jueves, 6 de febrero de 2014
Manejo de la intolerancia a estatinas
Este es un caso de una paciente femenina de 50 años portadora de diabetes mellitus tipo 2. Inició tratamiento con atorvastatina y presentaba dolor en la eminencia tenar de la mano derecha con CPK normal. Suspendió el tratamiento y se alivió. Probó con rosuvastatina y tuvo el mismo efecto. Su nivel de LDL sin tratamiento es de 140 mg/dl. Tiene además hipertensión arterial e hipotiroidismo primario (bien controlado). En relación a este caso:
1. El riesgo de miopatía por estatinas es igual entre todas las estatinas? Por qué pueden haber diferencias? Cuál es el agente con mayor y menor riesgo de miopatía?
2. Qué hacer en caso de un paciente con intolerancia a estatinas?
3. Se pueden intentar esquemas alternativos en uso de estatinas? Días alternos? Dosificación semanal? Hay evidencia de reducción de eventos con este tipo de esquemas?
4. Qué indican las guías de tratamiento que se debe hacer en estas situaciones?
Respuestas para el próximo domingo 16 de febrero.
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25 comentarios:
1. Ensayos en vivo y en laboratorio sugieren que las estatinas lipofílicas, dentro de ellas la simvastatina, atorvastatina y lovastatina son más propensas a dar síntomas musculares que los agentes lipofílicos; a la vez estas son estatinas metabolizadas por el citocromo CYP3A4, por lo cual están más propensas a interacciones farmacológicas que potencian su potencial miotóxico. Si lo ponemos en números, con un estudio de Nichols publicado en 2007, se documentaron los siguientes porcentajes de efectos adverssos musculares: fluvastatina XL (5.1%), pravastatina (10.9%), atorvastatina (14.9%) y simvastatina (18.2%).
Dentro de la fisiopatología, se ha descrito que la lipofilicidad de las estatinas comentadas, les permite entrar con mayor facilidad a la célula muscular, y así generar la noxa relacionada en la acción de la coenzima Q10.
2. Existe un flujograma sugerido por Harper y Jacobson, donde se establece que:
- si las molestias son tolerables y hay leve o ninguna elevación en la CPK (menos de 5 veces el valor límite): se continúa la estatina a la misma o en una dosis menor según la sintomatología
- molestias moderadas a severas, elevación de más de 5 veces el valor normal de CPK o rabdomiolisis con repercusión en creatinina o que amerite hidratación IV: se detiene el uso de la estatina, y una vez que el paciente se recupera se reconsidera cuidadosamente el beneficio vrs. riesgo del tratamiento, si se inicia y los síntomas son recurrentes se puede considerar rosuvastatina a dosis bajas (2.5-5 mg/d) o en dosis de cada dos días e incluso semanal, atorvastatina (5-10 mg) cada dos días o 10 mg semanales o fluvastatina XL 80 mg/d; si los síntomas vuelven se sugiere otro agente hipolipemiante como ezetemibe o colesevelam en monoterapia o en combinación.
3. En cuanto a la efectividad de dosis semanales de estatinas, existen ensayos como el HD-ROWS, sin embargo se realizo con Rosuvastatina a dosis de 80 mg semanales (una dosis alta), la cual demostró reducciones de LDL y colesterol total significativas y comparables con dosis de atorvastatina 10 mg/d. Mientras tanto en un estudio pequeño realizado en 17 veteranos con dislipidemia, una dosis de 5 mg/d semanales de rosuvastatina mostró ser una opción para pacientes con intolerancia previa por síntomas musculares, sin embargo solo el 20% de los pacientes alcanzó el nivel de LDL deseado.
4. Existen dos indicaciones puntuales en el ATP-IV publicado en el 2013 en el caso de miopatía inducida por estatinas, ambas con una evidencia E (opinión de expertos)
a) son razonables las mediciones basales de CPK para individuos que están ante un riesgo aumentado de eventos musculares adversos.
b) en personas que desarrollen síntomas musculares leves a moderados durante el consumo de estatinas se sugiere:
- discontinuar la estatina hasta que los síntomas puedan ser evaluados
- evaluar al paciente por otras condiciones que puedan aumentar el riesgo de síntomas musculares (hipotiroidismo, función renal o hepática alterada, enfermedades reumatológicas, miopatía por esteriodes, deficiencia de vitamina D o miopatías primarias)
- si los síntomas resuelven, y no hay contraindicaciones, se puede reexponer al paciente a una estatina a la misma o menor dosis para establecer una relación causal.
- si se comprueba una relación causal, se descontinuaría la estatina original, y una vez que los síntomas resuelvan se iniciaría una estatina diferente a bajas dosis, y se podría incrementar gradualmente la fuerza
- si después de 2 meses sin tratamiento con estatinas los síntomas no resuelvan o se mantienen niveles elevados de CPK, se deben considerar otras causas de miopatía; si se logra controlar esta otra causa, se puede retomar la estatina a la dosis original.
Saludos a todos de nuevo, y dar la bienvenida a los 3 compañeros nuevos…
El mecanismo por el cual las estatinas inducen injuria muscular aun no está bien establecido. Se dice que las estatinas disminuyen la síntesis de la coenzima Q10, la cual juega un papel importante en la producción de energía de la célula muscular y por ende mediar en la lesión muscular mediada por este género de medicamentos. Algunos estudios han evidenciado que las concentraciones de Co Q10 se ven francamente reducidas por las estatinas, sin embargo otros estudios invalidan estas teorías y tienen distintas conclusiones de su efecto en musculo esquelético. El tratamiento con simvastatina(10 a 40mg diarios por más de 12 meses) redujeron los niveles de Co Q10 en el musculo esquelético y disminuyeron la capacidad máxima de fosforilación oxidativa mitocondrial.
Un estudio encontró altos nieveles de esteroles provenientes de plantas en el músculo de pacientes tratados con altas dosis de estatinas. Específicamente el sitosterol se incrementó en un 50%. Los autores de este estudio proponen que estos niveles celulares altos pueden contribuir con la toxicidad muscular de las estatinas. El beta sitosterol es un activador de la protein kinasa activada por MP el cual inhibe la acetyl CoA descarboxilasa, como resultado se obtiene un aumento en la beta oxidación. La evidencia preliminar sugiere que los pacientes intolerantes a las estatinas demuestran un incremento en la oxidación de ácidos grasos en respuesta a lovastatina, implicando una anormalidad intrínseca de esta oxidación. Las estatinas incrementan la expresión mitocondrial de la carnitina acylcarnitina translocasa y este efecto pude contribuir a la alteración en la oxidación de ácidos grasos.
La atrogina 1, una protein ligasa ubiquitina especifica del musculo puede jugar un papel importante en la toxicidad por estatinas. La lovastatina induce su expresión en humanos con miopatía por estatinas y en modelos in vitro, esto evidentemente requiere confirmación experimental
Características de las estatinas: la habilidad para causar lesión muscular parece variar entre las diferentes estatinas. Se ha descrito miositis en menos de 0,5% en promedio ocurriendo con dosis altas. Con simvastatina la incidencia en estudios en los cuales los pacientes eran adecuadamente monitoreados y en los cuales se excluyeron interacciones medicamentosas, fue de 0.02% para 20mg/d, 0.07% para 40mg/d, y 0.3% para 80%.
El riesgo de miopatía parece ser mucho menor con pravastatina y fluvastatina. La seguridad de pravastatina(40mg/d) se confirmó en un análisis de más de 112000 pacientes año de experiencia in tres grandes estudios controlados, la incidencia de elevaciones de CK no fue diferente a placebo, y no hubo casos confirmados de miositis clínica o rabdomiólisis.
La posible diferencia de sensibilidad de las estatinas en el musculo estriado ha sido evaluada en cultivo celulares experimentales. Sinvastatina y lovastatina reducen la viabilidad celular en un 50% a concentraciones de 1 y 5 mcmol/L respectivamente; un nivel mucho mayor de 300mcmol/l fue requerido con pravastatina sugiriendo menor toxicidad. El efecto toxico de estos agentes para dividir miocitos puede contribuir al desarrollo de mioitis. Las estatinas más hidrofilicas(pravastatina y rosuvastatina) pueden tener menor penetración al musculo que las otras más lipofilicas.
Adicionalmente a esta diferencia en toxicidad pravastatina, fluvastatina y pitavastatina tienen menor probabilidad de verse involucradas en interacciones farmacológicas ya que no son extensamente metabolizadas por el CYP3A4.
La rosuvastatina como la pravastatina no es metabolizada de forma extensa por el CYP3A4 y es hidrofilica, En un estudio con 17802 pacientes aparentemente sanos las tasas de toxicidad muscular con rosuvastatina con 20mg diarios fueron similares a placebo. Han existido reportes de rabdomiólisis con rosuvastatina particularmente en pacientes propensos a miopatías tratados con dosis mas altas que las recomendadas por la FDA.
CONTINUACION
Otros mecanismos que pueden estar implicados en la miotoxicidad incluyen aumento del influjo del calcio extracelular y disminución de la conductancia al cloro alterando la estabilidad de la membrana del miocito, lo
cual conduce a disminución en la proliferación celula(alteraciones en las bombas Na+/Ca2+ATPasa y Na
+/K+ATPasa. Se describe un aumento en los depósitos
lipídicos, miofibras negativas para citocromo-oxidasa y
fibras rojas irregulares en biopsias musculares de pacientes en tratamiento con estatinas que desarrollan síntomas,
pero tienen enzimas normales. Estos hallazgos sugieren
como origen de la miopatía inducida por estatinas, la
disfunción de la cadena respiratoria mitocondrial y las
anormalidades metabólicas asociadas
La evidencia no muestra compromiso hepático, renal o neurológico por el uso de estatinas y no se recomienda de manera rutinaria la monitorización de estos sistemas en pacientes asintomáticos. Tampoco es necesaria la monitorización de los niveles de creatinina ni de proteinuria, aunque se aconseja la determinación de lafunción renal basal antes de iniciar el tratamiento. A pesar del riesgo de miopatía, la monitorización de rutina de las enzimas musculares en pacientes en tratamiento con estatinas, no está indicada pero es útil, y queda a consideración del médico tener un valor basal de creatin quinasa (CK) antes de iniciar el tratamiento como referencia en caso de desarrollarse los síntomas. No es necesaria la medición periódica de ésta en pacientes asintomáticos. Se requiere juicio clínico para interpretar los niveles elevados de CK ya que éstos pueden aumentarse por hipotiroidismo o traumatismos, inyecciones intramusculares o ejercicio intenso. Una vez se ha iniciado la terapia, los síntomas pueden aparecer en cualquier momento. Si se presenta miositis o se sospecha, se suspende de inmediato la estatina, se miden los niveles de CK y se comparan con los niveles basales. Como el hipotiroidismo predispone a miopatía, se miden los niveles de hormona estimulante de tiroides (TSH); si no hay elevación de la CK, deben descartarse otras causas de mialgias como ejercicio extenuante o trabajo pesado y aconsejar al paciente moderar su actividad física. Con o sin la presencia de síntomas, un nivel de CK mayor a 10 veces el límite superior normal, probablemente es secundario a la estatina y es indicación para suspender el tratamiento. Si el paciente refiere mialgias o sensibilidad muscular, con la presencia o no de elevación moderada de CK (3-10 veces el límite uperior normal), se realiza un seguimiento semanal de los síntomas y de los niveles de CK hasta normalizarlos o hasta que desaparezca la preocupación clínica o los síntomas o niveles empeoren hasta el punto de indicarse la suspensión de la terapia con estatinas. Para aquellos pacientes que desarrollen síntomas musculares o debilidad y que tengan aumento progresivo de los niveles de CK, se recomienda la reducción de la dosis o la suspensión provisional del medicamento. De ser necesaria la restitución del tratamiento con estatinas, se hace a dosis menores de las que ocasionaron la alteración, y se siguen de manera muy cuidadosa y frecuente los síntomas y las enzimas musculares.
Dosis alternativas se usan frecuentemente para enfrentar barreras de la terapia con estatinas como la intolerancia y costo. Hallazgos previos han demostrado reducciones significativas en el colesterol LDL en dosis semanales versus dosis diarias. El objetivo del estudio(HD-ROWS) era determinar si 80mg de rosuvastatina semanales producen cambios significativos en LDL y PCR ultra sensible en comparación con atorvastatina 10mg/d.
Ensayo randomizado doble ciego con grupo paralelo, estudio piloto de 8 semanas. Sujetos elegibles con edades de 18-65 años con dislipidemia documentada con LDL mayor a 100 y TG menores a 200. Los participantes fueron randomizados para recibir rosuvastatina 80mg semanales(n: 510) por 8 semanas o atorvastatina 10mg/d(n: 510) por 8 semanas. Se midieron panel de lípidos y PCR ultrasensible basales y 1-4 y 5-8 dias luego de la ultima dosis.
Los participantes en cada brazo experimentaron reducciones significativas y comparables de los basales en colesterol total, radio C total/HD, no HDL y promedio de LDL(-29%). Los cambios del HDL, TG, y PCR fueron no significativos y similares entre ambos grupos, cada régimen fue bien tolerado sin reacciones adversas.
1. La susceptibilidad del daño muscular difiere entre las estatinas depende de varios factores, la lipofilicidad va a predisponer a mayor daño muscular, la pravastatina y la rosurvastatina al ser más hidrofílicas tienen menor riesgo de producir miopatía. Simvastatina, Lovastatina y Atorvastatina al ser metabolizadas por el CYP 3A4 producen mayor riesgo de miopatía. Además la Pravastatina y Rosurvastatina se excretan sin cambios por riñón y en menor proporción por la bilis, produciendo menor toxicidad muscular al asociarse con medicamentos que se metabolizan por esta vía.
2. Se ha descrito que la incidencia de miopatía es dosis dependiente, por lo que hay varias opciones en caso de que el paciente presente intolerancia a las estatinas, inicialmente cambiar a una estatina de menor riesgo, por ejemplo la Pravastatina que tiene un riesgo menor al 0,1 %, o disminuir la dosis a una dosis tolerable, combinar dosis bajas de estatina con otro fármaco hipolipemiante o se puede cambiar la estatina por otro hipolipemiante.
3. Los esquemas alternos del uso de estatinas no han sido estudiados ampliamente, sin embargo se ha descrito eficacia y reducción de efectos colaterales con estatinas de alta potencia, por ejemplo Rosurvastatina 5-10 mg semanales con disminución del 10% en niveles de LDL y con adecuada adherencia al tratamiento.
4. Las guías del ATP IV describen una serie de acciones con respecto a la intolerancia a estatinas:
-Obtener previo al inicio del tratamiento factores de riesgo para miopatía.
-Si ocurren síntomas musculares que sugieran daño muscular grave tipo rabdiomiolisis durante la terapia con estatinas descontinuar el tratamiento y evaluar CPK , función renal y realizar manejo oportuno.
-Si el daño y la sintomatología es leve- moderada se debe descontinuar terapia y re valorar al encontrarse asintomático.
-Evaluar si existen factores de riesgo para desarrollar miopatía como hipotiroidismo, enfermedades reumatológicas o deterioro de la función renal o hepática y darles manejo adecuado.
-Si los síntomas resuelven y no existen contraindicación para el uso de estatinas reiniciar a la dosis original o a una dosis más baja para establecer una relación causal, si se demuestra relación causal se suspende el tratamiento.
-Si se tolera la dosis se puede incrementar la dosis hasta la dosis máxima tolerada por el paciente.
Hola a todos! El riesgo de miopatía severa con estatinas es inusual, se calcula que ocurre en el 0.1% de los pacientes. La habilidad para causar lesión muscular varía entre las diferentes estatinas, la miositis se describe en menos del 0.5%, y ocurre con altas dosis, con simvastatina por ejemplo, la incidencia fue del 0.02% a dosis de 20mg/d, 0.07% a los 40mg/d y 0.3% a los 80mg/d. El riesgo de miopatía parece ser menor con pravastatina y fluvastatina, la seguridad con pravastatina se confirmó en un análisis de más de 112.000 pacientes-año de experiencia en 3 grandes estudios controlados, la incidencia de elevación de CPK no fue diferente a placebo, y no hay casos confirmados de miositis o rabdomiolisis.
La posible diferencia en la sensibilidad de las estatinas sobre el musculo estriado ha sido evaluada en estudios de cultivo celulares, simvastatina y lovastatina reducen la viabilidad celular en un 50% a concentraciones de 1 y 5 mcmol/L respectivamente, un nivel mucho mayor de 300mcmol/L se requiere con pravastatina, sugiriendo menos toxicidad. Las estatinas más hidrofílicas como pravastatina y rosuvastatina, tienen menor penetración en el musculo que otras estatinas que son lipofílicas.
En un estudio de 17.802 pacientes sanos, las tasas de toxicidad muscular con rosuvastatina fueron similares a placebo.
Desordenes neuromusculares subyacentes pueden interactuar con las estatinas y aumentar el riesgo de toxicidad. Además puede haber un incremento a la susceptibilidad a las estatinas en pacientes con hipotiroidismo, IRA, IRC y enfermedad hepática obstructiva. Influyen factores genéticos del paciente como variantes en el gen SCLO1B1 que media la captación hepática de las estatinas. Como se mencionó anteriormente las estatinas lipofílicas se creen que penetran la membrana celular más fácilmente que las estatinas acuosas, e incrementan el riesgo de miopatía.
Existe además susceptibilidad racial como es el caso de pacientes chinos que reciben niacina y simvastatina a dosis de 40mg/d.
En pacientes que utilicen tratamientos que interaccionen con CYP 3A4 particularmente inhibidores como los fibratos. Simvastatina, lovastatina y en menor cantidad atorvastatina son metabolizadas por la CYP3A4. La fluvastatina sufre aclaramiento parcial por CYP2C9, mientras que la rosuvastatina, pitavastatina y pravastatina no son metabolizadas por citocromos -450.
Los pacientes con toxicidad muscular significativa por estatinas se les deben descontinuar la terapia, incluso en casos de ausencia de síntomas clínicos cuando los niveles de CPK son más de 10 veces el límite superior normal.
Si un paciente experimenta toxicidad muscular que no sea rabdomiolisis al usar estatinas, una vez que este asintomático y los valores de CPK estén normales se debe intentar el uso de pravastatina o fluvastatina. Si esto no resulta se puede alternar los días de uso o realizar un trial con coenzima Q10 o vitamina d en pacientes con deficiencia de vitamina d.
En pacientes con historia de rabdomiolisis por estatinas no deben ser tratados con ningún tipo de estatinas, ni siquiera fluvastatina o pravastatina, por el riesgo de recurrencia.
Cambiar a fluvastatina fue estudiado en un estudio randomizado de 199 pacientes con miopatía por estatinas previa, 17% de los pacientes tratados con monoterapia con fluvastatina presentaron recurrencia de síntomas musculares, incluso el riesgo fue mayor si asociaban ezetimibe.
En pacientes con dolor muscular y que están en tratamiento con fluvastatina o pravastatina se recomienda el uso de 150 a 200mg/d de coenzima Q10, sin embargo hay poco publicado sobre su uso. En un estudio randomizado de 30 días de uso de CoQ10 100mg/d con vitamina E 400IU/d en 32 pacientes con dolor miopático mientras recibían estatinas encontró una reducción significativa del dolor en pacientes que tomaban CoQ10 pero no en los tratados con vitamina E, ninguno de los dos tratamientos altero los niveles plasmáticos de CPK.
Algunos estudios han sugerido que los niveles bajos de vitamina d se asocian a miopatía por estatinas, algunas series de casos han reportado mejoría al suplementar con vitamina d.
Las dosis diarias con estatinas son preferidas siempre y cuando esto sea posible, evidencia clínica sugiere que alternar dosis de estatinas mejora la tolerabilidad en pacientes que experimentan mialgias.
En el estudio The High-Dose Rosuvastatin Once Weekly Study (the HD-ROWS) la hipótesis inicial fue que un régimen de altas dosis semanales de estatinas podría producir cambios comparables en los lípidos con estándares de seguridad semejantes a los de la dosificación habitual.
Los participantes fueron aleatorizados a 80 mg de rosuvastatina en una dosis semanal única (n: 10) o atorvastatina 10 mg (n:7) al día en un estudio piloto doble ciego de 8 semanas de duración.
Los perfiles de lípidos, PCR ultrasensible, laboratorio de función hepática y creatinina quinasa (CPK) fueron evaluados al inicio del estudio, y 1-4 y 5-8 días después de la última dosis.
Ambos tratamientos produjeron reducciones significativas (p <0,05) en el colesterol total y LDL-C desde el inicio hasta días 1-4 y 5-8 después de la última dosis.
No se observaron diferencias significativas entre los dos grupos para los cambios en el HDL-C, triglicéridos y PCR.
Como conclusión del estudio la rosuvastatina a 80 mg en una dosis semanal única proporciona reducciones comparables de LDL a 10 mg de atorvastatina al día.
Un régimen de altas dosis semanales únicas de estatinas podría ser una alternativa para los pacientes con mayores barreras a la terapia estándar de dosis diarias. En las guías de la AHA del 2013 recomiendan mediciones basales de CPK para individuos que están ante un riesgo aumentado de eventos musculares adversos. Si se desarrollan síntomas leves a moderados se deben descontinuar, evaluar si hay hipotiroidismo, función renal o hepática alterada, enfermedades reumatológicas, miopatía por esteroides, deficiencia de vitamina D o miopatías primarias, se pueden reiniciar a una dosis menor, o cambiar la estatina si persiste con síntomas.
Antes que nada quiero aprovechar para saludarlos a todos por este medio y agradecerles los diferentes mensajes de bienvenida que he recibido, me motivan y me enorgullece el saber la calidad de profesionales y personas perteneciente al postgrado, la mejor de las suertes a todos en este trayecto.
Iniciemos con el motivo de la necesidad de la paciente de recibir terapia con estatinas.
De acuerdo a las recientemente publicadas guías ATPIV, esta paciente pertenece a uno de los 4 grupos que se beneficiaría de la terapia con estatinas como prevención primaria para prevenir la enfermedad aterosclerótica, específicamente el grupo de diabéticos entre 40 y 75 años con valores de LDL entre 70 y 189 mg/dl SIN enfermedad cardiovascular clínica.
Ahora bien en estos pacientes tenemos 2 opciones, utilizar terapia de intensidad moderada con estatinas (recomendación I A del AHA/ACC) ó bien de alta intensidad si el riesgo estimado de enfermedad cardiovascular aterosclerótica a 10 años es superior o igual a 7.5% (recomendación IIa B del AHA/ACC). Es importante considerar que para esta recomendación de una estatina de alta intensidad se considera la evidencia de un único estudio realizado en prevención primaria en una población NO diabética.
Recordemos que terapia de alta intensidad con estatinas se define como el uso de una dosis capaz de disminuir el LDL en un 50% ó más, algo que se logra utilizando Atorvastatina 40-80 mg ó bien Rosuvastatina en dosis de 20-40 mg.
La terapia de mediana intensidad va orientada a disminuir el LDL en un 30-50%, utilizando como opción casi todas las estatinas disponibles en el mercado incluyendo la dosis de 40 mg de Lovastatina disponible en la institución.
La paciente cuenta con intolerancia previa a una estatina de alta intensidad (aunque nos conocemos la dosis utilizada) y su hipotiroidismo aunque controlado incrementa el riesgo a padecer síntomas musculares).Ante este panorama…..
1) Es el riesgo de todas las estatinas igual?
El riesgo de miopatía es en general bajo al considerar todas las estatinas (0.01 casos adicionales por cada 100 pacientes tratados), lo que contribuye a un riesgo mínimo aumentado con el consumo de estos fármacos.
Aunque es de destacar que los reportes de estudios observacionales de la “vida real” son mayores a los reportados en los estudios clínicos randomizados controlados, lo que sugiere una mayor incidencia en la práctica clínica diaria.
Así como tenemos diferencias en eficacia tenemos diferencias en toxicidad para las estatinas, y entre cada una diferencias dosis dependiente.
Estas diferencias aunque no del todo bien conocidas parecen obedecer a variaciones en la toxicidad directa sobre el músculo estriado de las diferentes estatinas, además de su carácter hidro o lipofilico, así como la vía metabólica que siguen.
En experimentos con cultivos de células, tanto simvastatina como lovastatina redujeron la viabilidad celular en 50% a concentraciones entre 1-5 mcmol/L respectivamente, mientras que se requirieron 300 mcmol/L para pravastatina, sugiriendo menor toxicidad para esta estatina. (recordemos que la FDA tiene un warning sobre el uso de dosis de 80 mg/día de Simvastatina).
Ahora bien, las estatinas más hidrofílicas como pravastatina y rosuvastatina podrían tener una penetración menor sobre el músculo comparado con las otras estatinas más lipofílicas.
Es así como también, pitavastatina, fluvastatina y pravastatina, tienen un menor potencial de interacciones con otros medicamentos, al no ser metabolizadas extensivamente por la vía del citocromo CYP3A4. La rosuvastatina, al igual que la pravastatina, es hidrofílica y NO es metabolizada por la vía del CYP3A4.
CONTINUACION..........
2) Qué hacer en caso de intolerancia?
De acuerdo al ATP IV en pacientes candidatos a recibir estatinas como la paciente en discusión, pero que son intolerantes, es razonable el uso de otros hipolipemiantes que hayan demostrado la reducción de eventos en estudios RCT si los beneficios en la reducción en el riesgo cardiovascular sobrepasa el potencial riesgo de eventos adversos (recomendación IIa B).
Desde luego, si no son completamente intolerantes, se puede considerar el uso de la misma estatina a dosis inferiores pero aún consideradas de mediana intensidad o bien utilizar estatinas con baja toxicidad como pravastina o rosuvastatina a dosis de mediana intensidad.
3) Sobre esquemas alternativos a la toma diaria de estatinas, no existen a mi conocimiento estudios de reducción de eventos con estos regímenes pues los grandes estudios han utilizado dosis diarias de estatinas. Lo que si existen son pequeños estudios de eficacia en reducción de LDL con fluvsatatina, rosuvastatina y atorvastatina, con esquemas de días alternos y semanales,que sugieren que para alcanzar las mismas metas de LDL se necesita hasta el doble de dosis que con el régimen diario, con mejoría en la tolerancia de las mismas. Así mismo vendrían a tomarse otras consideraciones que pueden impactar como son los costos, y la adherencia a la terapia.
4) Natalia ya hizo el aporte sobre las recomendaciones dadas por el ATP IV en estas situaciones.
En resumen se debe hacer una selección adecuada del paciente, considerando los potenciales factores de riesgo para la aparición de miopatía en cada paciente (como el hipotiroidismo) en este caso particular, seleccionando una estatina a dosis adecuada para el riesgo cardiovascular del paciente (en estos casos usualmente mediana intensidad de acuerdo a la evidencia), disminuyéndola o suspendiéndola en caso de aparición de síntomas para luego reiniciar la terapia a una dosis adecuada pero tolerable, o finalmente en caso de intolerancia absoluta, utilizar otros hipolipemiantes pero que HAYAN demostrado evidencia en reducción de eventos.
Hola a todos :)
Pregunta 1.
Los factores farmacológicos asociados a menor riesgo de efectos adversos son: a) Baja biodisponibilidad, b) Alta unión a proteínas, c) Hidrofilia, d)Metabolismo no CYP 3A4, e) No sustrato de glucuronidación, f) Ausencia de metabolitos circulantes
Al evaluar el perfil de la fluvastatina, es sintética, tiene una alta extracción de primer paso y baja biodisponibilidad, corta vida media, alta unión a protenías, no se metaboliza por 3A4, ni es sustrato de glucuronidación. Se considera segura inclusive en pacientes con trasplante renal que comúnmente toman ciclosporina; tiene aclaramiento hepático por lo que no es necesario ajustes de dosis según el aclaramiento renal y es segura aún con fibratos. Es la estatina con menor cantidad de casos reportados de rabdomiolisis y aún no hay reportes de rabdomiolisis fatal.
La cerivastatina fue retirada del mercado pues presentaba elevación de CK significativa (3.7% cerivastatina vs. 2.9% placebo, p = 0.06), un riesgo de 1.1% de rabdomiolisis (p < 0.01, NNH 92) y riesgo de muerte por esta causa de 16 a 80 veces mayor que con las otras estatinas (como monoterapia y en combinación con fibratos).
De esta manera, la miopatía es más probable con la cerivastatina (no disponible por lo mismo). La que menos efectos adversos reportados posee es la fluvastatina, con ningún caso de rabdomiólisis fatal reportada.
En la práctica, aplica el concepto de que la monoterapia con todas las estatinas como grupo es segura, teniendo precaución con las dosis altas y terapia combinada. Sin embargo al evaluarlas individualmente, se ha visto una asociación entre la rosuvastatina y un bajo riesgo de rabdomiólisis, y atorvastatina con mialgias.
Pregunta 2
Se debe tomar en cuenta las características individuales de cada paciente a la hora de iniciar tx con estatinas, con el fin de evitar eventos adversos. Pacientes con mayor riesgo de rabdomiolisis en los que se debe sopesar el riesgo/beneficio: edad avanzada > 80 años, y más en mujeres, contextura pequeña, enfermedad multisistémica como nefropatía crónica y DM, polifarmacia, periodos perioperatorios, medicamentos concomitantes: fibratos (más gemfibrozilo), ácido nicotínico, ciclosporina, antimicóticos azoles, macólidos, inhibidores de proteasa VIH, verapamilo, amiodarona, jugo de uva abundante, etilismo.
En un paciente intolerante a estatinas, el primer paso es descartar causas secundarias de miopatía o toxicidad hepática (actividad física, hipotiroidismo, interacciones medicamentosas, enfermedades relacionadas).
Se debe verificar que el efecto adverso efectivamente haya sido provocado por la estatina, haciendo una prueba terapéutica posterior a la resolución del cuadro luego de suspendido el fármaco.
Se recomienda empezar la misma estatina a menor dosis o seleccionar otra con diferentes características farmacológicas.
Si tiene síntomas recurrentes entonces se podría considerar dosis no convencionales (día de por medio o semanal), sin embargo esta opción debe considerarse únicamente como alternativa.
Si esto no da resultado, considerar tratamiento con hipolipemiantes diferentes a las estatinas. Hay pocos estudios que hayan evaluado otros fármacos (ezetimibe, secuestradores deácidos biliares o fibratos) en conjunto con estatinas o como monoterapia en pacientes no tolerantes. Por lo tanto estos abordajes deben limitarse a pacientes cuidadosamente seleccionados tras considerar sus metas cardiovasculares y de LDL.
Independientemente del esquema prescrito, siempre se debería insistir al paciente en cuanto a una dieta saludable y actividad física.
Pregunta 3.
Estos esquemas se han planteado con la base farmacológica de utilizar estatinas con vidas medias prolongadas y/o con metabolitos activos que mantengan su efecto hipolipemiante durante un periodo de tiempo. Por ejemplo, un estudio retrospectivo de 27 pacientes con intolerancia a las estatinas que recibieron día de por medio rosuvastatina 4.8 mg, atorvastatina 10 mg o pravastatina 10 mg documentó una mejoría del colesterol total en -27%, LDL -37% y relación LDL/HDL -43% (P<.001). Los mismos autores posteriormente dieron seguimiento a 8 pacientes con intolerancia al esquema, 6 de los cuales pasaron a una dosis semanal de rosuvastatina 5-20 mg y se documentó una reducción de LDL de 29% a 4 meses. Estos esquemas son accesibles y logran reducir el LDL, pero 10-15% menos que con la dosis diaria de cada estatina. No hay estudios que hayan determinado que la reducción de eventos cardiovasculares con estos esquemas sea igual de efectiva que con dosis diaria, por lo que no son esquemas aprobados de primera línea. Estos esquemas deben considerarse únicamente como una alternativa en pacientes bien seleccionados que toleraron únicamente una estatina a bajas dosis y que se beneficiarían de sus efectos.
Pregunta 4.
La National Lipid Association ha promulgado recomendaciones respecto a este tema.
No se recomienda la medición de CKP basal, a menos de que se trate de un paciente de mayor edad, o hepatópata o nefrópata, o que utilice un medicamento que eleve la miotoxicidad. Como control no se recomiendan mediciones rutinarias de CPK pues elevaciones importantes son raras y se podrían elevar inclusive por ejercicio. Se debe advertir al paciente reportar cualquier síntoma muscular.
En pacientes con síntomas se debe medir la CPK para decidir la conducta a seguir.
En pacientes que desarrollan tolerancia al dolor o bien que tengan CPK < 10 x el LSN (otros dicen <5x) se puede continuar la terapia a la misma dosis o reducida con seguimiento clínico y bioquímico.
Se debe suspender el tx si el paciente no tolera los síntomas con o sin elevación de la CPK, o bien si los niveles de CPK son > 10x LSN. Se recomienda biopsia muscular sólo si los síntomas persisten posterior a suspender el tx.
Si se debe suspender la estatina, se debe recalcar al paciente la importancia de modificación de estilos de vida y una vez resueltos los síntomas se puede hacer una prueba reiniciando la misma u otra estatina, a la misma dosis o una menor para verificar su reproducibilidad.
Si el paciente tolera la menor dosis pero aún así no alcanza su meta de LDL, se agrega ezetimibe, para mantener eficacia pero reducir el riesgo de efectos adversos. La otra opción es tx con fluvastatina XL (la estatina con menor riesgo de miopatía) con o sin ezetimibe. Si no tolera esta opción, cambiar a una dosis diaria baja de rosuvastatina (5-10 mg) o atorvastatina (10-20 mg), y si no día de por medio o semanal. Si los síntomas recurren, utilizar otra terapia para disminuir lípidos, como ezetimibe 10 mg/d o ezetimibe con colesevelam, o fibratos o ácido nicotínico.
En cuanto a otras alternativas: no está claro aún si administrar coenzima Q10 podría reducar las mialgias en pacientes en tratamiento con estatinas. Pareciera que en pacientes con déficit de Vit D suplementar Vitamina D podría aumentar la tolerancia a las estatinas.
Las estatinas son el medicamento de primera línea para la disminución del colesterol, para prevención primaria y secundaria de enfermedad coronaria. Tienen por lo general buena tolerabilidad (más del 95% de los pacientes), y la mayoría de los efectos secundarios comunicados son leves y generalmente transitorios. En general, se estima que entre un 3 y un 5% de los pacientes tratados sufre algún tipo de disfunción muscular a lo largo de todo el tratamiento. En su mayoría son mialgias leves que pueden llegar a suponer hasta un 25% de los efectos secundarios.
La American Academy of Cardiology propuso en el año 2006 la siguiente clasificación de los efectos musculares tras el empleo de estatinas:
–Mialgia: presencia de dolor muscular o debilidad sin elevación enzimática significativa.
–Miopatía: presencia de niveles de creatincinasa (CK) superiores en 10 veces al valor normal sin ninguna otra causa asociada a mialgia
Rabdomiólisis: presencia de miopatía junto con daño renal, mioglobulinemia, mioglobulinuria, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, acidosis metabólica, insuficiencia renal y, en ocasiones, la muerte
El mecanismo de acción de las estatinas es similar dentro del grupo, aunque entre ellas existen leves diferencias en la farmacodinamia. Una mayor lipofilia condiciona una mayor permeabilidad en la barrera hematoencefálica y la membrana sarcolémica, con lo que se favorece su penetración y potencial toxicidad a estos niveles.
De más a menos lipofílicas, podemos ordenar las estatinas del siguiente modo: simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastina y pravastatina.
Las estatinas actúan de forma relativamente precoz en la cadena enzimática de la síntesis de colesterol endógeno mediante una inhibición competitiva de la hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa, impidiendo la síntesis de mevalonato a partir de acetil coenzima A. Así, se produce un descenso de todos los metabolitos implicados en esta vía y de sus productos finales: colesterol, ubiquinona y proteínas isopreniladas. Esto finalmente conlleva un efecto estabilizador de la placa aterotrombótica.
Los cambios fisiopatogénicos responsables de las manifestaciones neuromusculares se han estudiado más desde el punto de vista del músculo que del nervio. Los hechos más relevantes son:
– El descenso en la síntesis de proteínas isopreniladas (farnesil pirofosfato y geranil pirofosfato) produce una disminución de diferentes marcadores intracelulares, especialmente de la proteína Rhoc, dando lugar a una inhibición de la proliferación de la musculatura lisa y a una inducción de la apoptosis de los miocitos.
– La alteración del sistema ubiquitina-proteosoma y la disminución de coenzima Q produce una alteración de la cadena respiratoria mitocondrial, desviando el metabolismo hacia la anaerobiosis con el consecuente exceso de radicales libres, lo cual genera daño por citotoxicidad. Desde el punto de vista muscular, este efecto se evidencia más en condiciones de estrés celular como, por ejemplo, tras hacer ejercicio. La terapia prolongada con simvastatina 10-40mgxd x más 12 meses reduce el COq10 en el musculo esqueleto y disminuye la capacidad maxima de fosforilacion oxidativa mitocondrial.
– Alteración en el transporte transmembrana por variación de la permeabilidad celular al modificar las concentraciones de colesterol. Esto condiciona un descenso del transporte pasivo y un aumento de la labilidad de la membrana.
Las estatinas también producen alteraciones de las ATP-asas Na/K y Na/Ca que podrían contribuir a la miotoxicidad por un aumento del calcio intrasarcoplásmico.
– Interferencia en la síntesis de las selenoproteínas al impedir la isopentilación de selonocisteína-ARNt . Este mecanismo cobra más importancia en el nervio.
– Finalmente, se les atribuye una función inmunomoduladora al favorecer la expresión del complejo mayor de
histocompatilibidad (MHC-I) en la membrana del sarcolema, lo que favorecería la apoptosis de los miocitos.
La habilidad de causar lesión muscular es diferente con cada estatina, se describe la aparición de miositis en menos de 0.5%, y está relacionado con dosis altas, se describe mas en relación con simvastatina, atorvastatina, lovastatina. El riesgo para desarrollar miositis es mucho menor con pravastatina y fluvastatina.
La susceptibilidad al daño muscular difiere entre las distintas estatinas, si bien la pravastatina y la fluvastatina son las de menor toxicidad intrínseca. La simvastatina, la lovastatina y la atorvastatina son metabolizadas por la isoenzima CYP450-3A4 mientras que la fluvastatina se metaboliza por la CYP-2C9. La pravastatina y la rosuvastatina se excretan sin cambios a través del riñón y, en menor medida, por la bilis, por lo que tendrían menor toxicidad muscular al asociarse con medicamentos que se metabolicen por esta vía. Las estatinas pueden empeorar enfermedades neuromusculares existentes como la esclerosis amiotrofica lateral, miastenia gravis. Se han asociado diferentes enfermedades que pueden aumentar la susceptibilidad de sufrir miopatía por estatinas como en: el hipotiroidismo, enfermedad renal aguda o crónica, enfermedad hepática, uso concomitante de esteroides, deficiencia de vitamina D, Miopatía primaria o desorden reumatológico asociado (por ejemplo, polimialgia reumática. La historia de ictus hemorrágico o de ancestros de origen asiático, predisponen a los efectos secundarios de las estatinas.
Se deben considerar los siguientes factores al iniciar una terapia de moderada o alta intensidad:
− Comorbilidades múltiples o serias, incluyendo disfunción renal o hepática.
− Historia de intolerancia a las estatinas o de miopatía.
− Elevación inexplicada de aminotransferasas > 3 veces el valor normal.
− Intervenciones potenciales con otros fármacos (por ejemplo, fibratos).
− Individuos > 75 anos.
Si durante el curso de la terapia aparecen síntomas musculares moderados a severos, esta
Justificado suspender temporalmente la estatina y evaluar el caso en detalle (nivel de CK,
Creatinina y mioglobinuria). Si las manifestaciones musculares se resuelven, se puede intentar una dosis menor de la misma estatina y valorar al paciente de cerca para establecer si existió una relación causal y la tolerancia a la nueva dosis. Si los síntomas recurren, se suspende la estatina original y una vez asintomático se escoge una dosis baja de una estatina diferente. En caso de persistencia de los síntomas musculares o si la elevación de CK se mantiene > 2 meses, está justificado descartar otras causas de miopatía.
Se debe verificar la adherencia a los cambios en el estilo de vida saludables y a la
Terapia con estatinas, previo a considerar una modalidad terapéutica combinada o alternativa.
Se prefiere el uso diario de estatinas ya que es lo que se ha comprobado en los estudios que disminuyen los eventos clínicos, sin embargo se ha visto que la toma de estatinas en días alternos mejora su tolerancia. Se ha demostrado que la eficacia y la reducción de los efectos colaterales con estatinas de alta potencia, 5-10 mg de rosuvastatina a la semana baja el c-LDL>10%y aumenta la adherencia al tratamiento.
Aquellos pacientes de alto riesgo que no toleran la dosis apropiada de estatina, pueden ser
candidatos a terapia hipolipemiante con otros fármacos. Quedan incluidos aquellos en
prevención secundaria, o con LDL colesterol > 190 mgs/dL o sujetos diabéticos entre 40 – 75anos de edad.
Suplementar con CoQ10 Las estatinas bloquean la producción de farnesil pirofosfato, un intermediario en la producción de CoQ10. Este hecho, además del papel de la CoQ10 en la producción de energía celular y la importancia de la mitocondria en la función muscular, llevó a la formulación de la hipótesis de que la deficiencia de CoQ10 inducida por estatinas, participa en la miopatía asociada a estatinas. De acuerdo con esta teoría de deficiencia enzimática, algunos estudios demuestran que la administración de CoQ10 puede incrementar sus niveles en la sangre de los pacientes tratados con estatinas y que esto puede reducir los síntomas de miopatía inducida por estatinas en los pacientes tratados con dosis altas. Sin embargo, los estudios muestran resultados contradictorios en cuanto a la reducción de las concentraciones plasmáticas de CoQ10. Aunque sólo hay evidencia limitada sobre el beneficio y no existen estudios clínicos controlados ni series con muchos casos y los resultados son discordantes, se sugiere que algunos pacientes se benefician de la suplementación con CoQ10 y que esta variabilidad en la respuesta puede explicarse por un efecto placebo o por variabilidad genética. Sin embargo, si el paciente requiere una estatina y experimenta toxicidad muscular, se sugiere probar suplementación con CoQ10 a una dosis de 150-200 mg/dL previo al re-tratamiento y durante el curso de la terapia con estatinas, y monitorear los niveles de CPK
Hola a todos!
Primero que todo, se deben establecer metas de tratamiento en esta paciente. Segun las guías de la AHA/ACC publicadas el año pasado, esta paciente debería tener LDL <
100 mg/dL (idealmente < 70 mg/dL) y se beneficiaria del uso de estatinas como parte de su tratamiento.
1. El riesgo de miopatía por estatinas es igual entre todas las estatinas? Por qué pueden haber diferencias? Cuál es el agente con mayor y menor riesgo de miopatía?
El riesgo de miopatía no es igual entre todas las estatinas. A pesar de que se conoce poco acerca de los mecanismos mediante los cuales las estatinas causan miopatías, se ha visto que la incidencia de eventos adversos es proporcional a la dosis utilizada. Existen varios factores farmacocineticos que las diferencian. Las estatinas lipofilicas (simvastatina, atorvastatina, lovastatina) penetran más fácilmente el tejido muscular aumentando los probables efectos miotoxicos, siendo menos probable con las hidrofilicas (pravastatina, rosuvastatina, fluvastatina). Las estatinas que se metabolizan por medio del citocromo CYP3A4 (atorvastatina lovastatina, simvastatina) son más propensas a ocasionar miopatías en relación con interacciones medicamentosas con fáracos que se metabolizan por la misma via. En general, las estatinas con un perfil más seguro son la Pravastatina y la Fluvastatina y el menos seguro la Lovastatina y Simvastatina).
2. Y 4. Qué hacer en caso de un paciente con intolerancia a estatinas? Qué indican las guías de tratamiento que se debe hacer en estas situaciones?
En caso de pacientes con intolerancia a estatinas, se deben primero evaluar: el tipo de evento adverso, la gravedad del mismo, las metas en el paciente, la dosis, tiempo de duración y el tipo de estatina utilizada. En el caso de la miopatía, se deben evaluar factores de riesgo para desarrollarla (sexo femenino, edad mayor a 60, enfermedad renal o hepática, uso de medicamentos concomitantes) y descartar patologías concomitantes (hipotiroidismo, trastornos neuromusculares, depresión, deficiencia de vitamina D, reumatológicos).
COntinuacion
El manejo ante este tipo de situaciones va a estar determinado principalmente por la sintomatología del paciente. Síntomas leves o moderados con CK< 10x lo normal al momento de los síntomas se puede disminuir la dosis de la estatina utilizada a la mínima dosis tolerable o cambiar a una estatina menos potente e intentar alcanzar metas de LDL o agregar algún otro hipolipemiante al esquema. En casos de sintomatología severa o CK elevada, se debe suspender la estatina y una vez que los síntomas desaparecen o la CK normaliza, se puede:
a. Iniciar otra clase de hipolipemiante para conseguir valores de LDL meta
b. Cambiar al uso de una estatina de menor intensidad a dosis bajar o en esquema de días alternos.
c. Fluvastatina o pravastatina
d. Rosuvastatina dosis bajas (5-10mg en días alternos)
Las guías de tratamiento de la AHA/ACC publicadas el año pasado proponen el siguiente algoritmo de sintomatología o intolerancia:
i. Suspender tratamiento hasta ser evaluado
ii. Evaluar al paciente por condiciones que aumentan el riesgo de miopatía
iii. Si los síntomas musculares resuelven al suspender el la estatina y no existen contraindicaciones para su uso, se puede dar al paciente la dosis original o más baja dela misma estatina para establecer una relación causal entre los síntomas y la terapia.
iv. Si existe relación causal, se suspende el tratamiento con la estatina y una vez que desaparecen los síntomas se puede iniciar terapia con una dosis baja de otra estatina.
v. En pacientes que del todo no toleren las estatinas, es razonable utilizar otros hipolipemiantes tomando en cuenta la evidencia que existe en relación con disminución del riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
3. Se pueden intentar esquemas alternativos en uso de estatinas? Días alternos? Dosificación semanal? Hay evidencia de reducción de eventos con este tipo de esquemas?
Sí se pueden intentar esquemas alternativos. El más utilizado es el de días alternos. A pesar que se ha observado que la reducción en niveles de LDLc similares a esquemas de dosificación diaria sumado a menor incidencia de síntomas musculares, no existe evidencia en cuanto a reducción de eventos cardiovasculares.
Se ha visto que tanto la eficacia como la toxicidad son diferentes con cada estatina. La toxicidad por estatinas evaluada según rabdomiolisis y niveles de CPK en estudios aleatorizados controlados parece ser dosis dependiente, pero no relacionado con el nivel de reducción del colesterol LDL. El estudio PRIMO mostró que se presentaron síntomas musculares en el 5,1 % de los pacientes que utilizaron fluvastatina 40 mg, en el 10,9% de los pacientes con 40 mg de pravastatina, 14,9% de los pacientes con 40 a 80mg de atorvastatina y 18,2 % de los pacientes que utilizaron 40 a 80 mg de simvastatina. Además la fluvastatina cuenta con el menor número de casos reportados de radomiolisis entre las diferentes estatinas. Otros estudios sugieren que la rosuvastatina puede ser bien tolerada en pacientes que no toleran otras estatinas. Esta última es la estatina más hidrofílica, y estudios in vivo e in vitro sugieren que las estatinas lipofílicas como la lovastatina, simvastatina y atorvastatina tienen mayor probabilidad de producir efectos secundarios musculares que las que son relativamente hidrofílicas, como la rosuvastatina, pravastatina y fluvastatina. Esto se debe principalmente a que los compuestos lipofílicos tienden más a penetrar al tejido muscular y generar su efecto tóxico.
Además de la diferencia en la toxicidad directa, pravastatina, fluvastatina y pitavastatina asocian menos interacciones farmacológicas puesto que no son ampliamente metabolizadas por CYP3A4.
En casos de toxicidad muscular significativa se debe discontinuar la terapia. Cuando el paciente la requiere y desarrolla toxicidad muscular diferente de rabdomiolisis y no está utilizando fluvastatina o pravastatina (que producen menos toxicidad intrínseca) la mejor opción es cambiar por alguno de estos una vez que hayan resuelto los síntomas y la CPK esté en niveles normales, manteniendo un monitoreo cuidadoso. Si no mejora, una opción es dar dosis en días alternantes.
Atorvastatina y rosuvastatina tienen vidas medias relativamente largas (15 y 20 horas respectivamente) lo que plantea la posibilidad de usarlas en esquemas que no sean diarios y así reducir sus efectos adversos. Se ha estudiado el uso de atorvastatina en días alternos, obteniendo reducciones similares de colesterol LDL versus dosis diarias, sin embargo no se ha estudiado específicamente en pacientes con intolerancia previa a estatinas, como sí se ha hecho para el estudio de dosis alternantes, semanales y de dos veces por semana con rosuvastatina. Estudios retrospectivos y series de casos han demostrado su eficacia y buena tolerada en muchos pacientes. Sin embargo, debe tomarse en cuenta que aunque la terapia en días alternos puede tener excelentes resultados en cuanto a reducción de niveles de colesterol, no se ha demostrado que estos esquemas reduzcan puntos finales cardiovasculares.
Las guías de manejo de dislipidemia recomiendan (con nivel de evidencia B, clase IIa) en pacientes que presentan síntomas musculares relacionados con el uso de estatinas: primero evitar la descontinuación innecesaria obteniendo una buena historia sobre la presencia de estos síntomas desde antes del inicio de la terapia con estatinas. Si se presentan síntomas severos musculares o fatiga sin otra explicación, discontinuar la terapia y obtener niveles de CPK, creatinina y EGO para ver si existe mioglobinuria pensando en la posibilidad de rabdmiolisis. Si se desarrollan síntomas leves-moderados durante el tratamiento con estatinas se recomienda suspender la terapia, evaluar al paciente por otras condiciones que puedan aumentar el riesgo de síntomas musculares como hipotiroidismo, trastornos reumatológicos, alteración de a función renal o hepática, miopatía por esteroides, deficiencia de vitamina D o alguna miopatía primaria. Si los síntomas resuelven y no hay contraindicaciones, se reinicia la misma estatina con la dosis inicial o más baja, para establecer si hay una relación causal. Si esto se demuestra se discontinúa la estatina original y se reinicia una estatina diferente a dosis bajas cuando resuelvan los síntomas y se eleva la dosis según tolerancia. Si tras 2 meses de descontinuación el tratamiento persiste con síntomas o niveles elevados de CPK, se deben considerar otras causas. Si los síntomas musculares son secundarios a otra condición o si la condición predisponente ha sido tratada, se reinicia la estatina a la dosis original.
El riesgo de miopatía por estatinas es un 1-5% dependiendo de la estatina y de 1.6 a 6.5 por cada 100mil pacientes en el caso de rabdomiólisis. La que más produce miopatía es la Cerivastatina la cual ya no está en el mercado, con una incidencia de 10 veces más que el resto de las estatinas. De las que están en el mercado se habla de que las que son lipofilicas como la Atrovastatina y la Lovastatina tienen más riesgo de miopatía ( 4 casos de rabdomiolisis por cada 100 000 pts) en comparación a las no lipofílicas como la Pravastatina ( 1 caso de rabdomiolisis por cada 100 000 pts )y la Rosuvastatina. Esto debido a que las hidrofilicas penetran menos la membrana del miocito , recordando que el mecanismo de miopatía esta relacionado al metabolismo de la Coenzima Q1 como se mencionó en el blog anterior.
Si un paciente que utiliza estatinas presenta miopatia se deben descartar causas coadyuvantes antes de suspender el medicamento. Por ejemplo los pacientes con Sx colestásico , los hipotiroideos o los que consumen mucho etanol tienen más riesgo de tener miopatía por estatinas. Hay fármacos que por interacción metabólica aumentan el riesgo como lo son la Ciclosporina, los marcolidos , los Inh de proteasa y los Azoles; en estos casos cambiar de una estatina con metabolismo por la CYP450 como lo es la atorvastatina por otra con un metabolismo distinto como lo es la Rosuvastatina sería la solución. También otros hipolipemiantes como el Ácido Nicotínico y los fibratos en especial el gemfibrozilo aumentan el riesgo de miopatía en asociación con los Inh de la HMG-CoA reductasa.
Si se descarta alguna causa coadyuvante que se pueda suprimir, la continuación o no del medicamente depende de la presentación del problema. Si los síntomas son tolerables y los niveles de CPK son menos de 10 veces (algunos hablan de 5 veces) se puede continuar con la estatina y hacer CPKs control y monitorizar. Si los síntomas son intolerables se debe suspender independientemente de los niveles de CPK. Si los síntomas son tolerables pero los niveles de CPK van más allá de 10veces el valor máximo se debe parar el fármaco y luego valorar un reinicio. Si hay datos de Lesión renal se debe suspender de inmediato.
Cuando se debe parar el uso del fármaco existen varias opciones. Una es reiniciar con el mismo medicamento a una dosis más baja, otra es cambiar de estatina y si es posible con distinto metabolismo. En esta última una opción es cambiar por una estatina más potente pero a una dosis más baja. Algunos autores mencionan la opción de utilizar días alternos ( luego se comentará sobre esto con más detalle). Si con estos cambios no se logra llegar a los niveles del LDL-C meta se puede agregar otro hipolipemiante como Ezetemibe. Si el paciente ya no tolera ninguna estatina se tendía que usar un fármaco de otra familia ya sea en monoterpia o con terapia combinada ( Niacina, Ezetimibe, Acidos Biliares).
El uso de estatinas en días alternos se ha estudiado principalmente por su efectividad y en menor medida por la tolerabilidad que este esquema pueda generar. Varios estudios principalmente con atorvastatina han demostrado que utilizar el fármaco de día de por medio es prácticamente igual de efectivo que todos los días. Sin embargo estos estudios son con dosis totales iguales, por ejemplo 20mg /48h vs 10mg/d. Esta opción de días alternos se achaca al metabolismo más lento de algunas estatinas (Atorvastatina y Rosuvastatina).
De esto se puede extraer que un esquema de días alternos es viable farmacológicamente. En cuanto a la ventaja en la tolerancia hay un estudio de Backes JM et al con 51 pacientes intolerantes ha estatinas a los que se les adminsitró por 4 meses Rosuvastatina en días alternos, logrando tolerancia en el 72% de ellos y logrando los niveles meta de LDL-C en un 50%. Un estudio de Ruisinger et al que se realizó con 50 pacientes intolerantes a estatinas les administró una dosis de 2.5 a 20mg una vez por semana logrando tolerabilidad en un 74% con reducciones de LDL-C de un 17%, de TG de un 12% y aumento de HDL de 5%. También se habla de utilizar Fluvastatin XL (extended reléase), sin embargo en esta búsqueda no se encontró ningún estudio que comprobara ventaja alguna, solamente uno que indica no inferioridad en tolerabilidad con Fluvastatina 40mg normal.
Las estatinas han demostrado su eficacia en la prevención de enfermedad cardiovascular y disminución de mortalidad, además son fármacos ampliamente prescritos. Sin embargo, permanecen subutilizados, ya que se utiliza solo en el 50% de aquellos que se beneficiarían con el uso de una estatina. Además, al menos el 25 % de los adultos que comienzan a tomar estatinas debe dejar de tomarlo a los 6 meses, y hasta un tope de 60 % en 2 años. Tanto para el paciente como para el médico la miopatía sigue siendo una causa significativa para suspender su uso.
La miopatía, una efecto secundario conocido de las estatinas, es raro en ensayos aleatorizado controlados, pero no tanto en los estudios observación y la experiencia clínica. Esta discrepancia entre los ensayos clínicos y la experiencia clínica reduce la confianza en la terapia de lípidos y contribuye a su infrautilización. La prevalencia de miopatía con estatinas es de alrededor 1,5-3,0% en las condiciones de ensayo, pero los estudios comunitarios sugieren una mayor prevalencia de hasta el 33%. La razón comúnmente citada de esta discrepancia era una inclusión selectiva de personas más joven e individuos más saludables en ensayos con estatinas.
The Prediction of Muscular Risk in Observational Conditions (PRIMO) estudio era uno de la observación más grande y mejor definido estudio de síntomas. Incluía 7924 pacientes ambulatorios con hipercolesterolemia, de edades 18 a 75 años, utilizaron dosis altas de estatinas durante 3 o más meses antes del estudio. En este estudio , el 10,5 % de los pacientes reportaron síntomas relacionados con los músculos. Buettner et al 21, en otra de la sección de estudio transversal, se entrevistó y examinó 3.580 adultos mayores de 40 años. De los que tomaban estatinas, reportado el 22% haber tenido dolor musculoesquelético en por lo menos una región anatómica en los últimos 30 días, en comparación con el 16,7 % de los que no tomaron una estatina.
Las causas de miopatía inducida por estatinas son poco conocidos. Históricamente , la toxicidad inducida por estatinas se cree que es causada por la inhibición de la síntesis de mevalonato , que conduce a la depleción de sus metabolitos , tales como colesterol , isoprenoides , y ubiquinona (coenzima Q10 ), agotamiento de colesterol intracelular puede conducir a los comportamientos anormales de la membrana; agotamiento de isoprenoides pueden afectar a la señalización intracelular; el agotamiento de la coenzima Q10 puede a su vez reducir la función respiratoria mitocondrial. Los factores genéticos también pueden desempeñar un papel relevante, contribuyendo con la farmacocinética y de predisposición a desordenes metabólicos musculares.
Múltiples anomalías metabólicas menores se han descrito en los músculos de pacientes con toxicidad muscular inducida por estatinas, lo que sugiere algunos pacientes que tienen una predisposición para presentar complicaciones musculares. En estos pacientes vulnerables, los
defectos metabólicos menores son exacerbados por cualquier agente que reduce la entrega de sustrato grasa en el músculo, lo que lleva a “inanición muscular”. Este concepto explica por qué los pacientes pueden desarrollar la misma queja muscular con diferentes agentes hipolipemiantes. En general, la eficacia de una estatina es dependiente de la dosis, sin embargo, la eficacia y la toxicidad son diferentes para cada estatina. La toxicidad de una estatinas puede ser evaluado por una elevación de CK y rabdomiolisis; en los ensayos aleatorios también parece ser dependiente de la dosis pero no relacionadas con la grado de reducción del LDL-C en plasma. En los, síntomas relacionados con los músculos de estudio PRIMO producido con los diversos regímenes como de la siguiente manera:
• La fluvastatina XL 40 mg-5.1%
• La pravastatina 40 mg-10.9%
• Atorvastatina 40 a 80 mg-14.9%
• Simvastatina 40 a 80 mg-18.2%.
Otros también han demostrado que la pravastatina y fluvastatina y han contribuido al menor número de reportados casos de miopatía. La posible sensibilidad diferencial de las estatinas sobre el músculo estriado se ha evaluado en experimentos de cultivo de células. La simvastatina y lovastatina redujo la viabilidad celular en un 50 por ciento a concentraciones de 1 y 5 mcmol / L, respectivamente; una nivel mucho más alto de 300 mcmol / L se requiere con pravastatina, lo que sugiere una menor toxicidad. Las estatinas más hidrofílicas , pravastatina y rosuvastatina, pueden tener una menor penetración en el músculo que las más lipofílicas. Además de esta diferencia en la toxicidad directa, pravastatina, fluvastatina, pitavastatina y también tienen menos probabilidades de estar involucrados en las interacciones entre medicamentos, ya que no son metabolizados por el CYP3A4 a diferencia de la simvastatina, lovastatina y en menor medida la atorvastatina que se metabolizan a este nivel.
En caso de presencia de intolerancia se debe de analizar el objetivo del lipídico requerido de forma específica para el paciente. Si la fuente de una queja sigue siendo poco clara después de la exposición y la reexposición con estatinas alternas , por lo general recomiendan reiniciar el tratamiento y tratando de lograr el Objetivo de LDL -C. Sin embargo, si la evaluación conduce a un diagnóstico de miopatía inducida por estatinas, la siguiente tarea es evaluar el objetivo de nivel lipídico que se desea alcanzar.
Se deberían utilizar las directrices por ejemplo del Panel de Tratamiento del Adulto ( ATP) para evaluar al paciente de riesgo de tener la enfermedad cardíaca coronaria importante en los próximos 10 años y determinar nivel adecuado de LDL- C. Algunos pacientes con sospecha de toxicidad puede haber sido tratados con niveles de C-LDL más agresivos de lo recomendado por estas directrices. El primer paso en estos pacientes es reducir o interrumpir el estatina innecesaria, incluso si no existe una clara evidencia de toxicidad. Para el resto de los pacientes con sospecha de toxicidad, la decisión de interrumpir el tratamiento con estatinas debe sopesarse contra la reducción estimada en el riesgo asociado con tomar la medicación. Prescribir un esquema de 6 semanas de “vacaciones estatina” y ver si los síntomas desaparecen. Si los síntomas persisten o si la resolución no es clara a las 6 semanas, extendemos las vacaciones por 6 semanas adicionales, excepto en los pacientes con enfermedad coronaria inestable reciente, para estos pacientes, a menos que haya evidencia de rabdomiolisis, el beneficios de la terapia con estatinas supera los riesgos. Si la evaluación inicial es consistente con miopatía con estatinas y los síntomas neuromusculares (mialgias y debilidad) no responden a los pocos meses de la retirada de estatinas, se debería descartar un trastorno neurológico subyacente.
Entre otras medidas que se pueden utilizar para disminuir la posibilidad o mejorar la presencia de intolerancia o efectos adversos son, El uso de una estatina diferente, reducción de la dosis, terapia de día alternos. También toma relevancia el utilizar dosis semanales, en el estudio The High-Dose Rosuvastatin Once Weekly Study (the HD-ROWS) el objetivo era determinar si una dosis semanal de rosuvastatina a 80 mg semanales podían producir cambios comparables en los lípidos respecto al uso de atorvastatina 10 mg día. No se observaron diferencias significativas entre los dos grupos para los cambios en el HDL-C, triglicéridos y PCR. Como conclusión del estudio la rosuvastatina a 80 mg en una dosis semanal única proporciona reducciones comparables de LDL a 10 mg de atorvastatina al día.
En las guías se recomiendan mediciones basales de CPK para individuos que están ante un riesgo aumentado de presentar efectos musculares adversos. Si se desarrollan síntomas leves a moderados se deben descontinuar, evaluar si hay hipotiroidismo, función renal o hepática alterada, enfermedades reumatológicas, miopatía por esteroides, deficiencia de vitamina D o miopatías primarias, en general determinar la existencia de una patología que explique la sintomatología o que contribuya en la intolerancia o efecto adverso que genere la estatina. Se pueden reiniciar a una dosis menor, o cambiar la estatina si persiste con síntomas.
Las guías del ATP IV especifica en caso de intolerancia: Determinar factores de riesgo de miopatia previo al inicio de la terapia, manejo pronto en caso de sospecha de rabdomiolisis con suspensión del fármaco, valorar continuación de tratamiento en casos de sintomatología leve e incluso moderada, manejo de condiciones que se presenten como factores de riesgo para miopatía previo al inicio del tratamiento, si los síntomas resuelven y no existen contraindicación para el uso de estatinas reiniciar a la dosis original o a una dosis más baja, si la condición clínica del paciente lo requiere y amerita se puede aumentar dosis hasta la máxima tolerada del paciente una vez que se reinició el uso de la estatina.
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