1. Riesgo de fibrilación auricular.
2. Al ser antiresortivos tan potentes, teóricamente puede inhibir el proceso de reparación de las microfracturas que se producen con el trauma diario. Esto llevaría a un hueso "congelado" más propenso a fracturas a largo plazo.
Preguntas:
1. Cuál es el riesgo real de ACFA? Es exclusivo del ácido zoledrónico? Cuál sería el mecanismo?
2. Existe clínicamente el fenómeno del "hueso congelado"? Hay estudios de seguimiento a largo plazo?
Respuestas para el próximo domingo 7 de marzo, luego del concierto de Metallica.
Chen
29 comentarios:
Hola a todos:
1. Bisfosfonatos y ACFA
Los bisfosfonatos constituyen el tratamiento más común para osteoporosis y han demostrado reducción de fracturas vertebrales y no vertebrales. El ácido zoledrónico (5 mg IV anuales) demostró incremento en DMO y reducción de riesgo de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera 36 meses después de su administración. Otro estudio demostró incremento en sobrevida y reducción de riesgo de refractura de cadera 3 meses posterior a fractura de cadera. Sin embargo, en sujetos con seguimiento >3 meses (estudio HORIZON), la incidencia de fibrilación auricular (ACFA) severa que ameritó hospitalización, fue mayor en el grupo recibiendo ácido zoledrónico vs grupo control. Un análisis retrospectivo del estudio FIT (Fracture Intervention Trial) reveló que el riesgo de ACFA fue mayor con alendronato vs placebo, sin embargo la diferencia no alcanzó significancia estadística.
Estudio Intermountain Heart Collaborative Study (1993-2008, n=37,485): los pacientes recibiendo bisfosfonatos tendieron a ser mayores y su prevalencia de HTA, cardiopatía isquémica, ICC y osteoporosis fue mayor. La mortalidad total fue mayor en el grupo recibiendo bisfosfonatos vs grupo control (32.7% vs 18.8%, p<0.0001). La mortalidad relacionada con cardiopatía isquémica también fue mayor en grupo recibiendo bisfosfonatos (78.3% vs 54.6%, p=0.02). El riesgo de ACFA no fue mayor en el grupo recibiendo bisfosfonatos vs grupo control. En otro estudio (base de datos de sujetos sometidos a angiografía coronaria, n=9,623) se evaluó uso de bisfosfonatos y seguridad. Grupo recibiendo bisfosfonatos tuvo mayor prevalencia de edad avanzada, hiperlipidemia y osteoporosis, pero menor prevalencia de DM. No se demostró mayor riesgo de ACFA o IAM en grupo recibiendo bisfosfonatos. A diferencia del estudio previo, hubo una relación inversa entre uso de bisfosfonatos y mortalidad total (p=0.04). Las 2 bases de datos fueron diseñadas para evaluar características demográficas de pacientes asociadas con riesgo de ACFA. Predictores de ACFA: base de datos de angiografía coronaria (edad, DM, falla renal y uso de IECA; uso de beta bloqueador redujo riesgo) vs base de datos de plan de salud (HTA, DM, hiperlipidemia, cardiopatía isquémica, ICC y osteoporosis)
A diferencia de estudios previos, no se demostró asociación entre uso de bisfosfonatos y ACFA en estas 2 bases de datos poblacionales con >47,000 pacientes. Se encontraron resultados neutrales, a pesar de mayor prevalencia de factores de riesgo para desarrollo de ACFA en sujetos recibiendo bisfosfonatos.
Sørensen et al no encontraron relación entre uso de alendronato o etidronato y ACFA en base de datos de pacientes en Dinamarca (Am J Cardiol 2009;103:824–828).
Estudio aleatorizado previo: incidencia de ACFA fue mayor en sujetos recibiendo ácido zoledrónico vs grupo control (50 vs 20). El ACFA se desarrolló 30 días posterior a infusión de ácido zoledrónico en 94% (47) de sujetos. Seguimiento de estudio FIT demostró incremento en incidencia de ACFA en grupo recibiendo alendronato vs grupo control, que alcanzó riesgo significativo 4 años después. En estudio FIT se plantearon los siguientes factores como potenciales desencadenantes de ACFA en sujetos recibiendo alendronato: inflamación e hipocalcemia transitoria. En estudio HORIZON los investigadores plantearon asociación entre ACFA y uso de ácido zoledrónico dependiente del azar.
Se ha demostrado que sujetos con osteopenia-osteoporosis presentan mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular y morbi-mortalidad asociada. Mayor mortalidad en sujetos recibiendo bisfosfonatos de base de datos angiográfica probablemente estuvo en relación con mayor prevalencia de comorbilidades en este grupo de sujetos (edad más avanzada, HTA e ICC) (Am J Cardiol 2009;103:824–828).
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2. Seguridad Esquelética de Bisfosfonatos
Bisfosfonatos poseen 2 mecansimos de acción: fuerte unión ósea por elevada afinidad por hidroxiapatita e inhibición de función osteoclástica a través de inhibición de enzima farnesil pirofosfato sintasa. Estructuralmente son análogos de pirofosfato (enlace P-O-P es sustituido por P-C-P, que los hace resistentes a hidrólisis enzimática). Efecto de bisfosfonatos prolongado por: elevada afinidad por hidroxiapatita y resistencia a la hidrólisis. En sitios de remodelado óseo, lo primero que ocurre es la resorción ósea osteoclástica. Bisfosfonatos suprimen remodelación ósea en un 60-70%. Estudios histológicos en sujetos recibiendo bisfosfonatos: grosor de paredes osteonales no se reduce; disminuye número de sitios de remodelación ósea por unidad de tiempo. Se ha demostrado que los bisfosfonatos no inhiben a todos los osteoclastos; existen subpoblaciones de ellos que persisten activos, y su resorción es seguida por formación ósea normal por osteoblastos. Al iniciar terapia con bisfosfonatos, los sitios de remodelación activos completan la fase de formación ósea, lo cual lleva a un balance óseo positivo con incermento en densidad mineral ósea (DMO), hasta que se alcanza un nuevo estado de equilibrio (con una mucho menor tasa de activación de sitios de remodelación óseos). Se ha descrito un leve efecto anabólico de los bisfosfonatos que igualmente podría contribuir al incremento en DMO. El efecto neto de los bisfosfonatos consiste en reducir las tasas de remodelación ósea, con lo que se reduce la tasa con la que se degrada la microestructura trabecular (The American Journal of Medicine (2009) 122, S22–S32).
Seguridad Ósea y Efecto Antifractura
La remodelación ósea permite reparar el microdaño esquelético antes de que su acumulación lleve a fracturas con traumas mínimos o atraumáticas. Estudios clínicos tempranos demostraron eficacia antifractura con bisfosfonatos. Algunos investigadores temieron que efecto beneficioso de bisfosfonatos se limitara a un período específico de tiempo, pues inhibición tan marcada de remodelación ósea podría interferir con proceso de reparación de microfracturas óseas. Sin embargo, esto no se demostró en estudios clínicos iniciales con seguimientos de alrededor de 3 años. Algunos estudios cuentan con seguimienos de hasta 10 años, con eficacia antifractura demostrada (sin embargo, muchos de estos estudios de seguimiento a largo plazo carecen de controles concurrentes). Estudios de biopsias óseas han demostrado que los bisfosfonatos reducen las tasas de remodelación ósea a niveles encontrados en mujeres sanas premenopáusicas (The American Journal of Medicine (2009) 122, S22–S32).
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Fracturas y Sobresupresión de Remodelación Ósea
Desde un punto de vista teórico, la supresión excesiva de la remodelación ósea por bisfosfonatos podría llevar a fracturas, y algunos reportes de casos sugieren esta posibilidad. Estudios animales con dosis elevadas de bisfosfonatos y sobresupresión de remodelación ósea han demostrado mayor riesgo de fracturas. Algunos reportes de casos han revelado fracturas en sitios inusuales en sujetos con probable sobresupresión de remodelación ósea por bisfosfonatos (fracturas a nivel de fémur, pelvis y tibia), Sin embargo, no se pudo establecer relación causa-efecto en estos reportes de casos.
En sujetos con reducción o ausencia de tasas de remodelación ósea, el uso de antirresortivos tipo bisfosfonatos podría no tener ningún beneficio e incluso incrementar el riesgo de fracturas, Sin embargo, desde el punto de vista clínico no es posible demostrar l ausencia de remodelación ósea previo al inicio de bisfosfonatos; los marcadores óseos tampoco permiten esta distinción (The American Journal of Medicine (2009) 122, S22–S32).
Curación de Fracturas y Bisfosfonatos
Algunos autores han sugerido que las fracturas en sujetos recibiendo bisfosfonatos presentan una curación inapropiada. Por este motivo algunos clínicos recomiendan postergar el inicio de terpia con bisfosfonatos en sujetos internados por fractura de cadera. Estudios clínicos con bisfosfonatos en sujetos con osteoporosis no han indicado que antirresortivos interfieran con curación de fracturas óseas. Sin embargo, curación ósea se puede retrasar o alterar en sujetos con sobresupresión de remodelación ósea.
Estudios animales han demostrado que el uso de bisfosfonatos durante fracturas óseas evita la resorción del callo de fractura, lo que permite el desarrollo de un callo más fuerte y más grande, con lo cual mejora el proceso de curación.
La eficacia antifractura persistente a largo plazo ha sido demostrada con bisfosfonatos, con seguimientos de hasta 10 años. La presencia de sobresupresión de remodelación ósea previa al inicio de bisfosfonatos es una condición infrecuente y no es posible detectarla clínicamente (The American Journal of Medicine (2009) 122, S22–S32).
En general se debe considerar el riesgo-beneficio clínico derivado del uso de bisfosfonatos, que en varios contexos han demostrado eficacia antifractura sostenida.
1. Los bifosfonatos constituyen el tratamiento más común para los pacientes con osteoporosis y riesgo de fractura. Grandes ensayos aleatorios han demostrado que estas terapias pueden aumentar el riesgo de fibrilación auricular. La controversia sobre el riesgo de arritmia llevó a la FDA recientemente a una revisión de seguridad en curso para determinar el riesgo cardiaco con el uso de bifosfonatos.
Según el estudio publicado en The American Journal of Cardiology -2009 sobre la terapia con Bifosfonatos y el riesgo de desarrollar Fibrilación auricular, tomado de 2 grandes bases de datos posibles (el registro continuo de pacientes consecutivos sometidos a una angiografía coronaria y los planes de salud Intermountain Healthcare base de datos). Los puntos finales incluyeron ACFA, infarto de miocardio y muerte. En la base de datos angiográficos (n = 9.623), los pacientes tratados con bisfosfonatos eran de edad más avanzada y más propensos a tener hipertensión, infarto de miocardio previo, insuficiencia cardíaca y la osteoporosis. No se encontraron un mayor riesgo de ACFA en el grupo tratado con drogas (cociente de riesgo 0,90, intervalo de confianza 95% 0,48 a 1,68, p = 0,74).
En el Intermountain Healthcare que es una base de datos de planes de salud (n = 37.485), los pacientes tratados con bisfosfonatos eran mayores y tenían más probabilidades de tener hiperlipidemia y osteoporosis. No hubo mayor riesgo de ACFA (cociente de riesgo 0,82, intervalo de confianza 95% 0,66 a 1,01, p = 0,63).
En los 2 bases de datos no había ninguna diferencia estadística en las tasas de largo plazo de infarto de miocardio o la mortalidad. En conclusión, en un estudio a largo plazo de> 47.000 pacientes, no se encontró una asociación entre la terapia con bifosfonatos y ACFA. Sin embargo, los pacientes que recibieron bifosfonatos eran de edad más avanzada y tenían más enfermedades cardiovasculares por lo que se sospecha que representa el riesgo aumentado de arritmia reportado en otros ensayos.
En Arch Intern Med 2008 se publicó “Utilización de alendronato y riesgo de fibrilación auricular”, donde se incluyeron en el estudio 719 casos y 966 controles. La edad media fue de 75 y 71 años respectivamente. Los casos tenían más antecedentes de diabetes mellitus, cardiopatía isquémica, valvulopatías e insuficiencia cardíaca congestiva que los controles. La prevalencia de osteoporosis en los dos grupos fue parecida (alrededor de un 10%). Los autores concluyen que la prescripción de alendronato en la consulta se asocia a un mayor riesgo de desarrollo de ACFA. El posible mecanismo sería por inflamación e hipocalcemia transitoria.
En una publicación en American Family Physician- 2008 se refiere que aunque la mayoría de los efectos adversos afectan al sistema musculoesquelético, la fibrilación auricular puede producir una frecuencia ligeramente mayor en los pacientes que recibieron ácido zoledrónico. Una relación de causalidad no ha sido establecida.
En el estudio HORIZON, en el que se estudiaba la eficacia de una infusión endovenosa anual de zoledronato en la prevención de fracturas en pacientes con antecedentes de fracturas por fragilidad, se detectó un exceso de casos de arritmias, especialmente por Fibrilacion Atrial graves en los pacientes asignados a recibir el tratamiento activo en comparación con los asignados a recibir el placebo. A raíz de la publicación de este estudio se revisaron los resultados del estudio FIT, el principal estudio sobre la eficacia del alendronato y se apreció un patrón similar, de forma que los casos de ACFA importante fueron ligeramente superiores en las mujeres tratadas con alendronato, aunque no se alcanzó la significación estadística (RR 1,51; IC95% 0,97 a 2,40; P=0,07), mientras que no se apreciaron apenas diferencias en los casos totales de ACFA.
En el estudio sobre la seguridad de los Bifosfonatos en el tratamiento de Osteoporosis publicado en The American Journal of Medicine February 2009, se documenta que aunque ha habido alguna sugerencia de un aumento de Fibrilación Atrial. Esto no ha sido un hallazgo constante, y estos ensayos no fueron diseñados para una evaluación adecuada de estos evento. Por otra parte, hay una falta de plausibilidad biológica de esa asociación. Sobre la base de todos los datos disponibles, es poco probable que exista una relación causal entre ACFA y el uso de bifosfonatos, sin embargo son necesarios más estudios para esclarecer esta relación. En especial, sería pertinente la publicación de metaanálisis de los ensayos clínicos llevados a cabo con bifosfonatos, que además de confirmar o no la relación, permitirían conocer si se dan diferencias entre los distintos fármacos del grupo.
En Arch Intern Med 2008 se publicó “Utilización de alendronato y riesgo de fibrilación auricular”, donde se incluyeron en el estudio 719 casos y 966 controles. La edad media fue de 75 y 71 años respectivamente. Los casos tenían más antecedentes de diabetes mellitus, cardiopatía isquémica, valvulopatías e insuficiencia cardíaca congestiva que los controles. La prevalencia de osteoporosis en los dos grupos fue parecida (alrededor de un 10%). Los autores concluyen que la prescripción de alendronato en la consulta se asocia a un mayor riesgo de desarrollo de ACFA. El posible mecanismo sería por inflamación e hipocalcemia transitoria.
En una publicación en American Family Physician- 2008 se refiere que aunque la mayoría de los efectos adversos afectan al sistema musculoesquelético, la fibrilación auricular puede producir una frecuencia ligeramente mayor en los pacientes que recibieron ácido zoledrónico. Una relación de causalidad no ha sido establecida.
En el estudio HORIZON, en el que se estudiaba la eficacia de una infusión endovenosa anual de zoledronato en la prevención de fracturas en pacientes con antecedentes de fracturas por fragilidad, se detectó un exceso de casos de arritmias, especialmente por Fibrilacion Atrial graves en los pacientes asignados a recibir el tratamiento activo en comparación con los asignados a recibir el placebo. A raíz de la publicación de este estudio se revisaron los resultados del estudio FIT, el principal estudio sobre la eficacia del alendronato y se apreció un patrón similar, de forma que los casos de ACFA importante fueron ligeramente superiores en las mujeres tratadas con alendronato, aunque no se alcanzó la significación estadística (RR 1,51; IC95% 0,97 a 2,40; P=0,07), mientras que no se apreciaron apenas diferencias en los casos totales de ACFA.
En el estudio sobre la seguridad de los Bifosfonatos en el tratamiento de Osteoporosis publicado en The American Journal of Medicine February 2009, se documenta que aunque ha habido alguna sugerencia de un aumento de Fibrilación Atrial. Esto no ha sido un hallazgo constante, y estos ensayos no fueron diseñados para una evaluación adecuada de estos evento. Por otra parte, hay una falta de plausibilidad biológica de esa asociación. Sobre la base de todos los datos disponibles, es poco probable que exista una relación causal entre ACFA y el uso de bifosfonatos, sin embargo son necesarios más estudios para esclarecer esta relación. En especial, sería pertinente la publicación de metaanálisis de los ensayos clínicos llevados a cabo con bifosfonatos, que además de confirmar o no la relación, permitirían conocer si se dan diferencias entre los distintos fármacos del grupo.
2. En el Estudio de seguridad con Bifosfonatos en el tratamiento de osteoporosis (The American Journal of Medicine -February 2009) se habla de que la eficacia a largo plazo antifractura ha sido demostrado para los bisfosfonatos, y no hay pruebas de descenso en la eficacia durante períodos de tratamiento que dure tan largo como 10 años. La sobresupresión inducida por bifosfonatos sobre la remodelación y el retorno de la fractura sigue siendo una posibilidad teórica. Es probable que algunos pacientes que son candidatos potenciales para el tratamiento con bisfosfonatos tengan sobresupresión preexistente de la remodelación ósea. El tratamiento con un bifosfonato en estos casos no sería útil y podría incluso ser perjudicial. El problema cuando se enfrentan a un paciente con fracturas y decidir si se recomienda el tratamiento con un bifosfonato es que no existe un método de diagnóstico fiable que permita detectar el raro caso de sobresupresión preexistente de remodelación. Cuando la DMO pretratamiento no es particularmente bajo, es decir, no inferior a la normal o ligeramente osteopenia, la persistencia de la fractura durante el tratamiento puede significar que la sobresupresión de remodelación ya estaba presente y un cambio en la medicación sería apropiado. No hay evidencia de que el tratamiento con bisfosfonatos perjudica la cicatrización de la fractura. De hecho, hay un número considerable de informes relacionados con los modelos animales, así como algunos informes de casos humanos, sugieren que el tratamiento con bisfosfonatos en realidad mejora la cicatrización de la fractura. En general, es importante tener en cuenta la relación favorable entre beneficio-riesgo para que esta clase terapéutica la hora de hacer recomendaciones de tratamiento para pacientes con osteoporosis.
2. En el Estudio de seguridad con Bifosfonatos en el tratamiento de osteoporosis (The American Journal of Medicine -February 2009) se habla de que la eficacia a largo plazo antifractura ha sido demostrado para los bisfosfonatos, y no hay pruebas de descenso en la eficacia durante períodos de tratamiento que dure tan largo como 10 años. La sobresupresión inducida por bifosfonatos sobre la remodelación y el retorno de la fractura sigue siendo una posibilidad teórica. Es probable que algunos pacientes que son candidatos potenciales para el tratamiento con bisfosfonatos tengan sobresupresión preexistente de la remodelación ósea. El tratamiento con un bifosfonato en estos casos no sería útil y podría incluso ser perjudicial. El problema cuando se enfrentan a un paciente con fracturas y decidir si se recomienda el tratamiento con un bifosfonato es que no existe un método de diagnóstico fiable que permita detectar el raro caso de sobresupresión preexistente de remodelación. Cuando la DMO pretratamiento no es particularmente bajo, es decir, no inferior a la normal o ligeramente osteopenia, la persistencia de la fractura durante el tratamiento puede significar que la sobresupresión de remodelación ya estaba presente y un cambio en la medicación sería apropiado. No hay evidencia de que el tratamiento con bisfosfonatos perjudica la cicatrización de la fractura. De hecho, hay un número considerable de informes relacionados con los modelos animales, así como algunos informes de casos humanos, sugieren que el tratamiento con bisfosfonatos en realidad mejora la cicatrización de la fractura. En general, es importante tener en cuenta la relación favorable entre beneficio-riesgo para que esta clase terapéutica la hora de hacer recomendaciones de tratamiento para pacientes con osteoporosis.
1. Cuál es el riesgo real de ACFA? Es exclusivo del ácido zoledrónico? Cuál sería el mecanismo?
a. Tanto en la cita bibliográfica que menciona Abner como en otra revisión sistemática y metaanálisis publicada a este año en Arthritis Research & Therapy se concluyó que no hay un riesgo claro de ACFA asociado al uso de bifosfonatos y se reafirma en ambas que en ese sentido están de acuerdo con el comunicado de la FDA. Hay quienes argumentan que el riesgo observado en estudios de bifosfonatos tiene más que ver con que el tipo de pacientes seleccionados para el uso de estos fármacos posiblemente tenían mayores factores de riesgo cardiovascular incluyendo mayor edad, menor uso de estatinas, etc. El argumento me parece válido para los dos estudios citados al inicio en donde lo que se hizo fue revisar bases de datos muy amplias y se compararon las características de los pacientes que tienden a recibir tratamiento con bifosfonatos vrs los que no. No creo que el argumento sea válido para estudios como el HORIZON que es controlado, ramdomizado, en el cual la diferencia entre las dos poblaciones era el tratamiento y no las características basales (por definición). Además, siempre hay que sospechar de que un evento adverso sea cierto, cuando existen bases fisiopatológicas para ello. De manera que depende del tipo de estudio que uno lea así será la conclusión y creo que aún existe un poco de controversia en relación a este tema.
A pesar de lo dicho anteriormente, hay publicaciones en donde se ha establecido que sí existe un riesgo entre el uso de bifosfonatos y ACFA. En el caso del ácido zoledrónico en HORIZON hubo un 1.3% de incidencia de ACFA y esto fue estadísticamente en comparación con placebo. En la mayoría de los casos la arrítmia ocurrió después de 30 días de colocada la infusión. Hay que recordar que en el estudio de ácido zoledrónico en pacientes post-fractura de cadera no se encontró esta asociación y que además hubo disminución en la mortalidad total.
Con los bifosfonatos orales en estudio publicado en el J Int Med el año pasado, se determinó que el riesgo para desarrollo de ACFA en pacientes no tratados vrs pacientes tratados era de 16.5/1000 personas año y 20.6/1000 personas año respectivamente. La duración de la exposición y la dosis acumulada de bifosfonato antes del ACFA variaron de forma importante con una exposición media de 1.8 años (rango de 0-9.4 años) y una dosis acumulada media de 280 mg (rango 14-2572mg).
a. Se han planteado algunos mecanismos para la asociación entre el uso de bifosfonatos y la fibrilación auricular. Uno es trastornos hidroelectrolíticos como la hipocalcemia. El otro mecanismo es el de inflamación inducida por bifosfonatos que afecta el remodelamiento atrial y eventualmente provoca fibrosis. Se ha demostrado que el ácido zoledrónico induce el aumento de IL-6 y TNF-α. Ahora, creo que posiblemente tiene más relevancia clínica el mecanismo de inflamación que la hipocalcemia por lo menos en el caso del ácido zoledrónico. Esto debido a que la disminución en la calcemia fue mínima y no significativa.
1. ¿Cuál es el riesgo real de ACFA? ¿Es exclusivo del ácido zoledrónico? ¿Cuál sería el mecanismo?
La Fibrilación atrial (FA) es la arritmia más frecuente llegando a estar en un 9% de las personas de 80 años. En definitiva los bifosfonatos han sido los medicamentos que han probado más eficacia en la reducción de fracturas tanto vertebrales como no vertebrales. Ha existido controversia en que los bifosfonatos puedan incrementar el riesgo de FA después de un estudio realizado en mujeres posmenopáusicas con acido zoledronico (HORIZON). Posterior a este estudio, se han realizado estudios que evidencien si aumenta o no el riesgo de FA. Es importante mencionar que en los estudios en que se ve un aumento en el riesgo de FA, no ha aumentado el riesgo de mortalidad o AVC.
Algunos estudios:
HORIZON: estudio doble ciego, acido zoledronico vs placebo, estudio de 3 años, 7765 mujeres postmenopausicas con osteoporosis. Se demostró la reducción del riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales con el acido zoledronico pero además se observó un aumento en la incidencia de FA en las pacientes tratadas en comparación a las tratadas con placebo (1.3 vs 0.5%)
Cummings et al, reanalizaron el studio FIT y encontraron un leve aumento en la incidencia de FA entre alendronato vs placebo la cual no fue significativa (1.5 vs 1%).
Un estudio que se está realizando en fase 3 de 15000 mujeres no ha demostrado incidencia de FA, risedronato vs placebo.
Se hizo un estudio según las bases de datos danesas en el cual se comparó 15795 pacientes que usaban bifosfonatos (principalmente alendronato) vs 31590 pacientes que no los usaban. A pesar de que la FA tuvo mayor incidencia en el grupo con bifosfonatos el efecto fue reducido por la presencia de comorbilidades y comedicaciones.
Según la FDA, ensayos con alendronato, ibandronato, risendronato y acido zoledronico vs placebo (19687 tratados con bifosfonato vs 18358 tratdos con placebo) no asociaron un incremento de FA en los ptes con bifosfonatos.
Existen más estudios que dejan en controversia si existe o no una mayor incidencia de FA usando bifosfonatos. Realmente no está claro aún si se aumenta o no la incidencia de FA.
Entre los posibles mecanismos por los cuales los bifosfonatos podrían aumentar la incidencia de FA, se han planteado cambios en la homeostasis intracelular de electrolitos (Ca, Mg) y efectos proinflamatorios, profibroticos y antiangiogenicos que tienen los bifosfonatos. Hasta el momento son algunas teorías planteadas.
Sin embargo, el beneficio de dar bifosfonatos en ptes con osteoporosis siempre es mucho mayor que el riesgo.
2. ¿Existe clínicamente el fenómeno del "hueso congelado"? ¿Hay estudios de seguimiento a largo plazo?
Existen múltiples estudios que evidencian el gran beneficio de administar bifosfonatos a ptes con osteoporosis. Los bifosfonatos son homólogos sintéticos del pirofosfato y potentes inhibidores de la resorción ósea. En primera instancia se adhieren a la fase mineral del hueso maduro; al ser éste removido por los osteoclastos se incorporan a los mismos y por distintos mecanismos moleculares: formando análogos tóxicos de ATP (BF no nitrogenados) o alterando la vía del mevalonato (BF nitrogenados) promueven la muerte prematura y /o la apoptosis de los mismos, e inhiben la osteoclastogénesis.
Los bifosfonatos se consideran medicamentos seguros y efectivos para el tratamiento de la osteoporosis. Estas drogas se incorporan al hueso y allí permanecen por años. El tiempo de permanencia es mayor para zoledronato, intermedio para alendronato, y más corto para risedronato.
En animales de experimentación sometidos a dosis muy altas de estas drogas durante largos períodos, se han detectado alteraciones del tejido óseo llamadas microfisuras. Sin embargo estas microfisuras no se han detectado en humanos. A pesar de que hay estudios largos de hasta 10 años que evidencian que es seguro mantener largos periodos los bifosfonatos, se está aceptando la idea de que es seguro y prudente interrumpir la administración de los bifosfonatos actualmente en uso para la osteoporosis luego de un lapso prolongado (p.e. 5 años). Las posibilidades terapéuticas a seguir después podrían ser la administración intermitente del bifosfonato, o la indicación de un agente anabólico.
No encontré algún estudio que comparara la administración continua e intermitente de tratamientos con bifosfonatos.
Algunos mencionan que en tratamientos con alendronato o eventualmente con zoledronato –acción biológica prolongada–, se aconsejan períodos de “vacaciones”. Sin embargo no hay estudios que mencionen cuánto tiempo deben y de qué manera suspender el tratamiento. Los BF son un arma útil, de costo relativamente bajo, que preservan la masa ósea al reducir la resorción, evitando la destrucción de las trabéculas y de esa forma conservando la microarquitectura ósea. Incrementan la formación ósea en la unidad de remodelación previamente activada y su mineralización posterior.
Aunque en teoría los bifosfonatos podrían aumentar las fracturas por su mecanismo de acción no se han logrado realizar estudios a largo plazo que evidencien esto.
2. Existe clínicamente el fenómeno del "hueso congelado"? Hay estudios de seguimiento a largo plazo?
Debido a la vida media larga de los bifosfonatos que contienen nitrógeno (que puede ser mayor de 10 años), hay un riesgo teórico de efectos adversos como el “hueso congelado” que resulta de la supresión de la remodelación ósea. Lo importante aquí es que a pesar de que teóricamente resulta lógico pensar que una unidad de remodelación persistentemente inhibida no permitiría ni adecuada reparación ni adecuada salud ósea a largo plazo, como lo hemos discutido en las semanas anteriores, hay estudios con bifosfonatos ya a 10 años plazo y no se ha visto aún un riesgo aumentado de fracturas, sino más bien, continua habiendo beneficios.
En el estudio HORIZON, se detectó un exceso de casos de arritmias, especialmente por FA graves en los pacientes asignados a recibir el tratamiento activo en comparación con los asignados a recibir el placebo. El significado de esta asociación no quedo clara por que no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en el número de casos totales de FA y por que en la mayor parte de los casos la FA se presentó >3 meses después de la infusión de zoledronato, por lo que cabía la interpretación de que la asociación observada se debiese al gran número de comparaciones llevadas a cabo entre los dos grupos.
En el estudio FIT, y se apreció un patrón similar, de forma que los casos de FA importante fueron ligeramente superiores en las mujeres tratadas con alendronato, aunque no se alcanzó la significación estadística (RR 1,51; IC95% 0,97 a 2,40; P=0,07), mientras que no se apreciaron apenas diferencias en los casos totales de FA.
En noviembre del 2008 la FDA realizo una revision con respecto al tema de bifosfanatos y ACFA y le pidió datos de estudios realizados por los fabricantes de los medicamentos (alendronato [Fosamax], ibandronato [Boniva], risedronato [Actonel] y ácido zoledrónico [Reclast, Zometa]). Las compañías enviaron datos de un total de casi 20,000 pacientes recibiendo estos medicamentos, así como 18,000 controles recibiendo placebo.
La ocurrencia de fibrilación auricular fue rara en el estudio, cada estudio conteniendo uno o dos eventos. La diferencia absoluta en la tasa de eventos de cada uno de los bifosfonatos y el placebo varió de cero a 3 por cada 1000.
Sin embargo, no se encontró una asociación clara entre la ingesta de bifosfonatos y la tasa de fibrilación auricular grave o no grave. Ni tampoco un tiempo aumentado de la terapia con bifosfonatos fue asociado con un incremento en las tasas de fibrilación auricular.(Update of Safety Review Follow-up to the October 1, 2007. Early Communication about the Ongoing Safety Review of Bisphosphonates. 13 Nov 2008)
Bifosfonatos y "hueso congelado"
Los bifosfonatos se unen en la superficie ósea a sitios con remodelación activa y alteran la
actividad osteoclástica. Se han propuesto dos mecanismos moleculares distintos responsables de los efectos de estos fármacos en la función
osteoclástica.
Los bifosfonatos que no contienen nitrógeno (etidronato, clodronato y tiludronato) alteran la función celular al metabolizarse a análogos
ATP-bifosfonatos citotóxicos.
Los miembros nitrogenados de la familia
son más potentes (alendronato, risedronato, ibandronato y ácido zolendrónico) e inhiben a la
farnesilpirofosfatasa y otros pasos finales de la vía intracelular del mevalonato.(Dr. Miguel Ángel Reyes)
Hay cierto consenso en que la acumulación de bifosfonatos en el hueso por un período prolongado podría llevar a una excesiva reducción de la resorción ósea, lo que podría conducir a un hueso congelado (“frozen bone”). Esta posición está sustentada por datos provenientes algunos estudios en animales de experimentación han comprobado microfisuras (microcracks) en hueso cortical. Se han visto en perros y roedores tratados con dosis muy altas de distintos bifosfonatos (alendronato, risedronato o incadronato, en cantidades 3-6 veces mayores que las usuadas habitualmente en seres humanos). No hay acuerdo sobre el significado de estas lesiones microscópicas; los efectos de las mismas sobre la resistencia ósea en ensayos de fractura han sido variables. (Mashiba T, Hiraso T, Turner CH, Forwood MR, Johnston CC, Burr DB. Suppressed bone turnover by bisphosphonates increase microdamage accumulation and reduces some biomechanical properties in dog rib. J Bone Miner Res 2000; 15:613-20.)
(Komatsubara S, Mori S, Mashiba T, et al. Long-term treatment of incadronate disodium accumulates microdamage but improves the trabecular bone microarchitecture in dog vertebra. J Bone Miner Res 2003; 18:512-20.)
Otro informe que resulta un toque de atención sobre la excesiva inhibición del recambio óseo es el de Odvina y col. En 9 pacientes tratados crónicamente -entre 3 y 8 años- con bifosfonatos a dosis usuales, se dieron retardos en la consolidación de
fracturas, las que ocurrieron en sitios no habituales.
Las biopsias mostraron un hueso hipocelular, adinámico. Esto demuestra prácticamente lo que se discutía hace ya tiempo como posibilidad teórica:
el riesgo de inducir de modo crónico un freno intenso de la remodelación
Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, et al. Severely depressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin
Endocrinol Metab 2005; 90:1294-1301.
Aunque teoricamente es un riesgo que hay que tomar en cuenta los estudios realizados han sido con dosis muy altas y en animales, otra limitante es que la manera de documentar la posible sobresupresión del remodelamiento óseo tiene que ser invasiva por medio de biopsia de hueso por lo que no veo factible grandes estudios para aclarar este tema
1. Cuál es el riesgo real de ACFA? Es exclusivo del ácido zoledrónico? Cuál sería el mecanismo?
La asociación entre ACFA y el uso de bifosfonatos ha sido evidente en el estudio HORIZON en donde se utilizó ácido zoledrónico y se vió que había mayor incidencia de fibrilación atrial con este medicamento que con el grupo control. Por otra parte, en el estudio FIT, con alendronato, la incidencia de ACFA con el bifosfonato no comprobó ser estadísticamente significativa en comparación al grupo control. Posteriormente, en el seguimiento de este estudio, si se vió un aumento en la incidencia de ACFA en el grupo recibiendo alendronato, alcanzando un riesgo significativo luego de 4 años aproximadamente.
Como fue evidente con el estudio FIT, la asociación de bifosfonatos con ACFA no es exclusiva del ácido zoledrónico.
En la publicación de Bunch et al, se estudiaron un grupo de pacienes provenientes de 2 grandes bases de datos prospectivas: pacientes sometidos a coronatiografías y la base de datos del plan de salud de Intermountain Healthcare. En este estudio los puntos finales duros incluyeron ACFA, infarto de miocardio y muerte. En la base de datos angiográfica (n: 9623), los pacientes tratados con bifosfonatos eran mayores y probablemente con mayor incidencia de hipertensión arterial, IAM previo,
insuficiencia cardiaca u osteoporosis.Luego de aproximadamente 1481 días no se logró demostrar riesgo aumentado de ACFA en el grupo con bifosfonatos. En la otra base de datos (n: 37485) los pacientes eran de mayor edad y por ende, mayor posibilidad de ser portadores de dislipidemia y de osteoporosis. En aproximadamente 1667 días no se documentó aumento de riesgo de ACFA. En ambas bases de datos no se mostró diferencia significativa en tasas a largo plazo para IAM o mortalidad (Am J Cardiol 2009;103:824–828).
Con respecto al mecanismo por el cual los bifosfonatos se asocian a fibrilación atrial no esta del todo muy claro. En el FIT se postula que puede haber sido por inflamación o por hipocalcemia transitoria, mientran en el estudio HORIZON consideraron la asociación como pura casualidad.
2. Existe clínicamente el fenómeno del "hueso congelado"? Hay estudios de seguimiento a largo plazo?
Se ha planteado clinicamente la posibilidad de que se de un fenómeno denominado hueso congelado debido a la fuerte inhibición de los bifosfonatos sobre la remodelación ósea, llevando a un aumento en la incidencia de fracturas en vez de evitarlas. Se ha postulado que esto existe principalmente con el uso a largo plazo de este tipo de medicamentos.
En la literatura, se denomina hueso congelado o frozen bone, la reducción de la resorción ósea, con la consecuente incapacidad de reparar el microdaño óseo (Reumatología 2006; 22(3):71-73). Se ha establecido la presencia de este hallazgo en pacientes con períodos prolongados de bifosfonatos, fracturas de estrés y en casos de fracturas de diáfisis femorales por hueso adinámico en población predispuesta (por ejemplo aquellos pacientes con uso crónico de corticoides, diabéticos, tratamiento prolongados con alendronato).Por lo tanto, se aconseja descontinuar el tratamiento en pacientes que presentan fracturas intra-tratamiento especialmente con marcadores de remodelación ósea muy inhibidos. Se sugiere principalmente descanso después de 5 años de uso de bifosfonatos para evitar el fenómeno de hueso congelado. (Actualiz Osteología 3(2): 96-105, 2007).
Saludos...
Hola todos.
Uso de bifosfonatos y riesgo de ACFA:
• International Journal of Cardiology. 2009. Bisphosphonate use in women and the risk of atrial fibrillation: A systematic review and meta-analysis.
Un meta-análisis de 7 estudios: 4 randomizados, doble ciego, placebo control; 2 estudios de casos y control; 1 estudio de cohorte. En el análisis de los 4 estudios randomizados si evidenció un aumento del riesgo de ACFA severo en un 52% (IC: 1.166- 1.997). No hubo diferencia significativa en todos los eventos de ACFA. En los estudios observacionales los resultados fueron mixtos, pero señalan potencial riesgo de ACFA con uso de bifosfonatos. Es mayor el riesgo con el uso de bifosfonatos que tienen nitrógeno: ácido zolendrónico y alendronato.
2 estudios de este meta-análisis relacionan ACFA con otros factores como lo son: sexo masculino, a mayor edad mayor riesgo, a mayor polifarmacia mayor riesgo, el uso de antihipertensivos y en pacientes diabéticos.
Los mecanismos propuesto por los que ocurre una fibrilación atrial son: leve hipocalcemia e hipofosfatemia puede aumentar PTH y que esto sea la base de la arritmogénesis y a la vez que el atrio es muy sensible a niveles de calcio, sin embargo los eventos ocurren en promedio al mes de haber administrado el bifosfonato, cuando los niveles de calcio y PTH ya se normalizaron; otro mecanismo es que con el uso de bifosfonatos parenterales se estimula liberación de citoquinas inflamatorias (FNT-α, IL-6, IL-1) que se asocian a ACFA. La conclusión de este reporte es que el beneficio con bifosfonatos es mayor que el riesgo de ACFA y únicamente en pacientes con bajo riesgo de fractura y con alto riesgo de ACFA se debe valorar el uso de bifosfonatos.
• Arthritis Research & Therapy 2010. Bisphosphonates and risk of atrial fibrillation: a meta-analysis.
Meta-análsis de estudios no esperimentales no evidenció relación entre uso de bifosfonatos y fibrilación atrial. La causa mencionada es subregistro de eventos de FA que cursaron en forma leve y pocos estudios incluidos que utilizaban bifosfonatos uso parenteral.
• BMC Musculoskeletal Disorders. 2009. Bisphosphonates and atrial fibrillation: Bayesian meta-analyses of randomized controlled trials and observational studies.
Meta-análsis de 7 estudios: 4 estudios controlados randomizados y 3 estudios observacionales casos control. El análisis de estudios randomizados unicamente evidenció una tendencia a mayor riesgo de ACFA. Esto lo justifican a que probablemente los estudios randomizados tienen insuficiente poder para detectar la incidencia de FA(inicidenica de FA baja cerca de un 2% y la duración de los estudios es corta), pocos estudios incluidos en el meta-análisis.
• Bisphosphonates and atrial fibrillation: systematic review and meta-analysis. Drug Saf. 2009;32(3):219-28.
Se evidenció 47% mayor riesgo de FA seria (95% CI 1.01- 2.14) con el uso de bifosfonatos en 4 de los estudios randomizados incluidos (bifosfonato utilizado: alendronato y acido zolendrónico). No evidenció mayor riesgo al incluir todos los eventos de FA (serios y no serios). Del análisis de 2 estudios observacionales, 1 demostró asociación el uso de bifosfonatos ( alguna vez utilizaron bifosfonatos) con FA (OR 1.86; 95% CI 1.09, 3.15) ; pero no se pudo demostrar relación en FA y el grupo de paciente que en ese momento estaban tratados con bifosfonatos.
A pesar de que la evidencia es incongruente, 2 meta-análisis si demuestran mayor riesgo de ACFA serio con el uso de bifosfonatos nitrogenados. Y se requieren estudios diseñados para evaluar como punto primario el riesgo de FA para completar de esclarecer esta relación.
Con respecto a la segunda pregunta, se conoce que el microdaño óseo se relaciona a mayor riesgo de fracturas y se ha evidenciado en estudios de animales principalmente en perros en donde el uso de bifosfonatos a dosis supra farmacológicas aumenta las microfracturas. Sin embargo accesar a valorar microdaño en seres humanos es difícil y en los estudios realizados en seres humanos (análisis de cresta iliaca a través de biopsia) no se ha podido reproducir esto. A pesar de que no encontré estudios a largo plazo que evalúen específicamente microdaño, clínicamente no hay aumento de fractura, si no por lo contrario existen estudios a más de 10 años que evidencian reducción de fracturas con el uso de bifosfonatos
http://www.medscape.com/viewarticle/489616_6
Joint Bone Spine. 2007 Jan;74(1):39-4
Osteoporos Int. 2009 Aug;20(8):1299-308.
Nos vemos
Hola!
Es importante el uso terapéutico que se le da a los bifosfonatos en la osteoporosis pero hay que tener presente algunos efectos secundarios que en algún momento buscan cuestionar su utilidad es así como en el estudio HORIZON un estudio internacional, multicéntrico, asignado al azar, doble ciego y controlado con placebo, en el que se describe la eficacia y la seguridad de la administración anual de 5 mg de ácido zoledrónico por vía intravenosa en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Donde se incluyó un total de 7.765 pacientes.
En el estudio de eficacia se demostró una reducción el 70% de fracturas vertebrales, un 41% de fracturas de cadera, y un 25% de fracturas no vertebrales en el grupo de pacientes tratados en ácido zalendrónico que fue mayor con respecto al placebo.
Con respecto al estudio de seguridad se observaron un mayor número de reacciones dentro de los 3 días posteriores a la administración del fármaco, con efectos adversos leves que incluyen: síndrome seudogripal, fiebre, mialgias, cefalea y artralgias. Se detectó un descenso transitorio y leve de las cifras de calcemia en el grupo de tratamiento.
Y se encontró un aumento en la incidencia de arritmias en el grupo de tratamiento respecto del grupo control (6.9 frente al 5,3%; p= 0,003). En un 1,3% (50 pacientes) del grupo de tratamiento estas arritmias se manifestaron en forma de fibrilación auricular grave comparado con un 0,5% (20pacientes) en el grupo placebo (p < 0,001).
En el grupo de tratamiento, 47 de los 50 casos de fibrilaciones auriculares graves aparecieron a partir de los 30 días de la administración del fármaco.
La causa que origina la aparición de esta fibrilación auricular se desconoce. No se considera que la disminución leve, precoz y transitoria de la calcemia pueda ser la causa del proceso. A partir de los 30 días de la administración del fármaco, que es cuando con mayor frecuencia aparece este efecto, las concentraciones del fármaco en sangre casi son indetectables.
Por otro lado previamente en 1997 al realizarse el estudio FIT un estudio en el que se comparó la eficacia del tratamiento con alendronato oral contra placebo en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica en 6.459 mujeres.
Se observó una mayor incidencia de fibrilación auricular grave en los pacientes que recibieron alendronato (1.5%) frente a los pacientes que recibieron placebo (1%),
De esta manera no se puede garantizar que la aparición de la fibrilación auricular sea propia del ácido zolendrónico pero tampoco queda muy claro el mecanismo por el cual se produce dicha arritmia en relación a la utilización de estos fármacos. (Fibrilación auricular
y ácido zoledrónico en la enfermedad de Paget Reumatol Clin. 2008;4(4):166-7), (Osteoporosis Drug Promotes Atrial Fibrillation in Population-Based Study, News Author: Steve Stiles, CME Author: Hien T. Nghiem, MD, CME Released: 04/30/2008).
Con respecto al fenómeno del “hueso congelado”, donde hay que tener claro el tiempo de duración del tratamiento con bifosfonatos por vía oral, este término hueso congelado que es el temor que se presenta como consecuencia de la supresión de la remodelación osa, hasta el momento con estudios realizados no se comprobado que ocurra. Sólo se menciona que es posible interrumpir el tratamiento después de 5 años dependiendo de la DMO en ese momento, realizando una medición anual de los marcadores bioquímicos de recambio óseo o la medición de la DMO donde dependiendo de la evolución se podría reiniciara el tratamiento.
(Optimizing Bisphosphonate Therapy in Osteoporosis Authors: Frances Seymour, MD and Marc C. Hochberg, MD, MPH, Published: 01/13/2003)
Riesgo de ACFA, supuesta exclusividad de zolendronato y mecanismo.
Fue HORIZON el que de manera inesperada reportó fibrilación atrial (FA) seria que ocurrió más frecuentemente en la muestra randomizada a infusión anual de zolendronato que la de placebo (1.3% vs. 0.5%), elevando la interrogante si era efecto de este fármaco o de clase (NEJM 2007; 356: 1809-22). El reanálisis de un estudio previo (NEJM 2007; 356; 1895-6) y también reportó una tendencia a riesko aumentado de FA en sujetos tratados con alendronato oral al compararlo con placebo (1.5% vs. 0.5%), y otro estudio poblacional de casos y controles asoció alendronato oral con FA (Arch Intern Med 2008; 168: 826-31).
Estos reportes; sin embargo, discreparon con estudios controlados con placebo, utilizando zolendronato uno y risedronato otro (NEJM 2007; 357: 712-13), los cuales no encontraron excesos de casos de FA. Un estudio más de casos y controles no encontró evidencia de que la utilización de bisfosfonatos elevara riesgo de FA o flutter atrial (BMJ 2008; 336: 813-16).
En Gran Bretaña se utilizó la UK General Practice Research Database a fin de analizar el riesgo de FA y flutter en 40 253 mujeres expuestas a bisfosfonatos orales (alendronato y risedronato). Los investigadores no encontraron una evidencia robusta para un riesgo incrementado total de las dos entidades cardiopáticas con los dos fármacos orales (Plos One 2009; 4: 1-7) y lo único que señalaron fue una señal posible de aumento durante los primeros meses de terapia con alendronato, pero este dato requería ser reafirmado en futuros estudios.
Un meta-análisis Bayesiano de los estudios randomizados controlados (evaluando la eficacia y seguridad de bisfosfonatos tratando y previniendo osteoporosis) y observacionales (investigando incidencia de FA entre usuarios de estos fármacos) se publicó el año pasado (BMC Musuloskeletal Disorders 2009; 10: 113). No se encontró riesgo elevado de FA asociado on utilización de bisfosfonatos. Sin embargo, al basar los meta-análísis bayesianos con el tamaño del efecto de estudios observacionales como previos, las probabilidades posteriores a desarrollar FA se encontró podrían ser 0.484, si el riesgo de FA se estimaba fuese superior al 20%, proponiendo la probabilidad práctica de desarrollar FA en pacientes tomando bisfosfonatos para terapia de pérdida ósea y osteoporosis inducida por córticosteroides.
Otro meta-análisis realizado sobre la base de estudios no experimentales encontró en 7 estudios on 266 761 pacientes (3 de cohortes, 3 de casos y controles y uno auto-controlado) que bisfosfonatos no se asociaban a riesgo aumentado de FA, lo cual los autores encuentran consistente con lo estipulado por la FDA (Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R30).
Se han propuesto varios mecanismos que relacionarían bisfosfonatos con FA y flutter. El mayormente descrito asocia alteraciones en los niveles del calcio sérico, a pesar de que a zolendronato se le ha demostrado poco o nulo efecto en estos niveles, medidos 9 a 11 días posteriores a la infusión (NEJM 2007; 356: 1809-22).
Se menciona un efecto hipocalcemiante, pero la mayoría de episodios de FA se han detectado durante el primer mes de terapia, en donde la calcemia se ha medido como normal. El otro mecanismo, especialmente con la infusión endovenosa, es la liberación de citokinas pro-inflamatorias (FNT alfa, IL 1 y 6), las cuales remodelarían el atrio, la organización tisular, fibrosis y FA a posteriori (Clin Exp Immunol 2005; 139: 101-11 y Circulation 2003; 108: 3006-19).
Este mecanismo pareciera más probable, si lo asociamos al tiempo de presentación de las FA, pero se requieren estudios dirigidos para refutar o confirmar lo anterior.
De los trabajos más recientes publicados sobre este tema, no podemos omitir la posición de Pazianas et al (J Bome Miner Res 2010; 20: 25: 2-10), los cuales mencionan que los estudios han encontrado resultados conflictivos pero que no han excluido tajantemente la posibilidad de esta asociación. Que si bien no hay evidencia directa que bisfosfonatos afecten aguda o crónicamente la electrofisiología cardíaca, sin embargo no descartan que alteren la homeostasis electrolítica intracelular y que coadyuven a efectos proinflamatorios, profibróticos y antiangiogénicos para potenciales meanismos productores de FA. También mencionan que en los estudios en donde se ha identificado el aumento de FA, no hay evidencia de que esto influya en una mayor mortalidad o riesgo de apoplejía, por lo que el balance del riesgo beneficio de la terapia con bisfosfonatos en pacientes con osteoporosis y otras formas de enfermedad metabólica ósea persiste fuertemente positiva.
Existencia de “hueso congelado” y estudios al respecto.
Existencia de “hueso congelado” y estudios al respecto.
“Hueso congelado” se refiere al planteamiento teórico de hueso adinámico si es sometido a una oposición crónica del balance formación-resorción ósea.
A Odvina y colaboradores se les publicó un reporte de 9 pacientes con fracturas no espinales espontáneas mientras se encontraban en terapia con alendronato, 6 de las cuales presentaron sanación de fractura ausente o retardada de los 3 a 24 meses durante la terapia. El análisis histomorfométrico de hueso mostró supresión marcada de formación ósea, con superficie osteoblástica reducida o ausente en la mayoría de los pacientes. Propusieron que la “turnover” severamente suprimida era una potencial complicación de la terapia con alendronato ( JCEM 2005; 90:1294–1301). Este estudio; sin embargo, fue criticado ya que se consideró que no probaba que los bisfosfonatos fueran lesivos para esqueleto, porque a los pacientes se les prescribió éstos al considerar los clínicos que los pacientes poseían riesgo elevado de fracturas. Plantea, a pesar de lo anterior, la interrogante si ello no podría suceder a los 10 o más años de utilizar estos fármacos.
Se ha planteado la posibilidad de que los agentes potentes anti-resortivos puedan “apagar” completamente el remodelado óseo, conduciendo al “hueso congelado” y eventualmente fragilidad ósea aumentada. Sin embargo, no hay evidencia que esto ocurra clínicamente. La curación de fracturas en pacientes con terapia crónica no ha sido problema, a pesar de que hay poos estudios orientados al planteamiento de este problema (British Med Bull 2008;86: 133).
Se han estudiado mujeres con “turnover” óseas baja y alta. Se ha encontrado en ambos grupos riesgo bajo de fractura durante el tratamiento con alendronato, indicando que el beneficio antifractura no se pierde, inluyendo los niveles más bajos del “turnover” (Bone 2004; 34(suppl 1):S92 y Proceedings of Endocrine Society Annual Meeting 2004, abstract #P2-519).
Se encontró también que pacientes con osteoporosis de “turnover” bajo tratados por 10 años no produen el hueso adinámico, reforzando estos hallazgos en animales e investigaciones largas, indicando que la curación de fractura progresa normalmente durante la terapia con bisfosfonatos que contienen nitrógeno por más de 10 años (Effect of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs. J Orthop Res. 1996;14:74-79 y Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med. 2004;350:1189-99).
El conocimiento que tenemos a la fecha sobre la fisiología ósea sugiere que los bisfosfonatos aumentan la fuerza ósea mediante la prevención de la perforación del plato trabecular y el mejoramiento de la mineralización ósea en hueso sub-mineralizado. Luego de la supresión severa y prolongada de la formación ósea, podrían ocurrir efectos negativos, pudiendo el hueso quedar muy frágil o acumular mirodaños. No sabemos a ciencia cierta si estos efectos negativos podrían ocurrir, pero es importante poner atención a reportes que proporcionen claves a efectos a largo plazo (editorial, JCEM 2005; 90:1897–99).
1. Cuál es el riesgo real de ACFA? Es exclusivo del ácido zoledrónico? Cuál sería el mecanismo?
La alerta se generó con el estudio HORIZON (ácido zolendrónico), donde el riesgo de fibrilación atrial se distribuyó durante todo el tiempo del estudio, con la mayoría de los eventos que ocurrieron en los primeros 30 días después de la infusión, que era cuando el ácido zolendrónico ya no era detectable en sangre. La FDA emitió la alarma mediante un comunicado en nov del 2007 tras la publicación en NEJM del estudio. Luego de la revisión de seguridad de este grupo de medicamentos por parte de la FDA elimino la alerta de seguridad.
Mecanismo: encontré 1. Desconocido 2. alteración en los niveles de calcio. Lo único es que el acido zolendrónico no tiene ningún efecto en los niveles séricos de calcioo 9 a 11 días post infusión.
Estudios al respecto:
A. Serie de casos y controles en el Reino Unido (1):40253 mujeres, consistía 400 000 años persona, 3335 episodios de ACFA. No se encontró evidencia que asociara increment en la incidencia de fibrilación atrial o fluter en el caso de alendronato o risedronato. Aunque sugirieron que había un incremento no significativo al inicio de utilización del medicamento que devía de evaluarse en otros estudios.
B. Metanalisis del 2010 publicado por Kim y cols. Sin asociación
C. Con alendronato:
Y finalmente cito la conclusión hecha en la revista Drug Safety: "Mientras existe alguna información que vincula a los bifosfonatos con el evento serio de fibrilación atrial, la heterogeneidad de la evidencia existente, así como la escasez de la evidencia con algunos agentes, impiden realizar cualquier conclusión sobre la naturaleza exacta del riesgo".
2. Existe clínicamente el fenómeno del "hueso congelado"? Hay estudios de seguimiento a largo plazo? Esto llevaría a un hueso "congelado" más propenso a fracturas a largo plazo.
El hueso congelado significa que el hueso puede ser sobresuprimido.En la teoría esto puede ocurrir, y ello significa que las microfracturas no se reparan, llevando a un incremento en el riesgo de fractura. En un estudio con perros con alendronato y risendronato a altas dosis, se demostraron las microfracturas.(4) Existen casos esporádicos en sujetos humanos con uso prolongado de alendronato (solos, con estrógenos o con glucocorticoides) en los cuales el análisis histomorfométrico impresiona estar congelado. Estos casos están publicados en 5 y en 6. El hueso congelo significa que no existe evidencia de remodelación activa del hueso. El único hallazgo en relación con el hueso congelado que encontré fue la referencia 3 y el mismo análisis lógico que comenta Karen, que esto es teoría, por que hay estudios hasta 10 anos que no han demostrado este fenomeno
Como comentario adicional, el otro efecto adverso que me parece importante mencionar y quizás pueda discutirse en blog posteriores es el de la osteonecrosis de mandíbula.
Bibliografia
1. Grosso.Oral Bisphosphonates and Risk of Atrial Fibrillation and Flutter in Women: A Self-Controlled Case-Series Safety Analysis PLoS ONE. 2009; 4(3): e4720.
2. Sørensen et al. Use of bisphosphonates among women and risk of atrial fibrillation and flutter: population based case-control study. BMJ. 2008 Apr 12;336(7648):813-6.
3. http://www.princetoncme.com/public/2003-29/print168.html
4. Mashiba T, Turner CH, Hirano T, Forwood MR, Johnston CC, Burr DB. Effects of suppressed bone turnover by bisphosphonates on microdamage accumulation and biomechanical properties in clinically relevant skeletal sites in beagles. Bone 2001;28:524-531.
5. White etal. Bisphosphonate-induced osteopetrosis. N Engl J Med 2003;349:457-463.
6. Odvina DV, Rao DS, Pak CYC, Maalouf N, Zerwekh JE. A dynamic bone disease during bisphosphonate therapy: Should we be concerned? J Bone Min Res 2003;18(Suppl1):S262. Abstract 50344.
7. Heckbert et al.Use of alendronate and risk of incident atrial fibrillation in women. Arch Intern Med. 2008 Apr 28;168(8):826-31.
8. Loye et al. Bisphosphonates and atrial fibrillation: systematic review and meta-analysis. Drug Saf. 2009;32(3):219-28. doi: 10.2165/00002018-200932030-00004.
En la parte de con Alendronato me comi una parte del comentario: es no hay asociación de la referencia 7.
El uso de los bifosfonatos actualmente tiene una amplia trayectoria de cerca de 12 años donde los efectos adversos inicialmente vistos de esofagitis y dolores musculares han ido en disminución(al menos la esofagitis) con las nuevas formulaciones semanales, mensuales y hasta anuales como el zolendronato. Con respecto a la relación con ACFA esta se reportó por primera vez en el HORIZON con zolendronato donde encontraron una diferencia significativa contra placebo en disritmias (6,3 vs 5,3%) y ACFA severo ( 1,3 % vs 0,5%), mas no así en ACFA total ( 2,1 % vs 2,8%). Debido a ello los investigadores del FIT hicieron un reanálisis y encontraron un aumento no significativo del ACFA severo en el grupo de alendronato vs placebo (1,5 vs 1%). Pero en contraste con estos hallazgos iniciales revisiones de risedronato que compilaban cerca de 15mil ptes no encontró tal relación; es más en un estudio reciente con zolendronato y fractura de cadera no se estableció tampoco relación con ACFA(N Engl J Med 2007; 357:1799-1809.). Otros estudios grandes como el Danes de casos y controles que tomó cerca de 13500 casos de ACFA / fluter y 68000 controles tampoco han establecido relaciones con el uso de bifosfonatos, en específico alendronato y risedronato(BMJ 2008;336:813-816.). En una revisión reciente publicada en Am J Cardiol 2009;103:824-828. que fue un estudio de prevalencia que analizó más de 48,000 pacientes expuestos a bifosfonatos(incluyó los 5 más empleados) no encontró asociación con ACFA( los HR oscilaban entre 0,82 y 0,9) y planteá además como posible efecto de causalidad los factores de riesgo que poseían los pacientes que desarrollaron el ACFA( dentro de los que mencionan pacientes añosos, uso de polifarmacia dentro de la que incluyen antihipertensivos y antitrombóticos y menor empleo de estatinas además del género masculino). Tal vez uno de los últimos estudios publicados que analiza en forma directa la prevalencia de acfa entre los usuarios de bifosfonatos es un estudio japonés publicado este año en Menopause, Vol. 17, No. 1, 2010; el cual en forma retrospectiva comparó el perfil de eventos cardiovasculares del alendronato vs el raloxifeno. hubieron mas de 21000 mujeres con alendronato y 6000 en el de raloxifeno. Se determinó en este estudio que la incidencia de ACFA en los pacientes con alendronato era de 3,15% vs el 2,54% con raloxifeno lo cual fue no significativo. Dentro de los posibles mecanismos que se han planteado se sugiere la alteración electrolítica, en especial la hipocalcemia, pero realmente esto parece ser poco probable ya que por ejemplo en el HORIZON todos los eventos de hipocalcemia reportados fueron transitorios y asintomáticos y la mayoría de ACFA ocurrieron después del mes donde se ha visto que el medicamento no es detectable en sangre. Otra de las hipotesis plantea que la liberación de citoquinas, especialmente de los preparados endovenosos, estimula una respuesta inflamatoria que favorece la aparición del ACFA, pero esto tampoco ha sido demostrado.
Hola a todos!!
1. Riesgo de ACFA
La controversia se plantea a partir del estudio HORIZON donde se establece un riesgo significativo de ACFA que ameritó hospitalización en pacientes utilizando ácido zoledrónico en comparación con placebo; también en FIT los ptes con alendronato tenian mayor riesgo de ACFA (pero esto no fue significativo). Cabe destacar que en la mayoría de los estudios los individuos participantes tienen alta prevalencia de enfermedades cardiovasculares o factores de riesgo para las mismas, lo cual conlleva un mayor riesgo de desarrollo de complicaciones como el ACFA. Y la asociación entre ambas no ha sido demostrada en base a grandes estudios de bases de datos recientemente publicadas en AJC.
El mecanismo por el cual se produce esta "complicación" aún no ha sido esclarecido.
2. Hueso congelado
Consiste en la base teórica de que al dar tratamiento antiresortivo, se puede llevar a sobresuprimir el remodelado óseo con el consiguiente riesgo de deterioro de la capacidad de reparación de microfracturas y llevando además al hueso a convertirse en una estructura con menor capacidad de resistencia y más propenso a la fractura. Sin embargo, los estudios a 10 años de seguimiento con uso de bifosfonatos permanecen demostrando beneficios en la reducción de fracturas y no ha evidenciado la existencia de mayores fracturas.
Hasta la próxima y espero que haya disfrutado del concierto Dr Chen.
Con respecto al hueso congelado es un concepto nacido de algunos modelos animales en los cuales al emplear dosis importantes de bifosfonatos y/o empleo prologado se sugiere que el hueso se va haciendo cada vez más adinámico hasta el punto de congelarse metabolicamente. Se dice que el hueso tarda en remodelarse completamente alrededor de 10 años por ende si frenamos dicho remodelamiento vamos a obtener un hueso con una fortaleza inadecuado predisponente a microfractras y por ende de mala calidad. lo cierto del caso es que actualmente en los estudios de seguimiento sobre los 10 años con los diferentes bifosfonatos no se ha establecido esta relación. Algunos autores mencionan que este fenómeno no es realmente extrapolable a humanos debido a que las dosis usuales en la práctica clínica son muchisimo menores a las que comparativamente se emplearon en los modelos animales que generaron el hueso congelado y que por el contrario las dosis usadas en la práctica diaria reducen el recambio óseo ha niveles premenopaúsicos así que la reparación de microfracturas debería ocurrir en forma adecuada, lo cual esta demostrado en los diferentes ensayos clínicos donde la tasa de fracturas permanece baja aún después de los 10 años de emplear bifosfonatos!
Hola todos:
Karen, si no consiguio entradas para el concierto se perdió el mejor concierto hasta ahora en Costa Rica.
Con respecto a los comentarios:
1. en relación al ACFA, todos revisaron estudios similares. Resalto sólo algunos puntos que nadie tocó. En primer lugar, si comparan el riesgo absoluto de ACFA en HORIZON, cuando lo comparan con el FIT y el HORIZON FRT, el riesgo absoluto en todos los grupos es muy similar, excepto en la rama placebo del HORIZON. Por lo tanto, una de las posibilidades que no hay que dejar de lado es que esto se deba al azar. las explicaciones de los mecanismos no son muy lógicos porque como se mencionó, el ACFA más bien se produce tardíamente contrario a los eventos agudos electrolíticos e inflamatorios.
2. Un modelo que nadie mencionó es cáncer. En estos pacientes con metástasis óseas, se usan infusiones intravenosas mensuales de dosis altas de bifosfonatos. Por lo tanto, si el ACFA se produce por un efecto tóxico del bifosfonato, en estos pacientes deberíamos verlos más. Sin embargo, en los estudios grandes de metástasis óseas no hay mayor riesgo de ni de ACFA ni de fracturas por hueso congelado. Todo lo contrario, se reducen los eventos óseos relacionados incluyendo fracturas patológicas.
3. En cuanto a la reparación ósea, el estudio que responde a esto es el HORIZON-FRT, donde la infusión se dio en los primeros 30 días posterior a la fractura de cadera. No sólo no se vio mayor tasa de fracturas sino que ha sido el único estudio hasta ahora que ha demostrado reducción en mortalidad total. Personalmente creo que no es conveniente ponerlo tempranamente post fractura de cadera no por el riesgo de interferir en la remodelación sino más bien porque uno de los efectos adversos es fiebre. Si estos pacientes están hospitalizados y se aplica el ácido zoledrónico, la fiebre puede prolongar la hospitalización y disparar una serie de estudios para descartar desde trombosis hasta procesos infecciosos. Por lo tanto, en mi práctica yo lo aplico hasta que el paciente esté de vuelta en su casa y hayan pasado unas 2 semanas después de la fractura.
4. Sólo Paula llegó a la conclusión de que hay que suspender el bifosfonato a los 5 años de uso para darle un descanso. Creo que no hay suficiente evidencia al respecto. Otros autores después de 5-8 años suspenden el bifosfonato y vigilan con marcadores óseos y lo reinician cuando se eleva nuevamente los marcadores de resorción. Tampoco hay estudios clínicos que apoyen esta conducta e indique que sea más, o incluso menos, efectivo comparado con la administración continua.
Saludos a todos
Chen
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