Preguntas:
1. Cuál es la efectividad del denosumab en reducción de fracturas?
2. Cuáles son sus efectos adversos más frecuentes? Infecciosos? Por qué mecanismo podría aumentar el riesgo de infecciones?
2. Cuáles son sus efectos adversos más frecuentes? Infecciosos? Por qué mecanismo podría aumentar el riesgo de infecciones?
3. Cuál sería su papel actual en el manejo de la osteoporosis?
Respuestas para el próximo domingo 28 de marzo, antes de tomar el receso de Semana Santa.
Respuestas para el próximo domingo 28 de marzo, antes de tomar el receso de Semana Santa.
Saludos a todos
Chen
23 comentarios:
EFECTIVIDAD EN REDUCCIÓN DE FRACTURAS
Este anticuerpo monoclonal humano IgG, posee una alta afinidad y especificidad al RANKL. Si bien aún no están bien definidos su absorción, biodisponibilidad, distribución y eliminación, en apariencia absorbe vía linfática.
En un estudio en fase II, randomizado y controlado con uso de placebo hecho en postmenopáusicas por baja DMO, 412 mujeres (edad media 63 años) recibiendo denosumab SC en varias dosis, alendronato oral y placebo; a los 12 meses denosumab asoció aumento significativo de DMO lumbar, dependiendo de dosis e intervalo dosis y pocos aumentos DMO en otros sitios esqueléticos (J Bone Miner Res 2007; 22:1832–1841).
FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months), estudio en fase II a 3 años plazo, internacional, con 7868 mujeres (edad promedio 72.3 años) con OP, randomizadas a 60 mg SC de denosumab vrs placebo. Punto primario eficaz nuevas fracturas vertebrales a los 36 meses, puntos secundarios tiempo a fracturas por primera vez de cadera y no vertebrales. Alrededor del 23% de la muestra tenían al menos una fractura vertebral prevalente al momento de ingresar al estudio. Todas recibieron diariamente calcio (1 g) y VD (400 a 800 UI). El 83% completaron 36 meses. Grupo denosumab redujo estadísticamente significativo incidencia de nuevas fracturas vertebrales, no vertebrales y cadera (J Bone Miner Res 2008; 23 (Suppl 1):S473).
Una revisión sistemática y un meta análisis de estudios randomizados controlados concluyó que la reducción del riesgo de fractura no ha sido aún probado y que persisten cuestionamientos sobre el incremento en riesgo de infecciones. Sin embargo, estos análisis poseen limitaciones mayores, incluyendo la heterogeneidad marcada de las poblaciones en estudio incluidas (mujeres con DMO normal, osteopénicas y osteoporóticas y entre ellas portadoras de cáncer), puntos finales primarios variables, poder insuficiente para evaluar fracturas y puntos finales seguros, así como carencia de revisión de datos en FREEDOM (Horm Metab Res 2009;41:721-9).
Efectos adversos más frecuentes, sepsis y mecanismo por el que podría aumentar riesgo de infecciones.
Son infecciones de tractos respiratorio y urinario, catarata, constipación, rash y artralgias (http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/opinion/Prolia_77616809en.pdf).
Un estudio pequeño encontró pequeño aumento en riesgo de cáncer e infecciones severas, que no resultaron en significancia estadística ( N Eng J Med doi:10.1056/NEJMoa044459).
Otro más rangos significativamente aumentados de ezcema y hospitalización secundarios a sepsis dérmica (N Eng J Med 361: 818–820).
Se ha propuesto que el aumento de infecciones puede relacionarse al rol del RANKL en el sistema inmune (op cit), expresándose mediante células T y se cree que influye en la maduración de las células dendríticas.
ROL ACTUAL EN EL MANEJO DE OP
DECIDE (Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab vs. alEndronate) fue un estudio de 1 año, fase III, doble ciego y “double-dummy noninferiority” con 1189 postmenopáusicas con T-score lumbar o cadera total de ≤-2.0 para recibir denosumab (60 mg SC), Q6M y placebo oral, o alendronato oral (70 mg semanales). Punto primario final cambio en DMO base total de cadera al 12º mes en pacientes tratadas con denosumab comparadas con alendronato, resultando mayor aumento DMO con el primero (denosumab 3.5% vrs. alendronato 2.6%, P<0.0001) y de las demás mediciones esqueléticas. El patrón de efectos adversos fue similar (J Bone Miner Res 2009; 24:153–161).
STAND (Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab), estudio doble ciego de 1 año, fase III, controlado activamente y “double-dummy” con 504 posmenopáusicas de ≥55 años de edad, tratadas previamente con alendronato y T-score -2.0 a -4.0 lumbar o cadera total. Punto primario final porcentaje de cambio en DMO en cadera total a los 12 meses, alcanzando mayor aumento estadísticamente significativo con denosumab en comparación si se hubiera continuado alendronato en cadera total, lumbar y tercio distal de radio. Se concluyó que en postmenopáusicas tratadas de previo con alendronato, las que se trasladan a denosumab elevan más la DMO que si continuasen con alendronato, con incidencia similar de efectos adversos (J Bone Miner Res 2008; 23 (Suppl 1):S473).
DEFEND (Denosumab FortifiEs bone Density) es el estudio randomizado pivote para proponer rol de este fármaco en prevención de OP. Investigación a 2 años, fase III en 332 postmenopáusicas con T-score espinales entre -1.0 y -2.5 (promedio -1.61). Punto primario final cambio porcentual de la DMO lumbar de base medida mediante DEXA a los 24 meses, comparada con placebo. Otros puntos finales: porcentaje de cambio de DMO base en cadera total, cuello femoral, tercio distal radio y cuerpo total a los 24 meses, cambios en marcadores óseos, entre otros. Este fármaco aumentó DMO significativamente en espina lumbar al comparar con placebo (J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:2149–2157).
En vista de lo anterior, el nicho de este fármaco es en postmenopáusicas con DMO baja, en las cuales suprime resorción ósea de una manera rápida y sostenida. También se demuestra que 60 mg SC reducen riesgo de fracturas vertebrales, cadera y no vertebrales al comparar con placebo.
Si se compara con alendronato, eleva significativamente DMO y reduce marcadores óseos de resorción. La mayoría de evidencia sugiere que los efectos adversos, incluyendo cuadros sépticos y malignidades, son similares al placebo.
Es un fàrmaco prometedor tanto en OP postmenopáusica como artritis reumatoidea.
Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano que inhibe el desarrollo y la actividad de osteoclastos, reduciendo la resorción ósea y aumentando la densidad ósea..
En un ensayo clínico FREEDOM se aleatorizó a 7.868 mujeres (60 a 90 años) que tenía una densidad mineral ósea T inferior a -2,5, pero no inferior a -4,en columna lumbar o cadera. Los sujetos fueron asignados aleatoriamente para recibir 60 mg de denosumab o placebo por vía subcutánea cada 6 meses durante 36 meses. El desenlace primario era nueva fractura vertebral. Desenlaces secundarios incluyeron fracturas no vertebrales y de cadera. En comparación con placebo, denosumab redujo el riesgo de nuevas fracturas vertebrales radiológicas, con una incidencia acumulada de 2,3% en el grupo de denosumab, frente a 7,2% en el grupo placebo, reducción de riesgo relativo 68%. Denosumab redujo el riesgo de fractura de cadera, con una incidencia acumulada del 0,7% frente a 1,2% en el grupo placebo, reducción de riesgo relativo 40%., también redujo el riesgo de fractura no vertebral, con una incidencia acumulada de 6,5% frente a 8,0% en el grupo placebo, reduccíon de riesgo relativo 20% ( Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis,Cummings SR - N Engl J Med - 20-AUG-2009; 361(8): 756-65)
En otro estudio randomizado doble ciego controlado con placebo realizado en 21 centros de Canadá y EUA para evaluar la eficacia de denosumab para aumentar la DMO y disminuir el recambio óseo en mujeres en la posmenopausia temprana y tardía con baja masa ósea quienes no llenaban los criterios para osteoporosis
El estudio incluyó 332 mujeres posmenopáusicas (mitad casos y mitad controles, edad promedio 59.4 años) con DMO lumbar con T escore entre -1.0 y -2.5, quienes fueron asignadas de manera randomizada a recibir 60 mg de denosumab subcutáneamente cada seis meses, o placebo.. El objetivo primario fue el porcentaje de cambio de la línea de base en la DMO en la cadera total, el cuello femoral y 1/3 del radio, como también el cuerpo total y el porcentaje de cambio en la DMO volumétrica trabecular, cortical y total del radio distal a los 24 meses.
El denosumab aumentó significativamente la DMO lumbar comparado con el placebo (6.5% frente a -0.6%;). redujo significativamente. los marcadores de recambio óseo: en un 80% de la línea de base y el procolágeno Nterminal propéptido se redujo en cerca del 70%.
En otro estudio de 412 mujeres posmenopáusicas con una baja densidad mineral ósea, definidas con una puntuación T de -1.8 a -4.0 en la columna vertebral o -1.8 a -3.5 en la parte proximal del fémur, recibieron denosumab subcutáneo en una a tres dosis cada tres meses (6, 14 o 30 mg) o seis meses (14, 60, 100 o 210 mg); alendronato 70 mg semanalmente; o tabletas de placebo. La edad media de las participantes fue de 63 años; 86% eran blancas, 11% hispanas y 3% negras. El principal punto final fue el cambio de porcentaje de la densidad mineral ósea en la columna vertebral a los 12 meses.
Denosumab aumentaro la densidad mineral ósea de la columna vertebral en 3.0 a 6.7%, mientras que el alendronato y el placebo se relacionaron con aumento de 4.6% y pérdida de 0.8%, respectivamente. La densidad mineral ósea en la cadera total aumentó de 1.9 a 3.6% con denosumab, en comparación con incremento de 2.1% con el alendronato y pérdida de 0.6% con el placebo. La densidad mineral ósea del tercio distal del radio se elevó 0.4 a 1.3% con denosumab en comparación con pérdida de 0.5% con el alendronato y 2.0% con el placebo.
El estudio HALT (Denosumab Hormone Ablation Bone Loss Trial) en hombres con cancer de prostata no metastasico recibiendo terapia de deprivacion androgenica la incidencia de fracturas vertebrales fue significativamente menor en el grupo de denosumab (1.5%) vs en el grupo placebo (3.9%). La incidencia de efectos adversos fue muy bajo
EFECTOS ADVERSOS
En el estudio freedom no hubo aumento en el riesgo de cáncer, infecciones, enfermedades cardiovasculares, retraso en la curación de fracturas, hipocalcemia, no hubo casos de osteonecrosis de la mandíbula y no hubo reacciones adversas a la inyección de denosumab osteoporosis.( N Engl J Med 2009 0: NEJMoa0809493)
En un estudio en fase III comparativo frente a ácido zoledrónico llevado a cabo con 2.049 pacientesa incidencia de eventos adversos y de eventos adversos graves la osteonecrosis mandibular (OM), se dio con muy baja frecuencia en ambos grupos de estudio. No hubo diferencias estadísticamente significativas en el ratio de OM entre ambos grupos de tratamiento. Los efectos adversos infecciosos estaban equilibrados entre ambos grupos de tratamiento, así como la supervivencia global y el tiempo de progresión del cáncer.
En el estudio STAND(In the Study of Transitioning from Alendronate to Denosumab) con 504 ptes , randomizados 251 con alendronato y 253 con denosumab, un total de 77,9% de ptes con demosumab y 78,7% presentaron por lo menos 1 efecto adverso
El mas frecuente fue nasofaringitas un 13,4% con denosumab vs 10,8% con placebo
Dolor de espalda 10,7% vs 11,6% con placebo
Bronquitis 6,3% vs 5,6 con placebo
Artralgia 5,9% vs 10,4%
Constipación 5,15 vs 4,8%
Dolor de extremidades 4,7% vs 8,4% placebo
Los efectos adversos serios ocurrio en 5,9% con denosumab vs 6,4% con placebo
No se observo hipocalcemia en ningun grupo, las ifecciones fueron similares en ambos grupos, no se reportaron infecciones por germenes oportunistas en ningun grupo y las neoplasias se documento 1,2% en ambos grupos
En otros estudios la tasa de infecciones fue similar en los grupos placebo y denosumab, con un aumento en la incidencia en las hospitalizaciones en ptes tratados con denosumab, la razon de esta incidencia no estan claros, los sujetos que sufrieron las infecciones mejoraron con tx antibiotico estandar. ( Lewiecki EM, Miller PD, McClung MR, Cohen SB, Bolognese MA, Liu Y, Wang A, Siddhanti S, Fitzpatrick LA: Two-year treatment with denosumab (AMG 162) in a randomized phase 2 study of postmenopausal women with low bone mineral density. J Bone Miner Res 22. 1832-1841.2007)
Sin embargo en 2 estudios de tamaño similar con denosumab en ptes con alto riesgo de infecciones( mujeres con cancer de mama y arthritis reumatoide) la incidencia de hospitalizaciones debido a infecciones fue similar en el grupo con placebo( Cohen SB, Dore RK, Lane NE, Ory PA, Pederfy CG, Sharp JT, van der Heijde D, Zhou L, Tsuji W, Newmark Ron behalf of the Denosumab RA Study Group: Denosumab treatment effects on structural damage, BMD, and bone turnover in rheumatoid arthritis: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum 58. 1299-1309.2008;) (Lipton A, Steger GG, Figueroa J, Alvarado C, Solal-Celigny P, Body JJ, de Boer R, Berardi R, Gascon P, Tonkin KS, Coleman R, Paterson AHG, Peterson MC, Fan M, Kinsey A, Jun S: Active-controlled phase 2 study of denosumab efficacy and safety in patients with breast cancer-related bone metastases. J Clin Oncol 25. 4431-4437.2007)
La incidencia de rash de varios tipos fue mayor en el grupo de denosumab que en el grupo placebo, aunque el patron y la localizacion de las lesions no fue sugestivo de reaccion medicamentosa
En cuanto el mecanismo de producción de las infecciones se ha visto en diferentes estudios que no afecta el total de leucocitos ni el diferencial, y en animales se observo que no afecta la inmunidad celular , por lo que el mecanismo todavía no es claro
Su papel en el manejo de osteoporosis es prometedor debido a sus efectos en la densidad mineral osea y en la reduccion de fracturas, otra ventaja es que se aplica por via subcutanea cada 6 meses por lo que nos aseguramos una mayor adherencia al tratamiento, problema que ya habiamos discutido con los bifosfonatos, tambien es util en hombres y ptes con cancer
Una limitante por el momento es su costo
Hola a todos:
1. Efectividad de Denosumab en Reducción de Fracturas
El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra el ligando de RANK (receptor activador del factor nuclear-κB). Al inhibir al ligando de RANK (RANKL) a nivel de precursores osteoclásticos inhibe irreversiblemente la resorción ósea mediada por osteoclastos. Inhibe la formación, función y sobrevida de osteoclastos.
Estudio FREEDOM (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months): n=7868 mujeres postmenopáusicas 60-90 años con puntaje T columna lumbar o cadera total menor a -2.5 (3933 aleatorizadas a denosumab 60 mg sc c/6 meses vs 3935 recibiendo placebo). Criterios de exclusión: uso de bisfosfonatos por más de 3 años, uso de bisfosfonatos, fluoruro o ranelato de stroncio (en algún momento durante los 5 años previos), uso de PTH, glucocrticoides, terapia de reemplazo hormonal, SERMS, tibolona, calcitonina o calcitriol (los 6 meses previos al estudio); nivel de 25(OH) vitamina D<12 ng/ml.
Todas las pacientes recibieron calcio≥1000 mg/d.
Suplementación con vitamina D: 800 UI/día (mujeres con nivel de 25(OH) vitamina D 12-20 ng/ml), 400 UI/día (nivel de 25(OH) vitamina D>20 ng/ml).
Incidencia de fracturas vertebrales a los 36 meses fue de 2.3% para denosumab y 7.2% para grupo placebo (reducción de riesgo relativo de 68%; P<0.001). Denosumab redujo riesgo de fracturas no vertebrales a un 6.5% vs 8.0% grupo placebo (P = 0.01) (reducción de riesgo relativo de un 20%). Fracturas de cadera: 0.7% en grupo denosumab vs 1.2% grupo placebo; reducción de riesgo relativo de un 40%.
2. Efectos adversos con Denosumab
Se ha demostrado que la activación de RANK por RANKL es esencial para el crecimiento y función de linfocitos T y células dendríticas. La inhibición del RANKL podría llevar a alteraciones en la inmunidad celular con predisposición a infecciones y tumores malignos (Anastasilakis AD et al. Effi cacy and Safety of Denosumab … Horm Metab Res 2009; 41: 721 – 729).
En el estudio FREEDOM no hubo diferencias en tasa de efectos adversos entre grupo denosumab y grupo placebo. No hubo diferencias en incidencia de cáncer, eventos cardiovasculares e infecciones (4 infecciones oportunistas en grupo denosumab vs 3 en grupo placebo). No hubo diferencias significativas en cuanto a mortalidad: grupo denosumab (1.8%; n=70) vs grupo placebo (2.3%, n=90) (P=0.08).
sigue...
Denosumab no se asoció con: osteonecrosis de la mandíbula, retraso en consolidación de fracturas. Fracturas femorales (shaft) o hipocalcemia (4 casos vs 5 casos grupo placebo). No hubo diferencias significativas en relación con reacciones locales por aplicación de inyección (0.8% denosumab vs 0.7% placebo). No se desarrollaron anticuerpos neutralizantes contra denosumab.
Incidencia de eczema fue significativamente mayor en grupo denosumab vs placebo (3.0% vs 1.7%, P<0.001). Incidencia de caídas no relacionadas con fracturas: denosumab 4.5% vs placebo 5.7% (P = 0.02). Incidencia de flatulencia fue significativamente mayor en grupo denosumab (2.2%) vs grupo placebo (1.4%) (P=0.008). Tasa de celulitis fue significativamente mayor en grupo denosumab vs grupo placebo (0.3% vs <0.1%, P=0.002) (n engl j med 361;8 nejm.org august 20, 2009).
En otro estudio clínico controlado aleatorizado sobre uso de denosumab en mujeres postmenopáusicas (n=332 (166 recibiendo denosumab 60 mg sc c/6 meses por 2 años vs placebo, se reportaron los siguientes efectos adversos comunes, derivados del uso de denosumab: artralgias, nasofaringitis y lumbalgia. Incidencia de rash y odinofagia fue mayor en grupo denosumab vs placebo (J Clin Endocrinol Metab, June 2008, 93(6):2149–2157).
Hubo una mayor incidencia de efectos adversos serios en el grupo denosumab vs placebo (8 vs 1). La incidencia de infecciones fue similar en ambos grupos (60% denosumab vs 61% placebo).
Tipos de infecciones reportadas en sujetos recibiendo denosumab : neumonía, diverticulitis, apendicitis, sepsis, pielonefritis, infección del tracto urinario y celulitis. No se reportaron infecciones oportunistas derivadas de la terapia. Se reportaron 4 neoplasias en grupo denosumab vs 1 en grupo placebo (P=0.215). Denosumab produjo un descenso transitorio de calcemia corregida por albúmina y fosfatemia al mes de iniciado el tratamiento (sin síntomas). No hubo diferencias en nivel de PTH entre grupos de tratamiento (J Clin Endocrinol Metab, June 2008, 93(6):2149–2157).
sigue...
3. Papel de Denosumab en Manejo Actual de Osteoporosis
Desde el punto de vista teórico, la posibilidad de inhibir directamente al ligando que induce la activación y función resortiva de los osteoclastos representa una vía adicional para la prevención de fracturas osteoporóticas. Los resultados del estudio FREEDOM sugieren que el uso de denosumab durante 36 meses en mujeres con osteoporosis postmenopáusica reduce de forma significativa el riesgo de fracturas vertebrales, fracturas no vertebrales y fracturas de cadera. La magnitud de reducción de fracturas vertebrales en el estudio FREEDOM fue sumamente elevada (~70%). La mayoría de bisfosfonatos reducen el riesgo de fracturas vertebrales en ~50%. En el caso del ácido zoledrónico en el estudio HORIZON, la reducción de riesgo relativo de fracturas vertebrales alcanzada fue similar (70%). Sin embargo, debe considerarse que hasta la fecha no existen estudios comparativos directos en relación con magnitud de reducción de fracturas entre ácido zoledrónico y otros bisfosfonatos y mucho menos entre denosumab y otros agentes.
Por otro lado, a pesar de la eficacia antifractura demostrada con denosumab, la experiencia clínica sobre su utilización se encuentra limitada a estudios clínicos fase III. Existen otros agentes aprobados para prevención y tratamiento de osteoporosis para los cuales se cuenta con mucho mayor experiencia sobre beneficios y riesgos a largo plazo.
En la actualidad, podría considerarse la utilización de denosumab en sujetos con falla terapéutica a medicamentos antirresortivos o anabólicos de primera línea.
Por otro lado sería interesante, en el futuro, valorar el uso de terapias combinadas o secuenciales (anabólicos, antirresortivos) incluyendo denosumab, evaluando fracturas osteoporóticas como punto final primario.
1. Denosumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano para el Ligando RANK, que bloquea su unión a RANK, inhibiendo el desarrollo y la actividad de los osteoclastos, reduciendo la resorción ósea y aumenta la densidad ósea.
Según el estudio FREEDOM (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months) publicado en N Engl J Med 2009;361 fue un estudio que incluyó 7868 mujeres entre 60 y 90 años de edad que tenían una densidad mineral ósea con T score inferior a -2,5 pero no inferior a -4,0 en la columna lumbar o total de cadera; y que fueron asignadas aleatoriamente para recibir 60 mg de denosumab o placebo por vía subcutánea cada 6 meses durante 36 meses. El punto final primario fue la nueva fractura vertebral, y los puntos finales secundarios incluyeron las fracturas no vertebrales y de cadera.
Los resultados fueron que en comparación con el placebo, el Denosumab redujo el riesgo de nuevas fracturas radiológicas vertebrales con una incidencia acumulada de 2,3% en el grupo de Denosumab, frente a 7,2% en el grupo placebo (riesgo relativo 0,32; intervalo de confianza 95%(CI) : 0,26 a 0,41; P <0,001), que significó una disminución relativa de 68%.
Denosumab redujo el riesgo de fractura de cadera con una incidencia acumulada del 0,7% en el grupo de denosumab, frente al 1,2% en el grupo de placebo (índice riesgo 0,60; 95% CI, 0,37 a 0,97, P = 0,04) que implicó una disminución relativa del 40%.
Denosumab también redujo el riesgo de fracturas no vertebrales con un total acumulado de
incidencia de 6,5% en el grupo de Denosumab, frente a 8,0% en el grupo de placebo
(índice riesgo 0,80; 95% CI, 0,67 a 0,95, P = 0,01), una disminución relativa del 20%.
Se concluyó en FREECOM que Denosumab administrado por vía subcutánea dos veces al año durante 36 meses se asoció con una reducción en el riesgo de fracturas vertebrales, no vertebrales y las fracturas de cadera en mujeres postmenopausicas con osteoporosis.
En un estudio comparativo fase III en el que se evaluó Denosumab frente a ácido zoledrónico en el tratamiento de metástasis óseas en 2.049 pacientes con cáncer de mama avanzado, alcanzó los objetivos previstos y demostró mayor eficacia comparado con ácido zoledrónico. Denosumab ha demostrado superioridad retrasando la aparición del primer evento relacionado con el hueso (ERH) (fractura, irradiación del hueso, cirugía ósea, o compresión de la médula espinal) (HR: 0.82, 95 % Cl: 0.71, 0.95), y retrasando la
aparición del primer ERH y posteriores (HR: 0.77, 95 % Cl: 0.66, 0.89). Ambos
resultados fueron estadísticamente significativos.
2. Los efectos adversos más comunes que se mencionan en la literatura en pacientes con osteoporosis utilizando Denosumab fueron artralgia, nasofaringitis, dolor de espalda y de cabeza. Los efectos adversos más comunes en pacientes de cáncer fueron infección, dolor de las extremidades, artralgia, dolor óseo, cansancio y dolor. Los efectos adversos serios incluyen infecciones que requieren hospitalización.
Sin embargo en el estudio FREEDOM se publicó que no hubo un aumento en el riesgo de cáncer, infecciones, enfermedades cardiovasculares, retraso en la curación de la fractura, o hipocalcemia; no hubo casos de osteonecrosis de la mandíbula ni de reacciones adversas a la inyección de Denosumab.
Un estudio publicado en J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(6): 2149-57, con duración
de 2 años, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo se llevó a cabo en Estados Unidos, que incluyó 332 mujeres posmenopáusicas con T score lumbar basal entre -1,0 y -2,5; y en el cual los sujetos fueron asignados aleatoriamente para recibir Denosumab (60 mg cada 6 meses subcutáneo), o placebo. La aleatorización se estratificó por el tiempo transcurrido desde la aparición de la menopausia (≤ 5 años o> 5 años).
Los acontecimientos adversos graves se registraron para 18 sujetos en el grupo de denosumab (11%) y nueve sujetos en el grupo placebo (5,5%) (P = 0,074). La mayor incidencia de acontecimientos adversos graves en el grupo de Denosumab se debió principalmente a un mayor número de sujetos que tenían infecciones tratadas como pacientes hospitalizados (ocho denosumab, un placebo). La incidencia global de infecciones comunicadas como reacciones adversas fue equilibrada entre los dos grupos (60 denosumab%, 61% con placebo). Los tipos de infecciones en los sujetos hospitalizados fueron las infecciones comunes en esta población: la neumonía, la diverticulitis, apendicitis, sepsis, pielonefritis, infección del tracto urinario y la celulitis en sujetos con Denosumab y neumonía lobar en los que utilizaban placebo. No se informó de infecciones oportunistas. La hospitalización se caracterizaron por cursos de 1-6 días sin complicaciones y el tratamiento éxitoso con antibióticos estándar. En cuanto a las neoplasias se informó en cuatro sujetos en el grupo de Denosumab (cáncer de mama in situ, la micosis fungoide, cáncer de ovario y útero) y un sujeto en el grupo placebo (linfoma de células B) (P = 0.215).
Aunque no se ha demostrado exactamente el mecanismo por el cual el Denosumab se asocia con aumento en el riesgo de infecciones, se cree que esta muy relacionado con el bloqueo de RANK con su ligando RANKL, por lo que se inhibe el crecimiento y función de los linfocitos T y las celulas dendriticas; produciendo una supresión de la inmunidad celular.
3. Denosumab impide la interacción de RANKL con RANK (su receptor), en los osteoclastos y sus precursores, bloqueando así la formación, función, y la supervivencia de osteoclastos. En contraste, los bifosfonatos químicamente se unen a la hidroxiapatita de calcio del hueso y disminuyen la resorción ósea por el bloqueo de la función y la supervivencia; pero no la de formación de los osteoclastos como lo hace Denosumab.
Denosumab continua aumentando la densidad mineral ósea en mujeres postmenopáusicas osteoporóticas durante 6 años de uso continuo, basado en los resultados de una extensión de un estudio de fase II, incluidas 412 mujeres. En dicho estudio con 412 mujeres fueron aleatorizados para recibir denosumab, alendronato oral (70 mg / semana), o placebo. Denosumab se administró por vía subcutánea o bien cada 3 meses (de 6 mg, 14 mg o 30 mg) o cada 6 meses (a los 14 mg, 60 mg, 100 mg o 210 mg). Todos los participantes tomaron suplementos diarios de calcio elemental que contiene oral (1 g) y vitamina D (400 UI). Las mujeres posmenopáusicas de hasta 80 años de edad eran elegibles si tenían un puntaje de densidad mineral ósea T -1,8 a -4,0 en la columna lumbar o de -1,8 a -3,5 en el cuello femoral o cadera total. Un límite máximo del -1,8 fue seleccionado para incluir temas con ambos osteopenia y la osteoporosis. Bone 2008 (43:222-9)
Según el estudio en fase III DECIDE (Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab vs. AlEndronate) demuestra que la DMO total de cadera es mayor al año al utilizar Denosumab en comparación con Alendronato. Los puntos secundarios fueron evaluar el efecto de Denosumab en el cambio porcentual (desde el inicio) de la DMO en la columna lumbar, trocánter de la cadera, cuello femoral, y 1 / 3 de radio en comparación con el Alendronato; donde también hubo mayor aumento de la DMO con Denosumab.
Los datos presentados a partir del estudio en fase III de transición bisfosfonatos, también conocido como STAND (Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab), demostraron que la inyección subcutánea de Denosumab cada seis meses lograron aumentos en la DMO significativamente mayor en comparación con los obtenidos con Alendronato en todos los sitios medidos. Para los puntos primarios, Denosumab tradujo en aumentos significativos de la DMO en la cadera total en comparación con Alendronato (1,9 por ciento frente al 1,05 por ciento, p <0,0001). El tratamiento con Denosumab también se tradujo en aumentos significativos de la DMO en comparación con el tratamiento continuo con Alendronato en todos los puntos finales secundarios, como la columna lumbar, cuello del fémur, trocánter de la cadera y 1 / 3 de radio.
En el estudio DEFEND (Denosumab FortifiEs bone Density) los pacientes que recibieron dos inyecciones subcutáneas anuales de 60-mg Denosumab logran significativamente mayor incremento de la DMO en la cadera, columna lumbar, cuello femoral, radio distal y el trocánter de la cadera en comparación con el grupo que siguió a 70 mg semanales de terapia con Alendronato.
El papel de Denosumab en el manejo actual de la osteoporosis, según el analisis de los estudios antes mencionados es prometedor ya que si se logra demostrar completamente su nivel de seguridad, el Denosumab ofrece una alternativa para el tratamiento de la osteoporosis al reducir la la resorción ósea y aumentar la densidad mineral ósea a través de la inhibición del RANKL; y se asocia con una reducción significativa en el riesgo de fractura vertebral, fractura de cadera y no vertebral en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis.
Hola!
Cuál la eficacia del Denosumab en la reducción de fracturas?
En un estudio donde se incluyeron 7868 mujeres con edades que comprendieron entre los 60 y los 90 años, con densidad mineral ósea que comprende un T score -2.5 pero no menor a -4.0 en columna lumbar y en cadera, estudio que fue randomizado donde recibieron 60 mg de Denosumab a nivel subcutáneo y con placebo donde recibieron el tratamiento cada 6 meses por 36 meses, el punto final primario fue sobre fracturas vertebrales de nueva aparición y los puntos finales secundarios incluyó fracturas no vertebrales y fracturas de cadera.
Donde se encontró que en comparación con el placebo, el denosumab demostró reducción de nuevas fracturas vertebrales, con una incidencia acumulada del 2.3% en el grupo del denosumab versus el 7.2% en el grupo placebo (riesgo relativo 0.32: 95% intervalo de confianza, 0.26 a 0.41; P menos 0.001)-una disminución relativa del 68%.
El Denosumab reduce el riesgo de fracturas de cadera con una incidencia acumulada del 0.7% en el grupo de denusumab versus 1.2% en el grupo placebo con una disminución relativa del 40%. También redujo el riesgo de fracturas no vertebrales con una incidencia acumulada de 6.5% en el grupo del denusumab versus el 8.0% en el grupo placebo- disminución relativa del 20%. (Denosumab for Prevention of Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis, N Engl J Med 2009;361:756-65.)
Cuáles son los efectos adversos más frecuentes?
En este estudio de dos años de Bone y col. y sub¬secuentes reportes durante el lapso de uno, dos y cuatro años hubo un mayor número de infecciones que requirieron hospitalización. En un estudio hubo más neoplasias en mujeres que recibieron el deno-sumab que en mujeres que recibieron un placebo. Sin embargo, el número de casos fue muy pequeño, sin encontrarse algún patrón específico de neoplasias, el tipo de infecciones encontradas tampoco fueron inusuales. (Denosumab, Osteoporosis, and Prevention of Fractures n engl j med 361;22 nejm.org november 26, 2009)
Cuál será el papel actual en el manejo de la osteoporosis?
Es un medicamento realmente nuevo que en comparación con otros antiresortivos ha demostrado una eficacia considerable, y pues es esperable que si el estudio ha demostrado que sus efectos secundarios antes mencionados no son significativos, como es el caso de las infecciones pues es importante su administración y esperar que sea aprobado para poder ofrecerles una mejor atención y garantizar en los pacientes con osteoporosis una mejor calidad de vida previniendo fracturas que en algún momento podrían incapacitar al paciente.
Es así como en el estudio “FREEDOM” se llega a concluir que el Denosumab se asoció con una significativa reducción de fracturas vertebrales en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis; por otro lado investigadores del estudio “FLEX” (Fracture Intervention Trial Long-term Extension), concluyeron que el riesgo de fracturas no vertebrares se dejo inalterado durante 5 años luego de la interrupción de alendronato. (Denosumab, Osteoporosis, and Prevention of Fractures, n engl j med 361;22 nejm.org november 26, 2009)
Gracias!
1. Cuál es la efectividad del denosumab en reducción de fracturas?
El denosumab es un anticuerpo monoclonal humano al ligando RANK que ha mostrado inhibir la función osteoclástica por medio de la vía de los RANK-RANK ligando.
Un estudio el cual evaluó la habilidad del denosumab para aumentar la DMO y disminuir los marcadores de recambio óseo en 332 mujeres postmenopaúsicas con baja DMO (T-score en cadera lumbar entre -1,0 y -2,5), con distribución aleatoria de denosumab 60 mg cada 6 hrs sc vrs placebo, se observó que las fracturas clínicas ocurrieron en un 4% en el grupo control vrs 1% en el grupo con denosumab. Todas las fracturas clínicas fueron no-vertebrales. Solamente se reportó una fractura vertebral radiográfica que ocurrió en el grupo placebo (J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 2149–2157). Posteriormente, se publicó el estudio FREEDOM con el uso de denosumab para la prevención de fracturas en 7868 mujeres postmenopausicas con osteoporosis. En este estudio se asoció el uso de este fármaco dos veces al año, de forma subcutánea, con la reducción del riesgo de fracturas vertebrales, no-vertebrales y de cadera en mujeres con osteoporosis en comparación con placebo (NEJM 2009, 361: 756-765).
2. Cuáles son sus efectos adversos más frecuentes? Infecciosos? Por qué mecanismo podría aumentar el riesgo de infecciones?
Entre los efectos adversos del denosumab se mencionan el aumento en riesgo de infecciones y el potencial de malignidad por la modulación del sistema inmune que tiene este medicamento. Se postula como posible mecanismo de desarrollo de malignidad la alteración en TRAIL (ligando inductor de apoptosis relacionado a TNF), el cual es un inhibidor potente de células tumorales varias. Se ha visto que de forma in-vivo, la osteoprotegerina puede actuar como receptor de TRAIL y bloquear la apoptosis inducida por TRAIL. El bloqueo de la acción RANKL puede aumentar la efectividad de osteoprotegerina para bloquear TRAIL y posiblemente aumentar el crecimiento tumoral.
El mecanismo por el cual los inhibidores del RANKL también pueden aumentar el riesgo de infección es debido a que la expresión de RANK se encuentra en células T, hematopoyéticas y células dendríticas. La unión del RANKL a RANK puede entonces regular la activación de las células T y la función de las células dendríticas, importantes en la inmunidad del paciente. Se ha observado inhibición de la función de células T y B en modelos animales que tienen deficiencia de RANKL (J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92(12):4514–4521)
En el estudio FREEDOM, no se reportaron efectos adversos en cuando a riesgo de cáncer, enfermedad cardiovascular, retraso en curación de heridas, infecciones o hipocalcemia. No hubo reportes de osteonecrosis de mandíbula ni reacciones en sitio de inyección con el denosumab.
3. Cuál sería su papel actual en el manejo de la osteoporosis?
En el manejo de la osteoporosis, se comparó el denosumab con pamidronato en un estudio doble ciego, randomizado, controlado en pacientes con mieloma múltiple y metástasis óseas por carcinoma de mama. Se observó que con una sola dosis del denosumab, los marcadores de resorción ósea séricos y urinarios disminuyeron luego de un día de administrado el fármaco. Este efecto antiresortivo se mantuvo por 3 meses en los pacientes que recibieron las mayores dosis del denosumab, siendo este periodo de tiempo aún mayor que el observado con el pamidronato (Clin Cancer Res 2006, 12:1221–1228).
En otro estudio de dosis única de denosumab, controlado con placebo en mujeres sanas postmenopausicas, se determinó la misma disminución en N-telopéptido urinario, dosis dependiente, sostenido y rápido del denosumab luego de una sola dosis (J Bone Miner Res 2004,19:1059–1066). Se menciona otro estudio doble ciego, randomizado, controlado con placebo comparando la efectividad del denosumab contra alendronato en 412 mujeres postmenopausicas con osteopenia y osteoporosis. El tratamiento con denosumab por 12 meses claramente aumento la DMO en columna lumbar de 3-7% de forma dosis-dependiente en comparación a un aumento del 5% con alendronato. En cadera total, el aumento fue del 2-4% con denosumab vrs 2% con alendronato (N Engl J Med 2006, 354:821–831).
Se postula que la aplicación de inyecciones intermitentes de denosumab podría ser una solución a la poca adherencia al tratamiento que hay con los bifosfonatos orales.
Saludos.
1. ¿Cuál es la efectividad del denosumab en reducción de fracturas?
En un metanalisis (1) denosumab fue efectivo en disminuir los marcadores de recambio óseo e incrementar la densidad ósea a nivel de columna vertebral y cadera. ref 1
En el estudio Freedom, el uso subcutaneo bianual de DENOSUMAB, se asoció con una reducción en el riesgo de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera en mujeres con osteoporosis. (ClinicalTrials.gov number, NCT00089791 [ClinicalTrials.gov]. ref. 2
FREEDOM DENOSUMAB vs PLACEBO
fractura vertebral: incidencia acumulada 2.3% versus 7.2%
fractura de cadera fracture: incidencia acumulada de 0.7% versus 1.2%
fractura no vertebral: incidencia acumulada de 6.5% versus 8.0%
2. ¿Cuáles son sus efectos adversos más frecuentes? Infecciosos? ¿Por qué mecanismo podría aumentar el riesgo de infecciones?
Infecciones(análisis tomado de 4)
Un metanalisis (1) documenta una incidencia elevada de infecciones. El estudio denominado Freedom no lo demuestra en esa forma (2). Estos dos resultados combinados, eliminando un estudio de denosumab en personas con cáncer de mama(estudio numerado como 3), documentaba que el riesgo de desarrollo de infecciones es significativo pero limitrofe (tasa Mantel–H RR=1.25,CI=1.00-1.59; p=0.05, I2=41%) (3)
Mecanismo para infecciones:: Los miembros RANKL de la familia de FNT y los receptores de RANK se han inicialmente asociado con la expresión de las células T y las células dendríticas, así mismo se han correlacionado con la habilidad de las células dendríticas de estimular las células T sin estimulación previa (naive) y mantener la sobrevida de las células dendríticas. RANK tiene una serie de funciones inmunes; formación de ganglios linfaticos, establecimiento del microambiente en el timo, desarrollo de la glandula mamaria.5 y 6
Riesgo potencial de neoplasia Algunos estudios han publicado un riesgo ligeramente incrementado de neoplasias, el cual no se encontro en el metanalasis 1. El probable mecanismo es que al antagonizar RANKL, deja libre su receptor la osteoprotegerina para interactuar con ligando relacionado con la apoptosis inducida por factor de necrosis tumoral (TNF-related
apoptosis-inducing ligand (TRAIL), un factor de sobrevivencia para las celulas tumorales - es una interferencia con un mecanismo de defesa contra la formación de tumores.
Otros efectos adversos: se han publicado casos de osteonecrosis mandibular, afeccion del sitio de punción.
3. ¿Cuál sería su papel actual en el manejo de la osteoporosis?
A. Opción como fármaco que mejora la adherencia
B. Intolerancia a bifosfonatos
C. Subcutaneo.
D. Si existe una mejor respuesta en el hueso cortical que en el caso de los bifosfonatos, como se demostro en el estudio de fase 2 (ver ref 7(, en relaci[on con las diferencia en la respuesta de la DMO en el radio en comparación con el alendronato entonces puede tener unas ventajas teóricas en pacientes con alto riesgo de fracturas no vertebrales.
E. Finalmente los estudios preclínicos demuestran un estudio aditivo d la osteoprotegerina y PTH en la DMO que sugiere puede combinarse con los agentes anabólicos.
Referencias:
Anastasilakis. Efficacy and Safety of Denosumab in Postmenopausal Women with Osteopenia or Osteoporosis: A Systematic Review and a Meta-analysis. Horm Metab Res 2009; 41: 721 – 729
2. FREEDOM Cummings SR, Martin JS, McClung MR et al (2009) Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 361(8):756–765
3. Ellis GK, Bone HG, Chlebowski R et al (2008) Randomized trial of denosumab in patients receiving adjuvant aromatase inhibitors for nonmetastatic breast cancer. J Clin Oncol 20, 26 (30):4875–488
4. Toulis. Increased risk of serious infections in women with osteopenia or osteoporosis treated with denosumab.Osteoporos Int DOI 10.1007/s00198-009-1145-1
5. Leibbrandt A, Penninger JM. RANK/RANKL: regulators of immune responses and bone physiology.Ann N Y Acad Sci. 2008 Nov;1143:123-50.
6. Leibbrandt A, Penninger JM. Novel Functions of RANK(L) Signaling in the Immune System. Adv Exp Med Biol. 2010;658:77-94.
7. Lewiecki. et al. Two-year treatment with denosumab (AMG 162) in a randomized phase 2 study of postmenopausal women with low BMD. J Bone Miner Res. 2007 Dec;22(12):1832-41.
8. Lewiecki. Denosumab: an investigational drug for the management of postmenopausal osteoporosis. Biologics: Targets & Therapy 2008:2(4) 645–653
Denosumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 capaz de fijarse con alta afinidad y especificidad al ligando RANK (RANKL), miembro de la familia de factores tumorales, mimetizando la acción de la osteoprotegerina(OPG). El sistema RANKL-OPG-RANK ayuda a regular la actividad osteoclástica sobre el hueso al actuar directamente sobre los osteoclastos y sus precursores. RANKL es producido por los osteoblastos, células T y células tumorales, entre otras; cuando RANKL es liberado este se fija a RANK a nivel del osteoclasto y sus precursores estimulando por un lado la diferenciación de estos precursores y por otro activando y prolongando la sobrevida del osteoclasto con lo que a fin de cuentas aumenta la resorción ósea y favorece osteoporosis. La OPG por su lado es producida por el osteoblasto como un mecanismo de control de la tasa de resorción; la OPG funciona como un señuelo natural para RANKL entonces al fijarlo evita que este se una a RANK en el osteoclasto y por ende evita su proliferación y activación.
Con respecto a su efectividad a nivel del manejo de osteoporosis los estudios fase 2 demostraron que denosumab a 1 año mejoraba la DMO de 3 a 6,7% en columna lumbar según dosis empleada(6 a 30mg c/3m o 14 a 210mg C/6m) y en un seguimiento abierto por 24 meses más la DMO aumentó entre un 4.1 y 8,9% a nivel de columna. En otro estudio fase 3 por 2 años con 60mg de denosumab DMO aumentó en cadera 3,4% vs -1,4% en placebo. En el estudio DECIDE contra alendronato semanal vs 60mg de denosumab semestral; a un año la ganancia en DMO fue mayor que con alendronato, 0.9% columna, 1,1% trocanter y 0,6% cuello femoral. Luego vino el estudio FREEDOM que evaluó 7868 mujeres entre los 60 y 90 años con un T score entre -2,5 y -4.0 en columna o cadera total con denosumab 60mg semestral por 36 meses con un punto primario de nueva fractura vertebral y un secundario de fractura no vertebral y cadera. Al final del estudio se demostró una disminución del riesgo relativo de nueva fractura vertebral de 68%; 40% en cadera y 20% en fractura no vertebral sin reportar aumentos significativos en efectos adversos.
Con respecto a los efectos adversos relacionados con denosumab ha existido preocupación por el aumento en el número de infecciones, principalmente a nivel de piel(erisipelas y celulitis en miembros inferiores) y aparente tendencia hacia otras infecciones como neumonías y diverticulitis que en algunos estudios el número total de infecciones es similar a placebo pero el numero de infecciones severas(ocupan internamiento) es mayor; lo anterior se cree que esta en relación con las funciones de RANKL a nivel de sistema inmune donde participa en la maduración de las células dendríticas( macrofagos de la piel) además de que se describe como un factor de supervivencia del mismo. Además es expresado por las células T helper donde participa en la regulación de su respuesta inmunológica.
Con respecto al papel que podría jugar en el manejo de la osteoporosis es aún un poco temprano para definirlo pero parece que podría ser una herramienta interesante ya que posee un mecanismo de acción elegante y diferente y por lo menos sugiere tener una efectividad bastante buena como lo demostró el FREEDOM; faltan más estudios que comparen denosumab contra los medicamentos actuales(fase IV) y hay incertidumbre con el riesgo aumentado en infecciones pero su empleo bianual y su efectividad parecen hacerlo muy atractivo en el arsenal terapeutico aunque por el momento creo que debe dejarse como segunda línea(no respuesta a bifosfonatos y otros antiosteoporóticos, intolerancia a los mismos, etc) hasta que la evidencia sea más sólida!
Hola a todos:
1. Cuál es la efectividad del Denosumab en reducción de fracturas?
Denosumab es un medicamento específico que actúa inhibiendo la acción del RANK-L, equilibrando y reduciendo la destrucción ósea. El ligando de RANK o RANK-L es un mediador esencial en la formación, función y supervivencia de los osteoclastos. En la osteoporosis posmenopáusica, el descenso de estrógenos conduce a incrementos en RANK-L. Como la producción de osteoclastos es mayor, se produce una resorción ósea excesiva. A lo largo del tiempo, la densidad, la estructura y la resistencia de los huesos de los pacientes se ven comprometidos, aumentando el riesgo de fracturas.
Para demostrar la eficacia de Denosumab, se han llevado a cabo estudios en los que han colaborado casi 20.000 pacientes. Uno de los más importantes es el FREEDOM (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 months).
FREEDOM (N Engl J Med 2009;361:756-65). Denosumab es un anticuerpo monoclonal contra el RANKL (receptor activator of nuclear factor-κB ligand) bloqueando su unión con el RANK, inhibiendo el desarrollo y actividad de los osteoclastos, disminuyendo la resorción e incrementando la densidad ósea. Fue un estudio con 7868 mujeres entre los 60 y 90 años con un T score de menos de −2.5 pero no menos de −4.0 en columna y cadera. En forma aleatoria se asignó 60 mg de Denosumab o placebo SC cada 6 meses por 36 meses. Comparado a placebo Denosumab redujo el riesgo de una nueva fractura vertebral en un 68% (IC 95%, P<0.001). Denosumab redujo el riesgo de fractura de cadera en un 40% (IC 95%, P = 0.04). Denosumab también redujo el riesgo de fractura no vertebral en un 20% (IC 95%, P = 0.01). En este estudio no hubo incremento en el riesgo de CA, infección, enfermedad cardiovascular, hipocalcemia o casos de osteonecrosis de mandíbula. Se concluyó que Denosumab administrado 2 veces al año en forma SC estuvo asociado con reducción en el riesgo de fractura vertebral, no vertebral y de cadera en mujeres con osteoporosis.
2. Cuáles son sus efectos adversos más frecuentes ? Infecciosos ? Por qué mecanismo podría aumentar el riesgo de infecciones?
Algunos estudios mencionan efectos adversos como nauseas, mialgias, anemia, y la posibilidad de aumento en infecciones, sin embargo en el FREEDOM no se observó aumento en infecciones y otros estudios son pequeños para asegurar que exista este efecto adverso. En teoría la inhibición del RANKL podría afectar el sistema immune, el RANKL es altamente expresado en osteoblastos, células endoteliales, células de estroma, cartílago, células progenitoras de osteoclastos, osteoclastos maduros, células epiteliales de la glándula mamaria, células dendríticas, y células T maduras. La inhibición del RANKL aumenta así, en teoría, el potencial de efectos adversos, particularmente la disregulación del sistema inmune, dando una potencial infección o proceso maligno.
3. Cuál sería su papel actual en el manejo de la osteoporosis?
La administración de fármacos antirresortivos debe constituir la primera línea de tratamiento en la mayoría de los pacientes con osteoporosis. Entre los mismos, cabe destacar el papel llamado a jugar por Denosumab, anticuerpo monoclonal que inhibe selectivamente el ligando del RANK (activador del receptor del factor-κB nuclear) y que está en fase de aprobación por la FDA, se asocia, en comparación con placebo y como evidencian los resultados del estudio FREEDOM (The New England Journal of Medicine. 2009;361:756-765), con una reducción significativa de la incidencia de fracturas en mujeres posmenopáusicas diagnosticadas de osteoporosis. Debería ser un medicamento considerado para usar en caso de fracaso con bifosfonatos y otras terapias, o como terapia combinada. Con más estudios de investigación descartando efectos adversos podría convertirse en un medicamento de primera línea junto con los bifosfonatos.
DENOSUMAB
Anticuerpo contra RANK-L
Vida plasmática del anticuerpo dura varios días
Aclaramiento por sistema retículo-endotelial (es anticuerpo)
Tiene que ver en inmunidad celular: maduración y diferenciación de células T
Se aplica 60 mg cada 6 meses
Ratón knok out para osteoprogerina tienen más fracturas, menos DMO y se necesita menos fuerza para producir fracturas. Si más bien se tiene modelo que sobreexpresa osteoprogerina se calcifica capa media (no íntima es decir no es aterosclerosis).
Los estudios fase III no han demostrado más eventos isquémicos, tampoco HTA. Eso sí que tiene más riesgo de infecciones intrahospitalarias y a nivel ambulatorio aumenta erisipela.
Excelente tolerancia, ni siquiera reacciones locales
Reduce fracturas vertebrales, no vertebrales incluyendo cadera y aumento de DMO. Reduce marcadores de resorción. En relación a DMO son iguales o mejores. Gran diferencia con bifosfofonatos en relación a marcadores óseos es que con ss de denosumab los marcadores suben otra vez hasta llegar a similar a placebo. A pesar de su eficacia y muy interesante y prometedor mecanismo de acción, es un anticuerpo del cuál aún no conocemos todas sus funciones e impresiona que una vez suspendido se pierde el beneficio. Se necesitan estudios a largo plazo para determinar en qué contextos clínicos se puede aplicar su uso.
1. Cuál es la efectividad del denosumab en reducción de fracturas?
Denusumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 que se une selectivamente cy con alta afinidad al ligando RANK y farmacológicamente mimetiza la acción de osteoprogerina
NEJM. 2009. 361;8 Estudio placebo control de 7868 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis en tratamiento por 36 meses. Evidenció reducción de fracturas vertebrales redujo el riesgo en 68% ( IC 95%, 0.26 to 0.41), en fracturas no vertebrales rejo riesgo en un 20% ( IC 95%, 0.67 to 0.95), en fracturas de cadera un 40% (IC 95%, 0.37 to 0.97)
2. Cuáles son sus efectos adversos más frecuentes? Infecciosos? Por qué mecanismo podría aumentar el riesgo de infecciones?
Los efectos adversos más frecuentes reportados son ecema, flatulencia y celulitis (0.3% vs < 0.1%). Se podría explicar por que el lingando RANK y RANK se expresan en linfocitos T y B, celulas dendríticas, timocitos y la supresión de L-RANK favorecería los procesos infecciosos
DEFEND J Clin Endocrinol Metab 2008.93 6: 2149–2157 reportaron más casos de rash, dolor de garganta e infecciones que ameritaron manejo intrahospitalario (4.9% vs 0.6% p: 0.020)
Con respecto a ONJ y denosumab hay reportado un caso en paciente que lo recibía como tratamiento de metástasis óseas.
3. Cuál sería su papel actual en el manejo de la osteoporosis?
Impresiona ser un buen fármaco para el manejo de osteoporosis y como es de esperar de los fármacos nuevos se requiere de mayores estudios y vigilando la asociación con infecciones y neoplasias.
Por el momento podría considerarse su uso en pacientes con contraindicación para uso de bifosfonatos orales por intolerancia gastrointestinal o malabsorción o en aquellos que han tenido pobre respuesta a bifosfonatos.
Al ser un fármaco de aplicación sc permite flexibilidad para no tener que asistir a un centro de salud para aplicarse y al aplicarse cada 6m, en el caso de osteoporosis favorece la adherencia.
DENOSUMAB
Se trata de un anticuerpo monoclonal del isotipo IG2 con alta afinidad y especificidad por RANKL, previene la unión a RANK con lo cual disminuye la remoción ósea. Los estudios realizados con estos individuos en mujeres postmenopáusicas sanas han demostrado un disminución en los marcadores de recambio óseo (estudios fase 1) principalmente aquellos relacionados con resorción (telopéptido N terminal).
En estudios de fase 2, donde se valoró la eficacia y seguridad del denosumab administrado SC de forma intermitente a dosis variables (30-60mg c/3-6 , meses) en mujeres postmenopáusicas con disminución de la DMO, se evidenció un incremento de esta entre 3-6.7% dependiendo de la dosis y el intervalo de aplicación.
Asociado a lo anterior, existen estudios de fase 3 que han mostrado una reducción del riesgo de fractura vertebral del 68%, cadera 40% y fracturas no vertebrales del 20% cuando se compara con placebo (FREEDOM). El estudio DEFEND evaluó la eficacia y seguridad del fármaco en mujeres con DMO en rangos de osteopenia, comparando denosumab 60mg SC cada 6m vrs placebo, teniendo como punto final primario cambio en las mediciones de DMO a nivel de columna lumbar, al final del estudio se encontró un incremento de 6.3% en DMO a los 24m del tratamiento con denosumab vrs -0.6% con placebo. Otros estudios como DECIDE evaluó la eficacia del denosumab vrs alendronato en mujeres postmenopáusicas, a los 12 meses de tratamiento se evaluó la DMO en cadera encontrándose un incremento del 3.5% con denosumab vrs 2.6% con alendronato.
Los efectos adversos más frecuentes son eczema, celulitis, flatulencia y otros procesos infecciosos que han requerido de hospitalización, sin embargo, todos estos han sido infecciones adquiridas en la comunidad que responden adecuadamente a la terapia médica establecida. El mecanismo por el cual existe una mayor predisposición a infecciones puede estar relacionado con el hecho de que RANKL y RANK se expresa en linfocitos T, B, células dendriíicas y timocitos y su supresión puede predisponer a estos procesos.
Los diversos estudios realizados por estos fármacos han demostrado una eficacia al menos similar a las terapias aprobadas para tratamiento de OP en la actuaidad, su forma de administración intermitente y su vía de aplicación subcutánea la hacen atractiva no solo para el paciente sino también para el personal de salud encargada de su aplicación.
Hasta luego, nos vemos!!! Y al Dr Chen muchísimas gracias por todo…
Hola todos. Concuerdo con todos los comentarios, sólo quisiera resaltar algunos puntos:
1. reducción de fracturas vertebrales y no vertebrales incluyendo cadera, a diferencia de algunas clases terapéuticas que ya revisamos.
2. potencial aumento en riesgo de infecciones y neoplasias aunque el estudio de mayor seguimiento (FREEDOM) no mostró un aumento significativo. Sin embargo, por su mecanismo de acción perfectamente explica el mecanismo.
3. conveniencia de administración y reversibilidad de la inhibición de resorción, que puede o no ser una ventaja. Por un lado, al ser reversible podría tener menos efectos adversos tipo osteonecrosis de mandíbula pero también perdería el efecto rápidamente al suspenderlo, a diferencia de los bifosfonatos.
4. Al igual que los bifosfonatos, ha demostrado ser efectivo en tratamiento de metástasis óseas, con un menor riesgo de osteonecrosis de mandíbula y administración con mayor intervalo de dosificación.
5. Concuerdo en que no tenemos definido aún cuál es su papel en el tratamiento actual. Sin embargo, tranquiliza su eficacia antifractura en los diferentes sitios evaluados y al parecer el potencial en aumento de infecciones no se traduce en la realidad. Creo que es una buena alternativa a los bifosfonatos, siendo más eficaz y con menos efectos adversos que SERMs.
Saludos a todos
Chen
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