Respuestes para el próximo domingo 15 de marzo en la noche.
Saludos
Saludos
Chen
lunes, 9 de marzo de 2009
Diabetes inducido por drogas
Hola todos. Asumamos por un momento que este paciente se le encuentra ahora presión en 150/90 mm Hg. Tiene por lo tanto hipertensión grado I. Requiere iniciar antihipertensivos. Todos conocemos drogas que inducen hiperglicemia como son esteroides e inmunosupresores, pero cuál es la situación de los antihipertensivos? Son todos iguales en riesgo de disglicemia? Tiene esta disglicemia alguna importancia? Cuál es el mecanismo de esta disglicemia?
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8 comentarios:
Datos obtenidos de estudios observacionales han mostrado que individuos con hipertensión no tratada tienen una incidencia aumentada de DM2 comparado a los normotensos. También se ha demostrado que este fenómeno puede ser agravado con la administración crónica de diuréticos tiazÍdicos o betabloqueadores. Datos de estudios clínicos controlados muestran que ptes hipertensos bajo tratamiento con diuréticos y betabloqueadores exhiben durante los pocos años de la duración del estudio una mayor incidencia de diabetes de nuevo inicio (new onset diabetes, NOD) que los pacientes hipertensos bajo tratamientos con drogas “nuevas-2 (IECAs y bloqueadores de canales de calcio).
Entre estos estudios tenemos:
ALLHAT riesgo relativo (RR) de NOD fue de 0.70 comparando IECA vs diurético, y 0.84 compararando bloqueadores de canal de calcio (BCC) vs diurético.
ALPINE RR de 0.13 (bloqueador de receptor de angiotensina vs diurético).
ANBP-2 RR de 0.69 (IECA vs diurético)
ASCOT RR de 0.70 (BCC/IECA vs beta bloqueador (BB)/diurético)
CAPPP RR de 0.70 (IECA vs BB/diurético)
CHARM RR de 0.78 (BRA vs placebo)
HOPE RR de 0.66 (IECA vs placebo)
INSIGHT RR 0.77 (BCC vs diurético)
INVEST RR de 0.85 (BCC vs BB)
LIFE RR de 0.75 (BRA vs BB)
PEACE RR de 0.83 (IECA vs placebo)
VALUE RR de 0.77 (BRA vs BCC)
Esta ventaja no fue restringida a alguna clase de fármacos, si no más bien fue compartida por todas la clases mayores “nuevas” comparado a las convencionales. Además es probable que las diferencias entre drogas nuevas y antiguas sean incluso mayores, cuando se considera que en muchos estudios, los diuréticos o betabloqueadores fueron agregados a una proporción consistente de ptes en ambos brazos de tratamiento en orden para bajar los niveles de presión sanguínea.
Ahora bien, no esta claro, hasta que punto esta diferencia es debida a que las drogas antiguas aumentan el ya de por si existente riesgo, de desarrollar DM2 en ptes con hipertensión, y/o más bien la nuevas drogas reducen este riesgo.
Además si comparamos agentes “nuevos” entre sí, BRA con BCC en el desarrollo de NOD, el estudio VALUE mostró una reducción en el RR de 23% con el uso de valsartan.
Por otro lado, existe una serie de fallas cuando se comparan estos estudios, por ejemplo, varios tipos de drogas y dosis son usadas y los diseños de los estudios difieren. EL CAPPP, NORDIL y STOP-2 usaron unos diseños open label con evaluación ciega de puntos finales, que puede llevar a un sesgo de detección. Mas aún, los estudios utilizaron diferentes criterios para diagnosticar diabetes y también es difícil sacar conclusiones de resultados de estudios comparando 2 o más antihipertensivos debido a que los efectos observados pueden representar un efecto deletéreo de un agente o un efecto beneficioso de su comparador, adicionalmente, la mayoría de los estudios también usó un segundo agente capaz de afectar el control glicemico, y los estudios pueden fallar en ajustar por factores desconcertantes. EN algunos estudios como el HOPE y el PEACE, los resultados en NOD son análisis post hoc, que aumenta la posibilidad de sesgos de publicación y detección. Además la NOD no ha sido un punto final primario preespecificado, más bien en la mayoría de los estudios la incidencia de DM 2, fue predefinida como punto final secundario o terciario (ALPINE, ASCTO, CAPPPP, CHARM, INSIGHT, LIFE, NORDIL, SCOPE, STOP-2 y VALUE)
Existen 2 estudios donde el NOD si fue un punto final primario, el DREAM y el NAVIGATOR. El DREAM, es probablemente el único estudio publicado hasta ahora enfocado en bloquear el sistema renina angiotensina aldosterona utilizando ramipril para la prevención de DM; contó con 5000 participantes con prediabetes libres de ECV e incluyendo 43% tratados por hipertensión; ni la incidencia de NOD (18.1% vs19.5%) ni la glucosa en ayunas final fue diferente entre los grupos. Si no estoy equivocado, los datos del NAVIGATOR aun no se han publicado. Otros estudios recientes que utilizaron a su vez NOD como punto final secundario son el TRASCEND y el ONTARGET mostraron de igual forma beneficios no significativos del uso de BRAs para prevención de diabetes.
En conclusión, la evidencia disponible actualmente sugiere que los diuréticos, particularmente en asociación con beta bloqueadores amplifican la tendencia natural en el tiempo hacia el desarrollo de diabetes en individuos predispuestos, mientras que aún no es posible trazar conclusiones de si las drogas que interfieren con el sistema renina angiotensina aldosterona (y a una extensión más limitada los calcio antagonistas) efectivamente moderan esta tendencia natural o similarmente evitan la amplificación de la acción de los diuréticos y betabloqueadores.
Una interrogante mayor, es si la NOD inducida por los diuréticos también aumenta la incidencia de enf CV. Esta posibilidad surgió primero en estudios epidemiológicos. Un seguimiento sistemático de 6886 ptes hipertensos tratados publicado en Hypertension 1999,33:1130-1134 mostró una asociación entre NOD y eventos CV subsecuentes, la mayor incidencia de enf CV en presencia de NOD fue significativa solo en el subgrupo que recibió diuréticos mas del 90% del tiempo.
Subsecuentemente, un análisis de 6 años de seguimiento de 800 ptes hipertensos italiano tratados publicado también en Hypertension 2004; 43:963-969 revelo que el RR de enf CV para aquellos con NOD es 2.92 (95% CI 1.65-7.73) comparado a aquello que nunca tuvieron diabetes, de igual forma el uso de diuréticos también se asocio con NOD, pero solo 12% de los sujetos recibió diuréticos solamente.
Varios estudios recientes a largo plazo han mostrado resultados consistentes con la hipótesis que la NOD aumenta el riesgo de enf CV. En un seguimiento de 18 años publicado en Diabetes Care 2003;26:848-844 de más de 11000 participantes en el MRFIT que inicialmente estaban libre de diabetes y enf CV 1846 muertes por enf CV con tasas para enf CV y enf arterial coronario 50% mayores en aquellos con NOD que aquellos sin la misma.
En otro seguimiento de 745 ptes publicado en J Hypertension 2007; 25:1311-1317, se documento 143 casos de NOD, la incidencia de AVC, IM y mortalidad total fue mayor q en aquellos con NOD que sin diabetes pero menor que aquellos con diabetes prevalente.
Finalmente en 15000 participantes de alto riesgo cardiovascular del VALUE estratificados de acuerdo a su estatus diabético de entrada, la morbilidad por enfermedad cardiaca fue mayor para aquellos con diabetes establecida, como era esperable, pero lo importante es que los sujetos con NOD también tuvieron un riesgo significativamente mayor de enf cardiaca que los sujetos tratados que no desarrollaron NOD.
Otro punto importante a considerar del VALUE fue que, el aumento en enf CV se dio durante los 4 años del estudio, siendo sorprendente que las complicaciones vasculares de la diabetes aparecieran en tan corto periodo de tiempo. Esto demuestra que posiblemente la NOD en ptes hipertensos tratados puede incluso avanzar la ocurrencia de enf CV. Sin embargo, la NOD no mostró asociación con un riesgo aumentado de enf CV durante el curso del ALLHAT.
Para enredar más las cosas, quizás la pregunta clínica más importante acerca de la NOD es si su mayor incidencia en sujetos tratados con diuréticos se traduce en mayor enf CV comparado a quienes desarrollan NOD durante tratamiento con otros antihipertensivos. La lógica nos diría que si, sin embargo en el ALLHAT, los sujetos randomizados a chlortalidona que desarrollaron NOD tuvieron menor incidencia de enfermedad cardiaca que aquellos ya sea con lisinopril o amlodipina que desarrollaron NOD. Mas convincente fue el hallazgo que un aumento en 10% de la glicemia en ayunas al 2do año se asocio con un aumento en enfermedad cardiaca y cardiovascular total exclusivamente en sujetos randomizados a lisinopril, y no aquellos randomizados a chlortalidona. Estos datos sugieren que la mayor incidencia de NOD en ptes con chlortalidona puede reflejar un mecanismo de hiperglicemia diferente que la diabetes convencional. En relación a lo anterior, se ha sugerido pero no confirmado que el exceso de hiperglicemia asociado a chlortalidona es mas probablemente causado por hipokalemia. La hiperglicemia inducida por hipokalemia no esta asociada con una disminución en al sensibilidad a la insulina y/o hiperinsulinemia y refleja por tanto una fisiopatología diferente de al DM2 convencional. Dado estos hallazgos, podemos ver que los estudios clínicos han fallado en detectar una consecuencia adversa cardiovascular en relación a NOD asociada a uso de diurético, mientras que los estudios a corto plazo no descartan la posibilidad de una desventaja, la evidencia disponible sugiere que la aprehensión acerca de la ocurrencia potencial de NOD no es suficiente razón para mover la balanza en materia de escogencia de un agente antihipertensivo inicial.
Por ultimo, el efecto de los fármacos antihipertensivos en la incidencia de NOD podría tener una base predominantemente hemodinámica. El efecto diabetogénico de los diuréticos y betabloqueadores podría originarse del hecho que estas drogas reduce el flujo al tejido muscular esquelético vía reducción en el volumen sanguíneo y del gasto cardiaco o inactivación del receptor adrenérgico beta2, respectivamente. Esto aumenta la distancia que la insulina debe viajar para favorecer a nivel de la membrana la entrada de glucosa en la célula.
Por otro lado, las tiazidas pueden empeorar el control glicemico a través de estimulación de la secreción de renina y por tanto estimulación de la producción de AG II.
Al contrario la falta de efecto diabetogenico (o posiblemente el verdadero efecto antidiabetogénico) de los IECAs y los calcio antagonistas y los BRA puede originarse del hecho que estas drogas causa vasodilatación y pueden aumentar el flujo sanguíneo muscular esquelético.
Ahora bien, la menor incidencia de NOD en el estudio VALUE con valsartan mas que con amlodipina así como la menor incidencia con lisinopril que con amlodipina en el ALLHAT sugiere que este no es el único mecanismo involucrado, ya que es improbable que la vasodilatación y el aumento en el flujo sanguíneo periférico sea menos pronunciado con los calcio antagonistas que con antagonistas del receptor de angiotensina II. Las diferencias entre el valsartan y lisinopril, por un lado y amlodipina por el otro, puede ser causado por una acción diabetogenica de la amlodipina, probablemente como resultado de su acción simpatoadrenergica u otra propiedad no conocida de la droga. Alternativamente, la drogas que interfieren con el SRAA pueden ejercer directamente efectos favorables en la sensibilidad a la insulina, esta hipótesis esta en línea con la evidencia que alteraciones importantes en la sensibilidad a la insulina pueden ocurrir a nivel de la membrana e intracelular. Estos efectos pueden ser múltiples, que van desde la remoción de la influencia oxidativa de la angiotensina II en las membranas celulares, a la estimulación de la secreción de insulina de los islotes pancreáticos vía retención de potasio, a una acción agonista del PPAR gama (telmisartan) haciendo estos fármacos en alguna manera similares a las glitazonas o hasta un efecto en los adipositos que puede llevar a diferente movilización de ácidos grasos libres. Los BRA pueden también prevenir cambio fibroticos o degenerativos en el páncreas que pueden comprometer la función de la célula beta, al menos el telmisartan que ha mostrado actuar como agonista PPAR gama y tiene el potencial para preservar la función de la célula beta.
Además la angiotensina II también media un numero de efectos potenciales en el páncreas y reduce la masa de células beta, así como efectos vasoconstrictores en el flujo sanguíneo de los islotes, estos efectos son reducidos al bloquear el SRAA.
En ptes tratados con valsartan, la incidencia reducida de NOD fue acompañada de retención de potasio comparado con la vista en ptes tratados con amlodipina. Este mecanismo potencial merece atención particular dado que la posibilidad de minimizar los efectos diabetogenicos de las tiazidas vía adición de un diurético retenedor de potasio.
La asociación tiazídicos-DM se ha venido reportando desde hace medio siglo, y desde principios de la década de los 90´s, sistemáticamente varios estudios pequeños de análisis metabólico y epidemiológico han sugerido relación causal entre tiazídicos y desarrollo posterior de DM2.
Éstos se criticaron por muestras pequeñas, períodos cortos de seguimientos, definiciones diferentes sobre advenimiento de DM, falta de grupos comparativos, etc.
También, entre obesos, ancianos y aquellos que requieren diuréticos + bloqueadores beta (BB), se encontró que tenían mayor riesgo de subsecuente DM que en aquellos con PA normal (J Hypertens 1994; 12: 1425-32).
Pero como contraparte, el European Working Party on High Blood Pressure in the Eldery (Am J Med 1991; 90: 42S-44S) que utilizó triamtereno + tiazida, el Treatment of Mild Hypertension study (JAMA 1993; 270: 713-24) que utilizó clortalidona y el Systolic Hypertension in the Elery Program (SHEP, Arch Intern Med 1998; 158: 741-51), que utilizó clortalidona y atenolol según necesidad, no encontraron efectos diabetogénicos.
Quizás las diferencias entre esos estudios y los más recientes fue la utilización de mayores dosis de los medicamentos (50 a 200 mg de tiazida, por ejemplo).
Gress et al publicaron un estudio que pretendió superar esas fallas (N Eng J Med 2000; 342: 905-12) con un largo estudio prospectivo, de cohorte con 12550 adultos sin DM, submuestra del estudio ARIC elaborado en EUA, en donde se examinó la relación independiente entre uso de antihipertensivos y el riesgo de desarrollo de DM subsecuente. Luego del ajuste apropiado de confundidores, a los pacientes tomando tiazídicos, IECA o calcio antagonistas no se les encontró gran riesgo de DM subsecuente al compararlo con muestra no recibiendo antihipertensivos. Sin embargo, hipertensos recibiendo BB presentaron un 28% de riesgo mayor de DM comparado con los que no tenían medicamentos. La causa del exceso de riesgo no fue ganancia de peso. En este estudio el desarrollo de DM2 fue casi 2.5 veces mayor en hipertensos como en normotensos, lo que ya se había notado antes (J Clin Hypertens 1991; 1: 41-7). Desafortunadamente, los autores no reportaron las dosis o rangos de dosis de tiazídicos y BB, creando una duda razonable.
Mecanismos potenciales para el desarrollo de DM por los BB? En otros estudios ganancia de peso; también atenuación de la liberación de insulina mediada por receptor beta de las células beta pancreáticas, flujo sanguíneo deprimido a través de la microcirculación en tejido muscular liso, conduciendo a sensibilidad insulínica disminuida.
Sin embargo, en el estudio de Gress no hubo ni ganancia de peso ni hiperinsulinemia. Otros factores se han propuesto en los BB, aún no estudiados en investigaciones de peso estadístico: nivel de ejercicio aeróbico y cambios en las acciones celulares de la insulina.
Algo quizás poco advertido en ese estudio, fue que diuréticos, IECA y calcio antagonistas no tuvieron efecto significativo en desarrollo de DM…pero lo tuvieron!
Conclusiones de estudios a corto y largo plazo indican que IECA´s mejoran la sensibilidad insulínica y disminuyen riesgo de DM (N Eng J Med 2000; 342: 145-53), por aparente mejora del flujo sanguíneo de microcirculación a músculo esquelético o mejorando la acción de insulina intermediando el transporte de glucosa a nivel celular.
A los calcio antagonistas no se les había encontrado efectos metabólicos deletéreos, incluyendo intolerancia a glucosa (J Clin Hypertens 1991; 1: 41-7).
En el Congreso Mundial de Cardiología (Barcelona 2006) el profesor Neil Poulter, co-director del International Centre for Circulatory Health at Imperial College London, actualizó la preocupación de que los BB podían provocar nuevos casos de DM, culpándolos de hasta 8000 al año solamente en Gran Bretaña, de los casi 100 000 diabéticos diagnosticados anualmente, luego de presentar un estudio con el análisis de 14000 pacientes del Reino Unido, Irlanda y Escandinavia.
La mitad consumían la “vieja fórmula” de atenolol + un diurético, de los cuales 34% desarrollaron DM a los 3 años. Los otros consumían perindopril (se concluyó que éste protegía contra desarrollo de DM) o amlodipina (se encontró neutro para desarrollo DM).
En ese mismo congreso se presentó ASCOT, en donde concluyeron que amlodipina “reducía” el riesgo de nuevos casos de DM en 35% de personas con HTA, comparado con regímenes basados en BB (atenolol más o menos el diurético bendroflumetiazida) vrs amlodipina (menos o mas perindopril), luego de analizar datos de una muestra de 20 000 pacientes. Sin embargo, ojo! El 8% de muestra de la rama amlodipina desarrollaron DM vrs 11.4% de la rama atenolol. No es que amlodipina esté exenta de riesgo, según este estudio, a mi parecer!
Shafi et al encontraron que las tiazidas asocian riesgo aumentado de DM, motivado principalmente por su efecto hipokalémico (esto ya se había estudiado previamente; ver Hypertension 2006; 48: 198-200), luego de analizar datos de 3790 no diabéticos del SHEP de 60 o más años de edad en donde se les trató PAS aislada con clortalidona o placebo (Hypertension 2008; 52: 1022-29).
De los 459 sujetos con DM incidental, el 42% la presentaron durante el primer año de seguimiento. Luego del año, clortalidona no relacionó riesgo aumentado de DM. Se conoce que inclusive en pérdidas moderadas de potasio hay aumentos de PA, sensibilidad aumentada a la sal, recambio óseo aumentado y eventos cerebrovasculares (Panel on Dietary Reference Intakes for Electrolites and Water, National Academy Press, 2004: 186-268).
Se concluyó que con cada 0.5 mEq/L de disminución de kalemia bajo el basal, asociaba un 45% de riesgo de aparición de DM al año, idependientemente del tratamiento asignado, y su efecto persisitía a través del período estudiado. Los autores no pueden asegurar que dar suplementos de potasio ayude a evitar la aparición de DM en estos pacientes.
En ALLHAT encontró en 9802 no diabéticos a los dos años, 38% mas causalidad de DM incidental al compararlo con grupo amlodipina y 82% mayor al compararlo con grupo lisinopril y similar al SHEP, la incidencia después del año fue muy reducida.
También encontraron kalemias en menos de 3.2 mEq/L (Arch Intern Med 2006; 166: 2191-2201).
El fundamento es que la liberación pancreática de insulina es controlada por canales ATP sensibles a potasio y canales de calcio tipo L en la superficie de células beta (N Eng J Med 2006; 355: 507-10).
Aumentos de glicemia cierran los canales de potasio aumentando la secreción de insulina. Cambios en potasio trastornan el cierre de estos canales. También, la HTA asocia a resistencia insulínica (Am J Hypertens 2006; 19: 98-102). En presencia de resistencia a insulina, las células beta aumentan producción de insulina en un intento por mantener euglicemia, hasta el punto en que esa sobreproducción disminuye coadyuvando a la hiperglicemia.
Tiazidas también poseen efectos extra potasio-mediados y a altas dosis aumentan resistencia a insulina. Además, ocasionan depleción de magnesio.
De los dos componentes conocidos de disglicemia (hiperglicemia crónica sostenida y fluctuaciones agudas de picos a nadirs), estos medicamentos influyen en el primero principalmente. Ambos mecanismos provocarán glicosilación proteica excesiva y activación del estrés oxidativo.
Finalmente, el problema es que los estudios que han propuesto efecto hiperglicémico medicamentoso se han elaborado mayormente en adultos mayores y ese no es el caso para extrapolar resultados a nuestro paciente.
En el estudio de Gress et al los grupos con y sin HTA promediaron 55.3 y 53.3 años respectivamente (edad más coincidente de nuestro paciente) y encontró más incidencia de DM en BB.
Los medicamentos menos exentos a provocar hiperglicemia son IECA´s y calcio antagonistas, combinación de por sí recomendaba por ADA, y la elección de éstos sería la opción en este paciente.
Hola a todos:
Se ha considerado que las tiazidas y beta bloqueadores (BB) aumentan el riesgo de DM. Dosis elevadas de tiazidas producen incremento en niveles de glicemia, colesterol y triglicéridos. Dosis bajas-moderadas (e.g. HCT 25 mg/d) no se asocian con incremento significativo en glicemia. Además, tiazidas han demostrado reducción de eventos cardiovasculares y mortalidad por todas las causas.
Estudio reciente ajustando por sexo, edad, raza, educación, adiposidad y herencia de DM; tiazidas no incrementaron riesgo subsecuente de desarrollo de DM (new onset diabetes (NOD)). Contraste: hipertensos recibiendo BB tuvieron 28% mayor riesgo de NOD. Sopesar con beneficios demostrados de BB en reducción de riesgo cardiovascular en DM. Otros investigadores han sugerido que disglicemia inducida por BB es leve, y que los beneficios desde el punto de vista de reducción de morbilidad y mortalidad cardiovascular, superan las alteraciones metabólicas menores producidas. De los BB, carvedilol es uno de los más favorables. Se cree que el bloqueo α1 y la vasodilatación secundaria mejoran la sensibilidad a la insulina vs otros BB. Se desconoce si estos efectos más neutrales desde punto de vista metabólico se traducen en menor morbi-mortalidad. Estudio GEMINI (Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensive): Carvedilol + bloqueador de SRAA fue superior a metoprolol + bloqueador de SRAA en reducción de progresión de microalbuminuria, sin afectar adversamente control glicémico.
Algunos estudios han sugerido que IECAs previenen o retardan desarrollo de DM:
Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) study (Ramipril 10 mg), Captopril Prevention Project (CAPPP), Australian National Blood Pressure Study (ANBP-2 y Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trial; reducción de NOD de 20%-30%.
Hallazgos similares en ALLHAT: menor riesgo de NOD con lisinopril vs amlodipina y clortalidona.
ASCOT trial: combinación amlodipina/perindopril demostró reducción en riesgo de NOD vs atenolol/bendroflumetiazida (esperable por efectos metabólicos conocidos de BB y tiazidas).
Beneficios en gluco-homeostasis no exclusivos de IECAs. ARA II han demostrado efectos similares; se cree que bradiquinina puede influir en tolerancia a la glucosa. Estudio Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE): valsartan demostró reducción de NOD en un 23% vs amlodipina (sujetos mayores de 50 años con HTA). Resultados similares en estudio LIFE: Losartan redujo riesgo relativo de NOD en un 25% vs atenolol. Candesartan ha demostrado reducción de riesgo relativo de desarrollo de NOD (estudio Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM)).
Metanálisis recientes han sugerido que bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) pueden prevenir DM; sin embargo prevención de NOD no fue punto final primario en estos estudios. Además, definiciones de DM no fueron uniformes entre estudios.
Estudios adecuadamente diseñados orientados a prevención de NOD:
Nateglinide And Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) y Diabetes Reduction Approaches with Ramipril and Rosiglitazone Medications (DREAM).
Estudio DREAM: n=5269 con prediabetes; seguimiento por 3 años. Puntos finales: desarrollo de DM, muerte y regresión a normoglicemia. Randomización a ramipril, (15 mg/d) vs placebo y rosiglitazona (8 mg/d) vs placebo. Rosiglitazona demostró reducción significativa en punto final primario compuesto vs placebo; no hubo diferencias significativas en punto final primario entre ramipril y placebo.
Mecanismo de efecto beneficioso de bloqueadores de SRAA en prevención de NOD es desconocido. Varios estudios (Otsuka Long-Evans Tokushima fatty rat (OLETF) y Zucker rat) han demostrado que IECAs y bloqueadores de SRAA reducen expresión de factores de crecimiento proscleróticos (TGF-b y CTGF), reducen fibrosis de islotes pancreáticos y apoptosis de células beta y promueven proliferación de células beta.
En conclusión, los moduladores del SRAA (IECAs, ARA II) parecen ser los medicamentos con menor riesgo de disglicemia y NOD, seguidos de calcioantagonistas. En el caso de tiazidas y BB, deben tomarse en cuenta las dosis utilizadas y el agente específico (e.g. carvedilol con menor riesgo de disglicemia por mecanismo de acción). Estoy de acuerdo con Esteban, en que lo fundamental, más que definir si agentes llevan a disglicemia, es definir si la intervención farmacológica provee más beneficios en cuanto a reducción de morbilidad y mortalidad que el riesgo de inducir NOD, y definir si la inducción de NOD se traduce en mayores complicaciones a largo plazo. Debe esperarse resultados de estudios con adecuada calidad metodológica valorando riesgo de inducción de disglicemia, NOD y eventuales complicaciones de inducción de NOD (valorando puntos finales duros: morbilidad y mortalidad micro-y macrovascular) comparando diferentes agentes antihipertensivos.
El estudio DREAM por ejemplo, a pesar de tener como punto final primario el desarrollo de NOD, regresión a normoglicemia y muerte, no demostró diferencias significativas entre ramipril y placebo.
A pesar de ello, varios otros estudios han demostrado la eficacia de IECAs y ARA II en prevención de NOD (HOPE, CAPPP, ANBP-2, SOLVD, ALLHAT; VALUE, CHARM).
El tema en cuestión ahora es definir la relación de fármacos determinados con aumento de incidencia de diabetes mellitas. Es conocido y ampliamente estudiado que los diuréticos tiazídicos (sobre todo en altas dosis) y los beta-bloqueadores aumentan la glicemia (estos últimos hasta en un 28% según el estudio analizado y principalmente con los fármacos más “viejos”), sin embargo en dosis menores tienen efectos beneficiosos a nivel cardiovascular. Este tipo de efectos no se ha visto asociado al uso de otras drogas como son los inhibidores de la ECA o los antagonistas del receptor de angiotensina e incluso con uso de calcio antagonistas.
Sin embargo, la duda es si el cambio en la aparicíón de DM se debe a un efecto beneficioso de los nuevos fármacos (IECA-ARA2) o a un efecto deletéreo sobre el metabolismo de los carbohidratos de medicamentos como tiazidas o BB. Entre los estudios que entablan esta interrogante tenemos
• VALUE valsartán demostró reducción en un 23% vs amlodipina
• LIFE: Losartan redujo riesgo relativo de NOD en un 25% vs atenolol.
• CHARM Candesartan ha demostrado reducción de riesgo relativo de desarrollo de NOD
Son pocos los estudios que se han realizado en donde el punto final primario consiste en determinación de NOD, entre ellos cabe citar principalmente DREAM y NAVIGATOR, donde no se demostró diferencias significativas en NOD entre los grupos estudiados.
Concuerdo con mis compañeros en que la mayor interrogante es establecer, si el aumento de la incidencia de DM con el uso o la combinación de determinados fármacos antihipertensivos se traduce en un mayor riesgo cardiovascular e incremento de complicaciones a mediano/largo plazo.
Espero que todos esten bien
1. Son todos los antihipertensivos iguales en el riesgo de disglicemia?
a. Beta bloqueadores
En un metaanalisis realizado el uso de BB aumentó en un 22% el riesgo de NOD comparado con antihipertensivos no diuréticos. Como predictores significativos de quienes desarrollarían este punto se encontró un nivel de glicemia en ayunas mayor de base, así como mayor PAS yPAD de base (comparando las 2 modalidades de tratamiento). El riesgo de DM fue mayor con atenolol, en los adultos mayores, en estudios en los que los BB fueron menos eficaces como tratamiento antihipertensivo y aumentó exponencialmente con el aumento en la duración del uso de BB.
En relación a lo anterior tal ves lo más importante y además lo que ha sido ampliamente discutido en la literatura es el hecho de que los BB tienen un perfil no favorable en relación a puntos duros si se comparan con otros fármacos. Si se trata a 1000 pacientes con BB por 4.4 años esto resultará en 14 casos de NOD (de más), 3 muertes (de más) y 4.7 AVCs ( de más), si se comparan con otros antihipertensivos no diuréticos.
b. Tiazidas
En estudios controlados, aleatorizados, comparados con PLACEBO el uso de tiazidas muestra una tendencia al aumento de NOD (SHEP RR 1.2; 95% CI 0.9–1.5; EWPHE 1.5; 0.85–2.6). El riesgo relativo multivariado de NOD en pacientes que utilizan un diurético tiazídico vrs no tiazídico es de 20% en mujeres adultas mayores, 36% en hombres y 45% en mujeres más jóvenes según un metaanalisis publicado en Diabetes Care 2005.
En los estudios con IECAs se redujo la probabilidad de desarrollo de la DM por 28% mientras que en los estudios con AFA 2 hubo un 27% de la reducción. Claro está que este fue el resultado de un metaanalisis en el cual se incluyeron estudios en que esto no era un punto primario. Por otro lado, ya se dijo lo necesario en relación a DREAM que pone en controversia estos resultados.
2. Tiene esta disglicemia alguna importancia?
No hay hasta el momento ningún estudio (que yo haya encontrado) que se haga como pregunta esto o este sea el punto primario. Creo que lo importante es tener en claro el beneficio en puntos duros que cada uno de los fármacos pueda tener y hacer la escogencia de tratamiento en ese sentido. A pesar de esto, está claro que muchos pacientes ameritarán eventualmente el uso de un beta bloqueador ya sea para indicaciones específicas (ICC, SCA) o para control de PA, en cuyo caso parece lógico pensar que el beneficio es mayor que el riesgo.
3. Cuál es el mecanismo de esta disglicemia?
a. Tiazidas alteran la secreción de insulina y aumentan la resistencia a la acción de la insulina
b. Beta bloqueadores inhiben la secreción pancreática de insulina vía los receptores β2, empeoran la resistencia a la insulina, causan aumento de peso, disminuyen el flujo periférico de sangre y llevan a aumento de la glucogenolisis (por acción α2 sin oposición). Esto último como ya mencionado por Abner no es un efecto de clase y se sabe que los BB con efectos simpaticomiméticos intrínsecos, los β1 selectivos con propiedades β2 agonistas y los BB con propiedades vasodilatadoras como el carvedilol tienen efectos mínimos en el control glicémico.
c. Bloqueadores de los canales de calcio causan vasodilatación y mejoran el flujo periférico lo que podría aumentar o mejorar la sensibilidad a la acción de la insulina
d. IECAs mejoran la sensibilidad a la insulina mejorando el flujo periférico, promoviendo la diferenciación de adipocitos y mediante la inhibición de la alteración de la secreción de la insulina y de la captación de la glucosa mediada por el receptor α2
EN RESUMEN: CREO QUE SIEMPRE SE CUMPLIRÁ EN MEDICINA QUE LO IMPORTANTE NO NECESARIAMENTE ES LA MEDICIÓN DE MARCADORES INTERMEDIOS Y QUE ESTOS SÓLO DEBEN UTILIZARSE A LA HORA DE TOMAR UNA DECISIÓN TERAPEUTICA CUANDO NO HAYA EVIDENCIA DE OTRO TIPO (PUNTOS DUROS). DE MANERA QUE HASTA EL MOMENTO EL HECHO DE NO ESCOGER BETA BLOQUEO EN ESTE PACIENTE ESTÁ MÁS BIEN BASADO EN EL HECHO DE QUE ANTE LA EVIDENCIA ACTUAL ESTE PACIENTE NO TIENE UNA INDICACIÓN CLARA DE USO DE ESTE GRUPO DE FÁRMACOS Y EXISTEN BENEFICIOS CARDIOVASCULARES MAYORES CON OTROS FÁRMACOS.
Hola todos. Este es el comentario de Paula que no lo pudo publicar y me lo mandó al e-mail.
Esta semana tenemos un paciente con hipertensión arterial grado I y que requiere tratamiento antihipertensivo. De acuerdo al manejo sugerido por el JNC VIII en el manejo de hipertensión asociado a diabetes, se recomienda el inicio con un IECA/ARA con la posibilidad de sumar un diurético tiazídico en caso de no obtener control de PA con monoterapia. Posteriormente, queda la opción de sumar un beta bloqueador, calcio antagonista o alfa antagonista. Con respecto a estos medicamentos, es importante tomar en cuenta que tanto los diuréticos tiazídicos como los beta bloqueadores tienen un efecto hiperglicemiante en pacientes diabéticos hipertensos.
De acuerdo a las recomendaciones del JNC VII, poniendo en balanza riesgo beneficio, se continúa recomendando el uso de tiazidas, (excepto clortalidona por aumento de diabetes en esa rama) y el uso de beta bloqueadores de ser necesarios para el manejo de la hipertensión. Esto es porque se vió en el estudio ALLHAT disminución de eventos cardiovasculares y disminución de progresión en enfermedad renal, además de disminución de todas las causas de mortalidad con tiazidas en este mismo estudio.
Se ha visto que los diuréticos producen un nivel de resistencia a la insulina, que genera por lo tanto un hiperinsulinismo que promueve la retención de sal y con ello la expansión de volumen en los diabéticos. Mas aún, por sus efectos beneficiosos a nivel cardiovascular, se sigue recomendando para uso en diabéticos a pesar de su efecto hiperglicemiante.
Por otro lado los beta bloqueadores también han probado tener grandes beneficios a nivel cardiovascular con reducción de eventos como se evidenció con el UKPDS. Se ha visto el beneficio de medicamentos como carvedilol y atenolol en la disminución de albuminuria, especialmente al combinarlo con un bloqueador del sistema RAA. El carvedilol por otro lado reduce la progresión de nefropatía. Igualmente, se sigue recomendando para uso en diabéticos por tener más beneficio en su uso que la desventaja que presenta al inducir hiperglicemia. Es recomendable usar, entre los beta bloquedores, el carvedilol por su efecto más bien beneficioso en aumento de sensibilidad a la insulina.
Es importante tener en cuenta el efecto hiperglicemiante que pueden causar estos medicamentos principalmente para aumentar la vigilancia y reforzar el tratamiento tanto farmacológico como no farmacológico de estos pacientes, sabiendo que al iniciar un diurético tiazídico o un betabloqueador el paciente se puede descontrolar un poco de sus glicemias.
Este efecto de alteración en glicemias, se observó igualmente en un seguimiento a 8, 10 y 16 años que se realizó de los estudios NHS I, NHS II y HPFS respectivamente. Luego de este seguimiento se concluyó que tanto las tiazidas como los beta bloqueadores se asocian de forma independiente a un mayor riesgo de desarrollar diabetes (Diabetes Care 29:1065–1070,2006).
Por otra parte, se desarrollaron 11 estudios (SHEP,STOP-2,CAPPP,HOPE,INSIGHT, LIFE, ALLHAT, etc) que tenían como puntos secundarios el desarrollo de diabetes mellitus de novo (new onset diabetes-NOD). Cabe reclacar que de los 11 estudios, solamente el estudio sTOP-2 no encontró diferencia significativa entre las glicemias de pacientes con tratamiento antihipertensivo convensional. Nueve de los once estudios mostraron entre un 13% y un 52% de incidencia de NOD. Cabe destacar que en todos estos estudios la incidencia de diabetes fue un punto secundario y que a estos pacientes se les administraban otras drogas concomitantemente que también pueden haber elevado la resistencia insulínica por su parte.
Con respecto a los mecanismos productores de disglicemia en estos pacientes, se sabe que tanto los beta bloqueadores como las tiazidas aumentan la resistencia a la insulina e interfieren en el metabolismo de las lipoproteinas (Diabetes Care, Vol 14, Issue 3 203-209). Con las tiazidas se ha visto mayor resistencia a la insulina que eventualmente lleva a deficiencia en la utilización periférica de la glucosa y con ello el páncreas responde con aumento en la liberación de insulina, levando finalmente a un hiperinsulinismo.
Los pacientes que toman beta bloqueadores tienen un respuesta a las hipoglicemias alterada, puesto que la respuesta a la hipoglicemia es mediada por epinefrina y el beta bloqueo de la epinefrina puede retrasar el retorno del azucar al torrente sanguíneo.
Esta semana se revisa el papel de los antihipertensivos en el contexto de un paciente con síndrome metabólico e hipertenso. En este apartado siempre se discute el papel de las tiazidas y betabloqueadores como antihipertensivos disglicémicos.
Con respecto a la disglicemia inducida por tiazidas una revisión reciente de Hypertension refiere que la misma es leve(3 a 4mg/dL) y tiende a disminuir con el tiempo, pero que la mayoría de estudios son de 4 a 5 años por lo que su potencial a largo plazo no es claro. Estudios a grandes como el ALLHAT y largos como el SHEP no han mostrado eventos cardiovasculares significativos entre los nuevos casos de DM asociados a tiazidas. Estudios observacionales han reportado mayor riesgo de NOD en pacientes hipertensos con tiazidas que pacientes normotensos. Un cohorte de 1450 pacientes por 12 años reportó un RR de NOD de 3,4 entre hipertensos con tiazidas y 11,4% en hipertensos con tiazidas y BB. Se discute que el riesgo de NOD puede deberse a la HTA per se y no al empleo de Tiazidas debido a la inconsistencia de la asociación; algunos estudios observacionales no han encontrado dicha asociación. Con respecto a clinical trials muchos de ellos no han encontrado riesgo aumentado de NOD. European Working Party study no documentó elevación de la glicemia con el uso de triamtereno/HCTZ vs placebo. El estudio SHEP documentó NOD en 8,6% ptes con clortalidona vs 7,5 % con placebo con una P no significativa. MRFIT encontró que NOD no fue significativamente superior en el grupo de intervención vs control (11,5% vs 10,8%) después de 6 años de seguimiento. ALLHAT demostró que a los 6 años los odds ratios de NOD no eran significativos entre amlodipina, clortaliona y lisinopril. Por otro lado estudios como INSIGHT documentaron menos casos de NOD entre los pacientes con nifedipina vs tiazida(4,3%vs5,6%); El estudio STAR evaluó IGT en pacientes hipertensos con Sd metabólico y encontraron una incidencia de NOD de 11% en el grupo de trandolapril/verapamilo vs 26,6% en el grupo de losartán/HCTZ después de 52 semanas. Un metanálisis del 2007 publicado en LANCET que involucró 22 CT y que analizó más de 143000 ptes encontró que los placebos tenían odds ratios significativamente menores de NOD(0,77) al compararse con brazos de tiazidas. Recientemente Hypertension publicó el estudio MEDICA donde demuestra que los pacientes tratados con HCTZ al comparar con candesartan generan redistribución de grasa viceral, acumulación de grasa hepática, empeora resistencia insulíca y genera inflamación de bajo grado en pacientes obesos hipertensos.
Con respecto al mecanismo de la disglicemia los BB juegan un rol importante en la gluconeogénesis hepática, efecto más marcado con lo BB no selectivos; se ha descrito que la ganancia de peso asociada a los BB es parte responsable de empeorar la resistencia insulínica en estos pacientes por lo que estudios han demostrado que al prevenir la ganancia de peso asociada a los BB se logra minimizar el efecto sobre la resistencia insulínica. EL mecanismo asociado a las tiazidas ha sido más investigado y existen diversas teorías. Una de las más clásicas plantea que la hipokalemia inducidad por los las tiazidas disminuye la liberación de insulina y por ende aumenta la glicemia, generando así mayor riesgo de DM. Un metanálisis reciente de 59 estudios encontró una correlación significativa entre el grado de hipokalemia y el nivel de hiperglicemia y que dicho efecto era minimizado en la medida en la que se corrigiera la hipokalemia con suplementos de K. Infusiones de K han demostrado aumentar la liberación de insulina y esta última distribuye al intracelular el K en el contexto de hiperK. La limitante con esta teoría es el hecho de que las tiazidas usualmente disminuyen el K entre 0,2 a 0,6 mmol/L y este descenso se desconoce si tiene traducción en la fisiología de la insulina. Se han planteado otras teorías como la que el descenso de la PA generada por las tazidas activa el simpático y SRAA que ya per se se conoce generan resistencia insulínica(adipogenesis), tambien se plantea que la hipertrigliceridemia aumenta los AGL y que ellos favorecen la lipotoxicidad de la cell beta. Recientemente el Estudio MEDICA demostró que los pacientes con HCTZ (al comparar con candesartán) favorecían la redistribución de la grasa viceral y aumentaban la esteatosis además de que evidenciaron que la HCTZ aumentaba el nivel de inflamación al elevar la PCR. Hubo un aumento significativo en la HB1ac al comparar con placebo(4,6 vs 4,3).
Hola todos:
Estoy de acuerdo con los comentarios, los estudios a veces son difíciles de interpretar por la gran superposición de fármacos. Sin embargo, los datos que han sido mostrados de forma consistente hasta ahora han sido:
1. el uso de tiazidas a dosis mayores de HCTZ 25 mg/d aumentan el riesgo de desarrollar diabetes.
2. el riesgo de los BB también está aumentado, especialmente atenolol que ha sido el que más ampliamente se ha estudiado hasta ahora.
3. Los IECAs y ARAII reducen el riesgo comparado con placebo.
4. El riesgo de los calcio antagonistas es muy similar a placebo.
Realmente no se sabe bien si el aumento o reducción de riesgo de NOD se asocia a mayor o menor riesgo cardiovascular. El estudio más grande que ha analizado esto de manera post hoc es ALLHAT y llegaron a la conclusión que a pesar de que hay mayor NOD con clortalidona, el riesgo de eventos cardiovasculares siguen siendo menor. Por lo tanto, al parecer el NOD asociado a tiazidas no tiene mayor relevancia clínica.
POr otro lado, la pregunta es si IECAs o ARAII confieren algún beneficio adicional? como lo mencionaron, la respuesta a esto fue el DREAM y realmente no se observó ningún beneficio ni en prevención de diabetes ni en reducción de riesgo cardiovacular a pesar de haber logrado reducción de presión arterial. Por lo tanto, no hay una evidencia sólida a favor de uso de IECAs.
La pregunta del mecanismo nos puede ayudar un poco para determinar cómo prevenir estos casos. Por lo menos en el caso de las tiazidas, la hipokalemia parece ser el mecanismo más aceptado hasta ahora. Por lo tanto, es importante evitar la hipokalemia con suplementos de potasio adecuados (que no hacemos habitualmente).
Con respecto a los beta bloqueadores, parece que está mediado por inhibición de liberación de renina y reducción del flujo periférico. Como lo mencionaron, agentes como carvedilol pueden tener un perfil más favorable.
El mecanismo no es únicamente por vasodilatación. Si fuese por esto, el riesgo de IECA y ARA debería ser igual que los calcio antagonistas. El SRAA a través del receptor AT1 genera resistencia a la insulina por interferencia en la señalización de insulina. este es el mecanismo por el cual se cree que hay cierto efecto protector.
En conclusión, hasta ahora sabemos que tiazidas y BB aumentan el riesgo de NOD pero esto no necesariamente se traduce en mayores eventos. Así mismo, IECAs y ARAII reducen el riesgo de NOD pero tampoco han mostrado menos eventos duros asociados a este efecto protector. Por lo tanto, la balanza no puede inclinarse hacia uno u otro específicamente aunque a nadie le gusta que le digan que tiene DM.
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