Respuestas para el próximo domingo 29 de marzo.
Saludos a todos.
Chen
domingo, 22 de marzo de 2009
Análisis crítico de la información
Hola todos: como publiqué en el comentario final de esta semana, ADA en mazo 2007 (Diabetes Care 2007;30(3):753) recomendó el uso de metformin en población joven con IMC mayor a 35 kg/m2. Habiendo revisado la información disponible en relación a intervención farmacológica y no farmacológica cuál sería la conclusión por parte de cada uno de ustedes? Están de acuerdo o no? Conozco de iniciativas que está implementando a gran escala el uso de metformin en población general con intolerancia a carbohidratos (uno en Alemania).
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8 comentarios:
Hola estimados (as) colegas!
Teniendo los resultados del DPP sobre las “bondades” de la MTF reduciendo resistencia a la insulina y peso (Ann Intern Med 2005; 142: 611-19) y el meta-análisis de 31 estudios randomizados con 4500 personas en donde MTF disminuyó significativamente peso, mejoró resistencia a insulina y dislipidemia, más un 40% de reducción de incidencia a nuevos casos de DM con efectos benéficos a posteriori mantenidos (Am J Med 2008; 121: 149-57), quedaría preguntarse si a largo plazo ello implicaría mejoramientos en morbi-mortalidad cardiovascular.
El meta-análisis citado parece fuertemente respaldado cuando pensamos en su aplicación práctica universal, si tomamos en cuenta que consideró diferentes grupos de personas grupos etarios, etnias, etc) con varios factores de riesgo para DM (HTA, dislipidemia, enfermedad arterial periférica, SOP, obesidad, obesidad visceral abdominal, intolerancia o resistencia a glucosa, historia familiar de diabetes y síndrome metabólico).
No se conoce aún el efecto directo de MTF reduciendo estrictamente diabetes; si es reduciendo peso u otro mecanismo (¿acción directa en resistencia a insulina?). Los estudios indican que este fármaco reduce igual peso en obesos y no obesos.
MTF tiene efecto directo reduciendo glicemia en ayunas y esto podría influir en el diagnóstico de DM en varios estudios mal interpretándose si se trata de una efectiva reducción de DM (es decir, la acción farmacológica de MTF en glucosa).
No olvidemos que las glitazonas (rosi y pio) pueden disminuir la resistencia a insulina y disminuir el riesgo de casos nuevos de DM (Lancet 2006; 368: 1096-105), a pesar de connsabido aumento de peso y mayor ICC.
En conclusión, utilizar MTF para prevenir DM es aún cuestionable: creo que reducir glicemia no es sinónimo de reducir diabetes. No falta más evidencia.
Buenas días compañeros
Personalmente como intolerante a los carbohidratos, y luego de revisar la evidencia existente, no estoy muy de acuerdo con la recomendación del ADA del uso de Metformina en pacientes jóvenes, obesos e intolerantes a los carbohidratos, ya que:
1.Modificación de estilos de vida es superior a cualquier medida para disminuir progresión a diabetes. La pérdida de peso y el ejercicio va provocar disminución de la resistencia a la insulina y por ende menor progresión a la DM, entonces ¿para qué utilizar un medicamento? La Metformina no es una pastilla mágica que me va proporcionar todos los beneficios del ejercicio.
2.Los estudios con Metformina han demostrado control de glicemia, pero no así han demostrado reducción de eventos clínicos finales, entonces ¿se está tratando un laboratorio o a un paciente?
3.Una vez que se suspende la Metformina el efecto se pierde.
4.Como anotó en su comentario la semana pasada el Dr Chen, el hecho de dar una pastilla puede provocar tanto que el paciente como el médico se confíen y no centren los esfuerzos en modificación de estilos de vida, para el médico es más fácil hacer una o varias recetas que explicarle al paciente, y para el paciente es más cómodo gastar media caloría tomándose únicamente la pastilla, que gastar 500 – 800 calorías haciendo ejercicio y que cumplir una dieta.
5.Creo que hasta que no exista mayor evidencia con respecto a puntos clínicos finales, esta medida no debería ser implementada de manera generalizada.
Cual es la mejor manera de intervenir en la progresión de la fase de prediabetes a diabetes sigue siendo materia de debate. Como se discutió ya en entradas anteriores, considero, que la intervención más importante en la prevención de diabetes es la no farmacológica como se demostró en el DPP, IDDP, el finlandes entre otros. Sin embargo, nuevamente al igual que sucede con las dietas, el problema que tenemos es, si de verdad se da un cumplimiento de los programas de ejercicio y de darse perdida de peso realmente significativa, si esta se mantiene en el tiempo. Por ejemplo en el DPP, cada pte se le asignó un entrenador personal, con sesiones de ejercicio supervisadas, clases grupales y campañas motivacionales usando estrategias que incluyeron tennis gratis e incluso pagos para alcanzar las metas de comportamiento. El pago de un instructor personal en nuestro medio pueda andar en promedio por 15000 colones la sesión, de los ptes que vemos diariamente solo una minoría puede costear algo así. De modo que, si somos realistas, son muy pocos los ptes que, a pura voluntad propia mantendrán regimenes de ejercicio y dieta como los planteados en los estudios clínicos.
Con respecto la posición de la ADA en relación al uso de metformina en prevención, me parece que hasta que no se demuestre que hay un beneficio en puntos finales duros con el empleo de la misma en estos pacientes, debemos ser más cautos y no tomarlo como receta de cocina. Algo importante de recalcar, es que, si se va a utilizar la misma, debe documentarse TANTO hiperglicemia en ayunas como intolerancia a CHOs posterior a una curva de tolerancia e idealmente un nivel de HbA1c mayor a 6; algo que en la practica clínica no se hace. El otro aspecto fundamental es la dosis, con bastante frecuencia se prescribe metformina en prediabeticos a dosis de 500 mg/día y bien sabemos que la dosis que ha mostrado mayor beneficio en los estudios es mucho mayor, de manera que si le vamos a dar a un pte este fármaco, hacerlo basándose en la evidencia demostrada en los estudios.
Sin embargo dado la evidencia de retinopatía y neuropatía en ptes con IGT en el DPP y otros estudios, es cuestión de tiempo para que los expertos bajen el nivel de corte de diagnostico de diabetes, y de ser así, que este indicado iniciar tratamiento con metformina mucho tiempo antes de lo que dicen los estándares actuales y asi, quizas salgamos un poco de esta controversia.
Hola a todos:
Los cambios en el estilo de vida han demostrado ser eficaces en prevención o retraso de desarrollo de DM tipo 2. El Diabetes Prevention Program (n=3234 sujetos con IGT, edad promedio de 50.6 años, IMC promedio de 34 kg/m2) aleatorizó pacientes a 3 grupos: tx usual vs cambios intensivos en estilo de vida vs metformina. Metas en grupo de cambios en estilo de vida: pérdida de peso mantenida de 7% a partir de peso basal, dieta saludable baja en grasas y ejercicio de moderada intensidad al menos 150 minutos/ semana. Los cambios en el estilo de vida redujeron el riesgo de desarrollo de NOD (“new onset diabetes”) en un 58% vs tx usual.
El Finnish Diabetes Prevention Study (n=522 sujetos con IGT, edad promedio 55 años, IMC promedio 31 kg/m2) aleatorizó a pacientes a modificaciones en dieta + ejercicio vs tx estándar. Metas de grupo con cambios en estilo de vida: reducción de peso de 5%, dieta baja en grasas (<30% de calorías diarias) y alta en fibra (≥15 g/1000 kcal dieta) y ejercicio de intensidad moderada (al menos 30 minutos/día). A los 6 años de seguimiento, se demostró reducción de riesgo de NOD en un 58% con cambios en estilo de vida. Un seguimiento del estudio por 3 años adicionales demostró efecto protector sostenido: de los sujetos que concluyeron estudio original libres de DM, los que fueron aleatorizados a cambios en estilo de vida tuvieron reducción en riesgo de NOD en un 43% vs tx convencional.
Estudio Da-Qing IGT and Diabetes Study (n=577 sujetos aleatorizados a dieta sola, dieta + ejercicio, ejercicio solo o tx usual. Dieta sugerida: 55%-60% carbohidratos, 10%-15% proteínas. Se demostró reducción en NOD en un 31% con dieta sola, 42% dieta + ejercicio y 46% con ejercicio solo. Estudio Da-Qing demostró eficacia de ejercicio como monoterapia en reducción de riesgo de DM y mejoría de otros componentes del síndrome metabólico. Efectos beneficiosos del ejercicio: reducción de peso, ↓ resistencia y ↑ sensibilidad a la insulina, mejoría en control glicémico, lipídico y de la PA, efecto antiinflamatorio. Estudios han revelado que ejercicio físico regular confiere mayor protección contra NOD en prediabéticos de alto riesgo vs prediabéticos de menor riesgo.
Metanálisis de 10 estudios de cohorte prospectivos (n>300,000 sujetos con prediabetes) reveló un efecto protector de ejercicio físico moderado de 0.69 (intervalo de confianza 95%, 0.58-0.83) para desarrollo de NOD vs inactividad física. Sin embargo, se requieren estudios adicionales para determinar cantidad óptima y mínima y nivel de actividad física con el objetivo de alcanzar beneficios clínicos (no sólo de prevención de DM, sino de prevención de complicaciones a largo plazo).
En relación con el tipo de dieta, la dieta mediterránea (elevada ingestión de frutas frescas y vegetales y grasas insaturadas como fuente de grasas) ha demostrado: mejoría en perfil lipídico, sensibilidad a la insulina, parámetors del síndrome metabólico y mortalidad cardiovascular.
En todo paciente con prediabetes deben considerarse como primera línea las intervenciones no farmacológicas basadas en cambios en el estilo de vida. Los estudios clínicos en prediabetes comparando intervenciones farmacológicas con no farmacológicas, en general, han demostrado la superioridad de las segundas en cuanto a prevención de DM tipo2 (e.g. DPP). A pesar de ello, existen varios factores que limitan la implementación sostenida de cambios en el estilo de vida en una población de pacientes que, de por sí, se caracteriza muchas veces por inactividad física, sobrepeso/obesidad, uso de dietas inadecuadas y falta de motivación para perseverar en un programa integral de dieta + ejercicio. Muchos pacientes prefieren simplemente “tomar una pastilla adicional”, basándose en la ley del mínimo esfuerzo, en vez de modificar sus estilos de vida.
El aumento en actividad física, reducción de peso o –al menos- el no aumento de peso han demostrado reducir la progresión a DM. Sin embargo, la reducción sostenida de peso a largo plazo es compleja y difícil de alcanzar. El control del peso depende de la interacción compleja de una serie de factores genéticos, ambientales y bioquímico-estrucutrales (hipotálamo, neuropéptido Y, leptina, insulina, hormonas del tubo digestivo y neurotransmisores involucrados en mecanismos de saciedad).
Un subgrupo de 800 pacientes del National Weight Control Registry (registro prospectivo más grande de pérdida de peso prolongada; n>3000) con pérdida inicial de 30 kg y pérdida sostenida de peso de al menos 13.6 kg a los 5 años de seguimiento, logró esta reducción de peso mediante un consumo energético diario promedio de 1400 kcal/día (24% de energía derivada de la grasa) e incremento en actividad física con gasto promedio de 2800 kcal/semana. Uno de los factores más llamativos, fue que –de los pacientes que alcanzaron y mantuvieron una pérdida de peso significativa- el 77% tuvieron el antecedente de un factor precipitante que motivó la pérdida de peso. Algunos factores precipitantes fueron: condiciones médicas agudas, problemas emocionales, reciente diagnóstico de DM tipo 2.
Como ya se discutió la semana pasada, existen varias intervenciones farmacológicas que se han implementado en prediabetes. De los fármacos, acarbosa parece retrasar la progresión a DM (más que prevenir) (STOP-NIDDM); metformina (DPP), tiazolidinedionas (DREAM, TRIPOD, ACT NOW) y orlistat (XENDOS) han demostrado reducción en riesgo de progresión a DM2. Glitazonas han demostrado efecto sostenido posterior a suspensión de fármaco (TRIPOD). De los estudios comparando directamente cambios en el estilo de vida vs intervenciones farmacológicas, el DPP demostró la clara superioridad de las intervenciones no farmacológicas vs metformina (850 mg BID) en cuanto a prevención de DM (reducción de RR de 58% vs 31%). Sin embrago, se demostró que el efecto de la metformina fue especialmente beneficioso en el subgrupo con las siguientes características: edad <45 años, IMC>35kg/m2 y glicemia en ayunas >110 mg/dl. Lo anterior confiere la evidencia en la cual se basó la ADA para recomendar el uso de metformina en menores de 45 años con obesidad grado II ó III. A pesar de que la metformina en este contexto específico demostró la reducción del riesgo de NOD en un 31%, se sabe que la implementación de cambios en el estilo de vida fue muchísimo superior (↓ RR de 58%) y, a diferencia de la metformina, estuvo excenta de efectos adversos (presentes en el 50% de pacientes recibiendo la biguanida; incluso varios tuvieron que reducir dosis a 850 mg/d, dosis que no reprodujo los beneficios obtenidos). Además, el DPP no evaluó puntos finales duros, por lo que se desconoce si el uso de metformina en prediabetes se traduce en reducción de complicaciones por DM y complicaciones cardiovasculares.
Por este motivo, me parece que se deben reforzar principalmente las intervenciones no farmacológicas, basadas en cambios en el estilo de vida (dieta + ejercicio) en sujetos con prediabetes, y especialmente en aquellos menores a 45 años con obesidad GII ó III. Una persona de esa edad es lo suficientemente joven para iniciar o continuar un programa de actividad física y dieta orientados a reducción de peso sostenido. Por otro lado, si ya de antemano se sabe que el prediabético continuará su vida sedentaria y no modificará sus estilos de vida, se podría considerar, en mi opinión, el uso de medicamentos como intervención de segunda línea (metformina, pioglitazona, rosiglitazona, orlistat) en la prevención de DM.
Saludos.
Buenas tardes compañeros.
Ya hemos discutido ampliamente en entradas anteriores los diversos mecanismos planteados para prevención de diabetes, farmacológico y no farmacológico. Personalmente y en base a la evidencia realizada considero importantes varios puntos:
1. La intervención no farmacológica, especificamente refiriéndose a dieta y ejercicio, ha demostrado ser más eficaz para prevención de diabetes que la utilización de cualquier fármaco.
2. Las intervenciones que involucran el uso de medicamentos (metformina o glitazonas) han mostrado ser efectivas para disminuir niveles de glicemia (examen de laboratorio) no siendo así en puntos finales duros.
3. Las mejorías en control glicémico no se han mantenido a largo plazo una vez suspendidio el fármaco, lo cual lleva a la pregunta de si realmente estamos realizando prevención o simplemente tratamos una enfermedad en estadios más tempranos.
Personalmente no estoy de acuerdo en uso generalizado de la metformina como recomienda la ADA, pues todo medicamento tiene efectos secundarios y su uso no ha demostrado disminución de eventos clínicos.
En conclusión se requieren más estudios que proporcionen evidencia, para así aclarar todas estas inquietudes.
Buenas noches!
Con respecto al uso de metformin en pacientes menores de 60 años y con IMC mayor a 35, tal como lo establece la recomendación de la ADA en marzo 2007, es controversial desde varios puntos de vista.
Cabe reclacar que el panel de expertos de la ADA llegó a esa recomendación basados en los resultados arrojados por el DPP en donde se vió que con el uso de metformin había una disminución en el desarrollo de DM. Hay que tomar en cuenta que este efecto beneficioso se dió principalemente en pacientes menores de 60 años y en aquellos que además tenían IMC mayor a 35, de ahi, la recomendación de la ADA.
Por otra parte, hay que recordar que en el DPP se vió que tanto los cambios en estilo de vida como el uso de metformin 850 mg BID disminuyeron el desarrollo de diabetes, pero el efecto fue mayor en la rama de modificaciones en estilo de vida, cosa que no se puede nunca dejar de lado. Incluso se vió un ligero aumento de la presión arterial en los grupos con metformin y con placebo, pero no fue así en el grupo tratado con cambios en estilo de vida.
El ADA por otra parte respalda el uso del metformin alegando que se trata de una droga accesible economicamente, que ha sido ampliamente utilizada sin efectos secundarios serios a largo plazo y con baja prevalencia (5-10%) de efectos secundarios moderados tales como nauseas e intolerancia gastrointestinal.
Considero que a esta recomendación aún le falta información y estudios con puntos finales duros que la respalden en cuanto a tratamiento de IFG y IGT en pacientes jóvenes y con obesidad. De ser utilizada en estos casos, por ahora debería de hacerse con precaución y no de forma generalizada en esta población de pacientes.
Saludos!!
Hola Compañeros!!!
Con respecto al tema del empleo de metformina en la prevención de DM2 en obesos con IMC>35, IGT y menores de 60 años existe controversia debido a la recomendación de la ADA con respecto a su uso. En los diferentes estudios de prevención de DM2 en los cuales se han empleado metformina se ha documentado que la misma reduce el riesgo relativo de desarrollar la enfermedad( DPP, IDPP), tambien esta claro que en dichos estudios el brazo de estilos de vida es claramente superior a metformina, tambien esta claro que el efecto sobre la prevención de DM2 desaparece al finalizar la intervención, sea estilos de vida o farmacológica; así que independientemente de la que empleemos y los mecanismos por los cuales se previene o retrasa la enfermedad(perdida de peso, disminución de la resistencia, etc) se deberá mantener para que su efecto se produzca. La IGT e IGF son factores de riesgo débiles pero independientes de enfermedad cardiovascular, el efecto de tratar estas condiciones sobre la enfermedad cardiovascular es desconocida. Con metformina se ha visto en diversos estudios de prevención de DM2 como de pacientes diabéticos que el beneficio es más claro en los pacientes jóvenes y obesos tal como lo demostró el DPP y UKPDS. Es cierto que no existen estudios con puntos clínicos duros en la población prediabética que nos permita recomendar categoricamente dicho fármaco pero siendo conscientes que prediabétes y diabétes parecen ser un continium de un defecto metabólico primario y que la diferencia entre uno y otro se estableció en forma arbitraria(según curvas donde se dispara el riesgo)creo que no es despreciable tomar en cuenta los hallazgos del UKPDS en cuanto al subgrupo que se benefició con metformina donde disminuyó infarto en un 33% y muerte de cualquier causa en 27% (sé que no eran prediabéticos pero eran DM2 de reciente diagnóstico y si dicha entidad es un continuo pienso que no son poblaciones totalmente polares, además parece ser cuestion de cortes por que el riesgo de DM2 y EVC es mayor si se aplica la definición de la WHO que si empleamos la de la ADA). Por otro lado estoy 100% de acuerdo con el planteamiento de que estilos de vida debe ser el tratamiento de primera línea, es más el statement de la ADA lo establece así; si debo reconocer que el médico pierde fe y dedicación en este apartado y que ello es uno de nuestros fallos por omisión pero es que los mismos estudios nos evidencian esto, es decir: cambios discretos generan gandes beneficios pero al analizar el diseño de los estudios vemos que los esfuerzos realizados en el grupo de estilos de vida son desproporcionados para los resultados que se obtienen, además que la logística desplegada no es aplicable en ningún sistema de salud( por ejemplo cuando analizamos el estudio sobre dietas del NEJM se evidenció el pobre apego a las mismas y eso que era una población con alto nivel educativo que se supone ser más sensible); con ello no quiero decir que se le debe de desplazar como la terapia de primera linea, solo que parece que el impacto de dicha terapia no es el que uno desearía. Personalmente opino que el paciente prediabético DEBE ser tratado y que la piedra angular de su manejo es la educación orientada a los cambios en el estilo de vida, de entrada creo que ni les mencionaria que la farmacoterapia es una opción plausible, pero si después de documentar que no se ha logrado ninguna meta en estilos de vida y el paciente es un obeso grado II ,< 60 años con IFG Y IGT y una Hb1ac >6 muy probablemente si les daría metformin a una dosis no menor de 850mg bid ya que aunque no hay evidencia sólida en puntos duros parece que la tendencia orienta más hacia el beneficio que el perjuicio( por ejemplo cuando se analizó candesartán en retinopatía, era un único estudio, no era el outcome primario pero al haber una tendencia al beneficio en ausencia de perjuicio era válida su aplicación).
Hola todos: creo que al fin de cuentas llegamos a conclusiones similares, que debemos iniciar siempre con modificación de estilos de vida. Lo difícil es hacer de esto una práctica sostenible a largo plazo y tratar de llevar este mensaje a un grupo amplio de la población.
No estoy de acuerdo que si en población diabética metformin ha reducido IAM, podríamos extrapolar los resultados a prediabetes. Por ejemplo, el uso de IECAs en población diabética ha mostrado reducción de eventos cardiovasculres (MICROHOPE); sin embargo, el uso del mismo agente a pesar de mayor reducción de presión arterial no muestra resultados beneficiosos en prediabetes (DREAM). Este último es el único estudio que ha sido evaluado de forma prospectiva con un buen diseño cuyo punto final es cardiovascular. A pesar que rosiglitazona reduce el riesgo de DM, no produce reducción de eventos cardiovasculares y más bien aumenta un poco el riesgo de ICC.
Qué hacer entonces? Creo que en aquellos pacientes donde no logramos modificar estilos de vida podríamos considerar fármacos. Si vamos a emplearlo en este contexto, debe ser en pacientes con intolerancia a carbohidratos, no únicamente alteración de glicemia en ayunas por lo que necesitaríamos hacer una curva de tolerancia. Acuérdense que es mucho más frecuente la alteración de glicemia en ayunas que el intolerante a carbohidratos, con una sensibilidad menor de progresión hacia DM. En relación a lo que menciona Esteban, el presidente de la región SACA (Centro y Sur América) de la IDF (International Diabetes Federation) indica que toda la controversia se acabaría si llamáramos a estos pacientes como diabéticos tempranos. A mí no me parece que la cosa sea tan simple, aunque les pongamos nombre diferente aún carecemos de la evidencia.
Lo que la lógica y fisiopatología debería producir de beneficio no siempre se traduce en la práctica. Recientemente se publicó el HEART2D que echa abajo la premisa del control de las glicemias postprandiales, a pesar de haber un consenso para manejo de las glicemias postprandiales emitido por la IDF.
Saludos
Chen
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