Preguntas:
1. Cuál es la historia natural de la diabetes gestacional? Cuál es la tasa de progresión a diabetes tipo 2?. Cuáles son los factores de riesgo principales para la progresión?
2. Cuáles fármacos han sido evaluados específicamente en este contexto? Estudios de referencia: subgrupo de pacientes del DPP, TRIPOD, PIPOD.
2. Cuáles fármacos han sido evaluados específicamente en este contexto? Estudios de referencia: subgrupo de pacientes del DPP, TRIPOD, PIPOD.
Respuestas para el próximo domingo en la noche, antes de entrar en el receso de Semana Santa.
Saludos
Chen
9 comentarios:
Uno de los grupos con mayor riesgo de desarrollar diabetes son las mujeres con historia de diabetes gestacional. Durante el embarazo, las mujeres con diabetes gestacional muestran anormalidades metabólicas similares a aquellas personas con DM 2, como la resistencia a la insulina y compensación reducida de la célula beta para esa resistencia. Después del parto la mayoría de las mujeres regresa a su estado euglicémico, pero adquieren un riesgo aumentado de diabetes tipo 2 abierta en el futuro.
Las tasas de desarrollo de diabetes tipo 2 entre las mujeres con diabetes gestacional previa que se menciona en la literatura han sido extremadamente variables, en un meta-análisis de 28 estudios publicado en Diabetes Care 25:1862-1868, 2002; la incidencia de oscilo entre 2.6 y 70% en estudios que examinaron mujeres desde 6 semanas hasta 28 años postparto. La incidencia acumulada de diabetes 2 aumentó marcadamente en los primeros 5 años después del parto y pareció hacer un plateau después de 10 años.
A parte de la diferencias genéticas entre las poblaciones, esta gran variación en el subsecuente desarrollo de diabetes tipo 2 puede deberse a los diversos tests para tolerancia a la glucosa en el embarazo, sesgos de selección y en particular, duración del seguimiento.
Un estudio poblacional con de una base de datos en Ontario publicado en CMAJ julio 2008, mostró que la incidencia de diabetes gestacional aumento significativamente en un periodo de 9 años del estudio, de 3.2% en 1995 a 3.6% en el 2001. La incidencia de diabetes gestacional aumento al aumentar la edad de la mujer en el momento del parto. La tasa de diabetes gestacional fue de 9.7% en mujeres entre 46-50 años pero solo 1.4% entre aquellas entre 16-20 años de edad. Las mujeres de barrios con ingresos más altos fueron menos propensas a desarrollar diabetes gestacional (2.6% vs 3.9%). Las mujeres de áreas urbanas fueron más propensas que las de áreas rurales a tener diabetes gestacional (3.4% vs 2.5%)
La probabilidad de desarrollar diabetes después de diabetes gestacional fue de 3.7% a 9 meses después del parto y 18.9% a 9 años posterior al mismo, en contraste con una tasa de 2% en mujeres que no presentaron diabetes gestacional. Cuando se analizaron los grupos por periodos de años, aquellos con diabetes gestacional en el ultimo periodo (1999-2001) tuvieron un riesgo mayor de diabetes que aquellas que presentaron la misma en el periodo más temprano. (1995-1996). En el analisis multivariable el factor mas significativo asociado con el riesgo de desarrollar diabetes después del parto fue haber tenido diabetes gestacional en el embarazo índice. Otros factores aumentando el riesgo de diabetes incluyeron un mayor score de índice de comorbilidad de Charlson utilizado en el estudio, mayor edad, haber tenido un mayor numero de visitas a primary care en los 2 años antes del parto índice. Los factores que disminuyeron el riesgo de desarrollo de diabetes después del embarazo índice fue vivir en área rural más que urbana, tener mayores ingresos y haber tenido un embarazo previo en los 4 años del embarazo índice.
Otro estudio publicado en Diabetes 55:792-797,2006 en 302 mujeres que presentaron diabetes gestacional mostró un riesgo de diabetes postparto 8 años de 52.7%, estando el mismo aumentado en mujeres con autoanticuerpos contra GAD y/o insulinoma antigen 2, mujeres que requirieron insulina durante el embarazo, mujeres con IMC mayores a 30 y mujeres con 2 embarazos previos. Las mujeres sin estos factores de riesgo tuvieron un riesgo de diabetes postparto de 14% a los 8 años y se incrementó sustancialmente a 96% a los 8 años en presencia de anticuerpos positivos
Otro estudio retrospectivo en 5470 ptes con diabetes gestacional previa y 783 controles publicado en Diabetes Care 30:878-883, 2007 encontro un riesgo aumentado de diabetes 9.6 veces mayor con un riesgo acumulado de 25.8% a 15 años postdiagnostico. Los factores predoctores para el desarrollo de diabetes fueron uso de insulina, origen asiatico comparado con caucasico y glicemia a 1 hora (1.3 por cada aumento de 1 mmol por encima de 10.1 mmol)
Para complicar más las cosas, si pensamos en el riesgo de diabetes postparto, ahora no solo debemos tener en cuenta el antecedente diabetes gestacional, ya que niveles modestamente elevados de glicemia durante el embarazo se asocian con un mayor riesgo de diabetes en mujeres sin diabetes gestacional como se documentó en un estudio publicado en diabetes care en enero del 2008. Las mujeres con niveles de glucosa entre 5.4 y 7.3 mmol/l en el tamizaje tienen 1.7 a 2 veces mayor riesgo de desarrollar diabetes comparado a mujeres con niveles más inferiores. Entre las mujeres con con curva de tolerancia, aquellas con un valor anormal tuvieron 2 veces más riesgo de diabetes que aquellas con todos los valores anormales. Esto sin olvidar que estos hallazgos también colocan estas mujeres en riesgo de una serie de complicaciones obstétricas comúnmente encontradas en mujeres con diabetes gestacional.
De los estudios clínicos publicados de prevención de diabetes, 3 se enfocaron y analizaron mujeres con historia de diabetes gestacional. El TRIPOD enrolo mujeres con diabetes gestacional previa sin importar si tenían o no intolerancia a la glucosa. Las mismas eran obesas, con aproximadamente 2/3 con intolerancia a CHOs al inicio del estudio. La randomización a placebo o troglitazona demostro una reduccion en el riesgo relativo de 55% en el desarrollo de diabetes. 8 meses después de la suspensión del estudio, las tasas de incidencia permanecieron altamente diferentes significativamente con una reducción del 87%; concluyendo los autores que un retraso o prevención más que un enmascaramiento, ocurrió como resultado de la intervención activa.
En el PIPOD, las mujeres que completaron el TRIPOD sin desarrollar diabetes fueron invitadas a participar y se les dio 30 mg de pioglitazona y se titulo a 45 mg diarios. En los 3 años subsecuentes la incidencia de diabetes fue de 4.6%/año comparado con 12.1%/año en el grupo placebo del grupo TRIPOD
En el DPP se randomizaron 2190 mujeres, con las cuales se realizo un análisis con 350 q tenían historia de diabetes gestacional y 1416 un parto previo pero sin diabetes gestacional. Las mismas fueron aleatorizadas a estilo de vida estándar y placebo o metformin o intervención intensiva en estilo de vida. La incidencia cruda de diabetes fue 71% mayor en aquellas con historia de diabetes gestacional comparado a las que no. Tanto metformin como cambios en estilo de vida redujeron la incidencia de diabetes en aproximadamente 50% comparado al grupo placebo, mientras que la reducción fue de 49 y 14%, respectivamente en mujeres que tuvieron un parto sin diabetes gestacional, sugiriendo estos datos que, el metformin puede ser más efectivo en mujeres con historia de diabetes gestacional comparado a aquellas sin este antecedente.
Mujeres con DMG poseen de un 17% a un 63% de riesgo de DM no gestacional en los siguientes 5 a 16 años según distintos estudio, riesgo particularmente elevado en mujeres que tuvieron hiperglicemia marcada durante o inmediatamente después del embarazo, obesas y aquellas a las que se les diagnosticó DMG antes de las 24 semanas de gestación (N Eng J Med 1999; 341:23).
Un estudio del Mount Sinai (Toronto) con 659 164 embarazadas sin DM pre-existente, de los que al 3.3% se les diagnosticó DMG, mostró que la probabilidad de diabetes post-DMG fue 3.7% a los 9 meses post parto y 18.9% a los 9 años post parto (Freig et al, CMAJ 2008; 179:229).
Durante el embarazo, mujeres con DMG desarrollan anomalías similares a DM2: resistencia a insulina y compensación reducida de las células beta para esa resistencia. Post parto, la mayoría de las mujeres retornarán a estado euglicémico, pero habrá riesgo incrementado a abrir DM2 en las oblaciones principalmente mencionadas arriba.
Un estudio publicado en JCEM online (30/09/08) concluyó que siguiendo dieta saludable y MTF ayudan a retrasar o prevenir DM e mujeres con historia de DMG, con muestra del DPP. El estudio apoyado por NIH y llevado a cabo en 27 centros, reclutó 2190 mujeres, a las que se randomizó estilos de vida estándar y placebo o MTF vrs estilos de vida intensivos. Se compararon 350 mujeres con antecedente DMG con 1416 mujeres sin historia previa de DMG. Principal punto final fue desarrollo de DM. A pesar de niveles similares de glucosa al reclutamiento, mujeres con historia de DMG asignadas a placebo tenían incidencia cruda de DM 71% más alta que aquellas sin historia de DMG. Mujeres con historia de DMG, tanto estilos de vida como MTF asociaron reducción de DM de aproximadamente 50%, mientras que reducción fue 49% y 14% respectivamente en grupos de antecedente DMG. Los autores concluyeron que intervenciones con MTF eran más efectivas en mujeres con historial de DMG.
TRIPOD fue un estudio unicéntrico, placebo controlado, que reclutó mujeres mexicano-americanas con previa DMG randomizadas a troglitazona (400 mg diarios). Incidencia media anual de DM fue 5.4% vrs 12.1% del placebo, significando reducción de más del 50% con uso de esa TZL (Diabetes 2002; 51). Un análisis 8 meses después de que se había parado TZL mostró que media de incidencia anual DM era 21.2% placebo vrs 3.1% grupo troglitazona, indicando que protección persiste a pesar de suspensión de medicamento.
TRIPOD continuó con el mismo grupo de féminas pero utilizando pioglitazona (PIPOD) y los resultados mostraron que la función de células beta alcanzados con troglitazona de mantuvieron con pio, pudiendo asegurar que es efecto de clase (Diabetes Care 2005; 28).
Concluyendo con el ejemplo de este caso, si la mujer es latinoamericana, pero no presentó hiperglicemia marcada durante el embarazo (especialmente antes de las 24 semanas de gestación), no es obesa y con antecedentes familiares de DM, el riesgo de presentar DM2 es muy bajo.
En Estados Unidos 4% de las embarazadas son diabéticas; de ellas 88% tienen DM gestacional (DMG) y 12% DM pregestacional (DMP). En los últimos años ha aumentado la prevalencia de DM tipo 2 y DMG, principalmente en la población de americanos (-africanos, -hispanos y –asiáticos).
Cambios en metabolismo de glucosa durante embarazo
Principal cambio: desarrollo de insulino-resistencia (principalmente en músculo esquelético); reducción de sensibilidad a la insulina alrededor del 50% en el tercer trimestre. Lo anterior depende de estímulos hormonales maternos y placentarios: lactógeno placentario humano, variante placentaria de hormona de crecimiento, cortisol, estrógenos, progesterona y prolactina. Otros factores contribuyentes: ↑peso, ↑ ingestión calórica. Teleológicamente se ha planteado que la insulino-resistencia del embarazo contribuye a dirigir los nutrientes predominantemente hacia el feto en desarrollo y permite el almacenamiento de calorías en tejido adiposo materno. En condiciones normales, el páncreas es capaz de incrementar la secreción insulínica según las elevadas demandas periféricas, por lo que los niveles de glicemia permanecen normales o casi normales durante el embarazo. La inadecuada compensación lleva a DMG.
Durante el ayuno en embarazo, los precursores gluconeogénicos son derivados predominantemente a la unidad fetoplacentaria, lo que lleva a reducción de glicemia en ayunas y a mayor fluctuación de glicemias entre estado posprandial y ayuno. Ayuno: estímulo lipolítico de hormonas placentarias lleva a lipólisis →↑ ácidos grasos libres → ↑ formación hepática de cuerpos cetónicos.
Las moléculas de glucosa atraviesan la placenta a través de transporte facilitado. La placenta bloquea el paso de hormonas maternas que controlan glicemia (incluyendo insulina). El páncreas fetal normal regula la secreción de insulina según el nivel de glicemia fetal circulante. En condiciones normales, la glicemia fetal es 20-40 mg/dl inferior vs glicemia materna concomitante. En DMG o DMP pobremente controladas, el exceso de paso de glucosa al feto lleva a exceso en producción de insulina fetal, lo que se traduce en macrosomía.
Prevalencia de DMG oscila entre 1% y 14%. 7% de todos los embarazos se complican con DMG. De las pacientes con DMG, el 50% desarrollan DM 10 años después del parto. Factores de riesgo para persistencia de DM postparto: hiperglicemia de ayunas, necesidad de tratamiento con insulina (principalmente si es antes de semana 24), presencia de otros factores de riesgo cardiovascular: obesidad, HTA, hipertrigliceridemia).
La DMG se ha relacionado con mayor riesgo de macrososmía fetal y complicaciones maternas y perinatales. El tratamiento produce una leve reducción en el tamaño fetal; los estudios clínicos no han demostrado otros efectos beneficiosos adicionales derivados del tratamiento de esta condición. La presencia de DMG confiere mayor riesgo de desarrollo de obesidad, intolerancia a carbohidratos y DM en la vida adulta de los hijos de estas madres. Existen controversias sobre si tamizaje debería ser universal o limitado a población con factores de riesgo. Tamizaje universal no es costo-efectivo. Poblaciones con bajo riesgo de DMG: raza blanca, edad <25 años, peso preparto normal, ausencia de: herencia de DM en familiares de primer grado, prediabetes o antecedentes de complicaciones obstétricas relacionadas.
El manejo de DMG es escalonado, y el tratamiento incial de elección se basa en cambios en estilos de vida (principalmente dieta). Si no se alcanzan las metas de tratamiento (que son diferentes a los niveles de corte para el diagnóstico de DMG propuestos por Carpenter y Coustean u O´Sulivan), se agrega tratamiento con insulina. Metas de tratamiento: glicemia ayunas <105 mg/dl, glicemia 1 hora posprandial <155 mg/dl, glicemia 2 horas posprandial <130 mg/dl. Tradicionalmente no se recomienda el uso de hipoglicemiantes orales (HO) en el embarazo. Existen algunos estudios sobre uso de HO en embarazo. Un estudio aleatorizado comparó glibenclamida con insulina en 400 mujeres con DMG. No hubo diferencias significativas en control glicémico, incidencia de macrosomía, riesgo de anomalías fetales o complicaciones neonatales. Metformina ha demostrado ser seguro en DMG. A pesar de estos reportes, el uso de HO no está indicado durante el embarazo.
Factores Predictores para el desarrollo de DM en DMG
El riesgo de desarrollo de DM2 10 años posterior a parto con DMG es cercano al 50%. Otros autores han demostrado que el antecedente de DMG duplica el riesgo de DM 4 meses posparto; una glicemia en ayunas durante el embarazo ≥121 mg/dl incrementa el riesgo desarrollo de DM 21 veces. El estudio DPP “The Diabetes Prevention Program” incluyó a 350 mujeres con antecedente de DMG. El grupo de mujeres con antecedente de DMG fue, en promedio, 8 años menor vs cohorte sin DMG; resto de características fueron muy similares en ambos grupos. Ajustando por edad, el grupo de mujeres con antecedente de DMG recibiendo tratamiento placebo tuvo un riesgo de progresión a DM de un 74% vs grupo sin DMG.
El mayor predictor de desarrollo de DM posterior a DMG: glicemia en ayunas. Otros factores predictores: area bajo la curva de CTOG, glicemias 1 hora y 2 horas posprandiales. Otros factores predictores: IMC de la madre antes u durante el embarazo. Ganancia de peso durante embarazo o IMC posparto no correlacionaron con riesgo de desarrollo de DM. Cuando se incluyen variables de glicemia, los siguientes factores no fueron predictores de DM en mujeres con DMG: edad materna, paridad, antecedente de DMG, herencia de DM. El uso de insulina durante el embarazo puede reflejar el nivel de hiperglicemia de ayuno, y frecuentemente predice el desarrollo de DM. La determinación de la secreción de insulina durante y después del parto constituyen los predictores independientes más fuertes para el desarrollo de DM en la madre.
Factores de riesgo para desarrollo de DM en mujeres con DMG: sobrepeso, glicemias en ayunas postparto elevadas. Toda paciente con DMG debe ser sometida a curva de tolerancia oral a la glucosa (CTOG) 6 a 8 semanas posparto o una vez concluida la lactancia materna. Se sugiere el tamizaje anual por DM.
Estudios sobre prevención de DM en DMG
Estudio TRIPOD “The TRoglitazone In Prevention Of Diabetes”: n=266 mujeres con antecedente de DMG (con o sin prediabetes) con IMC promedio de 30 kg/m2; 2/3 con intolerancia a carbohidratos. Prevalencia de DM fue de 12.1% grupo placebo vs 5.4% grupo troglitazona; la glitazona redujo riesgo relativo de desarrollo de DM en un 55% vs placebo. 8 meses posterior a suspensión prematura del estudio por hepatotoxicidad demostrada por troglitazona, la glitazona demostró un efecto sostenido con reducción del riesgo relativo de DM en un 87%.
Estudio PIPOD “Pioglitazone In Prevention Of Diabetes”: se incluyeron las mujeres del estudio TRIPOD que no habían desarrollado DM para tx con pioglitazona (30 mg/d dosis inicial; dosis meta: 45 mg/d); no hubo grupo placebo. A los 3 años la incidencia de DM en el grupo recibiendo pioglitazona fue de 4.6% vs 12.1% de incidencia anual en grupo placebo de estudio TRIPOD.
Subgrupo de mujeres con antecedente de DMG en estudio DPP:
1. Grupo de cambios en el estilo de vida: a pesar de menor pérdida de peso alcanzada vs grupo sin antecedente de DMG, se redujo riesgo relativo de desarrollo de DM en un 55%.
2. Grupo recibiendo metformina: la biguanida demostró ser mucho más eficaz en población con antecedente con DMG (reducción de riesgo relativo de DM de 50%) vs población sin antecedente de DMG (14%). Diferencias podrían estar en relación con menor edad de subgrupo de pacientes con DMG y relación demostrada entre edad y respuesta al tratamiento con metformina.
Definitivamente la DMG confiere un riesgo elevado de desarrollo de DM tipo 2. Al igual que en prediabetes, y basados en el DPP, las intervenciones no farmacológicas (dieta + ejercicio) siguen constituyendo la base para la prevención. La metformina en población joven con DMG demostró una reducción importante en progresión a DM y algunas glitazonas (troglitazona (ya no disponible) y pioglitazona) han demostrado prevención de DM con efecto sostenido en mujeres con DMG.
Al igual que en prediabetes, debe evaluarse si estas intervenciones farmacológicas se traducen en beneficios a largo plazo desde el punto de vista de puntos finales duros.
Saludos.
HOLA compañeros!!
Esta semana se toca el tema de la diabetes gestacional(DG). Con respecto a su fisiopatología aún no hay claridad sobre los eventos específicos que lleva a su desarrollo pero si se ha establecido que el embarazo es un evento que genera resistencia insulínica que aunado a un background genético predisponente lleva al desarrollo de DG. Los cambios fisiológicos durante el embarazo, en especial en la segunda mitad se direccionan en aportar al feto de glucosa y aminoácidos como energía y a la madre aportarle acidos grasos, cetonas y glicerol, de allí que el embarazo se caracterize por secreción de hormonas placentarias diabetogénicas como HC, CRH(genera un feedback positivo con cortisol), lactógeno placentario( favorece la resistencia insulina) y progesterona. Los niveles de insulina están elevados durante ayuno y postprandial en parte debido a la resistencia progresiva por las hormonas placentarias y en parte por la hiperplasia de cell beta que se desarrolla y que parece estar en relación con los niveles de menina, proteína que se encuentra bloqueada en el embarazo por la prolactina y que previene la hiperplasia. Con respecto a las glicemias se ha documentado una hiperglicemia transitoria postprandial e hipoglicemia en ayunas que estimula la lipólisis cuyos productos emplea la madre para permitirle al feto emplear la glucosa como fuente de energía. Si las hiperglicemias transitorias tienen traducción clínica(aumento de glucotoxicidad sobre cell beta) en el desarrollo de DG se desconoce. Entonces se habla que la DG se desarrolla cuando la embarazada no logra vencer la resistencia insulínica fisiológica del embarazo en el contexto de un factor genético predisponente. DG ocurre en aprox 4% de los embarazos y confiere un riesgo entre el 30 a 60% de DM2 a futuro. Los factores de Riesgo clásicamente descritos para el desarrollo de DG se encuentran: ser mayor de 35 años, AHF de DM2, IMC>35, antecedente de macrosomia, óbitos, DG previa y prediabetes; además HIE se ha descrito como factor de Riesgo.
El estudio TRIPOD fue un estudio diseñado para evaluar la prevención de DM2 en una población latina con DG con el uso de 400mg diarios de troglitazona por aprox 30 meses. En el estudio demostraron que troglitazona redujo la incidencia de DM2 en al menos 50%, siendo los principales determinantes la disminución en los requerimientos de insulina en los primeros meses lo cual se asoció con la disminución de la resistencia a la insulina que parece preservar la célula beta. Por su parte el estudio PIPOD fue un estudio observacional open label en el que se le administró 45 mg de pioglitazona diarios a la población de DG del estudio TRIPOD que no habían desarrollado DM2. En este estudio se demostró que la pioglitazona detenía la declinación de la función en la cell beta(33% según TRIPOD) y que la estabilidad lograda sobre dicha función ocurría principalmente en el grupo en el cual los requerimientos de insulina disminuyeron en los primeros meses de intervención esto debido(al igual que en el TRIPOD) a la mejoría sobre la sensibilidad a la insulina. A pesar de ser estudios pioneros en esta población, personalmente si me generan algunas dudas sobre el poder de sus conclusiones: por ejemplo TRIPOD es un estudio pequeño, que se diseño con 266 pacientes para tener un poder del 80% (considerado bajo para los requerimientos actuales), no se previó la tasa de abandono que fue mayor al 13% con lo cual el poder cae a <80%, además hacen conclusiones sobre subgrupos de pacientes(por ej respondedores vs no respondedores) que no estaban definidos de ante mano y para los cuales no se diseño el estudio. Por otro lado PIPOD es un estudio aún más pequeño, observacional y open label que lo comparan con resultados del TRIPOD (medicamento y diseño diferente) cuyas conclusiones me parecen no son basadas en intención de tratamiento(al igual que el TRIPOD) y que tambien sugieren conclusiones de subgrupos de pacientes para los cuales no hay poder adecuado. Con lo anterior no se trata de quitar mérito a dichos estudios pero si me genera la interrogante de que si con un estudio más grande y mejor diseñado se lograran las mismas conclusiones que sugieren los autores del TRIPOD Y PIPOD. No se si mi opinión esta sesgada por falta de experiencia en análisis de estudios clínicos. Saludos.
La diabetes gestacional es una complicación médica frecuente durante el embarazo. La prevalencia varía en el mundo entre diferentes grupos raciales. En los Estados Unidos las tasas de prevalencia son mayores en las mujeres Afro-Americanas, Latinas, Asiáticas y “Native-american” que en las mujeres blancas. La prevalencia también varía de acuerdo con el método de prueba y los criterios diagnósticos. En los EUA ha variado entre 1.4 y 14% en los diferentes estudios y ha tendido a aumentar en el tiempo. Además de los riesgos asociados desde el punto de vista fetal como la macrosomía, hay una mayor necesidad de cesáreas y el punto que aquí nos interesa, también un riesgo aumentado de desarrollo de DM tipo 2.
En relación a la evolución, tanto como un 20% de las mujeres con GDM tienen IGT durante el periodo postparto temprano. Como mencionado ya por Esteban una revisión sistemática demostró que la incidencia cumulativa de diabetes futura estuvo en un rango de 2.6 a un 70%, con el mayor aumento en el riesgo en los primeros 5 años luego del embarazo con GDM y un plateau en el riesgo 10 años después. Un estudio poblacional posterior reportó una incidencia de DM2 en las mujeres con GDM de 3.7% 9 meses postparto, 4.9% 15 meses postparto, 13.1% 5 años postparto, y 18.9% 9 años postparto (vrs 2% en los controles sin GDM). En otro estudio el riesgo se correlacionó cercanamente con la tolerancia a la glucosa en el OGTT en el postparto ya que DM2 ocurrió en 12% de las mujeres con tolerancia normal en las 4 a 16 semanas después del parto vrs 84% de mujeres con IGT en ese momento.
En una revisión sistemática publicada en marzo de este año en el American Journal of Medicine se encontró evidencia suficiente para decir que mediciones antropométricas de obesidad, edad gestacional en el momento del diagnóstico de la GDM y el método de control glicémico fueron factores de riesgo para el desarrollo subsecuente de la DM2 en mujeres con GDM previa. Comparado con mujeres que previo al embarazo tenían un IMC de ≤27 kg/m2, mujeres con un IMC >27 kg/m2 tuvieron un aumento de 8 veces del riesgo de desarrollar DM2 luego del ajuste por otras variables. También se encontró que había un aumento de 4 veces del riesgo relativo en el desarrollo de DM2 entre mujeres con un IMC ≥ 27 kg/m2 comparados con mujeres con un IMC menor en el postparto. Además del IMC otras medidas antropométricas como el grosor de piel aumentado en diferentes zonas se correlacionó con un aumento en el riesgo de DM2. En un estudio se encontró que por cada aumento de una semana de edad gestacional en el momento del diagnóstico de la GDM hubo una disminución de 0.99 en la probabilidad de desarrollar DM2. Cheung y Helmink reportaron que comparado con mujeres que no utilizaron insulina, aquellas que la utilizaron durante el embarazo tuvieron un aumento en 3 veces del riesgo de desarrollo de DM2 luego de ajustar por edad, número de embarazos, glicemia en ayuno en el momento del diagnóstico, IMC, prueba de tolerancia a la glucosa de 2h, número previo de embarazos complicado por GDM, historia familiar de DM2 y localización del hospital.
En relación a los estudios de referencia:
DPP: En el 2008 en el JCEM se reportó una comparación entre las características de base y la respuesta a la intervención en los subgrupos de mujeres del DPP con historia de GDM comparado con mujeres que ya habían tenidos partos previos pero sin historia de GDM. A pesar de que ambos grupos entraron en el estudio con niveles similares de glicemia, las mujeres con historia de GDM aleatorizadas a placebo tuvieron una incidencia cruda de diabetes de 71% mayor que aquellas sin historia. Entre las mujeres con historia de GDM, tanto las modificaciones intensivas en el estilo de vida y METFORMINA redujeron la incidencia de diabetes aproximadamente un 50% comparado con placebo mientras que esta reducción fue de 49% y 14% respectivamente en mujeres que ya habían tenido partos previos pero no GDM. Estos datos sugieren que la metformina es posiblemente más efectiva en mujeres con una historia de GDM comparado con aquellas sin historia.
TRIPOD y PIPOD: Mujeres con historia de GDM fueron aleatorizadas a placebo o troglitazona en un diseño doble ciego. A pesar de que el estudio tuvo que ser finalizado de manera temprana por el retiro de troglitazona del mercado, se demostró una disminución significativa en el número de mujeres con nuevo diagnóstico de diabetes en el grupo tratado con troglitazona. En el PIPOD mujeres que habían completado el TRIPOD se aleatorizaron a recibir pioglitazona o placebo por un periodo de 3 años reportándose una incidencia de 4.6% por año de DM2 en el grupo de pioglitazona en comparación de 12.1% del grupo placebo.
El embarazo es un estado fisiológico que genera una serie de cambios en el funcionamiento de las diversas glándulas endocrinas, ejemplo de ello son las adaptaciones a nivel de tiroides. La DMG se caracteriza por un estado de resistencia a insulina asociado a producción de hormonas a nivel de la placenta (lactógeno placentario y la progesterona) que antagonizan la acción de la insulina, todo lo cual lleva a un aumento de la glicemia.
La incidencia de esta entidad se calcula en 7% de los embarazos y las pacientes que experimentan este fenómeno tienen un mayor riesgo de progresión hacia DM2, el cual puede variar desde 18.9% hasta 53% a 10 años plazo dependiendo de las características de la población (edad, raza, presencia de Acs, etc).
Los factores de riesgo relacionados al desarrollo de esta patología incluyen: edad (>35 años), AHF de DM2, obesidad (IMC >35), APP de DMG, macrosomia, intolerancia a CHO previo al embarazo e HIE entre otros.
Los estudios realizados analizando efecto de diferentes intervenciones farmacológicas tenemos:
• TRIPOD incluyó pacientes obesas con antecedente de DMG, sin importar presencia o no de ICHO, demostró que el uso de troglitazona disminuía el riesgo relativo de DM en 55%, resultados que se mantuvierón a 8 meses de suspendido el fármaco, llevando a los autores a la conclusión de que existía un verdadero retraso en el desarrollo de la enfermedad
• PIPOD continuación de el TRIPOD, usando pioglitazona, se evidenció una disminución de la incidencia de DM (4.6/a con pio vrs 12.1% placebo)
• DPP evidenció una incidencia de diabetes de 71% mayor en pacientes con antecedentes de DMG, con una reducción 50% en el grupo de intervención con metformina y cambios en estilos de vida al ser comparados con placebo.
SALUDOS Y FELIZ SEMANA PARA TODOS
En el caso de esta paciente, ahora en postparto 4 meses de un embarazo en el cual curso con diabetes gestacional, hay que tomar en cuenta varios puntos. La diabetes gestacional inicia como una resistencia a la insulina que se da con las alteraciones metabólicas del final del embarazo,
aumentando las necesidades de insulina que llevan a hiperglicemias o intolerancia a la glucosa. Esta condición se ve en alrededor del 4% de los embarazos de acuerdo a literatura americana, llegando la mayoría de pacientes a recuperar la tolerancia a la glucosa posterior al parto. Hay un porcentaje de mujeres que padecen luego de diabetes mellitus tipo 2. La tasa de progresión a DM tipo 2 es muy variable de estudio a estudio. Se dice que de un 30% a 60% de ptes con DM gestacional desarrollan DM2 en un lapso aproximado de 15 años.
Hay evidencia de que las medidas antropométricas tales como índice de masa corporal, peso y circunferencia abdominal antes del embarazo, en periodo anteparto y en el periodo postparto, se asocian con el desarrollo posterior de DM tipo 2. Otros estudios mencionan la asociación con diabetes tipo 2 en pte con niveles altos de homocisteina y altos niveles de glicemia posterior a una carga de 50 gramos de glucosa, pero no hay evidencia fuerte para sustentar estas asociaciones.
Con respecto al tratamiento, no hay bases firmes sobre las cuales hacer conclusiones en cuanto a beneficios en el uso de gliburide, acarbosa, insulina lispro, o insulina de larga o corta duración versus la insulina simple usualmente utilizada.
Un metaanalisis de 3 estudios que comparan el uso de gliburide con insulina, mostraron una reducción no significativa en cuanto al peso al nacer de niños de madres tratadas con insulina.
Se menciona un estudio en la literatura en el cual se realizó inducción del parto a las 38 semanas versus pacientes con manejo expectante del momento del parto. Se evidenció una disminución en peso al nacer y en macrosomía, sin aumento en la tasa de cesáreas.
En EL DPP, del total de pacientes estudiados, un 16.1% tenían historia de DM gestacional. Se estudió los efectos de la intervención en el desarrollo de la diabetes tipo 2 y se observó una tasa de conversión a DM tipo 2 de 4 por 100 personas-año entre las mujeres con antecedentes de diabetes gestacional.
El estudio TRIPOD dió evidencia de que hay reducción de DM con el uso de TZD y que posterior a la suspensión del fármaco, la protección permanece por un tiempo, dato importante en ptes de alto riesgo de desarrollar DM2, siendo este estudio con población femenina hispana jóven con antecedente de diabetes gestacional.
En el estudio PIPOD, se utilizó la población de mujeres con diabetes gestacional que cumplieron con el estudio TRIPOD y se sometieron a tratamiento con Pioglitazona con el fin de evaluar función de células beta pancreáticas, resistencia insulínica y tasa de desarrollo de diabetes. Se concluyó que se logran beneficios en la función de las células beta con el uso de pioglitazona, mostrando que se trata más que todo de un efecto de clase.
En conclusión, esta paciente, al haber cursado con diabetes gestacional, tiene mayor riesgo de padecer diabetes tipo 2 en los próximos años, pero de tener un adecuado control, cambios en estilo de vida favorables y vigilancia continua, se podría lograr un diagnóstico temprano de la enfermedad o incluso prevención de la misma.
Hola todos:
Creo que todos los comentarios de esta semana fueron en la misma dirección y hubo pocas divergencias entre ustedes. Algunos aspectos a resaltar:
1. La presencia de DMG es un estado de muy alto riesgo para desarrollo subsecuente de DM-2. Hay que considerar como posibilidad que a veces pueden haber pacientes con DM-1 que debutan durante embarazo y uno los confunde o incluso DM-2
2. En la mayoría de las mujeres, DMG identifica una oportunidad para intervenir y prevenir el desarrollo subsiguiente de DM que no estamos aprovechando.
3. No contamos con estudios que indiquen que la modificación de estilos de vida intesiva sea superior que fármacos, el único de análisis disponible es el de subgrupos del DPP que muestra que metformin es igual a modificar estilos de vida. Si es así, algunos podrían pensar por qué molestarse en los esfuerzos de modificación de estilos de vida al menos en esta poblacíon?. Dar ambos? No necesariamente es mejor como lo comentamos hace unos días en el IDPP.
4. Las glitazonas son al parecer altamente efectivos y no es sólo un enmascaramiento. Con respecto a los comentarios de Francis en relación al diseño del TRIPOD, sí se realizó con un análisis por intención de tratamiento aunque estamos de acuerdo que con la tasa de pérdida de seguimiento no iba a alcanzar el poder del 80% preespecificado. Sin embargo, al ser la diferencia mayor al 20% que se previo originalmente hizo que se alcanzara la significancia estadística.
5. A mí lo que más me preocupa de estos estudios es que no están evaluando puntos finales clínicos duros. Tenemos el antecedente del estudio DREAM que mostró que rosiglitazona sí previno diabetes en intolerantes a carbohidratos pero a pesar de esta prevención el resultado cardiovascular no fue beneficioso. Por lo tanto, si vamos a intervenir farmacológicamente en estas mujeres jóvenes con riesgo cardiovascular bajo deberíamos tener alguna evidencia de beneficios a largo plazo. Por otro lado no hay que olvidar que estos fármacos se están asociando ahora a fracturas en extremidades. Sin embargo, la lógica también dicta que si se previene diabetes a estas edades tempranas debería tener más beneficio a largo plazo aunque esto requiere estudios de muy largo seguimiento.
6. Ante la incertidumbre de qué hacer no implica que nos crucemos de brazos y no hagamos nada. Creo que sí hay que tomar la oportunidad como mencioné anteriormente y concientizar a estas mujeres sobre su riesgo de desarrollar DM-2 e intensificar la modificación de estilos de vida. El usar metformin o pioglitazona se los dejo a su criterio basándose en lo que acabamos de discutir.
Saludos
Chen
Un último comentario que se me olvidó. TRIPOD tiene la particularidad de que fue realizada con mujeres hispanas, por lo que es el único estudio de prevención de diabetes que podríamos extrapolar a nuestro medio. Esto debe tomarse en cuenta.
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