1. Cuáles agentes han mostrado prevención farmacológica de DM-2?
2. Qué beneficios en puntos finales duros provee esta prevención?
3. Es prevención de diabetes o estamos tratando prediabetes? Me refiero a que si no es que sencillamente estamos bajando niveles de glucosa que de por sí estaban levemente elevados? El efecto preventivo se mantiene luego de suspender el fármaco?
Referencias: DPP, XENDOS, STOP-NIDDM, DREAM, TRIPOD, PIPOD, ACT-NOW, Indian Diabetes Prevention Study.
3. Es prevención de diabetes o estamos tratando prediabetes? Me refiero a que si no es que sencillamente estamos bajando niveles de glucosa que de por sí estaban levemente elevados? El efecto preventivo se mantiene luego de suspender el fármaco?
Referencias: DPP, XENDOS, STOP-NIDDM, DREAM, TRIPOD, PIPOD, ACT-NOW, Indian Diabetes Prevention Study.
Respuestas para el próximo domingo 22 de marzo.
Saludos
Chen
8 comentarios:
1. Cuáles agentes han mostrado prevención farmacológica de DM-2?
Metformina:
DPP
Estudio de 3 años con 3234 ptes con IGT, randomizados a modificación en estilo de vida, metformin 850 mg BID y placebo. Inicialmente tenía un brazo con troglitazona que se descontinuo por hepatotoxicidad. La prevalencia cruda de diabetes fue de 11.0, 7.8 y 4.8 casos por 100 personas año para placebo, metformin y cambios en estilo de vida. Con una prevalencia estimada acumulativa de 28.9%, 21.7% y 14.4% respectivamente. La prevalencia se redujo en 58% con cambios en estilo de vida y 31% en el grupo de metformin. Al comparar estos dos, la incidencia de diabetes fue 39% menor en cambio en estilo de vida que el grupo con metformin. NNT para prevenir un caso de diabetes fue de 7 usando estilo de vida y 14 usando metformin.
Algunos aspectos importantes de recalcar en este estudio, son que la intervención en cambios en estilo de vida fue efectiva en todos los subgrupos, sin embargo fue más efectiva en aquellos con niveles menores de glucosa 2 horas durante la poscarga. El efecto del metformin se redujo en aquellos con IMC menor y en aquellos con niveles de glicemia en ayunas menores. El beneficio del estilo de vida sobre metformin fue más aparente en individuos mayores y en aquellos con menor IMC. El efecto del metformin fue insignificante en quienes en eran mayores de 60 años o tenia un IMC menor a 30 kg/m2, mientras que su efectividad fue esencialmente igual a cambios en estilo de vida en aquellos entre los 25 y 44 años de edad o con IMC mayores de 35 kg/m2.
Otros hallazgo importante que se reportó en el seguimiento es que cuando los ptes del DPP que tomaron metformin fueron reevaluados con una repetición de la CTG 1 a 2 semanas después de haber descontinuado la droga, una importante minoría desarrollo diabetes. Esto resultó en una reducción de efecto preventivo de diabetes de 31% a 25%. Este estudio washout sugiere que el metformin, al menos en algunos ptes, podría haber estado enmascarando la diabetes y no previniéndola.
IDDP-1:
Los datos de este estudio son generalmente consistentes con el DPP con reducciones similares en riesgo relativo, en una población más joven y más delgada
Se randomizaron 531 ptes con prediabetes, edad promedio de 45.9 años e IMC de 25.8+/-3.5 en 4 grupos (control, metformina, cambios en estilo de vida y metformina combinado con cambios en estilo de vida. Después de un seguimiento de 30 meses, la incidencia acumulada de diabetes fue de 55.05, 39.3%, 40.5% y 39.5% en los grupos 1-4 respectivamente. La reducción del riesgo relativo fue de 28.5% con cambios en estilo de vida, 26.4% con metformina y 28.2% con la combinación comparado a grupo control; con NNT de 6.4 para cambios en estilo de vida, 6.9 para metformin y 6.5 para la combinación. De manera que no se encontró beneficio adicional con la combinación comparada al tx ya sea con metformina o cambios en estilo de vida solos. Eso sí, cabe mencionar que la dosis de metformin tolerada fue solo de 250 mg bid comparado con los 850 mg bid del DPP. En contraste con el DPP, este estudio mostró beneficio con metformin en aquellos con IMC menor a 30 kg/m2.
Acarbosa:
STOPNIDD
714 ptes con intolerancia a CHOs asignados a acarbosa 100 mg tid vs 715 ptes asignados a placebo. La dosis promedio diaria durante el estudio fue de 194 mg, muchos no alcanzaron la dosis recomendada por efectos adversos. 23 descontinuaron su participación tempranamente por efectos adversos. El seguimiento fue de 3.3 años. Los ptes asignados a acarbosa fueron 25% menos propensos a desarrollar diabetes que los asignados a placebo, efecto que se notó tan temprano como el 1er año. Los análisis de subgrupos revelaron que el beneficio se vio en todos los ptes, independientemente de edad, genero e IMC. Dado que la definición de diabetes cambio durante el tiempo de la realización del estudio. Al reanalizar los datos para la nueva definición la tasa se redujo aun más, a 32%. Análogos a los hallazgos después de la terapia con metformina en el DPP, durante un periodo de 3 meses de washout a la conclusión del estudio, la conversión de diabetes fue mayor (15%) en los ptes tratados previamente con acarbosa que en el grupo randomizado a placebo (11%).
Glitazonas:
DREAM
Randomizó 5269 individuos mayores de 30 años con prediabetes y sin enfermedad cardivascular previa a recibir 8 mg de rosiglitazona o placebo por 3 años. Al final del estudio, 11.6% de los ptes con rosi y 26% con placebo desarrolló el punto final primario compuesto de diabetes incidente o muerte. 50.5% de los ptes con rosiglitazona y 30.3% con placebo se volvieron normoglicemicos. Es importante recalcar que al igual que en el DPP con metformina, la reducción de progresión a diabetes fue mayor en individuos con mayor IMC. Además los autores concluyeron que la rosiglitazona no tuvo ningun efecto en el advenimiento compuesto cardiovascular, Eventos cardiovasculares fueron muy similares en ambos grupos, sin embargo 15 ptes en el grupo de rosi y 2 en el grupo placebo desarrollaron ICC (p=0.01) y algo llamativo pero que no dio estadísticamente significativo fue una mayor incidencia de infarto de miocardio 15(0.6%) vrs 9 (0.3%) 1.66 (0.73-3.80) lo cual ya nos daba una luz de lo que pasaría después con esta droga con la publicación de los metanálisis que ya conocemos.
Los resultados de una prueba repetida después de 2-3 meses de washout de la rosiglitazona sugirió que el efecto fue un retraso más que una prevención actual, aunque puede argumentarse que esto puede retrasar el desarrollo de complicaciones microvasculares
TRIPOD
266 mujeres hispánicas con historia de diabetes gestacional ( con tasa de conversión a diabetes de más de 50% en 5 años) randomizadas a troglitazona 400 mg/dia o placebo con un seguimiento de 30 meses, la prevalencia anual de diabetes fue de 5.4% y 12.1% respectivamente, resultando en reducción del 55% del riesgo relativo. La protección persistió 8 meses después de haber cesado la droga del estudio. Esto sugería más, un efecto fundamental en la historia natural del deterioro hacia diabetes, que un simple enmascaramiento de la hiperglicemia; sin embargo un seguimiento a 3 años, la incidencia de DM2 fue similar en ptes inicialmente tratados con troglitazona versus aquellos que recibieron placebo
PIPOD
Estudio conducido para evaluar la función de la célula beta, la resistencia a la insulina y la incidencia de diabetes durante el tratamiento con pioglitazona en mujeres que completaron la participación en el TRIPOD después de un washout de 6 meses y planeado para 3 años. La comparación de los cambios en la compensación de la célula beta para la insulino resistencia entre los 2 estudios reveló que la pioglitazona detuvó el declive en la función de la célula beta que ocurrió durante el tratamiento con placebo en el estudio TRIPOD. Los hallazgos similares entre los estudios apoyan un efecto de clase de las gliltazonas para mejorar la sensibilidad de la insulina, reducir las demandas secretoras de insulina y preservar la función de la célula beta, todo en asociación con una tasa relativamente baja de diabetes 2.
ACT NOW
En este estudio se asignó ptes con prediabetes, 299 a placebo y 303 a pioglitazona con edad promedio de 52 años e IMC de 34. La conversión a DM2 en los sujetos con placebo ocurrió a una tasa de 6.8% por año mientras que la tasa de sujetos con pioglitazona fue de 1.5% por año traduciendo una reducción altamente significativa de 81%. 45 de los ptes en el grupo placebo se convirtieron a DM2 comparado a 10 en el grupo con pio. Además solo 84 ptes con placebo normalizaron su tolerancia a la glucosa comparado a 127 con pio que también fue estadísticamente significativo.
Los resultados del periodo washout ayudarán a determinar si las mejoría vistas fueron debido a retraso biológico de la diabetes o tratamiento temprano de la hiperglicemia.
Orlistat
XENDOS:
Estudio de 4 años doble ciego prospectivo que randomizó 3305 ptes a cambios en estilo de vida más orlistat 120 mg tid o placebo. Los ptes tenían un IMC mayor a 30 kg/m2 y glicemia normal (79%) o con intolerancia (21%). 52% de los ptes con orlistat completaron el tx comparado a 34% de los ptes con placebo. Después de 4 años de tx, la incidencia acumulada de diabetes fue de 9% con placebo y 6.2% con orlistat correspondiendo a una reducción del riesgo de 37.3%. La perdida de peso después de 4 años fue significativamente mayor con orlistat. (5.8 vs 3.0 kg con placebo).
ACE
Actualmente se esta corriendo el estudio Acarbose Cardiovascular Evaluation coordinado por la Oxford Diabetes Trials Unit (los mismos del DREAM), el cual que randomizará 7500 ptes con prediabetes y enfermedad cardiovascular aguda a acarbosa versus placebo con el objetivo de determinar si el reducir la glicemia postprandial con acarbosa puede reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular asociada a ptes con enfermedad cardiovascular o sindrome coronario agudo. Se espera que concluya en el 2014
2. Qué beneficios en puntos finales duros provee esta prevención?
La prevención o retraso de la diabetes debería llevar a una disminución en las complicaciones dependientes de la duración de la diabetes relacionadas, sin embargo no hay datos disponibles directos para determinar si esto verdaderamente ocurre. Los estudios publicados no han sido diseñados con suficiente poder estadístico para mostrar una reducción en puntos finales duros. Una de razones mayores para recomendar intervenciones terapéuticas para individuos con prediabetes es el potencial para reducir el riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular asociado con diabetes a largo plazo. El potencial para lograr esta meta puede ser evaluado al valorar 3 advenimientos diferentes: factores de riesgo cardiovascular, marcadores intermedios de aterosclerosis, o eventos clínicos cardiovasculares significativos. Las intervenciones que similarmente reducen la progresión de la prediabetes a diabetes pueden tener efectos diferentes en los advenimientos mencionados anteriormente. Un ejemplo de esta disociación entre prevención de diabetes y reducción en factores de riesgo cardiovascular se ve al comparar los efectos en presión sanguínea de los cambios en estilo de vida vs metformin. Ambos redujeron el desarrollo de diabetes pero los cambios en estilo de vida no se asociaron con un aumento en hipertensión incidente a diferencia con el aumento significativo en el grupo con metformin y placebo. Por otro lado, en el DREAM, rosiglitazona redujó tanto desarrollo de diabetes como presión sanguínea.
De los marcadores intermedios usuales de aterosclerosis, solo el grosor de intima media ha sido estudiado en estudios de prevención de diabetes. Tanto en el TRIPOD como en el STOP-NIDDM, el tx con troglitazona y acarbosa, se asoció con una tasa reducida del aumento en grosor de intima media en el tiempo comparado a placebo.
El único estudio para demostrar un efecto beneficioso de una intervención en eventos cardiovasculares fue el STOP-NIDDM, con reducción del riesgo relativo de 49% para un punto final compuesto cardiovascular, sin embargo es importante subrayar que este fue un punto final secundario del estudio, la muestra fue pequeña y no se diseño con suficiente porder estadistico para demostrar advenimientos cardiovasculares. Al contrario, en el DREAM, un aumento significativo en los eventos de insuficiencia cardiaca fue vista con rosiglitazona comparado a placebo, sin embargo el numero total de eventos fue pequeño; además del aumento de la incidencia de IAM de miocardio no significativa que se obtuvó.
En resumen, las intervenciones con cambios en estilo de vida pueden tener efectos substanciales en la prevencion/retraso de la diabetes y modestos pero estadísticamente significativos, efectos en factores de riesgo cardiovascular. Ahora bien, si estos cambios se traducirán en reducciones importantes en eventos cardiovasculares esta por demostrarse. El impacto en factores de riesgo cardiovascular o eventos cuando se usan agentes farmacológicos para prevenir o retrasar diabetes es aun menor y puede diferir dependiendo del medicamento utilizado.
3. Es prevención de diabetes o estamos tratando prediabetes? El efecto preventivo se mantiene luego de suspender el fármaco?
Una de las interrogantes más controversiales es si la terapia con drogas simplemente retrasa o enmascara el diagnostico de DM2, más que ejercer realmente un efecto preventivo. Las drogas que agudamente bajan los niveles de glucosa puede simplemente reducir la glicemia por debajo de un nivel de corte requerido para el diagnóstico formal de diabetes. En los periodos de washout posterior a los estudios STOP-NIDDM y DPP, la mayor incidencia de diabetes en los brazos de tratamiento sugiere que al menos algunos de los beneficios observados eran meramente debidos a un retraso o enmascaramiento de la diabetes. No se sabe si los efectos beneficiosos de las drogas hubieran persistido si los periodos de seguimiento posterior a la finalización de los estudios hubiesen sido más largos. En el TRIPOD, la incidencia de diabetes, la función de la célula beta y la sensibilidad a la insulina permanecieron estables en el brazo de troglitazana por al menos 8 meses después de la descontinuación de la droga. Sin embargo, la incidencia de DM2 en el periodo postrial fue muy baja y la razones de la alta tasa de reducción no se detallaron en el estudio.
Para probar que la diabetes realmente se previene, futuros estudios tendrán que demostrar arresto de la enfermedad en proceso. Dado que el intervalo de tiempo promedio entre el inicio de la disfunción de la célula beta y el desarrollo de diabetes es 10 años, los periodos de seguimiento tendrán que ser sustancialmente más prolongados.
Una serie de estudios (EDIT, Fasting hyperglycemia study, NANSY, NAVIGATOR, ORIGIN, CANOE) que estas corriendo actualmente deberían proveer evidencia más definitiva; secretagogos de insulina, IECAs, nuevas tiazolidinedionas y glargina, están entre las clases de drogas siendo investigadas.
La modificación en estilos de vida es la mejor estrategia para prevenir la progresión de los factores de riesgo metabólicos y prevenir los eventos CV, así como la llegada de DM clínicamente manifiesta.
Hay algunos estudios que mencionan fármacos:
Metformina (850 mg): utilizada en una rama del DPP junto a recomendaciones estándar de estilos de vida. Hubo disminución en ingesta calórica de 296 ±23 kcal comparado con 249±27 kcal del grupo placebo con promedio similar en ambos grupos de ingesta grasa. El NNTB (numbers needed to be reated) para prevenir un caso de DM durante 2.8 años fue 13.9% para grupo MTF y sus efectos fueron menores en sujetos con bajos IMC y glucosa en ayunas. MTF fue efectivo sólo normalizando valores de glucosa en ayunas (Ann Intern Med 2002;136).
Acarbosa se analizó en STOP-NIDDM (JAMA 2003, 290), estudio doble ciego, placebo con sujetos de glucosa en ayunas entre 110-140 mg/dl seguidos por 3.3 años, randomizándolos a 100 mg acarbosa más consejos de reducción de peso y ejercicio regular. Hubo 25% menos posibilidad de desarrollar DM al final de 1 año al compararlos con grupo placebo, que prevaleció luego del ajuste por peso, edad, sexo e IMC (p=0.0063).
Glitazonas: TRIPOD fue un estudio unicéntrico, placebo controlado, que reclutó mujeres mexicano-americanas con previa DMG randomizadas a troglitazona (400 mg diarios). Incidencia media anual de DM fue 5.4% vrs 12.1% del placebo, significando reducción de más del 50% con uso de esa TZL (Diabetes 2002; 51). Un análisis 8 meses después de que se había parado TZL mostró que media de incidencia anual DM era 21.2% placebo vrs 3.1% grupo troglitazona, indicando que protección persiste a pesar de suspensión de medicamento.
El estudio continuó con el mismo grupo de féminas pero utilizando pioglitazona (PIPOD) y los resultados mostraron que la función de células beta alcanzados con troglitazona de mantuvieron con pio, pudiendo asegurar que es efecto de clase (Diabetes Care 2005; 28).
DREAM (Lancet 2006; 368): utilizó ramipril y rosiglitazona. Se reportaron sólo resultados combinados para sujetos tanto intolerantes a glucosa como glucosa en ayunas. El IECA no redujo significativamente la incidencia de DM (0.8 a 1.03), pero rosiglitazona sí (0.33 a 0.44).
Orlistat: XENDOS (Dis Mon 2006; 52) fue estudio prospectivo, doble ciego, 4 años seguimiento, 3305 sujetos intolerantes y no intolerantes a glucosa ranfomizados a orlistat o placebo. Mostró que en los muy obesos bajo estilos de vida modificados intensivamente, Xenical asoció 37.3% reducción de DM comparado con placebo (p=0.003), indicando que pérdida de peso es factor importante en prevención DM y sus comorbilidades.
IECA/ARA2: captorpil y ramipril, y losartán y valsartán reducen incidencia de nuevos casos DM del 14% al 34% (N Eng J Med 2001; 344: 1343-50).
Estatinas: WOSCOPS analizó el efecto de pravastatina en eventos CV, resultando que asoció 30% reducción de incidencia de DM (punto secundario) (Eur Heart J 1996; 17: 163-4).
Un meta-análisis de Gillies et al (BMJ 2007; 334: 299) con 8084 participantes, heterogéneo en varias variables concluyó que ambas formas farmacológicas (fármacos antidiabéticos y anti-obesidad) proveen beneficio altamente significativo de intervención, comparados con controles, para prevenir o retardar DM, a pesar de las distintas definiciones de DM.
ACT NOW: en el marco de las sesiones científicas ADA (junio, 2008), Ralph DeFronzo presentó datos del Actos Now Study for the Prevention of Diabetes, estudio en fase III. Pacientes con tolerancia a glucosa alterada tratados con pioglitazona tenían 81% (p<.00001)menos conversión a DM que grupo placebo. Se tamizaron 1850 sujetos, identificándose 602 con tolerancia a glucosa alterada (195 de ellos con sólo tolerancia alterada, resto también con alteración en la de ayunas); medida de glucosa a las 2 hrs entre 140-199 mg/dl). Reclutamiento en 2 años y seguimiento 2 años. Se asignaron 299 a placebo y 303 a pioglitazona; 60% eran mujeres y casi 75% blancos, edad media 52 años e IMC medio de 34. Conversión a DM 1.5% grupo pio vrs 6.8% placebos al año.
Indian Diabetes Prevention Programme (Diabetologia 2006; 49: 289-97): 531 sujetos randomizados indios asiáticos (421 hombres) con IGT. Edad media 45.9 años y media IMC (25.8), en 4 grupos: control, estilos de vida aconsejados, MTF y estilos de vida+MTF. Primer advenimiento: aparición de DM según criterio dx de OMS. Seguimiento medio 30 meses y la incidencia acumulada para DM a los 3 años fue respectivamente 55%, 39.3%, 40.5% y 39.5% respectivamente. NNT para prevenir un caso de DM incidental fue respectivamente estilos de vida (6.4), MTF (6.9) y estilos de vida+MTF (6.5). Progresión a DM de portadores IGT fue elevada en indios asiáticos.
Hola a todos:
El tratamiento farmacológico en pacientes con prediabetes (IFG, IGT) es controversial. La ADA no ha emitido recomendaciones sobre el uso de medicamentos para prediabetes. Algunos estudios han demostrado que pacientes con IGT han perdido alrededor del 80% de la función de las células beta. La idea de modular farmacológicamente la prediabetes consiste en preservar, restaurar y prolongar la función remanente de las células beta. Sin embargo, el objetivo primario sería el de evaluar si estas intervenciones farmacológicas se traducen en reducción de puntos finales primarios de reducción de morbilidad y mortalidad por DM y sus complicaciones.
Sensibilizadores de insulina: metformina (MTF)y glitazonas (TZD) han demostrado retrasar la progresión de prediabetes a diabetes. Diabetes Prevention Program (DPP): MTF (850 mg BID) redujo progresión de prediabetes a diabetes en un 31%. Efecto más beneficioso en: edad menor a 45 años, IMC>35kg/m2, glicemia en ayunas >110 mg/dl. 50% de pacientes recibiendo MTF reportaron efectos adversos gastrointestinales, y algunos tuvieron que reducir dosis a 850 mg/d. Limitaciones del estudio: no se evaluaron puntos finales duros (morbilidad y mortalidad por DM y sus complicaciones). Extrapolado de otros estudios, MTF ha demostrado beneficios desde punto de vista metabólico y cardiovascular: ↓ Tg 10%-30%, ↓ colesterol total y LDL 5%-10%; neutral sobre HDL y PA, ↓ fibrinógeno y proteína C reactiva. UKPDS demostró que obesos recibiendo monoterapia con MTF tuvieron menor riesgo de IAM y AVC vs grupo recibiendo MTF + sulfonilurea.
El Troglitazone in the Prevention of Diabetes study: estudio conducido en mujeres con antecedente de DM gestacional demostró una reducción en riesgo relativo de progresión de prediabetes a diabetes de un 56% en grupo recibiendo troglitazona. Estudio suspendido por retiro de troglitazona del Mercado, sin embargo, efectos protectors persistentes fueron obsrvados incluso 8 meses posterior a suspensión del fármaco.
El “Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication
(DREAM) study” n= 5269 sujetos con prediabetes; seguimiento promedio: 3 años; diseño factorial: ramipril 15mg/d vs placebo y rosiglitazona 8 mg/d vs placebo. Puntos finales: desarrollo de DM, regresión a normoglicemia y muerte. Rosiglitazona demostró reducción de RR de desarrollo de DM de 62% vs placebo y reducción de RR de punto final primario compuesto de reducción de DM o de muerte de 60% vs placebo. Por cada 1000 prediabéticos tratados por 3 años con rosiglitazona: se previenen 144 casos de DM y 200 casos pasan a normoglicemia.
TZD han demostrado mejoría en sensibilidad a la insulina y reducción de eventos cardiovasculares (como puntos secundarios) en otros contextos. Estudio PROACTIVE (n=5238 diabéticos tipo 2 con evento macrovascular previo): pioglitazona redujo riesgo de: IAM, SCA, revascularización coronaria, AVC, amputación de extremidades y muerte por todas las causas en un 10%-16%. Tomar en cuenta que este estudio se aplicó en diabéticos; no en prediabéticos.
Estudio ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial): n=4360 sujetos con reciente diagnóstico de DM: riesgo de falla con monoterapia (glicemia ayunas >180 mg/dl): rosiglitazona tuvo 32% menor riesgo de falla vs MTF y 62% menor riesgo de falla vs glibenclamida. Eventos cardiovasculares fueron similares en grupos recibiendo glitazona y biguanida, pero menores en grupo de sulfonilurea. Tomar en cuenta que este estudio no estuvo diseñado en sujetos con prediabetes, sino con reciente diagnóstico de DM. Además, sopesar riesgo-beneficio de uso de rosiglitazona: aumento de peso, retención hídrica, riesgo cardiovascular y mayor riesgo de fractura de huesos largos.
ACT NOW: n=602 sujetos con IGT; seguimiento promedio de 3.75 años, recibiendo pioglitazona 45 mg/d vs placebo. Pioglitazona demostró reducción en riesgo de progresión a diabetes en un 82% vs placebo.
Acarbosa:
Estudio STOP-NIDDM: n= 1429 sujetos con IGT, randomizados a acarbosa 100 mg TID vs placebo; seguimiento promedio: 3.3 años. Acarbosa demostró menor riesgo de desarrollo de DM vs placebo (32% vs 42%) y regresión a tolerancia normal a la glucosa de forma significativa vs placebo. Algunos debaten si efecto beneficioso de acarbosa consiste en prevención de DM, retraso en progresión a DM o enmascaramiento de efecto por efecto metabólico agudo de la droga. Curvas de probabilidad de permanecer libre de DM son casi paralelas después del primer año (acarbosa vs placebo): sugiere retraso en desarrollo más que prevención de DM con acarbosa.
Orlistat
Estudio XENDOS: Orlistat + cambios en estilo de vida redujeron RR de paso de IGT a diabetes en un 52%; seguimiento promedio de 4 años (NNT=10).
Algunos puntos importantes:
1. Acarbosa parece tener un efecto de retrasar la aparición de DM (más que prevención) en IGT.
2. TZD (TRIPOD, DREAM, ACT NOW) parecen tener un efecto de prevención de DM e incluso regresión a normoglicemia. Efecto persistente posterior a suspensión de fármaco.
3. En varios de los estudios no se valoran puntos finales duros (morbilidad y mortalidad por DM y sus complicaciones).
4. Rosiglitazona en DREAM demostró reducción significativa en punto final primario compuesto de desarrollo de DM o muerte.
5. En varios de los estudios las intervenciones no farmacológicas (cambios en estilo de vida) fueron superiores a las terapias farmacológicas en prevención de DM (ejemplo claro: DPP).
Saludos a todos.
Hola a todos!! Continuando con el caso, ahora se nos presenta el escenario de un paciente con intolerancia a carbohidratos, planteandose la interrogante de cómo prevenir su progresión a diabetes.
La DM es un problema de salud pública, en donde se calcula que afecta el 5% de la población mundial y cuya prevalencia podría duplicarse en los próximos 25 años y cuyas complicaciones a largo plazo constituyen una carga a los sistemas de salud y a la calidad de vida de los pacientes, por estas razones es los últimos años se han dirigido esfuerzos para estudiar una serie de intervenciones clínicas que lleven a reducir la progresión de la enfermedad.
Ya ha sido bien establecido, que cambios en estilos de vida como son dieta y actividad física, disminuyen el riesgo de desarrollo de diabetes en pacientes susceptibles (ADA establece una disminución de 58% en progresión de la enfermedad con estas intervenciones) pero que se sabe con uso de agentes farmacológicos
• ACT NOW: ha demostrado que ha 2,6 años de seguimiento pacientes tratados con pioglitazona a dosis de 30-45mg/d tienen una disminución de riesgo de progresión de DM en 81% comparado con placebo. Con una tasa de progresión de 1.5/ vrs 6.8% a favor de la tiazolidinediona.
• DREAM: basados en las características farmacológicas se plantea determinar el efecto de la rosiglitazona (8mg/d) sobre la prevención de DM, durante periodo de estudio 17.8% individuos desarrollaron diabetes. Los resultados evidenciarón una disminución de DM o muerte de cualquier causa en 60% de individuos de riesgo, con una regresión a normoglicemia de 70-80% vrs placebo. Al final 11,6% con rosi y 26% placebo progresarón a diabetes.
• STOP NIDDM: uso de 100mg TID de acarbosa demostró una disminución 25% progresión al ser comparado con placebo, independientemente de factores como edad,sexo o IMC. Sin embargo, se presenta la limitación de modificaciones de los criterios diagnósticos durante el estudio con lo cual:
Usando glicemia en ayunas: 17% grupo acarbosa progresa a dm vrs 26% placebo, con disminución de RR 32.4%
o Usando curva de tolerancia: 15% reducción de diabetes vrs 24% a favor de acarbosa, para un RR 36.4%
• IDPP: incluía ptes con características específicas (indios asiáticos: menores IMC y mayores tasas de resistencia a insulina), randomizados a 4 grupos control, metformina, modificaciones de estilos de vida y estas dos últimas combinadas. Al finalizar se observó una incidencia acumulada de DM de 55% controles vrs 40% en los grupos de intervención, con una reducción del RR del 28%. Sin que se encontrara un efecto sinérgico al cambinas estilos de vida y metformina, con cada una de estas intervenciones por separado.
• DPP: comparación de metformina y programa intensivo de cambios de estilo de vida. Demuestra una disminucin de riesgo de diabetes de 58% y 31% para las modificaciones en estilos de vida y metformina respectivamente y 39% menor en el primero al ser comparado con metformina.
• TRIPOD: mujeres con antecedente de DMG y por ende riesgo aumentado de desarrollo de diabetes, se randomizarón para tx con troglitazona 400mg vrs placebo, la prevalencia fue de 5.4% vrs 12.1/ respecivamente, resultando en disminución 55% en RR.
• PIPOD: continuación TRIPOD para establecer funcionalidad de la célula beta, RI y diabetes con pioglitazona, con resultados que evidencian disminución del declive de la función celular beta.
• XENDOS: uso de orlistat y cambios estilos de vida, con incidencia acumulada de diabetes de 6.2% vrs 9.1% con placebo y reducción de riesgo de 37.3%.
Pese a todo los estudios no han demostrado beneficios en puntos finales duros, y continua siendo una interrogante si realmente se trata de un retraso/detenciónn en la progresión de la enfermedad o solamente un enmascaramiento (tratamiento temprano de hiperglicemia), lo cual esperamos pueda ser contestado por futuros estudios clínicos.
Prevención farmacológica de la diabetes
1. Metformina: Metaanalisis mostró (sobre todo debido a la evidencia del DPP e IDPP-1) que la metformina disminuye la NOD por 40% comparado con placebo o no tratamiento. Y el riesgo absoluto de reducción es de 6 durante un promedio de duración de 1.8 años de tratamiento. En el periodo washout de los estudios este efecto disminuye pero permanece siendo significativo
2. Glitazonas: La troglitazona disminuyó el desarrollo de la DM2 alrededor de un 50% eu un periodo de 2.5 años en un grupo de mujeres con historia de diabetes gestacional previa (y un 60% también tenían IGT al inicio). Rosiglitazona en personas con IFG o IGT o ambas disminuye la incidencia de diabetes en un 62%. Hay limitantes en relación a la información a largo plazo pero parece ser que el efecto se mantiene. Así como la metformina (ya mencionado en los comentarios de los compañeros), también la rosiglitazona parece ser más efectiva en los individuos con un IMC mayor, pero a diferencia de la metformina con este fármaco hay aumento de peso que es en promedio de 2.2kg y un aumento en la frecuencia de ICC.
3. Acarbosa: STOP-NIDDM demostró una reducción del 25% en la incidencia de diabetes en individuos de alto riesgo con IGT. Hay una gran limitante con este estudio y es el hecho de que un 33% de los pacientes con acarbosa abandonaron el tratamiento debido a los efectos gastrointestinales del fármaco. A diferencia de metformina y rosiglitazona con el tiempo se pierde este efecto lo que sugiere que se trata más bien de un retraso en el diagnóstico y no de prevención.
4. Orlistat: Xendos demostró una reducción de la DM de 9 a 6%. Un análisis de 3 estudios controlados aleatorizados reportó una reducción no significativa de DMS de 2 a 0.6% von tolistat.
DREAM es el único estudio de los mencionados anteriormente que tiene como punto final primario un punto duro ya que era “desarrollo de diabetes o muerte”
Hola compañeros:
Este tema es sumamente controversial en cuanto a prevención o tratamiento, siendo la diabetes una de las enfermedades de mayor prevalencia en el mundo.
Entre los agentes farmacológicos que han mostrado algún tipo de reducción significativa en el riesgo de desarrollar diabetes, se encuentran varios estudios ya detallados por los compañeros:
-Metformina con evidencia basada en el DPP y en el estudio Indian Diabetes Prevention Study. Cabe destacar que los cambios en estilo de vida continúan probando ser muy efectivos, dando beneficios en todas las ramas del DPP y sin mostrar diferencias significativas en el IDPP con el grupo combinado de metformina + modificaciones en estilo de vida.
-Acarbosa con disminución de prevalencia de diabetes evidente en el STOP-NIDD.
-Glitazonas con evidencia en el estudio DREAM con Rosiglitazona (pero con posterior evidencia de aumento en eventos cardiovasculares), TRIPOD con Troglitazona, PIPOD y ACT NOW con Pioglitazona.
-Orlistat: Con evidencia en estudio XENDOS.
Cabe destacar que en el estudio PIPOD se mostró efecto beneficioso en sensibilidad a la insulina, menores demandas secretoras de insulina y mayor preservación de la función de las células beta en comparación con el grupo placebo. Esto se puede tratar de un efecto de clase de las glitazonas.
De todos estos estudios, durante el periodo de washout, unicamente en el estudio TRIPOD se vió una permanencia del efecto protector que se notó luego de 8 meses de suspendido el fármaco, pero luego de 3 años, la prevalencia de la enfermedad fue practicamente igual tanto entre el grupo placebo como entre el grupo con Troglitazona. Esto nos hace dudar de si hay algún tipo de prevención con el uso de estos medicamentos o si solamente se trata de un enmascaramiento de la diabetes al disminuir las glicemias con la terapia farmacológica. De estos estudios no se obtienen aún puntos finales duros claros sobre beneficios en prevención de la enfermedad; continúa siendo ampliamente controversial.
Con Respecto a las terapias farmacológicas en la prevención de DM2 diversos estudios han demostrado eficacia, en especial en pacientes de alto riesgo como los intolerantes dentro de ellos:
DREAM: fue un estudio RCT múlticentrico, placebo controlado y con un diseño factorial de 2x2 que analizó el potencial de rosiglitazona y ramipril en prevenir DM2 en una población de 5269 pacientes mayores de 30 años con prediabetes y sin enfermedad cardiovascular por un periodo de aprox 3 años. En el análisis de Rosiglitazona un 11,6 % presentó el punto primario( muerte o DM2) vs un 26% en placebo(10,6 vs 25% de DM2). Además un 50,5% de l grupo de rosiglitazona logró la normoglicemia vs un 30% en placebo. Si se documentó un aumento significativo de ICC en el grupo de rosiglitazona(0,5%) además de edema periférico(6,8%); tambien hubo un aumento de peso de 2,2kg que no tradujo mayor riesgo de DM2, talvés por el aumento de la grasa a nivel de las caderas y no visceral. El NNT fue de 7. En el análisis de ramipril hubo una reducción no significativa del 9% de DM, pero si se logro una mayor regresión a normoglicemia 42,5% vs 38,2% del placebo. Se ha discutido que el punto primario no se logró debido a factores como: en DREAM desarrollo de DM2 fue el punto primario y no un punto secundario o post hoc; las glicemias ayunas o 2h postprandiales fueron criterios de inclusión mientras que en los estudios previos no existia un registro claro de la prevalencia de DM2; Los pacientes de DREAM no tenia enf CV y eran más jóvenes lo cual sugiere menor activación del SRAA, mecanismo asociado con disglicemia y posible beneficio con IECAS; Los estudios previos compararon IECAS vs otros antihipertensivos y no contra placebo por lo que el beneficio podría ser más bien aumento de la incidencia en el grupo de tiazidas o BB; cuando se comparó con Calcio antagonistas(neutro en glicemia) la incidencia es similar a la obtenida en DREAM; tambien se discute que probablemente se requirió más tiempo ya que después de 3,5 años las curvas parecen separarse.
TRIPOD: Fue uno de los primeros estudios en prevención de DM2 que proponía que la resistencia a la insulina generaba agotamiento de la cell B y que ello llevaba a DM2. En este estudio aprox 260 mujeres con antecedente de DMG fueron asignadas a 400mg/día de troglitazona vs placebo por aprox 30 meses. Se documentó que la incidencia de DM2 fue de 12,1% en placebo vs 5,4% en troglitazona(reducción >50%). En este estudio se logró documentar que al reducir la resistencia a la insulina que llevaba a un menor requerimiento de la misma se lograba preservar la función de la cell B y asi prevenir DM2; tambien lograron demostrar que al menos 8 meses después de suspender la droga el efecto aún estaba presente(incidencia 15% vs 2,3% favor de troglitazona).
PIPOD: Fue una fase open label de la población del TRIPOD que no desarrolló DM2 en la cual se empleó 45mg/día de pioglitazona por 3 años. De las 95 pacientes libres de DM2 en el TRIPOD 89 decidieron participar pero solo 65 completaron; 11 pacientes desarrollaron DM2 para una incidencia acumulada de 17% que fue similar a la obtenida en el TRIPOD. PIPOD demostró que los predictores más importantes en la prevención de DM2 fueron la IVGTT durante el primer año( reducción en los requerimientos de Insulina), Tambien aclara que el efecto de la TZD aprecer ser un efecto de clase y que el beneficio se mantendrá en la medida en que se tome el medicamento.
DPP: Fue un RCT placebo control en pacientes obesos, con prediabetes de 51 años en promedio con un 45% de minorias que se asignaron a placebo, metformina 850mg bid o cambios en estilo de vida enfocado a metas. Después de 21,8años la incidencia de DM2 por 100pctes/año fue de 11, 7,8 y 4,8 en plcb, Met y LSC, lo cual correspondía a un reducción relativa del 58% para LSC y 31% metformina con NNT respectivos de 6,9 y 13,9. Este estudio recalcó la importancia de los cambios en estilos de vida, que a pesar de ser discretos, y que el grupo de pacientes no lograra las metas en porcentajes importantes(ej solo alrededor del 50% logró la meta de 7% del peso) tenía un impacto grande en la incidencia de DM2.
XENDOS: Evaluó la eficacia de Orlistat junto con cambios en el estilo de vida en la prevención de DM2 en pacientes obesos de los cuales el 21% tenía IGT por 4 años. Al final del estudio la incidencia de DM2 acumulada fue de 9% con placebo vs 6,2% con xenical lo cual generaba una reducción de riesgo del 37,3%. En este estudio si cabe mencionar la alta tasa de abandono( 48 vs 66% xenical vs placebo) y el hecho de que la diferencia se logró pero a partir del subgrupo de pacientes obesos con IGT(21% de la población) lo cual introduce un sesgo a estudio ya que su diseño y poder no se establecieron para esa única subpoblación; la pérdida de peso si fue equivalente en ambos subgrupos.
STOP NIDDM: es un RCT que evaluó a la Acarbosa en la prevención de DM2 en sujetos con IGT. 1429 pcts se aleatorizaron a 100mg tid de acarbosa o placebo por aprox 3,3años. Basandose en una única medición de OGTT la incidencia acumulada de DM2 fue de 32,4% en el grupo de acarbosa vs 41,5% en el grupo placebo; si empleasemos las normas actuales para el dx de DM2 los porcentajes disminuirían a 17% acarbosa vs 26% placebo para una reducción absoluta de 8,7% y una relativa de 32,4%. Otros posibles sesgos o errores se pueden haber generado por la alta tasa de abandono 31% acarbosa vs 19% placebo principalmente por la bien conocida intolerancia GI de la acarbosa. Acarbosa también mejoró el porcentaje de regresión a normoglicemia y su efecto no se mantuvo al suspender el tratamiento.
Estudio ATC NOW y indian no pude ubicarlos.
Con respecto a si las terapias solo retrasan el diagnóstico o realmente previenen DM2 parece ser por los estudios previos que su efecto es claro cuando se esta recibiendo el medicamento pero este efecto tiende a desaparecer temprano al suspenderlo tal como lo demuestran por ejemplo el pipod y STOP-NIDDM. Si debe quedar claro que aunque los cambios metabólicos de prediabétes a DM2 son un continuum y que probablemente tratar prediabétes sea adelantar la terapia a un set point más bajo existen diferencias entre estas: la batería de laboratorios de un DM2 busca detectar complicaciones de la hiperglicemia que no son relevantes enla prediabétes; los diabéticos estan en riesgo de complicaciones agudas que no se han documentado en prediabéticos; las metas de presión y lípidos son más estrictas en los DM2; finalmente ser etiquetado como DM2 tiene implicaciones socioeconómicas de peso( discriminación, limitación de seguros,etc).
Hola todos: este es tal vez el punto más controversial en prevención de diabetes. lo que estamos discutiendo aquí son los mismos argumentos que se esgrimen cada vez que se menciona este tema. Algunas conclusiones importantes:
1. modificación de estilos de vida es superior a intervención farmacológica.
2. la mayoría de los medicamentos excepto TZD pierden su efecto (al menos parcialmente) una vez que se retira el fármaco. En el caso de DPP, el efecto residual protector a favor de metformin incluso puede explicarse por la pérdida de peso con este agente.
3. En caso de usarse metformin, se debe usar al menos 850 mg bid ya que el IDPP-1 mostró que 250 mg bid es igual que placebo. Todos conocemos de la frecuencia con la que se usa esta dosificación de metformin para esta indicación en la práctica diaria.
4. hay una carencia en cuanto a estudios con puntos finales clínicos que no sea únicamente diagnóstico de diabetes. Sólo hay 2 estudios al respecto. El STOP-NIDDM estudió como punto final secundario la incidencia de HTA y el riesgo cardiovascular, mostrando reducciones significativas en ambas. El estudio está plagado de dudas, incluyendo reporte de número diferente de pacientes cuando se hizo la publicación de los resultados cardiovasculares.
5. El único estudio prospectivo para evaluar eventos clínicos en este contexto fue el DREAM. A pesar de mayor reducción de DM, no hubo diferencias en eventos cardiovasculares y más bien aumento en ICC e IAM. Entonces, para qué usar un fármaco? Sólo para reducir una cifra de glucosa y dar tranquilidad al paciente? Qué pasa con riesgo cardiovascular?
6. Por otro lado, no todo es tan claro y a favor de las TZD como parece. Recientemente publicado hace 2 semanas, el IDPP-2 comparó pioglitazona 30 mg vs placebo en una población hindú y mostró que el efecto es igual, no hay efecto protector de pioglitazona.
Hace aproximadamente año y medio ADA dio una recomendación de usar metformin en pacientes menores a 45 años, con IMC mayor a 30 y con intolerancia a carbohidratos. Yo personalmente no estoy de acuerdo con esto porque me parece que falta información para asegurar que esto sea efectivo. Por otro lado, me parece que utilizar medicamentos en este contexto puede hacer que tanto el médico como el paciente se confíen y desvíen su atención en lugar de centrar esfuerzos en modificación de estilos de vida. Nos resulta más fácil recetar metformin que sentarse y explicar los cambios que debe hacer el paciente.
En estos momentos está corriendo el DPP-2 que es el seguimiento del DPP original y está viendo qué pasa con eventos clínicos. Esto nos podría dar un poco más de respuestas.
Mientras tanto, me interesaría ver cuál es la posición de cada uno de ustedes al respecto.
Saludos
Chen
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