domingo, 30 de septiembre de 2012
Estatinas en prevención secundaria
Hola todos.
Una vez revisado el tema de uso de estatinas en síndrome coronario agudo, nos vamos a enfocar a prevención secundaria. Aquí hay muchísima evidencia clínica basado en ensayos clínicos aleatorizados. El caso de esta semana es un paciente masculino de 55 años tuvo IAM y se le realizó bypass coronario. Tiene un LDL basal sin estatinas en 80 mg/dl. HDL 37 mg/dl.
Preguntas:
1. hay un nivel de LDL a partir del cual no esté indicado el uso de estatinas en prevención secundaria?
2. Qué reduce más eventos en este contexto? Dosis altas vs dosis bajas de estatinas? Alguna estatina tiene más evidencia?
3. Existen estudios comparativos directos entre estatinas diferentes?
Respuestas para el domingo 7 de octubre.
Saludos
Chen
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28 comentarios:
Ante el aumento de pacientes con enfermedad arterial coronaria y dislipidemia, la terapia farmacológica se ha vuelto uno de las intervenciones más importantes de la medicina moderna, desde los primeros estudios con colestiramina hasta el auge de las estatinas, se ha demostrado que disminuir los niveles de LDL reduce eventos coronarios, ictus, disminuye la tasa de progresión de aterosclerosis, la pregunta en este momento es que tan bajo tienen que estar los niveles de LDL para prevención de ECV, ya que las lipoproteínas son esenciales para transportar el colesterol a tejidos periféricos para mantener la membrana celular, generación de energía, metabolismo, etc., por lo que del todo no puede ser cero, aunque en ptes con hipobetalipoproteinemia pueden tener niveles de LDL tan bajos como 30mg/dl sin tener efectos secundarios, será este la meta?, se ha visto que estos ptes por lo general tienen expectativa de vida prolongada
A partir de la mitad de los 90 se dio un cambio con respecto al tratamiento de ptes con antecedente de enf coronaria ya que los primeros estudios con estatinas como el 4S que utilizo sinvastatina en el cual el grupo tratado disminuyo LDL en un 36% y una disminución de la mortalidad de un 30%, y la mortalidad por enf cardiovascular disminuyo en un 42%.
Estudios posteriores como el CARE donde se utilizo pravastatina vs placebo en ptes con antecedente de IAM, con un LDL base de 139 mg/dl, se vio una reducción de LDL en un 32%, con niveles promedio del grupo tratado de LDL en 97 mg/dl, y una reducción de eventos coronarios mayores de un 24%, en otro estudio que utilizo pravastatina como el LIPID, también demostró una reducción de enf cardiovascular de un 24%, mortalidad total en un 22%, como estos hay muchos estudios que demuestran la efectividad de estatinas vs placebo
Los estudios más recientes se centran no en ver si la estatina es mejor que placebo pq esto esta más que demostrado, sino en ver si es mejor una terapia intensiva vs menos intensiva como es el caso de PROVE IT TIMI 22 el cual ya analizamos el blog pasado, que se randomizo a atorvastatina 80 mg vs pravastatina 40 mg en ptes con hospitalización reciente por SCA, la media de LDL al inicio del estudio era LDL 106 mg/dl, posterior en el grupo con pravastatina los niveles de LDL eran 95 mg/dl y en el grupo con atorvastatina era de 62 mg/dl, El objetivo primario ( mortalidad por cualquier causa, IAM, angina inestable que requería hospitalización, revascularización después de 30 días de inicio de tx o Ictus) fue significativamente menor en los pte con atorvastatina (22,4 vs 26,3%) el beneficio encontrado en los ptes con la estatina mas potente se vieron a los 30 días y persistió durante 2 años de seguimiento, este estudio también demostró que no había niveles identificables de LDL por debajo donde la estatina no presentara efectos beneficiosos, inclusive los ptes con LDL por debajo de 40 mg/dl se beneficiaron del tratamiento
En otro estudio con más de 10 mil ptes con enf coronaria estable como el TNT, en la cual se valoro 10 mg de atorvastatina vs 80 mg de atorvastatina en un periodo de 5 años, los niveles de LDL al inicio eran de 152 mg/dl y al final en el grupo tx con 10 mg fue de 101 mg/dl y de 77 mg/dl en el grupo con 80 mg, el objetivo primario era tiempo de evento cardiovascular mayor, definido como enf arterial coronaria, IAM no fatal ni producido por un procedimiento, resucitación posterior a PCR, ictus fatal y no fatal, en el grupo con mayor dosis se observo una reducción del 22% de eventos coronarios mayores, 22% en IAM, 25% DE ICTUS fatal y no fatal, 20% de muerte cardiovascular
No se encontró disminución en mortalidad total, se observo un aumento en muertes no cardiovasculares en el grupo con atorvastatina, en especial por causa de cáncer y por causas no traumáticas
Otro de los estudios analizados el blog pasado el A to Z trail, en la fase Z en la cual se siguió a los ptes 4 meses posterior a SCA se vio que los ptes con alta dosis de sinvastatina con niveles de LDL de 63 mg/dl se beneficiaron de una reducción del 25% de eventos cardiovasculares
Y en el estudio IDEAL CON 8888 ptes, también se estudio dosis bajas vs dosis altas atorvastatina 80 mg vs sinvastatina 20 mg en ptes de alto riesgo que tenían historia de IAM, después de 24 semanas la dosis de sinvastatina se podía aumentar a 40 mg si el colesterol estaba por encima de 190 mg/d, al final del estudio un 23% de los ptes estaba con 40 mg/día
El objetivo primario fue la aparición del primer evento coronario mayor, compuesto por muerte cardiaca, hospitalización por IAM o PCR, se vio que los ptes con dosis altas y con LDL en 79 mg/dl presentaron una reducción de 13% de eventos cardiovasculares, NO diferencia en mortalidad total, mortalidad cardiovascular o mortalidad por causa no cardiovascular, si se presento diferencias en reducción de 17% de IAM no fatal y 23% en revascularización coronaria en el grupo con atorvastatina
En el Cholesterol Treatment Trailists un meta-análisis del 2010 en donde se recolecto información de 170 mil ptes en estudios de estatinas donde se analizo terapia intensiva vs menos intensiva, y estatinas vs control, en un diverso grupo de ptes, encontró que las estatinas reducían de forma consistente la tasa anual de eventos cardiovasculares mayores un quinto por cada reducción de LDL de 39 mg/dl, la mortalidad por cualquier causa en un 10%, y también al igual que en el PROVE IT no encontraron niveles inferiores de LDL por los cuales el ptes no se beneficia de una estatina
En otros estudios que han utilizado imágenes como el REVERSAL en el cual se examino placa ateromatosa por medio del US intravascular al inicio y a los 18 meses en 502 ptes con enf coronaria sintomática, se comparo 40 mg sinvastatina vs 80 mg de atorvastatina, al final del estudio los ptes con sinvastatina tenían niveles de LDL de 110 mg/dl vs 79 mg/dl en los ptes con atorvastatina, en los ptes con sinvastatina se vio progresión de la placa en cambio en los ptes con atorvastatina no presentaron progresión
En otro estudio ASTEROID con rosuvastatina en 507 ptes con evidencia de enf coronaria por medio de angiografía, en la cual se utilizo 40 mg de rosuvastatina, encontró una disminución de LDL basal de 130 mg/dl a 61 mg7dl al cabo de 2 años, con un 75% de los ptes con LDL menor a 70 mg/dl, y con una reducción de progresión de aterosclerosis en un 64% de los ptes
en el estudio SATURN en la cual se utilizo US intravascular al inicio y a las 104 semanas en 1039 ptes con enf coronaria, a los ptes se les randomizo 80 mg atorvastatina vs 40 mg rosuvastatina, los ptes con atorvastatina tenían al final LDL 70 mg/dl vs 63 mg/dl en el grupo con rosuvastatina, se observo al final del estudio una regresión del volumen de la placa de ateroma de un 0,99% en grupo con atorvastatina y de 1,2% grupo con rosuvastatina, ambos grupos indujeron regresión en la mayoría de los ptes siendo un 63% grupo atorvastatina y de un 68% en el de rosuvastatina
El problema de estos estudios es que no se contempla el caso de nuestro pte que tiene una LDL en 80 mg/dl, encontré un estudio retrospectivo de 155 ptes con SCA con una LDL en 63 mg/dl de base que no utilizaban hipolipemiantes, a los cuales se siguió a 132 y a 63 ptes se les dio una estatina, a los 6 meses los ptes con estatina tenían tasas significativamente menores de muerte, re infarto o ictus 9,5% vs 29% en el grupo no tratado y este porcentaje se debió en su mayoría a tasa de muerte 5 vs 22%, esto explicado por los efectos pleiotropicos de las estatinas
Por todos estos estudios creo que es claro que este pte se beneficia del tratamiento con una estatina, ya que no hay un limite por debajo este contraindicado dar estatinas, la pregunta es si se beneficia de un tx que aumente el HDL pero supongo que sera en otro blog donde lo vamos analizar
1. Nivel límite de descenso para disminuir LDL
Las guías actualmente apoyan el hecho de colocar los niveles de estatinas en los pacientes de alto riesgo hasta un límite de 70 mg/dl. Así mismo, se ha intentado establecer un límite basado en estudios antropológicos, y de esta forma se trata de extrapolar el hecho de que los cazadores-recolectores que vivieron hace miles de años, probablemente tenían los niveles de LDL que tienen las tribus Hazda, Maasai e Inuit, con niveles de LDL que circundaban entre 50-75 mg/dl. Los vegetarianos estrictos poseen niveles de colesterol en rangos de 50-75 mg/dl (este raango existe en los neonatos, en los primates y otros animales que no desarrollan ateroesclerosis). Las tasas de infartos en estos grupo son substancialmente menores que en el resto de la población estadounidense.(1)
En el estudio PROVE-IT se alcanzaron los niveles de 65 mg/dl y algunos pacientes incluso alcanzaron alrededor de 40, sin que esto significara un rango mayor de miopatía. Y se documentó una reducción del 16% de redicción en el punto final primario de muerte o evento CV mayor. En el 2004 en un análisis posterio de la AHA se documento que aquellos con un nivel más bajo se relacionaban con el mejor beneficio (tambien sin incrementar el riesgo en AVC, hemorragina intracraneal o mortalidad global.
Adicionalmente en el TNT se alcanzaron los niveles de 2.0 mmol/l (80 mg/dl), se documentó beneficio clínico. En términos de seguridad los pacientes con dosis mayores tuvieron 1.2% de elevación de transaminasas vs 0.2% de los pacientes tratados con 10 mg.
Esta imagen representa la disminución histórica de la meta del LDL: vínculo a imagen
2. Dosis altas o bajas de estatinas
Los estudios clínicos existentes al momento no documentan una reducción significativa en mortalidad por todas las causas. De las estatinas con mas potencia, el estudio SATURN con altas dosis de Rosuvastatina y Atorvastatina, no encontro diferencias significativas entre los dos esquemas. Los estudios que demostraron diferencias en mortalidad son: SAGE, PROVE IT-TIMI 22 y el Phaze Z del estudio de la A a la Z. Los estudios que no demostraron beneficios en mortalidad global son: TNT, IDEAL y SEARCH. En síntesis no hay información que respalde dicha afirmaci´n
3. Estatina con más evidencia
Atorvastatina, posee la mejor evidencia disponible, mayor número de pacientes, estudios y contextos clínicos estudiados.
4. Estudios comparativos entre estatinas
Se documentan la mayoría en esta tabla exhaustiva.
Bibliografía:
1. O'Keefe JH, Jr., Cordain L, Harris WH, Moe RM, Vogel R. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: lower is better and physiologically normal. Journal of the American College of Cardiology. 2004;43(11):2142-6.
2. Uptodate: Clinical trials of cholesterol lowering in patients with coronary heart disease or coronary risk equivalents / Intensity of lipid lowering therapy in secondary prevention of coronary heart disease
3. Martin SS, Blumenthal RS, Miller M. LDL cholesterol: the lower the better. The Medical clinics of North America. 2012;96(1):13-26.
1.Los estudios con Estatinas han proporcionado información que se relaciona con el nivel de LD meta en los pacientes que reciben tratamiento para la prevención secundaria. Sin embargo, los resultados de estas pruebas están abiertas a diversas interpretaciones y la meta ideal de LDL no ha sido completamente definida.
En el 2002 ATP III recomendó para la prevención secundaria, primero modificación de la dieta en cualquier paciente con un LDL > 100 mg / dL, y administrar tratamiento farmacológico si el LDL se mantiene > 130 mg / dl. El tratamiento farmacológico se considera opcional en pacientes con valores de LDL entre 100 y 129 mg / dl.
Otros estudios publicados después del informe ATP III llevaron al Comité NCEP a proponer modificaciones a estas directrices, recomendando iniciar la terapia con medicamentos para pacientes con LDL-C > 100 mg / dl con Enfermedad Arterial Coronaria (EAC) o equivalentes de EAC, y la consideración de un objetivo opcional LDL < 70 mg / dL, sobre todo en los pacientes muy alto riesgo ( ej DM + EAC).
LDL meta: la reducción de LDL es un resultado intermedio en estos estudios después de la aleatorización y, por lo tanto, su correlación con otras variables del estudio representa un descubrimiento observacional. Ninguno de los análisis hasta la fecha adecuadamente controlan todos los factores de confusión importantes, especialmente la adherencia a la terapia con estatinas y los ensayos no aleatorios no pueden controlar los factores de confusión desconocidos y no medidos. En ausencia de ensayos clínicos que apuntan específicamente a un objetivo de LDL, la evidencia de meta de LDL se basa en datos de calidad relativamente baja de observación del LDL logrado. Esto sucede inclusive en meta-análisis que se realizan con el modelo de asociación entre la reducción de LDL y la reducción de los eventos cardiovasculares. Ningún estudio ha evaluado directamente los beneficios de una estrategia de aumento de la dosis de estatinas para alcanzar un determinado nivel de LDL. Otro factor que influye en la práctica clínica son las determinaciones de LDL ya que pueden ocurrir un número de errores incluyendo errores en su medición.
Algunos de los ensayos utilizados para apoyar terapias más agresivas para reducir LDL no han demostrado beneficios consistentes a través de los resultados, ya sea al no encontrar reducciones en la mortalidad por todas las causas y mortalidad cardiovascular o sólo encontraron una reducción de la mortalidad cardiovascular.
El Estudio HPS (Heart Protection Study) comparó Simvastatina 40 mg al día vrs Placebo en pacientes con DM o EAC conocida y mostró un beneficio consistente y temprano de la terapia con estatinas en pacientes con LDL< de 116 mg / dl e incluso < 100 mg /dl. Si bien esto apoya la idea de que casi todos los pacientes con cardiopatía coronaria pueden beneficiarse de las Estatinas, independiente del LDL previo a la Estatina, no prueba que una meta más baja LDL-C sea mejor. Otra posibilidad es que la terapia con estatina sea beneficiosa independiente del LDL pre-tratamiento o post-tratamiento.
Cabe destacar que los niveles de colesterol LDL en HPS fueron valores medidos en lugar de los valores calculados que son los que se utilizan en la mayoría de ensayos. El LDL medido es típicamente más bajo que el calculado, por lo que la objetivo de LDL en HPS parece un poco menor que los valores clínicos típicos. El HPS sugiere que las estatinas son beneficiosas incluso en pacientes con bajos niveles de LDL.
Un meta-análisis de ensayos aleatorios en 2011comparó la terapia intensiva con estatinas vrs terapia moderada que incluyó tanto pacientes con EAC estable como con SCA, encontró que la terapia intensiva no resultó en una reducción estadísticamente significativa en la mortalidad por todas las causas (RR 0,92, IC 95%: 0,83-1,03) o la mortalidad cardiovascular (RR 0,89, IC 0,78 a 1.01), sin embargo es importante recalcar que existió una heterogeneidad moderada de los resultados entre los ensayos incluidos.
Algunos expertos recomiendan una meta de LDL < 70 mg/dl para todos los pacientes con EAC, y además algunos sugieren el uso de las dosis de estatinas que demostraron su eficacia en los ensayos aleatorios sin tener en cuenta el nivel de LDL.
2. Dosis altas vs dosis bajas:
Estudio TNT: 10.001 pacientes con EAC estable, Atorvastatina a dosis baja (10 mg/d) con un objetivo de LDL de 100 mg /dl vrs Atorvastatina a dosis alta (80 mg día) con un objetivo de LDL de 75 mg /dL. Los resultados con dosis altas: menor LDL (71 vrs 101 mg/dl), reducción 22% eventos CV combinados y 20% muerte cardiaca, pero sin reducción en mortalidad total (por aumento de 25% en mortalidad no CV).
Estudio SEARCH: 12064 pacientes con antecedente IM, Sinvastatina 80 mg/d vrs Sinvastatina 20mg/d, seguimiento de 6.7 años. La terapia intensiva logró: reducir LDL 14 mg/dl, reducción no significativa de los puntos primarios, no efecto en mortalidad, y elevación de CPK, miopatía incipiente y rabdomiolisis..
Estudio A a la Z comparó Simvastatina 40 mg/d durante un mes seguido de 80 mg/d a vrs una estrategia conservadora retardada (placebo por 4 meses seguidos de Simvastatina 20 mg ) en 4497 pacientes con SCA; pero no hubo beneficio temprano y sí se produjo un descenso de la mortalidad no significativo.
En contraste con los ensayos de SCA que mostraron una fuerte tendencia hacia el beneficio en la mortalidad, 3 grandes ensayos que compararon el tratamiento con estatinas a dosis alta vrs terapia estándar en EAC estable no encontró beneficio en la mortalidad por todas las causas.
3. Estudios comparativos:
En el ensayo SATURN con 1039 pacientes con enfermedad coronaria conocida, estudió 2 opciones disponibles para la terapia intensiva con estatinas, con los dos regímenes más potentes Atorvastatina 80 mg diarios de Rosuvastatina y 40 mg diarios. Estos dos regímenes tuvieron efectos similares sobre el resultado primario subrogado de % de volumen de ateroma y también tuvieron similares resultados clínicos y de las tasas de eventos adversos.
El estudio REVERSAL evaluó los efectos de Atorvastatina vrs Pravastatina en el cambio del volumen de la placa coronaria luego de18 meses valorado por ultrasonido intravascular. Los pacientes tratados con intensivamente con Atorvastatina 80 mg/ día tuvieron una reducción del LDL a 79 mg / dL y no tuvieron cambios en el volumen de la placa (no progresó), mientras que los pacientes tratados con la terapia estándar con Pravastatina 40 mg/día presentaron una reducción del LDL a 110 mg / dL y un aumento de 2,7 % en el volumen de la placa. El estudio no fue diseñado para analizar las diferencias en la mortalidad o los eventos cardíacos y tenía un poder insuficiente para detectar tales diferencias. REVERSAL encontró evidencia de mejoría en el punto final subrogado de volumen de la placa coronaria con el tratamiento con estatinas más intensivo
Estudio IDEAL: 8888 pacientes con antecedente de IAM, Atorvastatina 80 mg vrs Sinvastatina 20 mg/d, seguimiento de 4.8 años. Con Atorvastatina se encontró: menor LDL (81 vrs 104 mg/dl), reducción no significativa de evento coronario mayor, pero con reducción significativa de IM no fatal en 1.2% y revascularización coronaria en 3.6%. Además sin efecto en mortalidad (total, CV y no CV)
Estudio SAGE: tratamiento intensivo vrs estándar (Atorvastatina 80mg/d vrs Pravastatina 40 mg/d) con 893 pacientes con EAC, edad entre 65 a 85 años,con al menos un episodio de isquemia en las últimas 48 hrs. Sin diferencias en los puntos finales de duración de isquemia a los 12 meses pero con tendencia a reducir eventos cardiovasculares mayores y una reducción significativa de la mortalidad (HR 0.33, CI 0.13-0.83).
Estudio PROVE IT-TIMI 22 mostró que los pacientes con SCA que fueron tratados con tratamiento intensivo con Atorvastatina 80 mg al día tuvieron una reducción de eventos clínicos en comparación con la terapia estándar con Pravastatina 40 mg/d
La evidencia parece mostrar un claro beneficio en la mortalidad en la mayoría de los pacientes tratados con estatinas para la prevención secundaria en cardiopatía coronaria. Además, altas dosis de Atorvastatina parece ser superior a la dosis estándar de Pravastatina en pacientes que están siendo tratados por un síndrome coronario agudo.
Independientemente de cuál de las estrategias sea eligida para un paciente individual, todos los pacientes con EAC deben ser tratados con una estatina siempre que sea posible.
Las estatinas reducen los eventos cardiovasculares en prevención primaria y secundaria, y también parece reducir la mortalidad total en la mayoría de los grupos estudiados en SCA.
En comparación el tratamiento con estatinas intensivo en los pacientes con cardiopatía coronaria estable resultó en pequeñas reducciones en los eventos cardiovasculares, pero no parece tener un efecto sobre la mortalidad por todas las causas.
La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en los países industrializados, y no es de sorprender que de cuenta de una proporción importante de los gastos de atención de la salud. En los Estados Unidos, se ha estimado que alrededor de un tercio de los costos se deben a enfermedad coronaria (EC). Los gastos anuales debidos a EC, se han estimado en más de US$ 50 billones y si también se incluyen los gastos indirectos relacionados fundamentalmente con la falta de productividad, este monto se duplica. Además, los gastos anuales debido a los accidentes cerebrovasculares (ACV) también son elevados, estimados alrededor de US$ 30 billones y casi US$ 45 billones si se incluyen costos indirectos, así como las costosas secuelas clínicas y procedimientos utilizados para tratar la aterosclerosis. (1)
Uno de los principales factores de riesgo de enfermedad cardiovascular es el aumento del colesterol sérico, con alta prevalencia en los países industrializados, y que juega un papel importante en el desarrollo de aterosclerosis.
La participación de éste en la enfermedad cardiovascular nos ha llevado a realizar la siguiente revisión bibliográfica, con el objetivo de responder los siguientes interrogantes:
• ¿Aporta algún beneficio el tratamiento con estatina a los pacientes con hipercolesterolemia?
• ¿Cuáles son los criterios de selección para iniciar la farmacoterapia hipolipemiante?
• ¿Se deben administrar estatinas para reducir el riesgo cardiovascular aún a los pacientes de riesgo aumentado pero con niveles "normales o bajos" de colesterol?
• ¿El tratamiento con estatinas es costo – eficaz?
En mayo de 2001, el Panel para el Tratamiento de Adultos III (ATP III) del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (National Cholesterol Education Program -NCEP-) emitió recomendaciones para el dignóstico y tratamiento de la hipercolesterolemia, que representa un avance importante en la determinación del riesgo. Las precedieron las del ATP I (1988), que señalaban la estrategia para la prevención primaria de la EC en personas con niveles elevados de colesterol LDL (c-LDL) >160 mg/dl o niveles moderadamente elevados: 130-159 mg/dl, pero asociado a dos factores de riesgo coronario; y las del ATP II (1993), que además de las pautas anteriores define la importancia de disminuir el valor del c-LDL a menos de 100 mg/dl en pacientes con EC conocida, es decir prevención secundaria (2-3). Luego de las recomendaciones del ATP II, se conocieron los resultados de ensayos a gran escala con inhibidores de la 3- hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (estatinas).
Dichos estudios son:
• WOSCOPS ( West of Scotland Coronary Prevention Study): estudio de prevención primaria donde se incluyeron 6195 hombres con hipercolesterolemia moderada (192 mg/dl DE c-LDL) que nunca habían tenido infarto de miocardio, a los cuales se les suministró pravastatina 40 mg/día o placebo durante 4,9 años. Se obtuvo una disminución del 26% en la concentración de c-LDL y del 31% en los episodios cardiovasculares mayores.
• AFCAPS / TexCaps (Air Force / Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study): basado en prevención primaria, evaluó el tratamiento con lovastatina 20-40 mg/día o placebo durante 5,2 años en 6605 sujetos de ambos sexos, en general sanos, con concentraciones promedio de c-LDL 150 mg/dl y de c-HDL <36 mg/dl para hombres y <40 mg/dl en mujeres. Se obtuvo una reducción del 25% del c-LDL y del 37% en los episodios cardiovasculares mayores.
• CARE (Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators): fue diseñado para evaluar la eficacia de estatinas en prevención secundaria. Se incluyeron 4159 pacientes con infarto de miocardio previo, colesterol plasmático por debajo de 240 mg/dl y c-LDL entre 115-174 mg/dl. El tratamiento consistió en 40 mg/día de pravastatina o placebo, administrados durante 5 años, tipo doble ciego y con asignación al azar. La droga disminuyó el c-LDL en un 32%. Los que recibieron pravastatina experimentaron una reducción del 24% de eventos coronarios fatales e infarto de miocardio no fatal, del 26% en la cirugía de bypass en las arterias coronarias, un descenso del 23% de angioplastia coronaria y del 31% en la frecuencia de ACV, en comparación con el grupo que recibió placebo.
• LIPID (Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease): diseñado para evaluar las estatinas en prevención secundaria. Fueron asignados 9014 pacientes para recibir tratamiento con 40 mg/dl de pravastatina o placebo. La población en estudio consistió en hombres (83%) y mujeres (17%) de 31 a 75 años de edad, con EC clínica, que se había manifestado ya sea por antecedentes previos de infarto de miocardio o por internación por angina inestable, y con niveles de colesterol plasmático total de 155-292 mg/dl. El estudio fue interrumpido debido al beneficio significativo en el grupo de pravastatina luego de 6 años de seguimiento, ya que evidenció reducciones del colesterol total (18%), c-LDL (25%) y triglicéridos (12%), con un aumento del 6% en el c-HDL. Mostró además, una reducción del 24% en la mortalidad por EC, del 22% de mortalidad global y del 20% en la necesidad de revascularización.
• 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group): se incluyeron 4444 pacientes con EC y niveles de colesterol total entre 214-311 mg/dl, que fueron tratados con 20-40 mg/día de simvastatina o placebo, tipo doble ciego, al azar, durante 5 años. La simvastatina redujo el riesgo de eventos coronarios mayores (ECM) en un 34% y produjo cambios sustanciales en los niveles basales de lipoproteínas. Para cada reducción adicional del 1% en el colesterol total, el riesgo de ECM disminuía en 1,9%. Una reducción del 1% en el c-LDL redujo el riesgo de ECM en 1,7%. (8)
Los principales estudios con estatinas y los metanálisis resultantes aportaron un cimiento sólido para una revisión de las recomendaciones basadas en la evidencia. Estos prestigiosos estudios y otros datos analíticos, epidemiológicos y clínicos, sirvieron de base para las recomendaciones del ATP III. Éste mantiene el mismo criterio para prevención secundaria, pero llama la atención sobre las metas más estrictas, en pacientes con múltiples factores de riesgo (basados en el puntaje de Framingham), o en aquellos pacientes que tengan entidades que implican igual riesgo que el tener enfermedad coronaria (equivalentes coronarios), como ser: enfermedad vascular periférica, aneurisma abdominal aórtico, enfermedad arterial carotídea, trastorno isquémico transitorio o ACV trombótico y diabetes mellitus. En estos casos el ATP III establece como meta ideal bajar el c-LDL a menos de 100 mg/dl , igual que en prevención secundaria.
Posteriormente a la publicación del ATP III, se dieron a conocer los resultados del ensayo clínico multicéntrico HPS (Heart Protection Study) del Medical Research Council British Council / British Heart Foundation. En el mismo se reclutaron 20.536 pacientes entre 40-80 años, del Reino Unido, entre julio de 1994 y mayo de 1997. Se tomó como criterio de inclusión la existencia de alto riesgo de cardiopatía coronaria, sin clara indicación para el tratamiento hipolipemiante. El estudio se dirigió particularmente a mujeres, mayores de 70 años de edad, diabéticos, pacientes con enfermedad vascular no coronaria y a pacientes con valores de colesterol en la media o por debajo de la media.
Se investigaron dos regímenes: simvastatina 40 mg/día y una combinación de antioxidantes como: vitamina E 600 mg, vitamina C 250 mg y betacarotenos 20 mg/día. Los pacientes se distribuyeron en cuatro grupos de 5.000 personas cada uno, los que recibieron simvastatina únicamente, simvastatina y vitaminas, vitaminas solas o placebo durante 5,5 años. Al finalizar dicho ensayo se demostró que las vitaminas no aportaron ningún efecto beneficioso ni perjudicial en términos de enfermedad vascular. Por el contrario, se lograron efectos beneficiosos sorprendentes con la simvastatina, ya que redujo los eventos vasculares mayores a menos de un tercio en pacientes de alto riesgo, en quienes era incierta la indicación de tratamiento hipolipemiante, especialmente mujeres, personas mayores de 70 años y pacientes con niveles de colesterol < 100 mg/dl.
No quedan dudas del beneficio de las estatinas, pero debemos destacar las recomendaciones del ATP III con respecto a que la dieta y el ejercicio pueden ser suficientes para reducir el c-LDL en aproximadamente el 50% de los pacientes en prevención primaria, dándole importancia trascendente a los cambios en el estilo de vida, como pilar terapéutico inicial.
Sin embargo, antes de aconsejar el uso extenso del tratamiento hipolipemiante, es necesario establecer si éste es costo – eficaz. El costo del tratamiento con estatinas depende en gran medida del nivel de riesgo en que se produce la intervención y la frecuencia de ese nivel de riesgo.
En prevención secundaria, el uso de estatinas ha demostrado ser costo – eficaz, sobre todo en pacientes con factores de riesgo múltiples para enfermedad coronaria. Un análisis económico de los datos recogidos del estudio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group) reveló que el tratamiento con simvastatina redujo en forma significativa el número y duración de las internaciones hospitalarias, lo que se tradujo en una reducción de los costos.
En cambio es más controvertido el tratamiento con estatinas en prevención primaria donde el costo del tratamiento aumenta marcadamente a medida que los pacientes reducen los niveles de riesgo. Se estableció que el tratamiento con estatinas sólo era costo – eficaz en hombres con varios factores de riesgo para enfermedad coronaria, tales como: fumadores, con sobrepeso y con presión arterial elevada, pero también se demostró que era costo – eficaz para los hombres con bajo riesgo, entre 40-60 años de edad y en mujeres de bajo riesgo, entre 50-70 años, por el beneficio adicional del aumento del nivel de HDL
Hola!
Hay algún nivel a partir del cual no esté indicado el uso de estatinas en prevención secundaria?
De a cuerdo al informe del ATP III, para prevención secundaria se recomienda iniciar modificación de los estilos de vida ( dieta) cuando el paciente presente niveles de LDL en 100mg/dl o superior y de esta manera se iniciará el tratamiento farmacológico en el momento en el que los niveles de LDL se encuentren en 130mg/dl; y se ha establecido que la terapia farmacológica como opcional en el momento en que el paciente presente niveles de LDL entre 100 y 129 mg/dl, posterior a esta publicación se han realizado estudios que llevan al Comité de Coordinación del Programa en Educación Nacional del Colesterol (NCEP) para proponer esta manera modificaciones en las directrices que recomienda el ATPIII, de iniciar terapia con medicamentos para pacientes con niveles de LDL mayor a 100mg/dl con equivalentes de enfermedad coronaria o cardiopatía coronaria y considerar como objetivo niveles de LDL por debajo de 70mg/dl, sobre todo en pacientes de muy alto riesgo.
Sin embargo a pesar de que hay estudios que apoyan el uso de terapias más agresivas para la reducción de los niveles de lípidos, no se han demostrado beneficios consistentes, ya sea al no encontrar reducciones en la mortalidad por todas las causas y mortalidad cardiovascular o sólo la búsqueda de la reducción de mortalidad cardiovascular.
Qué reduce más eventos en este contexto? Dosis altas vrs dosis bajas de estatinas. Alguna estatina tiene más evidencia? Existen estudios comparativos directos entre estatinas diferentes?
En el 2011 se realizó un meta-análisis de ensayos aleatorios que comparaban la terapia intensiva con el uso no intensivo de las estatinas, que incluyó a pacientes con síndrome con síndrome coronario estable y síndrome coronario agudo y encontraron que la terapia intensiva no resulto en una reducción estadísticamente significativa en la mortalidad por todas las causas ( RR: 0.92, IC95%: 0.83-1.03) o la mortalidad cardiovascular (RR: 0.89, IC 0.78 a 1.01) sin embargo hubo una heterogeneidad moderada de los resultados entre los ensayos clínicos. En el subgrupo de pacientes con síndrome coronario agudo, el tratamiento intensivo redujo la mortalidad (RR 0.75, IC 0.61-0.91) y la mortalidad cardiovascular (RR: 0.74, IC0.59 a 0.94) y no hubo heterogeneidad. En el subgrupo de pacientes con enfermedad coronaria estable, el tratamiento intensivo no redujo la mortalidad por todas la causas (0.95 IC: 0.85-1.06) o la mortalidad cardiovascular (0.97, IC: 0.87-1.03).
Entre las opciones disponible para la terapia intensiva con estatinas los dos regímenes más potentes son la atorvastatina 80 mg y la rasuvastatina 40 mg diarios.
En el estudio SATURN, que incluyó 1039 pacientes con enfermedad coronaria conocida , estos dos regímenes de tratamiento alcanzaron efectos similares sobre el punto final primario respecto al porcentaje de volumen de ateroma con resultados clínicos similares y de efectos adversos.
Por otro lado estudios como El Estudio de Protección del Corazón sugiere que las estatinas son beneficiosas incluso en pacientes con bajos niveles de colesterol LDL, mientras el estudio REVERSAL encontró mejoría en punto final respecto a volumen de placa coronaria al ser tratado con estatinas de manera más intensiva.
El Estudio de Protección del Corazón (HPS) comparó simvastatina 40mg/d vrs plecebo en pacientes con diabetes o enfermedad arterial conocida y mostró el beneficio consistente y temprano del uso de estatinas, incluso en pacientes con niveles de colesterol LDL por debajo de 116mg/dl e incluso por debajo de 100mg/dl. Si bien esto apoya la idea de que todos los pacientes con cardiopatía coronaria pueden beneficiarse de las estatinas , independientemente del nivel de colesterol LDL antes de la terapia, no prueba que una meta más baja de colesterol LDL sea mejor.
Por otro lado, el estudio REVERSAL evaluó el cambio en el volumen de placa coronaria de 18 meses usando ultrasonido intravascular; los pacientes que fueron tratados con tratamiento intensivo hipolipemiante con atorvastatina 80 mg/d tenían una reducción de colesterol LDL a 79mg/dl y no tuvieron cambios en el volumen de placa medida (la placa no prosperó) mientras los pacientes tratados con terapia estándar pravastatina 40mg al día tenían una reducción de colesterol LDL a 110 mg/dl y tuvo un aumento del 2,7% en el volumen de la placa medida; este estudio no fue diseñado para analizar mortalidad o eventos coronarios ni tenía en poder suficiente para detectar diferencias al respecto.
El estudio IDEAL, asignó al azar 8888 ptes con antecedentes de infarto de miocardio, para recibir terapia hipolipemiante intensiva con atorvastatina 80 mg o simvastatina 20 mg cada día, con una media de seguimiento de 4.8 años y le encontró lo siguiente en artorvastatina frente a simvastatina: una baja concentración de LDL 81 vrs 104 mg/dl, un 11% de reducción del tiempo hasta la aparición de un evento coronario mayor definido como muerte por enfermedad coronaria, hospitalización por infarto agudo de miocardio o por paro cardiaco (9.3 frente a 10.4%, HR 0.89, IC 95% 0.78-1.01) con una reducción de puntos finales secundarios, incluyendo infarto de miocardio no fatal, sin efecto sobre la mortalidad por cualquier causa, mortalidad cardiovascular o la mortalidad no cardiovascular
Revisiting the Pleiotropic Effects of Statins in Percutaneous Coronary Revascularization, Journal of the American College of Cardiology Vol. 54, No. 6, 2009
Adapted from Grundy SM, Cleeman JI, Merz NB, et al. Circulation 2004; 110:227.
Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Cholesterol Treatment Trialists’(CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R Lancet. 2010;376(9753):1670.
Intensive statin therapy compared with moderate dosing for prevention of cardiovascular events: a meta-analysis of>40 000 patients. Mills EJ, O'Regan C, Eyawo O, Wu P, Mills F, Berwanger O, Briel M Eur Heart J. 2011;32(11):1409.
Hola todos. Este es la respuesta de Ademir:
Buenas compañeros!!!!
En cuanto a las recomendaciones del uso de estatinas en prevención secundaria, de ha demostraron que son extremadamente beneficiosas en pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria y su efecto es aditivo al de otras medidas terapéuticas. En el metanálisis de los estudios 4S, CARE y LIPID se observó una reducción del riesgo de muerte cardiovascular o infarto agudo de miocardio no fatal del 30% en un amplio espectro de pacientes, con niveles elevados e intermedios de C-LDL. Estudios observacionales y análisis de subgrupos sugieren que debería expandirse la utilización de las estatinas a individuos con formas subclínicas o con localización de la enfermedad aterosclerótica en territorios no coronarios, precozmente en el contexto de un síndrome coronario agudo, a pacientes de edad avanzada y a coronarios diabéticos. Estudios observacionales demostraron que los pacientes internados por un SCA y que fueron dados de alta con tratamiento hipolipemiante tenían, respecto de los que no lo recibieron, una reducción ajustada del riesgo de muerte que oscilo entre el 25% y el 50%; se observo beneficio desde los 30 días, pero con una diferencia absoluta mayor a los 6 y los 12 meses posteriores al alta. De modo que existe suficiente información para concluir que, comprobados valores de C-LDL elevados, el tratamiento con estatinas debe iniciarse inmediatamente, cualquiera que sea el escenario: enfermedad coronaria aguda, prevención secundaria o posprocedimiento de revascularización.
La relación C-LDL/eventos coronarios que demostraron los tres megaensayos de prevención secundaria establecieron una relación lineal, a menor C-LDL menor riesgo de eventos.
El primero de ellos fue el estudio 4S en el que 4.444 pacientes de edad media de 58 años para los hombres y 60 para las mujeres (18,5% del total de pacientes), con angina o infarto previo y colesterol total medio de 261 mg/dl (entre 213 mg/dl y 310 mg/dl) y un c-LDL medio de 188 mg/dl fueron aleatorizados a recibir simvastatina 20-40 mg o placebo durante 5,4 años. Los resultados fueron muy claros a favor de simvastatina con una reducción absoluta de la mortalidad total del 3,3% [RR = 0,70 (0,58-0,85)], de la mortalidad coronaria del 3,5% [RR = 0,58 (0,46-0,73)] y de los episodios coronarios del 6,7% [RR = 0,66 (0,59-0,75)] entre otros datos positivos.
El estudio CARE4 en el que se comparaba el efecto de 40 mg de pravastatina frente a placebo en 4.159 pacientes que habían tenido un infarto de miocardio en los dos años anteriores y con un colesterol total por debajo de 240 mg/dl (209 mg/dl de media) y c-LDL de 115 a 174 mg/dl (media 139 mg/dl). La variable principal (muerte coronaria o infarto de miocardio no fatal) se redujo un 3% en riesgo absoluto [RR: 0,76 (0,64-0,91)]. Los infartos de miocardio no fatales se redujeron un 1,8% en términos absolutos [RR: 0,77 (0,61-0,96)] y el ACV un 1,2% [RR: 0,69 (0,48-0,97)]. Las mortalidades coronaria (5,7% frente a 4,6%), cardiovascular (5,77% frente a 5,38%) y total (9,4% frente a 8,64%) no se redujeron de una forma estadísticamente significativa.
El tercer estudio LIPID en el que se incluyeron 9.014 pacientes de 62 años de media. Todos ellos tenían un infarto previo o angina inestable. La media de colesterol total era 218 mg/dl y de c-LDL 150 mg/dl. Fueron aleatorizados a recibir 40 mg de pravastatina o placebo. La variable principal (muerte de origen coronario) se redujo en un 1,9% en términos absolutos [RR = 0,76 (0,65-0,88)]. La mortalidad cardiovascular se redujo un 2,3% [RR = 0,75 (0,65-0,87)] y la mortalidad total un 3,1% [RR = 0,78 (0,69-0,87)]. No hubo diferencias significativas en la mortalidad de origen coronario o en el número de infartos de miocardio no fatales en el subgrupo de mujeres o en el de mayores de 70 años.
Continuación de la respuesta de Ademir
Dosis altas vrs bajas (tratamiento intensivo):
Estudio TNT: un total de 10.001 pacientes con enfermedad coronaria estable, fueron aleatorizados a recibir 10 mg u 80 mg de atorvastatina. Todos los pacientes (después de una fase de tratamiento) tenían niveles de menos de 130 mg/dl de c-LDL, siendo la media en los dos grupos 98±18 mg/dl. La variable principal era el combinado de muerte coronaria, infarto de miocardio no fatal que no necesitara intervención, resucitación después de parada cardiaca y ACV fatal o no. Esta variable se produjo en el 10,9% de los pacientes del grupo atorvastatina de 10 mg y en el 8,7% del grupo atorvastatina de 80 mg [HR = 0,78 (0,69-0,89)], [NNT=46 (33- 93)], lo que se traduce en una disminución del riesgo absoluto del 2,2% en la variable principal. Los niveles de c-LDL medios alcanzados durante el estudio en el grupo de atorvastatina de 80 mg fueron de 77 mg/dl y de 101 mg/dl en grupo de atorvastatina de 10 mg.
Estudio IDEAL: Estudio prospectivo y aleatorizado, incluyó 8.888 pacientes (80% varones) menores de 80 años, tratados después de un infarto de miocardio, con dosis altas de atorvastatina (80mg) o bien con la dosis habitual de 20 a 40mg de simvastatina, durante un seguimiento mediano de 4,8 años. Los resultados favorecieron claramente el uso de dosis altas de estatinas, mostrando una reducción en los eventos primarios del 11% (reinfarto de miocardio o parada cardiaca resucitada) y en cualquier evento cardiovascular del 16% (eventos primarios mas ictus, reingreso por angina, revascularización, enfermedad vascular periférica o insuficiencia cardiaca), De esta manera, los autores sostienen que en los grupos de pacientes estudiados por IDEAL en tratamiento intensivo, se puede encontrar una reducción importante del riesgo relativo de padecer los problemas previamente reseñados del 17% (p<0,0001) para el primer evento; del 24% (p<0,0001) para el segundo; del 19% (p=0,035) respecto al tercero; del 24% (p=0,058) para un cuarto; y del 28% (p=0,117) para el quinto.
Estudio PROVE-IT: Este estudio se realizó en 4.162 pacientes hospitalizados por un SCA y se compararon 40 mg de pravastatina con 80 mg de atorvastatina. La variable principal fue la combinación de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio, angina inestable que requiere hospitalización, revascularización y ACV. La duración del estudio fue de 2 años. La variable principal se redujo un 3,9% en términos absolutos y un 16% (5-26) en términos relativos con el grupo atorvastatina. No hubo diferencias significativas en la mortalidad coronaria o por cualquier causa.
Hola a todos!
El ATP III del 2002 recomienda para prevención secundaria, que la modificación dietética debe ser empleada en cualquier paciente con LDL que exceda 100mg/dl, y dar tratamiento si el LDL esta por encima de 130 mg/dl. La terapia se considera opcional en pacientes con LDL entre 100-129mg/dl.
Estudios adicionales publicados luego de las guías de ATP III recomiendan el inicio de tratamiento si el LDL esta por encima de 100mg/dl y se tiene EAC o equivalentes, se considera un optimo LDL por debajo de 70mg/dl, particularmente en pacientes de muy alto riesgo.
Un meta-análisis del 2011 de estudios clínicos randomizados que comparaban la terapia intensiva con la moderada con estatinas incluía a pacientes tanto con EAC establecida como en síndrome coronario agudo hallo que la terapia intensiva no resulto en una reducción estadísticamente significativa en todas las causas de mortalidad o mortalidad cardiovascular,, sin embargo hubo una moderada heterogeneidad de resultados entre los estudios incluidos, en el subgrupo de estudios de pacientes con síndrome coronario agudo, la terapia intensiva redujo la mortalidad (RR0.75, CI 0.61-0.91) y mortalidad cardiovascular (RR 0.74, CI 0.59-0.94), en el subgrupo de pacientes con enfermedad coronaria estable, la terapia intensiva no redujo todas las causas de mortalidad o mortalidad cardiovascular.
Entre la terapia intensiva disponible, los dos regímenes más potentes son la atorvastatina 80mg diarios y rosuvastatina 40mg diarios. En el estudio SATURN TRIAL, con 1039 pacientes con enfermedad coronaria conocida, estos dos regímenes tuvieron efectos similares en los resultados secundarios como porcentaje del volumen del ateroma y también tuvieron resultados similares en resultados clínicos y eventos adversos.
El estudio Heart Protection Study (HPS) sugirió que las estatinas son beneficiosas incluso en los pacientes con LDL bajos, mientras que el estudio REVERSAL encontró evidencia de mejora en el volumen de la placa coronaria.
El HPS comparo 40mg de simvastatina diarios con placebo en pacientes con diabetes o enfermedad coronaria conocida y mostro un consistente y temprano beneficio con la terapia con estatinas, incluyendo a aquellos pacientes con LDL por debajo de 116mg/dl, e incluso debajo de 100mg/dl, lo cual apoya el uso en todos los pacientes con EAC, que se benefician del uso de estatinas sin importar el nivel de LDL, pero no prueba que un LDL mas bajo es mejor. Otra posibilidad es que el beneficio de la estatina es independiente del pre o post tratamiento LDL.
En el estudio REVERSAL los pacientes que fueron tratados de manera intensiva con atorvastatina 80mg al día tuvieron una reducción del LDL a 79mg/dl y no tuvieron cambio en el volumen de la placa, mientras que los pacientes tratados con pravastatina 40mg al día, tuvieron una reducción del LDL a 110mg/dl y tuvieron un 2.7% de incremento en el volumen de la placa.
Varios estudios encontraron beneficios en mortalidad con el tratamiento más intensivo, los dos más importantes son:
El estudio SAGE comparó la terapia intensiva con la estándar en 893 pacientes con EAC conocida con edades de 65-85 años que tuvieron al menos un episodio de isquemia en las ultimas 48 horas, a los pacientes se les asigno aleatorizadamente atorvastatina 80mg diarios, o pravastatina 40mg diarios. No hubo diferencia entre los grupos en la duración de la isquemia en el monitoreo ambulatorio al mes 12. Sin embargo; hubo una tendencia hacia la reducción de eventos cardiovasculares mayores con terapia intensiva (hazard ratio 0.71, 95% CI 0.46-1.09), y hubo una reducción significativa en la mortalidad (HR 0.33, CI 0.13-0.83).
Es estudio PROVE IT-TIMI 22 mostro que los pacientes con síndrome coronario agudo que fueron tratados con terapia intensiva con 80mg de atorvastatina tuvieron una reducción en eventos clínicos comparados con pacientes con terapia estándar con pravastatina 40mg diarios. El beneficio comenzó a los 30 días y se incremento con el tiempo.
El estudio fase Z de la A a Z trial comparo el tratamiento agresivo simvastatina 40mg diarios por un mes seguido de 80mg diarios, con una estrategia conservadora placebo por 4 meses seguidos de simvastatina 20mg diarios, en 4497 pacientes con un síndrome coronario agudo, a diferencia de PORVE IT- TIMI 22, no hubo beneficio temprano con la estrategia agresiva, sin embargo al seguimiento a los dos años, hubo un disminución en la mortalidad que no fue estadísticamente significativa (HR 0.79, 95% CI 0.61-1.02).
Tres grandes estudios no encontraron beneficios con las altas dosis de estatinas.
El estudio TNT asigno 10.001 pacientes con enfermedad coronaria estable a ser tratados con atorvastatina a dosis tan baja como 10mg/día con una meta de LDL de 100mg/dl o dosis alta 80mg/día con una meta de LDL de 75mg/dl, con altas dosis de atorvastatina se encontró:
Un nivel de LDL menor 77 vrs 101mg/dl
Una reducción significativa del 22% en puntos finales combinados y un 20% de reducción de muertes cardiacas
A pesar del beneficio cardiovascular, no hubo reducción de la mortalidad total (HR 1.01, 95% CI 0.85-1.19), esto se debió a un 25% de incremento de causas de muerte no cardiovasculares en pacientes que recibían altas dosis de atorvastatina.
El estudio IDEAL asigno a 8888 pacientes con una historia previa de IAM a recibir 80mg de atorvastatina o 20mg de simvastatina diarios, luego de una media de seguimiento de 4.8 años, los siguientes se encontraron:
Una concentración de LDL menor 81 vrs 104mg/dl
Una reducción no estadísticamente significativa del 11% de muerte coronaria, hospitalización por IAM o arresto cardiaco.
Una reducción de IAM no fatal y revascularización coronaria.
No efecto en mortalidad por todas las causas, cardiovascular y no cardiovascular.
El estudio SEARCH (The Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) asigno 12.060 pacientes con una historia previa de enfermedad coronaria a 80mg de simvastatina o 20mg de simvastatina, los siguientes hallazgos se encontraron:
Una concentración de 14mg/dl de LDL menor
Una reducción no estadísticamente significativa del punto final primario
Ningún efecto en mortalidad por todas las causas, vascular y no vascular.
Una mayor tasa de elevaciones de creatinina quinasa de más de 40 veces el límite superior normal, miopatía incipiente, miopatía definitiva sin rabdomiolisis y rabdomiolisis.
Con respecto al nivel de LDL no hay estudios que determinen el nivel mínimo seguro de LDL, en el estudio JUPITER los pacientes con rosuvastatina con un LDL por debajo de 50mg/dl tuvieron una mayor tasa de eventos adversos que aquellos que no, algunos sugieren por lo tanto disminuir la dosis de estatinas si se alcanza un nivel de LDL por debajo de 25mg/dl.
En conclusión:
Algunos expertos sugieren una meta de LDL de 70mg/dl en todos los pacientes con EAC establecida
El uso de dosis de estatinas que han demostrado efectividad en los estudios sin importar el LDL alcanzado.
Utilizar medicamentos adicionales a las estatinas para pacientes que no alcanzan las metas con las estatinas solas.
Las estatinas reducen los eventos cardiovasculares en prevención primaria y secundaria, y parece también reducir la mortalidad de cualquier causa en la mayoría de los grupos estudiados.
Comparado con una terapia menos intensiva, la terapia con estatinas intensiva en pacientes con EAC estable resulta en pequeñas disminuciones de eventos cardiovasculares, pero parece no tener efecto en la mortalidad total. Dosis más altas se asocian con mayores eventos adversos.
En el síndrome coronario agudo dosis con terapia intensiva con estatinas (atorvastatina 80mg diarios) se recomienda con un nivel de evidencia 1B.
En pacientes con EAC o equivalentes, se sugiere dosis moderada de estatinas (40mg de lovastatina, pravastatina o simvastatina, 20mg de atorvastatina, o 5-10mg de rosuvastatina) independientemente del LDL basal (grado 2B).
La terapia mas intensiva podría utilizarse en pacientes con alto riesgo de eventos coronarios, se sugiere 40-80mg de atorvastatina, 20-40mg de rosuvastatina, mas que la meta de LDL (grado 2B).
En pacientes de alto riesgo con LDL por encima de 130mg/dl que ya toman dosis moderadas de estatinas, se puede utilizar terapia intensiva, monitorizando por eventos adversos.
Las estatinas reducen los eventos adversos cardiovasculares y retrasan la progresión de la aterosclerosis coronaria en relación a su capacidad para reducir el colesterol LDL. La mayoría de los expertos considera que el nivel óptimo de colesterol LDL en los pacientes con enfermedad coronaría estable debe ser menor de 100 mg/dL; sin embargo, ninguno de los grandes ensayos clínicos estaba específicamente diseñado para determinar el efecto de disminuir esa lipoproteína hasta esos niveles. Por otra parte, en pacientes estables, que ya se habían sometido a cirugía de bypass coronario, la disminución agresiva del colesterol LDL, a menos de 100 mg/dL, se asoció a un riesgo mucho menor de procedimientos de revascularización, infarto de miocardio o muerte cardiovascular; es incierto, con la información actualmente disponible, si estos beneficios pueden extrapolarse a los pacientes con cardiopatía isquémica estable que no han tenido cirugía de revascularización coronaría. Algunos estudios, a corto plazo y con un número pequeño de pacientes, han detectado un aumento de la perfusión coronaría o una mejoría sintomático similar a la conseguida con angiopiastía coronaria, cuando el nivel de LDL se redujo hasta valores cercanos a 75 mg/dL. El NCEP recomienda para prevención secundaria niveles metas de LDL de70 mg/dl en pacientes de alto riesgo cardiovascular,(basado en el estudio PROVEIT). La terapia intensiva con altas dosis de estatinas para alcanzar bajos niveles de LDL (70-80 mg/dl) en pacientes con enfermedad coronaria estable solo ha demostrado escasos beneficios en pacientes seleccionados y en variables combinadas de dudosa justificación. Estos beneficios son pequeños y no se mejora la supervivencia de los pacientes con enfermedad coronaria. La terapia intensiva aumenta notablemente los efectos adversos y plantea unos objetivos de c-LDL para los que hay que recurrir a dosis con frecuencia no toleradas por los pacientes
Entre los estudios diseñados para evaluar la eficacia de las estatinas en prevención secundaria, y con los cuales quedó establecido el provechoso impacto del uso de estatinas sobre varios criterios de morbilidad y mortalidad cardiovasculares, contaban con distribución aleatoria, a doble ciego, controlados con placebo, que involucraron a varios miles de pacientes con antecedentes de angina de pecho o de infarto de miocardio y con niveles variados de lípidos sanguíneos, se encuentran:
• CARE (Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators):. El tratamiento consistió en 40 mg/día de pravastatina o placebo, administrados durante 5 años, La droga disminuyó el c-LDL en un 32%. Los que recibieron pravastatina experimentaron una reducción del 24% de eventos coronarios fatales e infarto de miocardio no fatal, del 26% en la cirugía de bypass en las arterias coronarias, un descenso del 23% de angioplastia coronaria y del 31% en la frecuencia de ACV, en comparación con el grupo que recibió placebo.
• LIPID (Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease): recibieron tratamiento con 40 mg/dl de pravastatina o placebo. El estudio fue interrumpido debido al beneficio significativo en el grupo de pravastatina luego de 6 años de seguimiento, ya que evidenció reducciones del colesterol total (18%), c-LDL (25%) y triglicéridos (12%), con un aumento del 6% en el c-HDL. Mostró además, una reducción del 24% en la mortalidad por EC, del 22% de mortalidad global y del 20% en la necesidad de revascularización.
• 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group): fueron tratados con 20-40 mg/día de simvastatina o placebo, tipo doble ciego, al azar, durante 5 años. La simvastatina redujo el riesgo de eventos coronarios mayores (ECM) en un 34% y produjo cambios sustanciales en los niveles basales de lipoproteínas. Para cada reducción adicional del 1% en el colesterol total, el riesgo de ECM disminuía en 1,9%. Una reducción del 1% en el c-LDL redujo el riesgo de ECM en 1,7%.
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Algunos autores reportan la superioridad de la atorvastatina, en cuanto a la reduccion del C-LDL en comparación con otras estatinas, entre los estudios comparativos se encuentran:
el PROVE-IT ( atorvastatina VS pravastatina), La variable principal fue la combinación de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio, angina inestable que requiere hospitalización, revascularización y ACV. La variable principal se redujo un 3,9% en términos absolutos y un 16% (5-26) en términos relativos con el grupo atorvastatina. No hubo diferencias significativas en la mortalidad coronaria o por cualquier causa. El c-LDL medio llegó a los 95 mg/dl en el grupo pravastatina (rango intercuartil 79-113 mg/dl) y a 62 mg/dl (rango intercuartil 50-79 mg/dl) en el grupo atorvastatina.
IDEAL (atorvastatina vs simvastatina) La variable principal era la aparición de episodio coronario (muerte coronaria, IM o resucitación tras parada). Una vez terminado el estudio, no hubo diferencias significativas en la variable principal [HR=0,83 (0,71-1,01)]. No hubo tampoco diferencias significativas ni en la mortalidad de origen vascular ni en la mortalidad total. La media de los niveles de c-LDL al final del estudio en el grupo simvastatina fue de 99,8 mg/dl y de 80 mg/dl en el grupo atorvastatina.
Saturn (atorvastatina vs rosuvastatina) Dosis máximas de rosuvastatina y atorvastatina resultaron en una significativa regresión de la aterosclerosis coronaria. A pesar del menor nivel de colesterol LDL y el mayor nivel de colesterol HDL conseguido con rosuvastatina, se observó un grado de regresión de la enfermedad coronaria similar en los dos grupos de tratamiento.
Buenas a todos...
1. Hay un nivel de LDL a partir del cual no esté indicado el uso de estatinas en prevención secundaria?
Según las guías de ATP III de 2002 que posteriormente fueron actualizadas por la NCEP en base a algunos ensayos clínicos, se indica que la meta de pacientes de muy alto riesgo, como el ejemplo que indica el Dr. Chen, de un pte masculino de 55 años, con IAM y Bypass coronario, debería ser tener un LDL < 70.
Estudios como el REVERSAL comparando Pravastatina y Atorvastatina encontraron que niveles tan bajos como 60 mg/dl eran mejores, además otro estudio el PROVE-IT también encontró que el más bajo LDL es mejor. Estos hallazgos indican que ptes a quienes recientemente les ha ocurrido un SCA se benefician de la temprana y continua disminución del LDL bajo los niveles meta. El studio TNT también encontró que la terapia intensiva con Atorvastatina para alcanzar LDL muy por debajo de las metas recomendadas proveían un mayor beneficio clínico en ptes con enfermedad coronaria estable. Estos estudios han impactado en las metas LDL.
Otro punto importante son los efectos pleiotrópicos de las estatinas fuera de la disminución del LDL. Entra ellos: mejoría de la disfunción endotelial, incremento en la disponibilidad de Oxido Nítrico, propiedades antioxidantes, inhibición de la respuesta antiinflamatoria y estabilización de la placa aterosclerótica.
Ante esto, no hay nivel de LDL por el cual no se le deba ofrecer una estatina a un paciente en prevención secundaria, según los estudios van a haber beneficios.
2. Qué reduce más eventos en este contexto: Dosis altas vs dosis bajas de estatinas? Alguna estatina tiene más evidencia?
Para valorar esto se debe buscar un estudio que compare la misma estatina a diferentes dosis, y uno de los mejores ejemplos es el estudio TNT, cuyos criterios de inclusión encajan muy bien con nuestro paciente, debido a que eran pacientes con LDL <130 (paciente: 80mg/dL), entre 35 y 75 años (paciente: 55 años) y con evidencia clínica de enfermedad CV (paciente: IM previo):
El TNT como se ha comentado fue el primer gran estudio en comparar altas dosis (80mg) y moderadas dosis (10 mg) de Atorvastatina en Prevención Secundaria, con un total de 10,001 ptes (10 mg (n=5006) o 80 mg (n=4995), y un seguimiento de 4.9 años.
TNT tuvo como objetivo primario la aparición de evento cardiovascular mayor (muerte por Enf Cardiovasc, IM no fatal, ECV fatal o no fatal).
Hubo una reducción absoluta de 2.2% en eventos CV mayores a favor de ATV 80mg, representando una reducción de 22% en RR comparado con ATV 10mg. Una reducción del RR de 25% fue visto en ECV. La incidencia de eventos coronarios, ECV, hospitalización por Enf CV fue también significativamente menor con ATV 80mg. Sin embargo, ATV 80mg no fue mejor en reducción de muerte por enf CV.
Quizá la estatina más estudiada y comparada en los estudios de prevención secundaria sea la Atorvastatina.
3. Existen estudios comparativos directos entre estatinas diferentes?
Como ya lo han mencionado los compañeros, sí los hay:
IDEAL: ATV 80 vs SVT 20
SATURN: ATV 80 vs RSV 40
PROVE-IT: ATV 80 vs PRV 40
REVERSAL: ATV 80 vs PRV 40
SAGE: ATV 80 vs PRV 40
Meta-análisis de 2005 donde se comparó ATV vs SVT, PRV, FLV, LVT
Hay diversos estudios sobre prevención secundaria, unos realizados con una sola Estatina y otros que comparan altas dosis de una estatina vs bajas dosis de otra, o altas dosis de dos estatinas como es el caso del estudio SATURN.
The Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S) fue un estudio realizado con Simvastatina que demostró una disminución de la mortailidad cardiovascular, eventos cardiovasculares y eventos cerebrovasculares en pacientes con enfermedad cardiovascular. El seguimiento fue a 5 años. Estos mismos resultados fueron obtenidos con el estudio LIPID y el estudio CARE, los cuales también lograron una disminución en los eventos cardiovasculares a largo plazo, en este caso con Pravastatina.
Un meta-análisis por Wilt TJ, Bloomfield HE, MacDonald R, et , en el cual el estudio CARE y el estudio LIPID fueron incluidos , y en el que se involucraron 70mil pacientes demsotró una disminución de la morbi-mortalidad cardiovascular con el uso de estatinas aún con LDLs menores a 100,g/dl.
El estudio REVERSAL comparó Atorvastatina 80mg (dosis alta) vs Pravastatina 40mg( dosis baja), y encontró una disminución de la placa aterosclerótica coronaria de mayor cuantía en el grupo de altas dosis vs el grupo de dosis bajas ( medido por US). En el PROVE IT-TIMI también se comparó Atorvastatina vs Pravastatina, a los 24 meses el grupo de altas dosis de Atorvastatina superó al grupo de dosis bajas de pravasatina en lo que fue prevención secundaría de eventos isquémicos.
En el MIRACL se dio a los pacientes altas dosis de Atorvastatina ( 80mg). Se incluyeron 300 pacientes internados con Sindrome coronario agudo y sin importar el nivel de LDL se les dio tratamiento. A los 4 meses ya hubo una reducción de los eventos isquemicos. Otro estudio el The Treat for new Targets (TNT) también usó Atorvastatina. Se usaron dosis de 10 mg vs dosis de 80mg en pacientes con SCA y LDL menor a 130 mg/dl. El grupo con la dosis altas presentó una disminución del 22% en lo que fue muerte cardiovascular y un 21% en los eventos cardiovasculares, y esto fue todavía mayor en los pacientes de muy alto riesgo coronario. En este estudio se lograron niveles promedio de 77mg/ dl de LDL.
El IDEAL comparó dosis altas de Atorvastatina ( 80mg) vs dosis standard de simvastatina (20mg), el grupo intensivo logró una disminución del 13% en las muertes cardiovasculares y de un 16% en los eventos cardiovasculares. En el SATURN se compararon dosis máximas de atorvastatina (80mg) vs dosis máximas de Rosuvastatina (40mg). La Rosuvastatina superó a la atorvastatina en la reducción en los niveles de LDL y en el aumento de los de HDL, pero fueron muy similares en la regresión de la placa de ateroma coronaria.
EL Heart Protectión Study logró encontrar una disminución de la muerte cardiovascular aún en pacientes que tenían menos de 100 mg/dl de LDL. Muchos autores hablan de metas de colesterol LDL más bajas para pacientes de alto riesgo que sería aproximadamente 70 mg/dl. En un estudio del Journal of American College of Cardiology se propone incluso una meta de 50 a 70 mg/dl.
En conclusión al paciente del caso hay que darle tratamiento hipolipemiante con estatinas aunque tenga ese nivel de colesterol, ya que aun con niveles debajo de 100mg/dl hay una disminución de los eventos y muerte cardiovascular comprobado en estudios de prevención secundaria. Aquí probablemente entren en juego todos los efectos pleitrópicos de las estatinas. Además la estatina más estudiada es la Atorvastatina y que dosis altas son mejores que dosis bajas para la prevención secundaria.
Esta es la última parte del comentario de Ademir:
Existe un nivel de LDL a partir del cual no este indicado el uso de estatinas.
El estudio HPS se encontró una incidencia de episodios vasculares significativamente menor en pacientes con c-LDL basal de menos de 116 mg/dl y colesterol total por debajo de 193 mg/dl. Así mismo, se obtuvieron datos similares en pacientes con c-LDL basal por debajo
de 100 mg/dl que presentaban niveles bajos de c- HDL. Además, también se observó una educción de episodios coronarios en pacientes con c-LDL < 116 mg/dl. Por otra parte el análisis de resultados de subgrupos del HPS demuestra parece claro el concluir que los pacientes con enfermedad coronaria y vasculares de alto riesgo deben estar tratados con estatinas.
El NCEP es el “padre” de todas las guías existentes. Tanto la guía europea como otras guías han hechos suyas las recomendaciones y objetivos a alcanzar de colesterol en la prevención secundaria de pacientes cardiovasculares. El documento del NCEP no es sino un consenso de expertos, la actual revisión planteados para tratar a los pacientes de prevención secundaria, fijando como deseables los objetivos de menos de c-LDL ≤ 70 mg/dl en pacientes de alto riesgo. De hecho, las últimas recomendaciones del NCEP se fijan casi exclusivamente en los niveles de c-LDL obtenidos del estudio PROVEIT para recomendar objetivos por debajo de 70 mg/dl de c-LDL en pacientes con SCA.
Por lo que si existe un nivel de LDL al cual el uso de estatinas no este indicado requerirá de mas estudios e incluso posiblemente establecer guías especificas, pero si este nivel existiera y no fuese “necesario” su uso como se podrían aprovechar los muchos efectos benéficos demostrados por las estatinas mas allá de su efecto hipolipemiante (Efectos Pleiotrópicos).
Por otro lado en el caso expuesto se habla de un paciente con niveles de HDL por debajo de la meta que si por si solo el nivel de LDL que se anota es superior al recomendado (70 mg/dl), también se tiene que tomar en cuenta posible el riesgo cardiovascular residual. Estudios epidemiológicos como el estudio Framingham y el PROCAM (Prospective Cardiovascular Münster) han establecido que una concentración baja de colesterol HDL (inferior a 40 mg/dl en varones e inferior a 50 mg/dl en mujeres) es un factor de riesgo independiente para la Cardiopatía coronaría. Un metanálisis de los datos de 4 estudios prospectivos a gran escala en los EE.UU., 2 de ellos, estudios observacionales (el estudio Framingham y el estudio Lipid Research Clinics Prevalence Mortality Follow-up), y otros 2 basados en datos de los grupos control de estudios clínicos aleatorizados (el estudio Coronary Primary Prevention Trial y el estudio Multiple Risk Factor Intervention Trial) demostraron de forma significativa que por cada 1 mg/dl de reducción de las concentraciones plasmáticas de colesterol HDL hay un aumento del 2-3% en el riesgo de Cardiopatía coronaría, independientemente de otros factores de riesgo, como los niveles plasmáticos de colesterol LDL.
Hola todos:
1. En primer lugar, una pequeña aclaración. El estudio REVERSAL comparó pravastatina con atorvastatina, no simva vs atorva.
2. Cuando se evalúan bien los estudios en prevención secundaria, los pacientes se han incluido con base a criterios clínicos de riesgo y no hay un límite inferior en el nivel de LDL a partir del cual no se incluya. Las metas de 100 mg/dl o 70 mg/dl de LDL provienen a partir de ensayos clínicos donde han llegado a esos niveles de LDL con la intervención, no como meta. Por ejemplo, TNT, PROVE-IT y REVERSAL todos llegaron a LDL de alrededor de 70 mg/dl como intervención con atorvastatina 80 mg/dl, pero en ningún momento en el estudio se tituló la dosis de la estatina. Por otro lado, análisis de subgrupos muestran que el beneficio se mantiene con la dosis evaluada de estatina independientemente si el paciente logró tener menos o más de 70 mg/dl de LDL final. Por lo tanto, por el momento no tenemos un nivel de LDL a partir del cual esté contraindicado el uso de estatinas.
3. Cuando se comparan estatinas diferentes, como se mencionó con el PROVE-IT y REVERSAl, no sólo son diferentes sino que las potencias y las dosis son diferentes. Por lo tanto, por qué se está beneficiando, por una dosis mayor, por ser una estatina más potente o porque se logra mayor reducción mayor de LDL? El TNT responde un poco esto porque compara dos dosis de atorvastatina, siendo superior la dosis alta al menos en reducción de eventos. Estamos de acuerdo que no hay claros datos en mortalidad en este contexto, pero cuando se comparan tratamientos intensivos con dosis altas de estatinas más potentes, en general hay una reducción de eventos cardiovasculares. Por lo tanto, la conclusión de todos estudios estudios es que en prevención secundaria, se debería usar estatinas más potentes a dosis altas y el que ha sido más evaluado en este contexto es atorvastatina.
4. Muchos comentaron sobre el SATURN para decir que no hubo diferencias entre atorvastatina y rosuvastatina. Sin embargo, no hay que perder de vista que a diferencia de los estudios anteriores que fueron con puntos finales clínicos, este estudio se hizo evaluando ultrasonido intravascular. Las diferencias fueron mínimas en el punto primario no así en el secundario donde sí hubo una diferencia a favor de rosuvastatina. Sin embargo, insisto que no es comparable con los estudios anteriores ya que los puntos finales son diferentes, uno intermedio (IVUS) mientras los otros fueron clínicos.
5. Algunos comentaron sobre HDL y riesgo residual. Este es otro tema que vamos a tratar en el siguiente post, pero básicamente no hay datos muy claros aún que aumentar HDL farmacológicamente sea tan beneficioso.
6. En conclusión, para el paciente expuesto, a pesar de tener un LDL en 70 mg/dl, hubiera calificado para estudios como TNT y PROVE-IT, por lo que a pesar de tener LDL “en meta”, se beneficiaría del uso de altas dosis de estatinas para reducción de eventos cardiovasculares. Si con el tratamiento llega a un LDL de, por ejemplo, 40 mg/dl, habría que parar la intervención? Esto es cuestionable y debatible, pero personalmente se lo mantendría si no hubiera efectos adversos. Por el momento, no tenemos evidencia clínica de un límite inferior a partir del cual haya que suspender el uso de estatinas más allá de alguna evidencia epidemiológica a partir de neonatos y tribus nómadas que probablemente hasta 30-40 mg/dl sea seguro.
Saludos
Chen
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