se recomienda el uso de gemfibrozil 600mg BID y debe iniciarse en conjunto en la pancreatitis por HTG.
La pancreatitis aguda es un proceso inflamatorio reversible, que puede limitarse a la afectación del órgano o de acuerdo a su severidad producir afectación multisistémica; su rango de severidad va de leve a severa y esta última tiene una tasa de mortalidad del 10-30%, dependiendo de la presencia de necrosis estéril o infectada.
Su etiología es muy variada,dentro de las principales causas se destaca la colecistitis-coledocolitiasis y el consumo de alcochol; la hipertrigliceridemia posee una frecuencia mucho más baja entre un 1,3 y un 11%, cuando los niveles de triglicéridos alcanzan valores por encima de 1.000 mg/dl; sin embargo, la hipertrigliceridemia se observa en el 12 al 39% de las pancreatitis agudas como factor asociado.
Para el desarrollo de pancreatitis inducida por hipertrigliceridemia, se ha reconocido que los pacientes con hiperlipidemias tipo I-IV y V de acuerdo a la clasificación de Fredrickson tienen mayor riesgo de presentarla cuando sus niveles de triglicéridos no están controlados
Los factores desencadenantes son múltiples, tales como embarazo, estrógenos y sus análogos como tamoxifeno y clomifeno, betabloqueadores, tiazidas e inhibidores de proteasa usados en el tratamiento de SIDA. Estos factores provocan una disminución de LPL y de la apoproteína C-II, lo que lleva a que estas hipertrigliceridemiasprimarias latentes se manifiesten, llegando incluso a producir una pancreatitis aguda. Existen otras alteraciones, como el caso del hipotiroidismo, donde se altera el metabolismo de las lipoproteínas así como la actividad del receptor para LDL, lo que predispone a elevación de sus niveles en suero. En este caso se aumenta el riesgo de pancreatitis cuando hay una descompensación aguda de esta patología o un aumento de los requerimientos basales de hormona tiroidea en el paciente.
Se han descrito varios mecanismos causales de la aparición de pancreatitis en los pacientes con hiperlipidemia:
• Daño directo de los ácidos grasos al tejido pancreático; generalmente estos no son tóxicos unidos a la albúmina, pero en la hipertrigliceridemia se supera la capacidad de la albúmina para su transporte, aumentando su toxicidad y desencadenando la respuesta enzimática en el páncreas tras su degradación por la lipasa endotelial y la lisolecitina en el tejido acinar.
• Por los quilomicrones, los cuales pueden obstruir la circulación distal pancreática causando isquemia, esto causa una alteración de la arquitectura acinar, se expone el tejido pancreático a los triglicéridos activando la lipasa pancreática, desencadenando la cadena inflamatoria y un ciclo de mayor activación de todo el grupo de enzimas pancreáticas. Igualmente los ácidos grasos libres en altas concentraciones crean un medio ácido, este cambio en el pH puede desencadenar la activación del tripsinógeno y el inicio de la enfermedad.
• Disminución genética de la lipoproteinlipasa (LPL), generalmente de carácter autosómico recesivo. Esta enzima se sintetiza en el tejido muscular y en los adipocitos. Tras su liberación es transportada al endotelio capilar, allí actúa sobre los quilomicrones ricos en triglicéridos, hidrolizándolos a quilomicrones remanentes, e hidroliza las lipoproteínas ricas en triglicéridos a ácidos grasos y glicerol, productos que son transportados al hígado, músculo esquelético, miocardio y adipocitos para su utilización. Su déficit produce una alteración de la degradación plasmática de los quilomicrones en el suero de estos pacientes respecto a otros controles.
El objetivo del tratamiento médico es aumentar la actividad de la lipoproteinlipasa y aumentar la degradación de los quilomicrones; disminuyendo así los valores plasmáticos de triglicéridos a niveles menores a 500, incluso a menores de 200 mg/dl si es posible con diferentes estrategias.
El ayuno tiene un papel primordial en este tipo de pancreatitis, debido a que este favorece el rápido metabolismo de los quilomicrones y de los triglicéridos, cuya fuente principal es la ingesta de grasas. Con el tratamiento, los niveles descienden generalmente los primeros 3 día, algunos reportes hablan de disminuciones rápidas en las primeras 24 horas, pero se han descrito niveles elevados hasta por 15 días de acuerdo al trastorno de base y su severidad.
Dentro de las opciones terapéuticas descritas están la insulina, heparina, plasmaféresis y apoproteína C2 purificada. La insulina y la heparina constituyen las opciones terapéuticas con mayor descripción, por su fácil disponibilidad; estas inducen la actividad de la lipoproteinlipasa plasmática ligada al endotelio, adicionalmente la heparina moviliza esta enzima desde el endotelio al plasma y la insulina favorece la degradación de los quilomicrones. La plasmaféresis se ha descrito en las formas agudas, así como de forma profiláctica en los casos crónicos, donde el manejo nutricional y farmacológico no ha sido óptimo y persiste el riesgo para pancreatitis. La plasmaféresis en los casos agudos no sólo disminuye los niveles plasmáticos de triglicéridos, sino que realiza un barrido de varias citoquinas proinflamatorias plasmáticas y proteasas, así como disminuye la viscosidad plasmática aumentando la perfusión del tejido. Se debe iniciar terapia adyuvante con fibratos( gemfibrozil 600mg bid) apenas se tolere la via oral.
Es importante la prevención de la pancreatitis mediante diferentes estrategias como la restricción dietética de grasas y carbohidratos simples, ejercicio, mantener niveles de triglicéridos menores de 200 mg/dl, pcte con hipertrgliceridemia moderada o severa se puede asociar el uso de fibratos solo, o combinado con niacina, omega 3 o estatinas.
Las estatinas tienen un moderado efecto reductor de los TG. En pacientes con TG normales, el efecto no es apreciable, mientras que en presencia de HTG la reducción de TG oscila entre el 10 y el 20% con las estatinas menos potentes o con dosis bajas y entre el 20 y el 30% con las más potentes o en dosis altas. El mecanismo del efecto hipotrigliceridemiante de las estatinas no es bien conocido. Un posible mecanismo es la profunda reducción que inducen del colesterol intrahepático; ya que la síntesis y secreción al plasma de VLDL por los hepatocitos requiere el ensamblaje intracitosólico de triglicéridos con moléculas de apo B y de colesterol, la carencia de colesterol conduciría a una reducción de la producción de VLDL, que se ha observado incluso en individuos normolipidémicos.
Una de las causas conocidas de pancreatitis es la hipertrigliceridemia, y podría corresponder al 10% de los casos. Como es que los altos niveles de TG producen pancreatitis no esta del todo claro. Hay 2 mecanismos de acción teóricos. El que es más aceptado es que los altos niveles de TG van a ser hidrolizados por la Lipasa pancreática, formando ácidos grasos libres , que al ser tantos van a sobrepasar la capacidad de fijación de la albumina. Esta acumulación de FFA van a formar micelas que afectan las plaquetas, el endotelio y los acinos causando isquemia , acidosis e inflamación. La otra teoría achaca el problema a la hiperviscosidad. La hiperviscosidad causada por la hipertrigliceridemia lleva a isquemia y acidosis. Además se cree que existe una predisposición genética a padecer de pancreatitis agudo por hiperTG.
Los niveles necesarios para producir pancreatitis se han definido arbitrariamente en 1000 mg/dl, sin embargo el valor exacto no es conocido a ciencia cierta. Además es difícil encontrar este valor ya que en diversos estudios se han evidenciado aumentos de los TG de hasta un 50% en pancreatitis de cualquier causa y también al estar con dolor abdominal y por lo tanto sin comer los TG pueden disminuir rapidamente, lo que hace difícil saber cuál nivel de triglicéridos desencadenó el evento. Se recomienda mantener los niveles de TG debajo de 500, ya que arriba de esto se podría dar un aumento súbito que lleve a pancreatitis por algún desencadente como el uso de alcohol.
Los fibratos han sido la terapia de elección para las hipertrigiceridemias severas para prevenir que se produzca pancreatitis. ¿Pero qué papel juegan las estatinas?
Ha habido reportes de casos de pacientes que desarrollan pancreatitis por el uso de estatinas. Un meta-análisis de 2 estudios observacionales, publicado en el año 2006 en la revista Drug Safety , encontró un OR de 1.41 de riesgo de pancreatitis en los pacientes con exposición ha estatinas. Además se encontraron un total de 53 reportes ( 20 casos publicados y 23 reportes espontaneos) de pancreatitis secundario a estatinas en la Canadian Adverse Drug Event Monitoring System (CADRMP).
Sin embargo otros estudios han encontrado resultados totalmente opuestos. Una meta-análisis publicado el año pasado en el JAMA, analizó los datos de diversos estudios para definir el papel de la terapia hipolipemiante ya fuera con estatinas o fibratos en el riesgo de pancreatitis. Los estudios tenián que tener al menos 1000 participantes y mínimo 1 año de seguimiento.
En el caso de las estatinas se utilizaron 21 estudios, 2 con datos publicados de riesgo de pancreatitis y 19 con datos no publicados. Con niveles de TG entre 118 y 185 mg/dl en promedio. 16 estudios eran de placebo vs tx convencional, con 113mil pacientes, y se encontró un RR de 0.77 en los pacientes que utilizaron estatinas. Teniéndose que tratar 1175 por 5 años para prevenir un caso.
5 estudios eran de tx convencional vs tx intensivo, con 39mil pacientes. Se encontró un RR de 0.82 para los que utilizaron terapia intensiva. Juntando los 21 estudios, el riesgo relativo es de 0.79 con tratamiento con Inhib de la HMG-CoA reducatasa vs placebo. 204 casos de pancreatitis en el grupo de estatinas y 261 casos en el grupo placebo. Habría que tratar a 1187 pts para prevenir un caso.
En el caso de los fibratos no se encontró una disminución del riesgo. Se analizaron 7 estudios, con 40mil pacientes y TG promedio entre 145 y 184 mg/dl. La magnitud de eventos fue muy baja. Solo 69 presentaron pancreatitis. El autor concluye que las estatinas son superiores a los fibratos en disminuir el riesgo de pancreatitis en pacientes con hipertrigiceridemias moderadas y recomiendo hacer un estudio con niveles de TG más altos.
El mecanismo de acción protector de las estatinas podría ser porque las estatinas disminuyen los niveles de colesterol en la bilis y la formación de litos. Los fibratos al parecer podrían aumentar la formación de estos.
Se identificaron los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de MEDLINE, EMBASE, y de la Web de Science entre el 1 de enero del 1994 para estatinas, y el 1 de enero del 1972 para fibratos, hasta el 09 de junio del 2012. Se trataron de ECA de más de 1000 participantes, seguidos más de 1 año, que estudiaban los efectos de estos fármacos sobre los eventos cardiovasculares. Se calcularon los riesgos relativos (RR) en base a un modelo de efectos aleatorios para metaanálisis, y se evaluó la heterogeneidad de los estudios.
De 16 ECA de estatinas frente a placebo y/o tratamiento habitual, con 113,800 individuos durante un seguimiento medio de 4,1 (DE 1,5) años, 309 desarrollaron pancreatitis (134 en el grupo de estatinas, y 175 en los controles), generando un RR de pancreatitis de 0,77 (IC 95% 0,62-0,97, p = 0,03). En otros 5 ECA con estatinas y 39,614 individuos, durante 4,8 (DE 1,7) años, 156 desarrollaron pancreatitis (70 con tratamiento intensivo, y 86 en dosis habituales), lo que generó un RR de 0,82 (IC 95%, 0,59-1,12, p=0,21).
Ambos grupos combinados (21 ECA), 153.141 individuos se siguieron al menos 4,3 años, tuvieron 465 casos de pancreatitis de los cuales 204 tomaban estatinas y 261 placebo, lo que generó un RR de 0,79 (IC 95%, 0,65-0,95, p=0,01).
Como contraste, los 7 ECA con fibratos, 40.162 individuos, durante 5,3 (DE 0,5) años, 144 desarrollaron pancreatitis (84 recibiendo fibratos, y 60 placebo), su RR fue de 1,39 (IC 95% 1,00-1,95, p =0.053).
Concluyen que la utilización de estatinas se asociaba a menor riesgo de pancreatitis en pacientes con niveles de triglicéridos normales o ligeramente elevados, no así con los fibratos, que aunque disminuyen los triglicéridos, y estos son un factor de riesgo de pancreatitis, paradógicamente aumentan su riesgo. Sin embargo, en el caso de los fibratos se descartaron los estudios con hipetrigliceridemias importantes, lo que puede sesgar los resultados.
Fibratos reducen los niveles de triglicéridos de un 20 -50%, pero en ptes con niveles muy altos la reducción puede alcanzar hasta un 70%
Los fibratos pueden aumentar el riesgo de pancreatitis en ptes con niveles de triglicéridos normales o justo por encima de lo normal, por lo que no se recomienda como prevención de pancreatitis en ptes con elevación leve de triglicéridos
Con respecto a estatinas y pancreatitis no encontré mucha información, solo un artículo del JAMA donde se compara el riesgo de pancreatitis en pacientes con estatinas vs fibratos y los autores identificaron los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de MEDLINE, EMBASE, y de la Web de Science entre el 1 de enero del 1994 para estatinas, y el 1 de enero del 1972 para fibratos, hasta el 09 de junio del 2012. Se trataron de ECA de más de 1000 participantes, seguidos más de 1 año, que estudiaban los efectos de estos fármacos sobre los eventos cardiovasculares. Se calcularon los riesgos relativos (RR) en base a un modelo de efectos aleatorios para meta análisis, y se evaluó la heterogeneidad de los estudios.
De 16 ECA de estatinas frente a placebo y/o tratamiento habitual, con 113,800 individuos durante un seguimiento medio de 4,1 (DE 1,5) años, 309 desarrollaron pancreatitis (134 en el grupo de estatinas, y 175 en los controles), generando un RR de pancreatitis de 0,77 (IC 95% 0,62-0,97, p = 0,03). En otros 5 ECA con estatinas y 39,614 individuos, durante 4,8 (DE 1,7) años, 156 desarrollaron pancreatitis (70 con tratamiento intensivo, y 86 en dosis habituales), lo que generó un RR de 0,82 (IC 95%, 0,59-1,12, p=0,21).
Ambos grupos combinados (21 ECA), 153.141 individuos se siguieron al menos 4,3 años, tuvieron 465 casos de pancreatitis de los cuales 204 tomaban estatinas y 261 placebo, lo que generó un RR de 0,79 (IC 95%, 0,65-0,95, p=0,01).
Como contraste, los 7 ECA con fibratos, 40.162 individuos, durante 5,3 (DE 0,5) años, 144 desarrollaron pancreatitis (84 recibiendo fibratos, y 60 placebo), su RR fue de 1,39 (IC 95% 1,00-1,95, p =0.053).
Concluyen que la utilización de estatinas se asociaba a menor riesgo de pancreatitis en pacientes con niveles de triglicéridos normales o ligeramente elevados, no así con los fibratos, que aunque disminuyen los triglicéridos, y estos son un factor de riesgo de pancreatitis, paradójicamente aumentan su riesgo. Sin embargo, en el caso de los fibratos se descartaron los estudios con hipetrigliceridemias importantes, lo que puede sesgar los resultados.
1.Hipertrigliceridemia y Pancreatitis:
La Hipertrigliceridemia es la tercer causa más común de Pancreatitis Aguda (PA), reportándose que produce de 1 a 38% de todos los casos de PA y más del 56% de los casos de pancreatitis durante el embarazo.
Se considera como riesgo para Pancreatitis cuando los niveles de Triglicéridos son mayores a 1000 mg/dl (Hipertrigliceridemia severa), y su reconocimiento clínico temprano es extremadamente importante para poder llevar a cabo una apropiada terapia y prevenir su recurrencia.
En general los niveles de Trigliceridos mayores a 1000 mg/dl incrementan el riesgo de PA, aunque algunos pacientes pueden desarrollar PA con niveles un poco menores (TG > 500 mg/dl). Los niveles de TG menores que 500 mg/dl no incrementan significativamente el riesgo de PA.
No está realmente claro si el nivel de Triglicéridos está relacionado con la severidad de la Pancreatitis, pero puede ser que los pacientes con PA asociada a Hipertrigliceridemia tengan peor pronóstico que PA por otras causas. Existen datos que sugieren que otros factores tales como la actividad de la lipasa pancreática, la eficacia de la compensación de los FFA y la gravedad de la lesión pancreática subyacente también son importantes en la evolución de la Pancreatitis Aguda.
2. Mecanismo por el cual la hipertrigliceridemia induce pancreatitis:
La Pancreatitis inducida por Hipertrigliceridemia está asociada a desórdenes primarios (genéticos) y desórdenes secundarios del metabolismo de las lipoproteínas. La Hipertrigliceridemia por si misma no parece ser tóxica, pero el paso de TG hacia los Acidos Grasos Libres (FFA) por la Lipasa Pancreática es el responsable de causar lipotoxicidad durante la Pancreatitis Aguda. La severidad en estos casos depende de la respuesta inflamatoria a nivel pancreático y además de la injuria causada por la lipotoxicidad debido a la hidrólisis de los Triglicéridos
No existen claros biomarcadores para determinar los efectos de la lipotoxicidad independientes de la Pancreatitis Aguda con niveles normales de Triglicéridos pero varios estudios notaron una caída en los niveles de calcio en la mayoría de los casos.
Hipertrigliceridemia Primaria: Los pacientes con TG > 500 mg/dl deben ser evaluados los desordenes genéticos del metabolismo lipídico. Las hiperlipidemias tipo I (Quilomicronemia Familiar), tipo IV (Hipertrigliceridemia Familiar) y la tipo V ( con elevación de Quilomicrones y VLDL) están asociadas con Hipertrigliceridemia severa y predisposición a Pancreatitis Aguda. Las hiperlipidemia tipo I y V pueden presentarse con Pancreatitis Aguda sin otro factor precipitante, mientras la tipo IV usualmente requiere otro factor adicional a la hipertrigliceridemia.
Hipertrigliceridemia Secundaria: Existen varias condiciones que elevan TG
Diabetes Mellitus: Puede producirse en DM tipo 1 y 2, siendo la causa principal el pobre control de la DM. Tanto la hiperglicemia como la hipertrigliceridemia responden bien al tratamiento con insulina. La Pancreatitis Aguda en pacientes con Cetoacidosis Diabética usualmente ocurre con pH < 7.1
Alcohol: la elevación de TG es dosis dependiente, pero aún no queda claro si el alcohol es directamente la causa de hipertrigliceridemia o si exacerba una hiperlipidemia genética subyacente. En los alcohólicos la elevación de TG es transitoria y parece ser más un epifenómeno que la causa de la pancreatitits.
Hipotiroidismo: ha sido documentado como causa de elevación de TG y de Pancreatitis Aguda
Estrogenos y Tamoxifeno: elevan TG, y no se recomienda THR en mujeres con TG >500 mg/dl debido al riesgo de producir Pancreatitis asociado a Hipertrigliceridemia
Otros Fármacos: clomifeno, inhibidores de proteasa, agentes retrovirales, olanzapina, diuréticos tiazidicos y beta bloqueadores
Embarazo: se produce aumento de TG con un pico en el 3er trimestre pero rara vez excede los 300 mg/dl, sin embargo es responsable del 56% de los casos de Pancreatitis aguda durante el embarazo.
3. En los niños y adultos con un trastorno hereditario del metabolismo de las lipoproteínas, la pancreatitis se puede prevenir mediante la reducción del nivel de TG <200. El riesgo de Pancreatis asociada a Hipertrigliceridemia (HTGP) disminuye a medida que disminuyen los niveles de TG incluso cuando sólo son ligeramente anormales.
Para la prevención médica de la HTGP en pacientes con moderada a severa Hipertrigliceridemia los Fibratos debe ser utilizados como los agentes de primera línea para la reducción de los triglicéridos. Sin embargo debe tomarse en cuenta que los Fibratos pueden llevar al desarrollo de Colelitiasis, lo cual es el segundo factor de riesgo en importancia para producir Pancreatitis Aguda.
Se puede considerar el empleo de tres clases de fármacos (fibratos, niacina y los ácidos grasos omega 3) solos o en combinación con Estatinas para el tratamiento en pacientes con niveles moderados a graves de triglicéridos
El objetivo inicial del tratamiento en pacientes con HTGP es mantener los TG <500 mg / dl. El mantenimiento de los niveles de triglicéridos por debajo de 500 mg / dl se ha visto en series de casos que acelera la mejoría clínica y previene la recurrencia de la pancreatitis aguda.
Los resultados de 7 ensayos clínicos aleatorizados de tratamiento con Fibratos con 40.162 participantes mostraron que 144 participantes (0,36%) desarrollaron pancreatitis (84 asignado a tratamiento con fibratos, 60 asignados a placebo), pero la diferencia de riesgo no fue estadísticamente significativa vrs placebo. Los niveles basales de promedio de triglicéridos en los ensayos varió de 145 mg / dL a 184 mg / dl .
En cambio en un conjunto de datos combinados de 21 ensayos, se encontró que 465 participantes desarrollaron pancreatitis. Los asignados a la terapia con estatinas eran 21% menos propensos a desarrollar pancreatitis que los asignados a placebo.
En dichos estudios el número de casos de pancreatitis fue pequeño y fue en una población con bajo riesgo de pancreatitis. Sin embargo parece ser que en aquellos pacientes con niveles de triglicéridos ligeramente elevados las estatinas parecen estar mejor apoyados por los datos disponibles que los fibratos para la prevención de la pancreatitis. En los pacientes con hipertrigliceridemia severa es necesario un estudio que compare los fibratos y las estatinas para la prevención de pancreatitis aguda. JAMA. 22; 308(8):804-11. 2012
La hipertrigliceridemia es la tercera causa más frecuente de pancreatitis aguda, después de colelitiasis y alcohol. Niveles de triglicéridos en ayunas mayores de 1000 mg/dl (hipertrigliceridemia severa y muy severa) se consideran de riesgo para pancreatitis, aunque algunos pacientes pueden desarrollarla con niveles menores, se han reportado casos en pacientes con niveles entre 500 y 1000 mg/dl.
Los triglicéridos por sí mismos no parecen ser tóxicos, es su hidrólisis hacia ácidos grasos libres tóxicos por medio de lipasas pancreáticas que dañan las células acinares. La severidad de la pancreatitis va a depender por lo tanto de la respuesta inflamatoria que se genera y de la toxicidad mediada por los ácidos grasos libres. Con el daño celular se liberan grandes cantidades de proenzimas como el tripsinógeno, que es estimulado por un ambiente ácido y este un paso crítico en el proceso de pancreatitis.
También se plantea que la elevación de quilomicrones en capilares pancreáticos produce congestión capilar que contribuye a isquemia y acidosis.
Un metaanálisis publicado en agosto del 2012 en JAMA demuestra que la terapia con estatinas se asocia con un menor riesgo de pancreatitis en pacientes con triglicéridos normales o con elevación leve. A diferencia de los fibratos, las estatinas no aumentan en riesgo de litiasis biliar, por el contrario reducen los niveles de colesterol en la bilis y esto podría generar un efecto protector.
La etiología de la pancreatitis es muy variada, pero dentro de las principales causas se destaca la colecistitis-coledocolitiasis y el consumo de alcohol; la hipertrigliceridemia posee una frecuencia mucho más baja como etiología de la pancreatitis aguda con reportes entre un 1,3 y un 11%, de acuerdo a la literatura, cuando los niveles de triglicéridos alcanzan valores por encima de 1.000 mg/dl; sin embargo, la hipertrigliceridemia se observa en el 12 al 39% de las pancreatitis agudas como factor asociado.
La pancreatitis secundaria a hipertrigliceridemia (HTG) se define por la presencia de un nivel alto de triglicéridos (por encima de 1.000 mg/dL), asociado a un cuadro clínico de pancreatitis sin otras causas identificables, por lo que cuando los niveles de triglicéridos se encuentran por encima de 1000 mg, se considera como factor de riesgo para presentar pancreatitis.
La pancreatitis secundaria a HTG se puede presentar tanto por trastornos primarios (genéticos) como secundarios del metabolismo de las lipoproteínas. En general, los pacientes con HTG grave (TG por encima de 500 mg/dL) se deben evaluar en busca de alteraciones genéticas, especialmente la hiperlipidemia tipo I o quilomicronemia familiar, que se presenta a menudo en la infancia y se debe a un rasgo autosómico recesivo, pudiendo presentar PA en la primera infancia. La hiperlipidemia tipo IV, conocida como HTG familiar, es un trastorno autosómico dominante que se presenta en la edad adulta y se puede acompañar de pancreatitis.
Fisiopatología
Un primer mecanismo está explicado por el daño directo de los ácidos grasos al tejido pancreático; generalmente estos no son tóxicos unidos a la albúmina, pero en la hipertrigliceridemia se supera la capacidad de la albúmina para su transporte, aumentando su toxicidad y desencadenando la respuesta enzimática en el páncreas tras su degradación porla lipasa endotelial y la lisolecitina en el tejido acinar.
Un segundo mecanismo se explica por los quilomicrones, los cuales pueden obstruir la circulación distal pancreática causando isquemia (descrito en hiperlipidemia tipo I donde se altera la reología sanguínea), esto causa una alteración de la arquitectura acinar, se expone el tejido pancreático a los triglicéridos activando la lipasa pancreática, desencadenando la cadena inflamatoria y un ciclo de mayor activación de todo el grupo de enzimas pancreáticas. Igualmente los ácidos grasos libres en altas concentraciones crean un medio ácido, este cambio en el pH puede desencadenar la activación del tripsinógeno y el inicio de la enfermedad.
Un tercer mecanismo se asocia a una disminución gené- tica de la lipoproteinlipasa (LPL), generalmente de carácter autosómico recesivo. Esta enzima se sintetiza en el tejido muscular y en los adipocitos. Tras su liberación es transportada al endotelio capilar, allí actúa sobre los quilomicrones ricos en triglicéridos, hidrolizándolos a quilomicrones remanentes, e hidroliza las lipoproteínas ricas en triglicéridos a ácidos grasos y glicerol, productos que son transportados al hígado, músculo esquelético, miocardio y adipocitos para su utilización. Su déficit produce una alteración de la degradación plasmática de los quilomicrones en el suero de estos pacientes respecto a otros controles.
En el meta-análisis Lipid-Modifying Therapies and Risk of Pancreatitis. . David Preiss, et al. JAMA. 2012;308(8):804-811. Se analizaron dos grupos de ensayos:
En 16 ensayos con placebo y estatinas controlados con 113 800 participantes, realizados sobre una media ponderada de seguimiento de 4,1 años, 309 participantes desarrollados pancreatitis.
En 5 ensayos con estatinas dosis comparación con 39 614 participantes, realizados durante 4,8 años, 156 participantes desarrollaron pancreatitis.
Los resultados combinados de los 21 ensayos con estatinas proporcionan RR 0,79 (IC del 95%, 0,65 hasta 0,95, p = 0,01; I 2 = 0%). En 7 ensayos fibratos con 40 162 participantes, realizados más de 5,3 (DE: 0,5) años, 144 participantes desarrollaron pancreatitis (84 asignados al tratamiento con fibratos, 60 asignados a placebo) (RR, 1,39 [IC, 1,00 a 1,95 95%, p =. 053; I2 = 0%]).
Con los datos anteiores el grupo que llevo a cabo el analisis concluye que el uso de la terapia con estatinas se asoció con un menor riesgo de pancreatitis en pacientes con niveles normales o ligeramente elevados de triglicéridos.
Hipertrigliceridemia se define como el valor en ayunas de triglicéridos arriba de los 150mg/dL, También se clasifica según el valor de estos triglicéridos en: Leve 150-199 mg/dL, Moderada 200-999 mg/dL, Severa 1000-1999 mg/dL y Muy Severa más de 2000 mg/dL.
La hipertrigliceridemia es la tercera causa más frecuente de pancreatitis luego del alcohol y la colelitiasis, se ha reportado entre 1-38% de los casos de pancreatitis aguda, y hasta en un 56% de los casos de pancreatitis aguda durante el embarazo. Se ha asociado pancreatitis aguda con hipertrigliredimia severa es decir con valore arriba de 1000 mg/dL, sin embardgo en algunos pacientes y en asociación con el consumo de alcohol existe riesgo con valores arriba de los 500 mg/dL, por lo que es importante el reconocimiento temprano de la hipertrigliceridemia y su tratamiento.
Un primer mecanismo está explicado por el daño directo de los ácidos grasos al tejido pancreático; generalmente estos no son tóxicos unidos a la albúmina, pero en la hipertrigliceridemia se supera la capacidad de la albúmina para su transporte, aumentando su toxicidad y desencadenando la respuesta enzimática en el páncreas tras. Un segundo mecanismo se explica por los quilomicrones, los cuales pueden obstruir la circulación distal pancreática causando isquemia, se expone el tejido pancreático a los triglicéridos activando la lipasa pancreática.
Para el tratamiento se busca disminuir el nivel de triglicéridos por debajo de los 500 mg/dL, metas más estrictas buscan niveles por debajo de los 200 mg/dL. Las estatinas más potentes tienen un efecto moderado sobre el nivel te TG´s, diminuyendo entre un 20 a 30% los niveles en dosis altas, por l que no se recomiendan en hipertrigliceridemias severas. En este caso el tratamiento de elección serían los fibratos.
buenas a todos...
1. Cuál es el nivel por encima del cual la hipertrigliceridemia estaría asociado a pancreatitis?
Generalmente se clasifica la Hipertrigliceridemia como:
Leve (150-199mg/dl)
Moderada (200-999mg/dl)
Severa (1000-1999mg/dl)
Muy severa (>2000mg/dl)
Se da riesgo de pancreatitis cuando los TG son mayores a 1000 mg/dl (Hipertrigliceridemia severa o muy severa)
2. Cuál es el mecanismo por el cual la hipertrigliceridemia induce pancreatitis?
El mecanismo exacto no se conoce, pero se piensa que las concentraciones incrementadas de quilomicrones sanguíneos, usualmente formados 1-3 horas pp y aclarados a las 8 horas, permanecen siempre presents cuando los TG exceden los 1000 mg/dL. Así, estas partículas de baja densidad son muy grandes y pueden obstruir los capilares llevando a isquemia local y acidemia. Este daño local puede exponer a los TG a la lipasa pancreática. La degradación de TG a ácidos grasos libres puede llevar a daño por citotoxicidad resultando en incremento de mediadores inflamatorios y radicales libres, eventualmente manifestando la pancreatitis.
3. Reducen las estatinas el riesgo de pancreatitis por hipertrigliceridemia? Los fibratos?
En un meta análisis de JAMA 2012 llamado Lipid-Modifying Therapies and Risk of Pancreatitis: A Meta-analysis, se estudiaron en total 21 ensayos de estatinas y 7 ensayos de fibratos para observar la relación entre la incidencia de pancreatitis y el uso de estatinas/fibratos. En los resultados para fibratos se dio un RR 1.39, 95% CI, 1.00-1.95; P=.053 (no significativo), y en los estudios para estatinas se dio un RR 0.79 (95% CI, 0.65-0.95; P=.01 (significativo). Con esto se concluye en este análisis que el uso de estatinas fue asociado con menor riesgo de pancreatitis EN PACIENTES CON TG NORMALES O LEVEMENTE ELEVADOS
Hay que aclarar que hubo menor riesgo en ptes con TG normales o levemente elevados. Si se observan los TG basales en los estudios con estatinas oscilan entre 118-187, TG en los cuales uno generalmente no considera dar Tx Farmacológico para bajar TG.
Según las guías de manejo de HiperTG 2012 de la Endocrine Society, se recomienda que los Fibratos deberían ser fuertemente considerados en ptes con severa y muy severa HTG y deberían ser considerados en ptes con moderada HTG. O sea que no deberían darse con TG <200 mg/dL. Disminuyen TG en 30–50% y en ocasiones incrementan HDL. En ptes con pancreatitis inducida por TG, el uso de fibratos para mantener TG<2000 mg/dL es beneficioso para prevenir recurrencia de enfermedad. Se recomienda mantener por debajo de 1000 mg/dL. No recomiendan plasmaféresis en ptes con pancreatitis. El tx de dieta y fibratos es suficiente.
Las Estatinas tienen un modesto efecto para bajar TG, típicamente 10–15%, lo cual es dosis dependiente. Altas dosis de Atorva o Rusuvastatina pueden bajar hasta un 25–30%. La monoterapia con estatinas no debería ser considerada terapia de primera línea para reducir TG en ptes con severa o muy severa hiperTG (> 1000 mg/dl), donde existe el mayor riesgo de pancreatitis. La adición de estatinas puede ser considerada para reducir el riesgo CV en ptes con leve a moderada hiperTG (150-1000 mg/dL) y elevado colesterol no HDL.
1. ¿Cuál es el nivel por encima del cual la hipertrigliceridemia estaría asociado a pancreatitis?
Se puede atribuir a la hipertrigliceridemia como responsable de la pancreatitis aguda en 1.3 a 3.8% de los casos, donde los valores que se van a encontrar son superiores a los 1.000 mg/dL. Según un estudio reciente de Lloret Linares et al, donde se siguió a 129 sujetos con niveles mayores a los 1.000 mg/dL, un 20.2% de los participantes desarrolló el cuadro clínico de pancreatitis, donde se demostró que más allá de la edad, el principal factor predictivo era el valor
de triglicéridos, eso sí, sin existir correlación entre ese valor y la severidad de la enfermedad. Diversas fuentes han sido enfáticas en evitar establecer el valor de 500 mg/dL, debido a que suelen presentarse elevaciones de triglicéridos leves a moderadas en cuadros de pancreatitis aguda de otras etiologías.
2. ¿Cuál es el mecanismo por el cual la hipertrigliceridemia induce pancreatitis?
Se han utilizado modelos animales para estudiar los mecanismos fisiopatológicos que llevan a la pancreatitis inducida por hipertrigliceridemia, la teoría más
aceptada es que las lipoproteínas ciruculantes ricas en triglicéridos son hidrolizadas por altos niveles de lipasa pancreática liberada en el lecho vascular del páncreas; esto lleva a altas concentraciones de ácidos grasos libres que superan la capacidad fijadora de la albúmina. Estos ácidos grasos libres se autoagregan formando estructuras micelares con propiedades detergentes; ellas atacan plaquetas, endotelio vascular y finalmente, las células acinares, produciendo isquemia y daño pancreático. La isquemia generada crea un ambiente ácido, que potencia más adelante el daño tóxico de los ácidos grasos.
Otra teoría establece a la hiperviscocidad plasmática secundaria a los altos niveles de quilomicrones como la responsable. Esta hiperviscosidad sería la encargada de llevar a isquemia y acidosis en los capilares pancreáticos. Por otro lado, recientemente también se han dado reportes de genes específicos que se asocian con la pancreatitis inducida por hipertrigliceridemia. Por ejemplo, se encontraron mutaciones y variantes en el gen CFTCR (cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator) y en un promotor del factor de necrosis tumoral, como factores de riesgo independientes para esta patología.
3. ¿Reducen las estatinas el riesgo de pancreatitis por hipertrigliceridemia?
Con respecto al meta-análisis mencionado por Cristina, y publicado en JAMA en el 2012, no se puede traslapar los resultados a esta realidad de pancreatitis asociada a hipertrigliceridemias mayores a 1000 mg/dL, debido a que fueron incluidos 21 ensayos de terapia con estatinas donde los valores promedio de triglicéridos rondaban entre 118 y 187 mg/dL, lo cual lo aleja mucho de este valor establecido. Al final lo que tendríamos como conclusión es que las estatinas tienen una reducción del riesgo de pancreatitis pero únicamente comprobado en pacientes con valores de triglicéridos normales o levemente aumentados.
Ahora, si pasamos del otro lado de la acera, tenemos que las guías (ATP-III, NICE) recomiendan agregar un fibrato ante valores por encima de 400 y 500 mg/dL respectivamente, tomando en cuenta el aumento en riesgo de pancreatitis; sin embargo no hay abundante evidencia científica del beneficio obtenido de esta acción. En su lugar en participantes del Coronary Drug Project, que recibieron Clofibrato, aumentó en 50% el riesgo relativo de presentar colelitiasis o colecistitis. Situación similar se hipotetiza con el fenofibrato y bezafibrato, ya que ambos aumenta el contenido de colesterol de la bilis, y teóricamente añadirían un riesgo mayor para el desarrollo de litos biliares.
Hola!!
Cuál sería el nivel por arriba del cual la hipertrigliceridemia estaría asociado a pancreatitis?
Se considera que hay riesgo de pancreatitis cuando los niveles de triglicéridos se encuentran por arriba de 1000 mg/dl. Pero aún han existido casos donde se presenta pancreatitis con niveles de triglicéridos mucho menores.
Cuál es el mecanismo por el cual la hipertrigliceridemia causa pancreatitis aguda?
Se ha observado que la hipertrigliceridemia en sí misma no parece ser tóxica, sino más bien es la descomposición de los triglicéridos en ácidos grasos los que resultan ser tóxicos, por parte de la lipasa pancreática la que resulta ser la causa de la lipotoxicidad durante la pancreatitis aguda. Es así como la gravedad de la pancreatitis va a depender tanto de la respuesta inflamatoria causada por si misma, la pancreatitis, además de la lesión causada por la lipotoxicidad de la hidrólisis de los triglicéridos, aún no existen biomarcadores claros que determinen los efectos de la lipotoxicidad independiente de pancreatitis aguda con niveles de triglicéridos normales , pero sí se ha observado una caída en los niveles de calcio en los casos más graves.
Reducen las estatinas, el riesgo de pancreatitis por hipertrigliceridemia?
A pesar de que se han encontrado efectos beneficiosos de las estatinas en ciertas condiciones inflamatorias, pero en realidad no se ha visto aún sobre la pancreatitis aguda.
Por ejemplo en un estudio realizado en animales (ratas) con pancreatitis leve o grave, en este caso utilizando simvastatina, evaluando su efecto en este contexto (pancreatitis). Lo que obtuvieron como resultado fue que los niveles séricos de IL-10 fueron significativamente menores, en el grupo tratado con simvastatina, así como la actividad mieloperoxidasa; sin ningún otro dato obtenido que haya sido significativo; concluyendo de esta manera que la simvastatina parecía reducir las citoquinas de inflamación y la actividad neutrofílica pulmonar en el modelo de pancreatitis aguda grave, pero sin ningún efecto significativo sobre la curva de supervivencia, a pesar de una clara tendencia hacia una mejor supervivencia en el grupo de simvastatina.
Por otro lado de acuerdo a las recomendaciones de la Sociedad de Endocrinología es de mucha importancia en el caso de hipertrigliceridemia evaluar por causas secundarias de dicha patología, y que los sujetos con hipertrigleceridemia primaria sean evaluados por historia familiar de dislipidemia y de enfermedad cardiovascular.
Es así como la recomendación en el contexto de hipertrigliceridemia para reducir el riesgo de pancreatitis, la recomendación es el uso de fibratos como primera línea y eventualmente terapia con fibratos, niacina o ácidos grasos n-3 ya sea sólos o en combinación con estatinas se puede considerar como opción de tratamiento cuando hay niveles de triglicéridos moderados o severos.
Definitivamente las estatinas no se pueden usar como monoterpia en este contexto (hipertrigliceridemia grave o muy grave) a pesar de tener un efecto moderado en la reducción de triglicéridos, típicamente en reducciones que van del 10 al 15% que es dependiente de la dosis, ya que dosis altas de estatinas tienen gran eficacia como atorvastatina 80mg o la rosuvastatina 40mg logrando llegar a reducir los triglicéridos en un 25-30%.
Pero no hay que dejar de lado que las estatinas si pueden ser muy útiles para el tratamiento de la hipertriglcieridemia moderada cuando hay que modificar riesgo cardiovascular y con niveles elevados de colesterol no HDL.
Aunque si tomamos en cuenta que el uso de fibratos también podría conducir a la formación de cálculos biliares y que esta condición puede llevar también a una pancreatitis aguda, es prudente considerar como una alternativa a las estatinas, y fue así como tomando también en cuenta esta inquietud se realiza el mata-análisis publicado en JAMA en el 2012; entonces realizan búsquedas bibliográficas en MEDLINE, EMBASE y WEB of Science, que fueron desde 1994 hasta el 2012, buscando comparar los efectos en este sentido entre estatinas y fibratos. Entonces en los ensayos con estatinas con 113800 participantes, seguidos por aproximadamente 4.1 años, 309 ptes desarrollaron pancreatitis (134 asignados a las estatinas y 175 asignados al control) (RR 0.77 ( IC: 95% 0,62-0,97; P: 0.03) Por otro lado en otros 5 ensayos participaron 39 614 participantes seguidos por 4.8 años, 156 participantes desarrollaron pancreatitis (70 asignados a dosis intensivas de estatinas y 86 asignados a dosis moderadas) (RR: 0.82(95% IC (0,65-0,95); P=0.01. En 7 estudios con fibratos incluyendo 40160 pacientes seguidos por 5,3 años; 144 pacientes desarrollaron pancreatitis (84 asignados a terapia con fibratos y 60 asignados a placebo) (RR: 1,39 95% IC 1.00-1.95; P= 0,053) De esta manera llegaron a la conclusión que el usar terapia con estatinas asoció un menor riesgo de pancreatitis en pacientes con niveles normales o ligeramente elevados de triglicéridos.
Statin pretreatment in experimental acute pancreatitis. - Almeida JL - JOP - 01-JAN-2008; 9(4): 431-9
Evaluation and Treatment of Hypertriglyceridemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, J Clin Endocrinol Metab 97: 2969–2989, 2012
Lipid-Modifying Therapies and Risk of Pancreatitis A Meta-analysis, JAMA. 2012;308(8):804-811.
1. Cuál es el nivel por encima del cual la hipertrigliceridemia estaría asociado a pancreatitis? La hipertrigliceridemia aumenta el riesgo de pancreatitis aguda, representa una proporción menor de los casos, pero es clínicamente relevante de cases (se menciona que alcanza el 10 % en varias series y hasta el 50% de los casos en embarazo(Ewald, Hardt et al. 2009)). Aunque algunos pacientes pueden desarrollar pancreatitis cuando su concentración de triglicéridos en ayunas es entre 5-10 mmol / L (443-888 mg/dl), el riesgo se vuelve clínicamente significativa durante el ayuno con mediciones que excedan de 10 mmol / l, un nivel en el que los quilomicrones están presentes. Un valor de umbral de 1,000 mg / dl (alrededor de 11,3 mmol / L) se cita a menudo, pero la relevancia clínica y las implicaciones de un umbral redondeado de 10 mmol / L son comparables.(Yuan, Al-Shali et al. 2007). Este nivel de 1000 mg/dl en otra referencia lo mencionan como arbitrario.(Ewald, Hardt et al. 2009)
2. Cuál es el mecanismo por el cual la hipertrigliceridemia induce pancreatitis?
1. A partir del nivel de 10 mmol/l es de seguro que hay presencia de muchos quilomicrones(Yuan, Al-Shali et al. 2007)
2. La capacidad del páncreas para producir una exocrina lipasa podría explicar la especificidad de la participación de páncreas. Es probable que los pacientes con pancreatitis debido a hipertrigliceridemia tengan déficits en la acción de la lipasa(Yuan, Al-Shali et al. 2007): se ha postulado que la lipasa realiza una hidrolissi de los triglicéridos y forma acidos grasos libres que provocan inflamación pero la fisiopatología no está del todo clara. La lipasa hidroliza grandes cantidades de triglicéridos lo que explica mucha inflamación. Los acidos grasos libres sobrepasan la capacidad de la albumina de transportarlos y se van a agregar entre ellos, y estos van a tener propiedades detergentes. Los agregados de acidos grasos libres asì mismo activaran plaquetas, atacan el lecho vascular y finalmente las células acinares provocando isquemia, está isquemia se encontrará en un ambiente muy ácido y se incrementará la toxicidad por ácidos grasos libres.Otra teoría que se menciona es el aumento de la hiperviscosidad mediante por grandes cantidades de acidos grasos que llevan a isquemia y acidosis. Por otra parte, se ha documentado genes que incrementan el riesgo de este tipo de pancreatitis, específicamente una mutaciòn/variante/haplotipo regulador de transmembrana de la fibrosis quística y un polimorfismo de un promotor del factor de necrosis tumoral, estos dos últimos se han determinado como factores de riesgo independientes. (Ewald, Hardt et al. 2009) Ahora bien también se ha documentado el hecho de un incremento en los niveles de TG en un 47% de las pancreatitis, por lo que también se ha discutido si es un epifenómeno.(Khan, Latif et al. 2010)
3. Reducen los fibratos el riesgo de pancreatitis por hipertrigliceridemia? Las estatinas? Como tratamiento se ha mencionado para la pancreatitis inducida por hipertrigliceridemia la aféresis, la insulina y /o la heparina, asì como las recomendaciones de soporte general para otros tipos de pancreatitis.
En el caso de los fibratos no se han diseñado estudios clìnicos que documenten que disminuyan el riesgo de pancreatitis.(Maki, Bays et al. 2012) De hecho , hay quienes argu,emtam que debido al riesgo de elaborar colelitiasis pueden desarrollar pancreatitis eventualemente. En el caso de las estatinas, un metanalisis de estudios observacionales señala que si disminuye el riesgo de pancreatitis normal o leve.(Preiss, Tikkanen et al. 2012)
Bibliografìa 1.Ewald, N., P. D. Hardt, et al. (2009). "Severe hypertriglyceridemia and pancreatitis: presentation and management." Curr Opin Lipidol 20(6): 497-504.//Khan, A. S., S. U. Latif, et al. (2010). "Controversies in the etiologies of acute pancreatitis." JOP 11(6): 545-552.// Maki, K. C., H. E. Bays, et al. (2012). "Treatment options for the management of hypertriglyceridemia: strategies based on the best-available evidence." J Clin Lipidol 6(5): 413-426. // Preiss, D., M. J. Tikkanen, et al. (2012). "Lipid-modifying therapies and risk of pancreatitis: a meta-analysis." JAMA 308(8): 804-811.// Yuan, G., K. Z. Al-Shali, et al. (2007). "Hypertriglyceridemia: its etiology, effects and treatment." CMAJ 176(8): 1113-1120.
HOLA A TODOS
La PA asociada a HTG generalmente se presenta cuando el nivel de triglicéridos (TG) en el suero es de 1.000 mg/dL o más; sin embargo, se han propuesto casos con niveles más bajos, aunque es improbable que ocu rra cuando los TG están por debajo de 500 mg/dL.
Las bases fisiopatológicas de la PA por HTG no están completamente claras, pero se han propuesto tres mecanismos principales: 1) el primero es el daño di-recto por los ácidos grasos, cuando se supera la capa cidad de transporte de estos por parte de la albúmina y aumenta su toxicidad, lo que lleva a una respuesta enzimática en el páncreas, tras su degradación por la lipasa endotelial y la lisolectina en el tejido acinar 2) El segundo mecanismo parece ser mediado por los quilomicrones, que generan una obstrucción de la circulación distal del páncreas causando isque mia que puede alterar la arquitectura acinar. Lo anterior expone el tejido pancreático a los triglicéridos, activando la lipasa pancreática que desencadena la respuesta inflamatoria. Igualmente, los ácidos grasos libres en altas concentraciones crean un medio ácido que puede favorecer la activación del tripsinógeno y el consecuente desarrollo de la PA. 3) Un tercer mecanismo propuesto es la disminución de la lipopro -teínalipasa, una alteración genética de carácter au -tosómico recesivo. Tras su liberación, esta enzima se transporta al endotelio capilar, donde actúa sobre los quilomicrones (ricos en triglicéridos), hidrolizándolos a remanentes de quilomicrones. También transforma las lipoproteínas ricas en triglicéridos a ácidos grasos y glicerol, productos que son transportados al híga -do, músculo esquelético, miocardio y adipocitos para su utilización. Su déficit produce una alteración en la degradación plasmática de los quilomicrones en el suero de estos pacientes con respecto a los controles
La PA secundaria a HTG se puede presentar tanto por trastornos primarios (genéticos) como secundarios del metabolismo de las lipoproteínas . En general, los pacientes con HTG grave (TG por encima de 500 mg/dL) se deben evaluar en busca de alteraciones genéticas, especialmente la hiperlipidemia tipo I o quilomicronemia familiar, que se presenta a menudo en la infancia y se debe a un rasgo autosómico recesi -vo, pudiendo presentar PA en la primera infancia. La hiperlipidemia tipo IV, conocida como HTG familiar, es un trastorno autosómico dominante que se presen ta en la edad adulta y se puede acompañar de una PA.
Se han propuesto varias modalidades de tratamiento para conseguir tal objetivo, como la plasmaféresis, la terapia con insulina y el uso de heparina; sin embar go, no hay ensayos clínicos con asignación aleatoria que comparen estas medidas terapéuticas; por lo tan -to, el uso de las mismas se basa en series pequeñas no controladas, reportes de casos y recomendaciones de expertos. La plasmaféresis se ha propuesto como una medida eficaz y rápida para eliminar los TG del suero, si el pa ciente no tiene hiperglucemia asociada y no existen contraindicaciones tales como inestabilidad hemodi námica o la incapacidad de lograr un acceso venoso central. Muchas series pequeñas y reportes de casos han descrito tratamientos exitosos con plasmafére sis de pacientes con PA secundaria a HTG. En una serie de siete pacientes con nivel medio de TG de 1.406 mg/dL, se reportó disminución del 41% de los TG luego de una sesión de plasmaféresis . En otro reporte, los TG bajaron de 2.410 mg/dL hasta 138 mg/dL después de tres días de plasmaféresis ; y en un informe adicional de cuatro pacientes con los niveles más altos publicados de TG, que en promedio fueron de 9.990,3 mg/dL (rango de 7.652 a 13.959 mg/dL), y que recibieron entre 1 y 3 sesiones de plasmaféresis con recambio promedio de una volemia y uso con -comitante en tres de ellos de insulina y medicación hipolipemiante y de heparina en el cuarto, se logró una disminución de los TG del 89,3%, con niveles to -tales por debajo o cercanos a 500 mg/dL en los cuatro pacientes . En nuestro caso se logró una disminución del 76,4%, con una sola sesión de plasmaféresis de una volemia, con TG de 595 mg/dL, lo que permi tió que con el manejo médico los TG disminuyeran a un valor cercano a 500 mg/dL sin nuevas sesiones de plasmaféresis. Este procedimiento también puede ser útil al remover de la circulación múltiples citocinas, proteasas, otras enzimas activadas y mediadores proinflamatarios que tienen que ver con el proceso agudo de la pancreatitis, y por el aporte de lipoproteí na lipasa en el plasma fresco suministrado.
Hola todos: varios comentarios en relación a este tema:
1. la relación de hipertrigliceridemia con pancreatitis es una relación epidemiológica, pero no hay ensayos aleatorizados que demuestren una relación causa efecto. En esto hay que tomar en cuenta factores confusores como es el hecho de que algunas causas de pancreatitis pueden producir hipertrigliceridemia también, como es el caso del consumo de alcohol.
2. La relación más potente es con triglicéridos mayores a 1000 mg/dl, donde el riesgo relativo aumenta como 4 veces. Aún así, el riesgo absoluto es desconocido en la población general y al parecer no es muy alto. Como no tenemos estos datos, es muy difícil de estimar el impacto y el NNT de diferentes intervenciones.
3. El mecanismo no está muy claro pero el más aceptado es el aumento de la viscosidad sanguínea y la isquemia inducida por la hiperquilomicronemia.
4. Finalmente, no hay estudios controlados evaluando el tratamiento de la hipertrigliceridemia en la reducción de pancreatitis. Todo esto que hacemos habitualmente de dar tratamiento con fibratos, omega 3 o estatinas es más empírico. No hay un sólo ensayo clínico que haya evaluado el impacto de cualquiera de estas intervenciones en la reducción del riesgo de pancreatitis asociado a hipertrigliceridemia. De hecho, cuando vemos los ensayos clínicos de los hipolipemiantes, rutinariamente se excluyen aquellos pacientes donde los triglicéridos están en más de 500 mg/dl.
5. En este contexto se debe tener mucha precaución en la interpretación de los datos del metanálisis de JAMA al que se hace mención en relación a hipolipemiantes y pancreatitis. La conclusión que las estatinas disminuyen riesgo de pancreatitis es tranquilizador pero tampoco agrega mayor cosa. Lo llamativo es que los fibratos hayan aumentado el riesgo, pero se debe tomar en cuenta lo que mencionamos en relación a los criterios de inclusión. Se debe recordar que algunos fibratos aumentan el riesgo de colelitiasis y por lo tanto podría aumentar el riesgo de pancreatitis.
Por lo tanto, realmente está justificado la intervención farmacológica para prevenir pacientes con hipertrigliceridemia severa? Creo que no tenemos suficiente evidencia para justificarlo, pero por otro lado, debemos insistir en la modificación de estilos de vida necesario para reducir estos triglicéridos en conjunto con el fibrato.
Saludos.
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