1. Cuál es el riesgo de cáncer de mama asociados a estos agentes?
2. Cuál es el riesgo cardiovascular de estos agentes?
3. Reducen estos agentes las fracturas no vertebrales?
4. Cuál sería el perfil del paciente para recibir estas terapias?
Respuestas para el próximo domingo 21 de marzo.
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Chen
37 comentarios:
Hola a todos:
1. Cáncer de Mama y Antirresortivos con Efectos sobre Receptores Estrogénicos
1.1 Estrógenos: han demostrado incremento en riesgo de CA de mama (estudios WHI, HABBITS, etc) (véase más adelante).
1.2 Raloxifeno: ha demostrado reducción en incidencia de CA de mama receptor estrogénico positivo (véase más adelante).
1.3 Lasofoxifeno: ha demostrado reducción de riesgo de CA de mama receptor estrogénico positivo.
1.4 Tibolona: mayoría de estudios han demostrado mayor riesgo de CA de mama (excepción: estudio LIFT: menor riesgo vs placebo, pero número de casos fue muy escaso).
2. Riesgo Cardiovascular y Antirresortivos con Efectos sobre Receptores Estrogénicos
2.1 Estrógenos: han demostrado mayor riesgo de eventos cardiovasculares (coronarios y cerebrovasculares) (véase más adelante).
2.2 Raloxifeno: no incrementó riesgo de eventos coronarios ni de ECV totales, sin embargo, sí aumentó riesgo de ECV fatales (estudio RUTH). Mayor riesgo de eventos tromboembólicos vensosos.
2.3 Lasofoxifeno: ha demostrado reducción de riesgo de eventos coronarios y ECV , sin embargo incrementa riesgo de eventos tromboembólicos venosos vs placebo.
2.4 Tibolona: no incrementó riesgo de eventos coronarios o tromboembólicos, pero sí el de ECV (estudio LIFT).
3. Fracturas no Vertebrales y Antirresortivos con Efectos sobre Receptores Estrogénicos
3.1 Estrógenos: han demostrado reducción de fracturas vertebrales y no vertebrales.
3.2 Raloxifeno: ha demostrado únicamente reducción de fracturas vertebrales.
3.3 Lasofoxifeno: ha demostrado reducción de fracturas vertebrales y no veterbrales.
3.4 Tibolona: ha demostrado reducción de fracturas vertebrales y no vertebrales.
Estrógenos
Los estrógenos equinos conjugados (EEC) con dosis de 0.625 mg/d vo han demostrado reducción de fracturas vertebrales (↓ 50% riesgo relativo), no vertebrales y de cadera (↓ 33% riesgo relativo). Desventajas: incrementan el riesgo de cáncer de mama, de TVP y de eventos cardiovasculares (n engl j med 353;6 www.nejm.org august 11, 2005).
Cuando esá indicada la terapia de reemplazo hormonal, se pueden utilizar estrógenos sin oposición en mujeres histerectomizadas y estrógeno + progestágeno en mujeres con útero (con el objetivo de evitar CA de endometrio).
Estudio HABITS: mujeres con antecedente de CA de mama, subgrupo recibiendo TRH tuvo mayor riesgo de CA de mama vs placebo.
Estudio Women´s Health Initiative (WHI) el uso de TRH (estrógeno + progestina) durante 5.6 años en mujeres postmenopáusicas de 50-79 años incrementó el riesgo de TVP, enfermedad coronaria, ECV, eventos tromboembólicos y CA de mama. En mujeres histerectomizadas el uso de estrógenos durante 6.8 años incrementó de forma significativa el riesgo de TVP y ECV; no así de TEP, eventos coronarios y CA mama (Menopause, Vol. 17, No. 1, 2010 * 2010 The North American Menopause Society).
Raloxifeno
Modulador selectivo del receptor estrogénico, que inhibe resorción ósea y que no estimula el endometrio. Ha demostrado reducción significativa de fracturas vertebrales; no así de no vertebrales. Ha demostrado reducción en incidencia de CA de mama receptor estrogénico positivo. Riesgo de TVP de raloxifeno es similar al de terapia de reemplazo hormonal (Prim Care Clin Office Pract 36 (2009) 181–198).
Estudio CORE (Continuing Outcomes Relevant to Evista, 2004) demostró que mujeres postmenopáusicas recibiendo raloxifeno durante 8 años tuvieron reducción de 66% de riesgo relativo de cáncer de mama invasor vs placebo. El riesgo relativo para tromboembolismo fue de 2.17 de raloxifeno vs placebo (95% CI, 0.83–5.70).
Estudio STAR (National Surgical and Adjuvant Breast and Bowel Project Study of Tamoxifen and Raloxifene) evaluó eficacia de estos 2 SERMS en prevención de cáncer de mama (tamoxifeno 20 mg/d, raloxifeno 60 mg/d); n=19,747 mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de CA mama; seguimiento promedio de 3.9 años. No hubo diferencias significativas en tasa de CA mama invasor entre grupos recibiendo estos SERMS. Tampoco hubo diferencias en relación con: CA mama no invasor, otros tumores malignos, cardiopatía isquémica, ECV, fracturas osteoporóticas y muerte. El grupo recibiendo raloxifeno tuvo menos frecuencia de eventos tromboembólicos (30% menos) y de cataratas o necesidad de cirugía para cataratas (20% menos para cada una) vs grupo recibiendo tamoxifeno.
Estudio RUTH (Raloxifene Use for the Heart): n=10,101 mujeres postmenopáusicas (edad promedio 67.5 años) con cardiopatía isquémica o factores de riesgo para la misma, aleatorizadas a raloxifeno 60 mg/d vs placebo. Después de 5.6 años de seguimiento, raloxifeno no afectó significativamente el riesgo de eventos coronarios, pero sí redujo el riesgo de CA mama invasor vs placebo (hazard ratio, 0.56; 95% CI, 0.38 to 0.83). No hubo diferencias en las tasas totales de muerte y ECV en ambos grupos, sin embargo, la tasa de ECV fatales fue mayor en el grupo recibiendo raloxifeno vs placebo (hazard ratio, 1.49; 95% CI, 1.00-2.24). El mayor riesgo de ECV fatal se presentó principalmente en el subgrupo con mayor riesgo de ECV (Framingham Stroke Risk Score ≥13).
Lasofoxifeno
Lasofoxifeno (0.5 mg/d): estudio con 8556 mujeres con osteoporosis postmenopáusica (59-80 años) demostró reducción significativa en riesgo de: fracturas vertebrales y no vertebrales, CA de mama positivo por receptor estrogénico, eventos coronarios y eventos cerebrovasculares, sin embargo, incrementó levemente riesgo de eventos tromboembólicos vs placebo (n engl j med 362;8 nejm.org february 25, 2010). En otro estudio, demostró reducción en riesgo relativo de fracturas vertebrales en un 42% y de no vertebrales en un 22% vs placebo.
Tibolona:
Tibolona es un esteroide sintético que se metaboliza a un compuesto con efectos progestágenos, androgénicos y levemente estrogénicos. Mejora síntomas climatéricos, DMO, no aumenta riesgo de CA endometrio, sin embargo, sí aumenta riesgo de CA de mama. El estudio Million Women demostró que tibolona incrementa el riesgo de CA mama (riesgo relativo de 1.45) (www.thelancet.com/oncology Vol 10 February 2009).
Estudio aleatorizado a doble ciego en mujeres con CA de mama y síntomas vasomotores: tibolona (2.5 mg/d) redujo significativamente síntomas vasomotores, produjo incremento en densidad mineral ósea, sin embargo, incrementó significativamente el riesgo de recurrencia de CA mama vs placebo (15.2% vs 10.7%, p=0.001).
Tibolona aumentó significativamente recurrencias distantes vs placebo (p=0.007). Tibolona se encuentra contraindicada en mujeres con antecedente o sospecha de CA de mama (www.thelancet.com/oncology Vol 10 February 2009).
Tibolona 1.25 mg/d y 2.5 mg/d (por 2 años) posee la misma eficacia en cuanto a incremento en DMO en mujeres con osteoporosis postmenopáusica.
Estudio LIFT (Long-Term Intervention of Fractures with Tibolone): 4534 mujeres entre 60-85 años con puntaje T<-2.5 (columna o cadera) ó<2.0 + evidencia radiológica de fractura vertebral, aleatorizadas a tibolona 1.25 mg/d vs placebo (ambos grupos recibiendo calcio y vitamina D). Estudio detenido prematuramente (34 meses) por mayor riesgo de eventos cerebrovasculares (ECV) en grupo recibiendo tibolona. Tibolona redujo riesgo de fracturas vertebrales (70 de 2249 mujeres; placebo: 126 de 2257), fracturas no vertebrales (122 tibolona vs 166 placebo), CA de mama (6 vs 19) y CA de colon (4 vs 13). Tibolona no incrementó riesgo de eventos coronarios o tromobembólicos venosos, pero sí incrementó riesgo de ECV vs placebo (28 vs 13). Riesgo de ECV con tibolona se incrementó con la edad; incidencia por grupo etario: 60-69 años (1.8/1000 personas-año); ≥70 años (3.1/1000 personas-año) (Expert Opin. Pharmacother. (2009) 10 (3):513-516).
4. Pacientes Candidatos para Antirresortivos con Efectos sobre Receptores Estrogénicos
1. Estrógenos: tomando en cuenta el riesgo-beneficio derivado de su uso, y habiendo otras alternativas de similar eficacia y mayor seguridad disponibles, no deberían utilizarse para tratamiento de osteoporosis postmenopáusica. Excepción: mujeres con bajo riesgo de eventos cardiovasculares, eventos tromboembólicos venosos y de CA de mama con síntomas vasomotores por su menopausia.
2. Raloxifeno: mujeres con osteoporosis postmenopáusica con factores de riesgo para o antecedente de CA de mama (receptor estrogénico positivo). Empeora síntomas vasomotores; no reduce fracturas no vertebrales.
3. Lasofoxifeno: similar a raloxifeno. Ventajas adicionales: reducción de eventos coronarios y cerebrovasculares.
4. Tibolona: al igual que con los estrógenos, existen otras terapias antifractura de similar o mayor eficacia y con menores riesgos desde el punto de vista de ECV y CA de mama.
Saludos...
1. Riesgo de cáncer de mama en antirresortivos que actúan sobre el receptor estrogenico:
La Terapia de Reemplazo Hormonal según el estudio WHI (Estudio Women´s Health Initiative) aumenta el riesgo de cáncer de mama, igual que lo demostró el estudio HABITS.
La Tibolona presenta un aumento en incidencia de Ca Mama, con mecanismo desconocido. Por dicha causa está contraindicada en mujeres con antecedentes o riesgo de cáncer de mama.
El Raloxifeno según el estudio RUTH disminuye el riesgo de cancer mama hasta en 70% en los casos de cáncer mama receptor estrogénico positivo. El estudio STARS no evidenció diferencia significativa con el uso de Raloxifeno y Tamoxifeno en la incidencia de cáncer de mama invasor y no invasor. El estudio CORE demostró una reducción de 66% en el riesgo de cáncer de mama
El Lasofoxifeno según el estudio PEARL presento una disminución del riesgo de cancer de mama receptor estrogénico positivo significativo en un 81% N Engl J Med 2010;362:686-96.
2. Riesgo cardiovascular en antirresortivos que actúan sobre el receptor estrogenico:
La Terapia de Reemplazo Hormonal aumenta el riego de casos de Evento cerebrovascular y HTA, además aumenta riesgo de Trombosis venosa profunda.
El aspecto negativo de la THR es el efecto protrombótico que se ha objetivado
en aumento de 2-3 veces en el riesgo de tromboembolismo venoso y embolia pulmonar, en comparación a los grupos controles (Hulley S et al. JAMA 1998; 280: 605). En conclusión, los resultados de los estudios HERS y WHI no han demostrado protección cardiovascular secundaria ni primaria.
La Tibolona incrementa el riesgo de eventos cerebrovasculares según el estudio LIFT, pero no aumenta el riego de enfermedad coronaria.
El Raloxifeno tiene un efecto neutro en eventos cerebrovasculares y enfermedad coronaria, pero tiene mayor riesgo de ECV fatales (según estudio RUTH) y mayor riesgo de trombosis venosa profunda.
El Lasofoxifeno presenta según el estudio PEARL una reducción de la enfermedad coronaria con el uso de 0.5 mg diarios (HR 0.68, IC 95% 0.50 - 0.93), así como de accidente cerebrovascular (HR 0.64, IC 95% 0.41 - 0.99). Con este SERM se sigue observando incremento en el riesgo de eventos trombóticos y tromboembólicos. N Engl J Med 2010;362:686-96.
3. Reducción fracturas no vertebrales en antirresortivos que actúan sobre el receptor estrogenico:
La Terapia de Reemplazo Hormonal presenta una reducción en fracturas vertebrales y no vertebrales, puesto que los estrógenos ejercen efectos significativos sobre el metabolismo óseo, en la medida en que estimulan el depósito de matriz ósea mineralizada e interfieren con la resorción ósea, la caída de los niveles estrogénicos en la menopausia hace que las mujeres experimenten una mayor pérdida de masa ósea a partir de la cuarta década de la vida; de hecho, la mujer pierde entre 0,3% a 0,5% de hueso cortical por año, entre los 40 años y el cese definitivo de las menstruaciones; en los cinco a ocho años siguientes a este evento, tal porcentaje fluctúa entre 2% y 3%, con el subsiguiente incremento en el riesgo de fracturas.
La Tibolona entre las mujeres que tienen fractura vertebral prevalente se asocia con una disminución en el riesgo absoluto de fractura vertebral de 20.8 por 1000 personas-año y con un descenso en el riesgo relativo de 61%. En estas mujeres la tibolona reduce el riesgo absoluto de fracturas no vertebrales en 17.7 por 1000 personas-año y el riesgo relativo en 47%. En contraste, entre las mujeres que no tienen fractura vertebral de base, la tibolona se asocia con una reducción de 4.6 por 1000 personas-año y una disminución en el riesgo relativo de 31%; se asocia con reducción del riesgo absoluto de fracturas no vertebrales de 3.2 por 1000 personas-año y disminución en el riesgo relativo de 14% (P = 0.07 para ambas interacciones). En conclusión sí presenta una reducción en fracturas vertebrales y no vertebrales.
El clorhidrato de Raloxifeno ( modulador selectivo de los receptores estrogénicos) es un benzotiofeno no esteroide que se une a los receptores estrogénicos e inhibe la resorción ósea aumentando la densidad mineral ósea sin estimular el endometrio en mujeres postmenopáusicas; es por tanto un agonista parcial de los receptores estrogénicos en tejido óseo y cardiovascular. Los estudios con raloxifeno han demostrado una reducción del riesgo de fracturas vertebrales en torno al 49%, sin demostrar eficacia antifractura al nivel no vertebral.
Con Lasofoxifeno según PEARL se demostró reducción en el riesgo de fracturas vertebrales tanto a los 3 como a los 5 años de tratamiento con ambas dosis de lasofoxifeno (31% y 42% con 0.25 mg y 0.5 mg, respectivamente) y además
a los 5 años se observó reducción en las fracturas no vertebrales, cifra que correspondió a 10% para la dosis más baja de lasofoxifeno y de 24% para 0.5 mg diarios, siendo esta última significativa. Además sí ha demostrado reducción en fracturas vertebrales.
4. El perfil del paciente para recibir antirresortivos que actuan sobre el receptor estrogenico
La Terapia de Reemplazo Hormonal presenta la ventaja al utilizarla que disminuye el incidencia de fracturas y de cancer de intestino; pero aumenta el riesgo de cancer de mama, trombosis venosa profunda, enfermedad cerebrovascular, Hipertensión arterial y cefalea. La THS presenta como efectos secundarios síntomas mamarios (hinchazón, sensibilidad, mastodinia), un riesgo
relativo de 1,35 para la aparición de cáncer de mama (en tratamientos de más de cinco años), y la reaparición de sangrado menstrual. Los datos derivados del estudio Women´s Health Initiative (WHI) revelaron que el tratamiento combinado estrógenos-progestágenos no reduce el riesgo de enfermedad coronaria sino que además aumenta el riesgo de cáncer de mama, ictus y eventos tromboembólicos venosos. Aunque disminuyen el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales, no deberían utilizarse para el tratamiento de osteoporosis, a menos que sea una mujer postmenopausica con importantes síntomas vasomotores y con muy bajo riesgo de cáncer de mama, eventos tromboembólicos y eventos cardiovasculares.
La Tibolona se utiliza principalmente en mujeres perimenopausicas ( para reducción fracturas vertebrales y no vertebrales) que cursan con síntomas vasomotores, además que ayuda a las pacientes a aumentar el líbido, disminuye el sangrado vaginal y la dispareunia. Se debe administrar en pacientes con bajo riesgo de cáncer de mama y de eventos cerebrovasculares.
El Raloxifeno se puede indicar en pacientes que tengan riesgo de cancer de mama receptor estrogénico positivo (ya disminuye dicho riesgo hasta en 70%), con el objetivo de disminuir el riesgo de fracturas vertebrales. Tiene un riesgo neutro en enfermedad cerebrovascular, en sangrados vaginales y en cancer endometrial; pero está contraindicado en mujeres con bochornos y en las que tienen riesgo de trombosis venosa profunda.
El Lasofoxifeno se utiliza en el tratamiento de pacientes con osteoporosis (para reducción de fracturas vertebrales y no vertebrales), con riesgo de cáncer de mama receptor estrogénico positivo, en pacientes con antecedente de enfermedad coronaria y evento cerebrovascular; tiene un efecto neutro en hiperplasia de endometrio; pero presenta un aumento en el riesgo de eventos tromboticos y tromboembolicos.
Con respecto a la TRH, tibolona, raloxifeno, lasofoxifeno:
1. Cuál es el riesgo de cáncer de mama asociados a estos agentes?
2. Cuál es el riesgo cardiovascular de estos agentes?
3. Reducen estos agentes las fracturas no vertebrales?
4. Cuál sería el perfil del paciente para recibir estas terapias?
RALOXIFENO
1. The Effect of Raloxifene on Risk of Breast Cancer in Postmenopausal Women Results From the MORE Randomized Trial. JAMA, June 16, 1999 - Vol 281, No. 23. Se observó en mujeres postmenopausicas con osteoporosis que el riesgo de CA mama invasor disminuyó en un 76% durante 3 años de tratamiento con raloxifeno.
2. Effects of Raloxifene on Cardiovascular Events and Breast Cancer in Postmenopausal Women. N Engl J Med 2006;355:125-37. 10,101 mujeres postmenopaúsicas con edad media de 67.5 años, con Enf cardiovascular o factores de riesgo para Enf cardiovasc tomaron 60 mg de raloxifeno por día o placebo seguidas por 5.6 años. Se estudió ECV y CA mama. Raloxifeno no tuvo efecto significativo en prevención primaria de evento coronario. Redujo riesgo de CA mama invasivo. Raloxifeno se asoció a mayor incidencia de AVC y TEP. Raloxifeno redujo riesgo de fracturas vertebrales.
3. Reduction of Vertebral Fracture Risk in Postmenopausal Women With Osteoporosis Treated With Raloxifene: Results From a 3-Year Randomized Clinical Trial. JAMA, Aug 1999; 282: 637 - 645. El riesgo de fractura vertebral fue reducido con raloxifeno, pero para fractura no vertebral el riesgo no fue significativo con respecto a placebo.
TRH
1. Hormone Replacement Therapy and High S Phase in Breast Cancer. JAMA. 1999;281:1528-1530. La frecuencia de la fase S aumentó marcadamente en mujeres que usaron TRH comparadas a las que no lo usaron. Sin embargo, la alta frecuencia de la fracción fase S fue limitada por mujeres con receptor de estrógenos positivo o negativo. Se concluyó que el uso de TRH estimuló el crecimiento de RE positive pero no de RE negativo.
2. El posible efecto beneficioso de la terapia hormonal de remplazo (TRH) en la prevención tanto primaria como secundaria de la enfermedad cardiovascular en mujeres en la etapa del climaterio y la menopausia resulta controversial, según estudios que se han realizado.
Nurse Health Study (NHS): 1991, el mayor estudio observacional que ha sido realizado para conocer los efectos de la terapia hormonal en lo que es prevención primaria cardiovascular, fue un estudio observacional que siguió a 48 470 enfermeras de 30 a 63 años; en prevención primaria cardiovascular, y concluyó que las que recibían terapia hormonal tenían una disminución del riesgo de más de un 40% para los eventos coronarios mayores y una disminución de un 30 % para la mortalidad de causa cardiovascular.
Estudio PEPI (1995) (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions), prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que siguió durante 3 años a 875 mujeres de 45 a 64 años, midiendo los cambios que las distintas terapias hormonales provocaban en las HDL, la PA, la insulina sérica y el fibrinógeno. Concluyó que los cambios eran positivos para estos factores de riesgo cardiovasculares, siendo la combinación de estrógenos conjugados equinos con progesterona natural micronizada la que producía efectos más favorables.
Entre 1998 y 2004: Los 3 estudios más importantes para TRH. HERS I en 1998, HERS II en julio de 2002 y el estudio WHI, cuya primera parte se publicó en el año 2002 y la segunda parte en el 2004.
HERS I: 2 763 mujeres posmenopáusicas con un promedio de edad de 67 años y con enfermedad coronaria establecida. Estas pacientes fueron tratadas con estrógenos conjugados equinos a una dosis de 0,625 mg y 2,5 mg de acetato de medroxiprogesterona en una pauta combinada continua o con placebo. El principal objetivo de la investigación fue mostrar la posible capacidad de prevención cardiovascular secundaria de esta terapia. Las conclusiones del estudio no pudieron demostrar esta capacidad y el estudio HERS II no fue capaz de cambiar estos resultados. La principal conclusión fue que esta terapia hormonal no es capaz de prevenir el riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria, por lo que no es posible utilizarla con este propósito.
WHI (Women´s Health Initiative Study): estudio prospectivo, aleatorizado , doble ciego, 16,608 mujeres entre las edades de 50 y 79 años, divididas entre 8 506 en el grupo estudio y 8102 en el grupo control, durante 5,2 años, cuyo objetivo fue investigar el efecto de la terapia hormonal en la prevención primaria cardiovascular, y en sus resultados se señalan los efectos desfavorables obtenidos en esa investigación sobre la terapia hormonal combinada de estrógenos conjugados equinos (0,625 mg) y medroxiprogesterona (2,5 mg) en la prevención primaria cardiovascular, en la que se obtuvo un incremento en la proporción de mujeres con eventos cardiovasculares a un 29 % en relación con las que no utilizaron este tratamiento (placebo), así como también un incremento en la proporción de fenómenos embólicos (22 %) y los accidentes vasculares encefálicos aumentaron a un 41 %. La segunda parte del estudio WHI, donde solamente se estudiaron a un grupo de mujeres a las que se les administró exclusivamente estrógenos conjugados equinos 0,625 mg sin la contrapartida del uso de medroxiprogesterona, en este caso, la investigación se detuvo en el mes de marzo de 2004. Se conoció que aunque no se encontró aumento de infartos ni de cáncer de mama, sí hubo un incremento de AVC en estas pacientes.
3. Hormone Replacement Therapy and Prevention of Nonvertebral Fractures, A Meta-analysis of Randomized Trials. JAMA. 2001;285:2891-2897. En este metaanálisis de ensayos randomizados de TRH se observó una reducción significativa de las fracturas no vertebrales. Sin embargo, este efecto puede ser atenuado en mujeres mayores.
TIBOLONA
1. Es un esteroide sintético que se comercializa para el tratamiento de los síntomas de la menopausia. Los estudios de farmacología en animales indican que la tibolona tiene propiedades parecidas a las de los estrógenos, la progesterona y los andrógenos. Así pues, la tibolona desde el punto de vista teórico podría aumentar el riesgo de cáncer de mama y de endometrio. Solo el estudio LIFT pude encontrar que disminuyera riesgo de CA mama.
2. NEJM publica los resultados del ensayo clínico LIFT (Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone). En este ensayo clínico aleatorizado se demuestra que la tibolona, aprobada para el tratamiento de los síntomas menopáusicos, tiene efectos positivos sobre las fracturas, el cáncer de mama y posiblemente el cáncer de colon en mujeres con osteoporosis mayores de 60 años, pero aumentó a más del doble el riesgo de ictus. El estudio fue detenido en febrero de 2006 por recomendación de los datos y del comité de vigilancia de seguridad cuando el elevado riesgo de ictus se hizo patente.
3. En el ensayo LIFT, 4.538 mujeres con edades comprendidas entre los 60 y los 85 años fueron aleatorizadas para recibir 1,25 mg diarios de tibolona o un placebo. Todas tenían una puntuación T de densidad mineral ósea de -2,5 ó menor en la cadera o la columna, o una puntuación T de -2 ó menor con evidencia radiológica de una fractura vertebral. Se utilizaron radiografías anuales de la columna para determinar la presencia de fracturas vertebrales, el criterio de valoración principal del estudio, y las tasas de eventos cardiovasculares y de cáncer fueron adjudicadas por grupos de expertos. Durante una media de 34 meses de tratamiento, las mujeres que tomaron tibolona presentaron un riesgo menor de fractura vertebral y no vertebral, especialmente aquellas que ya habían sufrido fracturas, así como un riesgo menor de cáncer de mama y de colon. También existió una tendencia hacia una mayor incidencia de cáncer de endometrio en aquellas mujeres que conservaban el útero.
LASOFOXIFENO
Lasofoxifene in Postmenopausal Women with Osteoporosis. NEJM Volume 362:686-696 Feb 25, 2010. Lasofoxifeno a dosis de 0.5 mg por día, comparado con placebo, fue asociado con reducción del riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales, reducción de CA mama RE-positivo, reducción de eventos coronarios and AVC. A dosis de 0.25 mg por día tuvo reducción de fracturas vertebrales y AVC. A ambas dosis aumentó riesgo de eventos tromboembólicos.
Perfil del paciente para recibir estas terapias
Lo más importante es individualizar al paciente.
LASOFOXIFENO: Vigilar otros factores de riesgo para tromboembolismo, buen medicamento para reducción vertebral y no vertebral de fracturas, reducción CA mama, eventos coronarios y AVC.
RALOXIFENO: Bueno para prevención de fractura vertebral pero no tanto para fractura no vertebral, se ha visto reducción CA mama, no sirve para prevención primaria de eventos coronarios, aumenta tromboembolismo y AVC.
TIBOLONA: La mayoría de estudios dicen que aumenta CA mama y AVC. Bueno para reducción de riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales, no es de primera línea.
TRH: Sirve para reducción de fracturas no vertebrales, pero no ayuda en prevención de eventos coronarios, aumenta AVC, puede aumentar CA mama. Utilizar para síntomas vasomotores, síntomas genitourinarios y prevención de osteoporosis pero no es de primera línea.
Hola!!
La terapia de reemplazo hormonal ha sido de gran apoyo para el tratamiento de los síntomas propios que sufren las mujeres en el período de la menopausia, sin embargo como todos los medicamentos hay que tomar en cuenta que efectos son esperables o que otros padecimientos podemos asociar al utilizarlos en las mujeres, es así como su utilización ha sido controversial ya que se ha visto que aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de mama incrementándose anualmente el riesgo de cáncer de mama aproximadamente en un 2 % con respecto a la población que no lo utiliza, es así como en el estudio “Women’s Health Initiative (WHI)”, donde utilizaron TRH con la combinación de estrógenos y progesterona con respecto al placebo y su relación con el desarrollo de cáncer de mama, se encontró después de 5.6 años, que 245 de 8506 mujeres que usaron TRH y 185 de 8102 que usaron placebo llegaron a desarrollar cáncer de mama. En general los autores del estudio encontraron un aumento relativo del 24% de desarrollar cáncer de mama al utilizar TRH. (Breast Disease: Benign and Malignant, Angela L.W. Meisner, MPHa, M. Houman Fekrazad, MDb, Melanie E. Royce, MD, PhDb,* Med Clin N Am 92 (2008) 1115–1141)
En el estudio “Million Women” documentó que el riesgo relativo de cáncer de mama por el uso de estrógeno durante más de 10 años fue aumentado (el riesgo relativo [RR], 1.37; el intervalo de confianza del 95 % [CI], 1.22-1.54), pero el empleo de estrógeno más una progestina por 10 años o más fue asociado con un riesgo relativo aún mayor (RR, 2.31; el 95 % CI, 2.08-2.56). (Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed.2008 Saunders, An Imprint of Elsevier).
Con respecto a la Tibolona se encontró en un estudio rabdomizado de 4538 mujeres entre los 60 y 85 años de edad que duró aproximadamente 34 meses comparándose con el placebo se encontró que tenía una disminución del riesgo de cáncer de mama invasivo (riesgo relativo 0.32; 95%CI, 0.13 a 0.80; P=0.02) pero si se observó que tiene un incremento del riesgo de ECV (riesgo relativo 2.19; 25% CI, 1.14 a 4.23; P=0.02). Por otro lado si se encontró que disminuye el riesgo de fracturas no vertebrales de 122 casos versus 166 casos por cada 1000 personas/año (riesgo relativo 0.74; 95% CI, 0.58 a 0.93; P=0.01) (N Engl J Med 2008; 359:2172-2173, Nov 13, 2008.)
Con respecto al Raloxifeno en un estudio que se realizó al azar se asignaron a 10,101 mujeres post-menopáusicas (media de edad, 67.5 años) con enfermedad arterial coronaria o múltiples factores de riesgo para enfermedad arterial coronaria y 60 mg de raloxifene diariamente además del placebo y se siguieron por una mediana de 5.6 años.
Al compararlo con el placebo se encontró que el Raloxifeno no tiene efecto significativo sobre el riesgo de eventos coronarios (533 vrs 533 eventos, con un riesgo relativo 0,95; 95% intervalo de confianza 0.84 a 1.07) también se encontró que reduce el riego de cáncer de mama invasivo (40 vrs 70 eventos, riesgo relativo 0.56; 95% intervalo de confianza 0.38 a 0,83; reducción absoluta del riesgo 1.2 para cáncer de mama invasivo por cada 1000 mujeres tratadas por un año) Lo contrario ocurrió en la enfermedad cerebro-vascular que si aumentó el riesgo (59 vrs 39 eventos; riesgo relativo 1.49; 95% intervalo de confianza. 1,00 a 2,24; con incremento del riesgo absoluto de 1.2 por 1000 mujeres año)
También se vio que Raloxifeno disminuye el riesgo de las fracturas vertebrales (64 vrs 97 eventos; riesgo relativo, 0.65: 95% intervalo de confianza 0,47 a 0,89; reducción del riesgo absoluta 1.3 por 1000) (Effects of Raloxifene on Cardiovascular Events and Breast Cancer in Postmenopausal Women N Engl J Med 2006;355:125-37.)
Con respecto al Lasofoxifeno, donde en un estudio randomizado se asignaron 8556 mujeres con edades entre los 59 y 80 años con densidad mineral ósea para un T score de -2.5 o menor con dosis de Lasofoxifeno de 0.25mg o 0.50 mg o placebo por 5 años, se encontró que ha dosis de 0.5mg por día comparado con placebo se asoció a disminución del riesgo de fracturas no vertebrales (18.5 vrs 24,5 casos por 1000 personas/año: riesgo relativo 0,76; 95% CI, 0.64 a 0.91( con respecto al riesgo de cáncer de mama ( 0.3 vrs 1.7 casos por 1000 personas- año; riesgo relativo 0.19; 95% CI,0.07 a 0.56) (Lasofoxifene in Postmenopausal Women
with Osteoporosis, N Engl J Med 2010;362:686-96.
Con respecto al perfil que debe tener la paciente para administrarle TRH es importante tomar en cuenta el riesgo que tenga de enfermedad arterial coronaria, y no es la primera opción para prevenir la osteoporosis ya que debe restringirse en estos casos a pacientes que muestren contraindicaciones a otros medicamentos usados en tal patología y conozcan los riesgos de su utilización. (Indicaciones para el uso de terapia de reemplazo hormonal oral en mujeres menopáusicas mayores de 50 años, Acta méd. costarric v.49 n.1 San José ene./mar. 2007).
Con respecto a la Tibolona se puede administrar a pacientes post-menopáusicas, con riesgo de cáncer de mama por antecedentes o en pacientes con efectos secundarios importantes de la TRH.
El Raloxifeno de es indicado usarlo en mujeres con antecedente o riesgo de enfermedad tromboembólica incluyendo TVP, embolia pulmonar, no es la mejor opción para pacientes con disfunción hepática, indicaciones muy similares al Lasofoxifeno.
TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL
El estudio WHI permitió estimar que al cabo de 10.000 pacientes-año de tratamiento con la combinación utilizada de estrógenos y progestágenos, se produce un incremento de siete casos de infarto de miocardio o muerte CV, ocho de ataques cerebrovasculares, ocho de tromboembolismo pulmonar, ocho de cáncer invasivo de mama; como contrapartida se reduce en seis el número de casos de cáncer colorrectal y en cinco el de fracturas de cadera. Ante la posibilidad de que fueran los progestágenos los responsables de esos riesgos, se realizó el estudio WHI-CEE Alone utilizando solamente estrógenos (en mujeres histerectomizadas) y se confirmó la falta de beneficios de la TRH en la esfera CV, aunque se verificó una tendencia hacia una mejoría (no significativa) de la evolución cardíaca, manteniendo el riesgo de ataques cerebrovasculares
Los estudios de observación demostraron que los estrógenos o la THR se relacionaban con una disminución del riesgo de fracturas. Los estudios comunitarios observaron que en las pacientes usuarias de estrógenos había una reducción de 25% del riesgo de varios tipos de fracturas, entre ellas la fractura de cadera. Un estudio observacional finlandés, estudio prospectivo de 7200 mujeres postmenopáusicas, a comienzos de la menopausia, que constituían 92% de la población que cumplía los criterios del estudio, demostró una disminución de 24% en el riesgo de fracturas en el grupo usuario de estrógenos.
Los ensayos clínicos aleatorios han tenido resultados diversos. El más grande, antes del WHI (Womens Health’s Initiative), fue el ensayo HERS, realizado en 2700 mujeres con enfermedad coronaria, quienes fueron distribuidas al azar para recibir estrógenos más progestina o bien placebo. Después de cinco años de tratamiento, la densidad ósea de la cadera aumentó en 4,5%, pero no disminuyó el riesgo de fracturas, incluso después de siete años de seguimiento. Es importante recalcar que en el estudio HERS todas tenían enfermedad coronaria; sólo 15% de ellas tenía osteoporosis (densidad ósea en la cadera de - 2,5 DS del valor normal o menos). En un metaanálisis de 22 ensayos aleatorios se observó una reducción de 27% en el riesgo de fracturas no vertebrales en mujeres que recibían terapia estrogénica, sobre todo en mujeres menores de 60 años; en las mayores de 60 años no se observaron diferencias estadísticamente significativas, en parte porque casi todas provenían del estudio HERS.
TIBOLONA
Tibolona es un esteroide sintético que se comercializa para el tratamiento de los síntomas de la menopausia. Los estudios de farmacología en animales indican que la tibolona tiene propiedades parecidas a las de los estrógenos, la progesterona y los andrógenos. En. un estudio en el Reino Unido involucró a más de un millón de mujeres que se habían hecho un mamograma y habían contestado un cuestionario entre 1996 y 2001. El 6% de las mujeres estaban tomando tibolona., la información sobre el número de cánceres y muertes se recopiló durante un periodo de seguimiento medio de 2,6 años. Las mujeres que utilizaron tibolona tuvieron un riesgo de sufrir un cáncer invasivo de mama 1,5 veces superior a las que no utilizaron tratamiento de reemplazo hormonal (riesgo relativo=1,45, 95% de intervalo de confianza 1,25-1,68) . La diferencia fue estadísticamente significativa.
Con respecto al efecto de la tibolona sobre la DMO, el tratamiento se asoció con un aumento de la DMO del 4.8% para la columna y del 3.1% para el cuello femoral respecto del uso de placebo. El riesgo absoluto de fracturas vertebrales se redujo un 8.6 cada 1 000 personas/año y la reducción del riesgo relativo (RRR) fue del 45%. También se redujo el riesgo de fracturas de otras localizaciones. Los investigadores informan que la reducción del riesgo de fracturas fue mayor en las mujeres que ya habían sufrido una fractura vertebral con anterioridad. La reducción del riesgo absoluto (RRA) fue del 20.8 cada 1 000 personas/año y la RRR fue del 61% en este grupo de mujeres, mientras que en las mujeres sin antecedentes de fracturas, la RRA fue del 4.6 cada 1 000 personas/año y la RRR del 31%.
En las pacientes tratadas con tibolona, la incidencia absoluta de cáncer invasor de mama se redujo en 1.9 cada 1 000 personas/año y la del cáncer de colon el 1.3 cada 1 000 mil personas/año respecto del grupo placebo, mientras que la RRR de cáncer de mama fue del 68% y la RRR del cáncer de colon fue del 69%.
El riesgo absoluto (RA) de ACV aumentó en 2.3 cada 1 000 personas/año y el riesgo relativo (RR) en 2.19, pero en las pacientes mayores de 70 años, este aumento fue mayor: el RA fue de 6.6 cada 1 000 personas/año en el grupo tratado y de 3.4 cada 1 000 personas/año en el grupo placebo. La diferencia de riesgo entre el grupo tratado y el grupo placebo en las mujeres de entre 60 y 69 años fue de 1.8 cada 1 000 personas/año. Este riesgo incrementado fue aparentemente mayor durante el primer año de tratamiento. No se encontraron diferencias en cuanto al riesgo de TVP o de eventos coronarios entre los dos grupos.
En el ensayo LIFT, 4.538 mujeres con edades comprendidas entre los 60 y los 85 años fueron aleatorizadas para recibir 1,25 mg diarios de tibolona o un placebo. Todas tenían una puntuación T de densidad mineral ósea de -2,5 ó menor en la cadera o la columna, o una puntuación T de -2 ó menor con evidencia radiológica de una fractura vertebral. Se utilizaron radiografías anuales de la columna para determinar la presencia de fracturas vertebrales,.
El estudio fue detenido en febrero de 2006 por recomendación de los datos y del comité de vigilancia de seguridad cuando el elevado riesgo de ictus se hizo patente.
Durante una media de 34 meses de tratamiento, las mujeres que tomaron tibolona presentaron un riesgo menor de fractura vertebral y no vertebral, especialmente aquellas que ya habían sufrido fracturas, así como un riesgo menor de cáncer de mama y de colon. Sin embargo, las mujeres con tibolona también presentaron una elevación del riesgo absoluto de ictus de 2,3 por 1.000 personas-año y más del doble en el riesgo relativo de ictus. También existió una tendencia hacia una mayor incidencia de cáncer de endometrio en aquellas mujeres que conservaban el útero.
RALOXIFENO
El estudio STAR incluyeron mujeres con un riesgo mayor de cáncer de seno equivalente o superior al de una mujer promedio de 60 a 64 años de edad. En ese grupo de edad, se esperaba que 1.66 por ciento - o aproximadamente 17 de cada 1 000 mujeres -padecerían de cáncer de seno dentro de cinco años. El riesgo promedio de padecer cáncer de seno en las mujeres que decidieron participar en el estudio STAR era casi el doble de este riesgo mínimo.
Los resultados de STAR indican que el raloxifeno y el tamoxifeno son igualmente efectivos para reducir el riesgo de padecer cáncer de seno en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de padecer la enfermedad. Después de tomar estos fármacos por un promedio de casi cuatro años, las mujeres en el grupo de tamoxifeno y las mujeres en el grupo de raloxifeno mostraron números estadísticamente equivalentes de cáncer de seno invasor (163 casos en 9 726 mujeres en el grupo de tamoxifeno en comparación con 167 casos en 9 745 mujeres en el grupo de raloxifeno). El tamoxifeno es conocido por su propiedad de reducir el riesgo de cáncer de seno a la mitad, y este estudio demuestra que el raloxifeno puede también reducir el riesgo de cáncer de seno a la mitad.
De cada 1 000 mujeres en condiciones similares a las reclutadas en el estudio STAR, se esperaría que aproximadamente 40 de ellas presenten cáncer de seno dentro de cinco años. Los resultados del estudio STAR muestran que aproximadamente 20 de esas mujeres no padecerían cáncer de seno si tomaran tamoxifeno o raloxifeno por cinco años.
El número de infartos al miocardio (ataques cardíacos), ataques cerebrales y ataques isquémicos transitorios (ataques cerebrales que solamente duran unos pocos minutos) fueron esencialmente equivalentes entre el grupo de tamoxifeno y el grupo de raloxifeno.
El número de mujeres que tuvieron ataques cerebrales en ambos grupos fue estadísticamente equivalente: 53 mujeres de las 9 726 en el grupo de tamoxifeno y 51 mujeres de las 9 745 en el grupo de raloxifeno padecieron un ataque cerebral durante el estudio. No hubo diferencia en el número de muertes por ataques cerebrales: 6 mujeres de las 9 726 en el grupo de tamoxifeno y 4 mujeres de las 9 745 en el grupo de raloxifeno murieron de esta causa.
Las mujeres con riesgo elevado de padecer problemas cardiovasculares no eran elegibles para participar en el estudio STAR. Esto incluye a mujeres con hipertensión o diabetes incontrolables y aquellas que sufrieron anteriormente un ataque cerebral, un ataque isquémico transitorio o fibrilación auricular (un tipo de irregularidad en el ritmo cardíaco).
El raloxifeno reduce significativamente el riesgo de nuevas fracturas vertebrales después del primer año de tratamiento, de acuerdo al estudio Multiple Outcome of Raloxifene (MORE); estudios clínicos previos han informado reducción significativa de fracturas vertebrales después de 3 a 5 años de terapia con raloxifeno. En el MORE, un estudio randomizado, controlado con placebo, doble ciego, 7705 mujeres con osteoporosis (determinada por una fractura vertebral previa o por densidad mineral ósea, DMO) recibieron raloxifeno (60 ó 120 mg/día) o placebo, por 3 años. Los resultados a un año, mostraron que comparado con el placebo, ambas dosis de raloxifeno reducían significativamente el riesgo para nuevas fracturas clínicas vertebrales. A los 2 y 3 años, el riesgo de reducción fue aún más significativo. A un año, el riesgo relativo (RR) para 60 mg/día fue de 0.34 para mujeres con fractura vertebral previa y 0.32 en la población general. El RR para un año de la dosis de 120 mg/día fue de 0.21 para mujeres con fractura vertebral previa. A los años 2 y 3, el RR para mujeres con fractura vertebral previa, recibiendo 60 mg/día fue de 0.54 y 0.59 respectivamente. Para mujeres recibiendo 120 mg/día, el RR para los años 2 y 3 fueron 0.35 y 0.48 respectivamente. La reducción de los riesgos fue estadísticamente similar entre las dos dosis de raloxifeno.
Un estudio internacional, randomizado, prospectivo, doble ciego controlado con placebo –the Raloxifene Use for The Heart (RUTH)– se diseñó para medir el efecto del raloxifeno en mujeres que tienen o están a riesgo d eenfermedad cardiovascular.
Un total de 10.101 mujeres posmenopáusicas (edad promedio, 67.5 años) se randomizaron a tratamiento (60 mg raloxifeno oral diario; n 5 044) o a placebo (n 5 057) y fueron seguidas por 5.6 años (en promedio). Los objetivos primarios fueron eventos coronarios, incluyendo infarto del miocardio (IM), hospitalización para síndromes coronarios agudos diferentes al IM, y muerte por causas coronarias.
El raloxifeno no tiene efecto sobre el riesgo de eventos coronarios (ocurrieron 533 eventos en cada grupo; RR, 0.95; IC 95%, 0.84-1.07). El raloxifeno T reduce el riesgo de cáncer invasivo de seno (40 eventos en el grupo de tratamiento frente a 70 en el grupo placebo; RR, 0.56; IC 95%, 0.38-0.83) alcanzando una reducción del riesgo absoluto de 1.2 cánceres invasivos por 1.000 mujeres tratadas por un año. Las tasas de muerte y ACV no difieren entre los grupos pero el riesgo de ACV fatal se incrementó en el grupo de raloxifeno (59 eventos frente a 39; RR 1.49, IC 95%, 1.00-2.24; riesgo absoluto aumenta, 1.2 por 1.000 mujeres año).
El riesgo de fracturas clínicas vertebrales se disminuyó en el grupo de raloxifeno (64 eventos frente a 97; RR, 0.65; IC 95% 0.47-0.89; riesgo absoluto de reducción, 1.3 por 1.000 mujeres año).
El raloxifeno se asoció con una reducción en el riesgo de cáncer invasivo de mama y fracturas vertebrales, aumentando el riesgo de tromboembolismo venoso y ECV, y sin una asociación significativa con el riesgo de ECV.
LASOFOXIFENO
Efectos sobre las mamas :
Durante 5 años del ensayo PEARL (con 8.556 pacientes), el tratamiento con LASOXIFENO en comparacióncon placebo redujo el riesgo de cáncer de mama invasivo en un 85% [placebo: 20 (0,7%)], el riesgo de todo tipo de cáncer de mama en un 79 % [placebo:24 (0,9%)], el riesgo de cáncer de mama receptor estrogénico (ER) positivo (ER) invasivo en un 83% [placebo: 18 (0,7%)] y el riesgo de cáncer de mama receptor estrogénico (ER) positivo en un 81%[placebo: 21 (0,8%]. no tiene ningún efecto sobre el riesgo de cáncer de mama ER negativo o sobre el de mama invasivo ER negativo
Efectos sobre el metabolismo lipídico y el riesgo cardiovascular:
El efecto de sobre el perfil lipídico se evaluó en un subestudio del ensayo PEARL de 3
años de duración; el subestudio incluyó a 1.014 mujeres postmenopáusicas. En relación a placebo,
redujo significativamente el colesterol total, el colesterol LDL, la apolipoproteína B-100
asociada al colesterol LDL y la proteína C reactiva de alta sensibilidad (cambios medios del -10%,
-15,8%, -11,8%, -12,5%, respectivamente). No se observaron cambios significativos del colesterol
HDL o VLDL versus placebo. Se observó un incremento significativo de la apolipoproteína A-1, que
está asociada al colesterol HDL, y los triglicéridos séricos (cambios medios vs. placebo del 6,1% y del
4,9%, respectivamente).
A los 5 años, la incidencia en la población global (N=8556) de acontecimientos coronarios mayores,
incluida muerte coronaria, infarto de miocardio no mortal, enfermedad isquémica cardiaca nueva,
hospitalización por angina inestable y procedimientos de revascularización, fue significativamente más
baja. Ocurrieron 0,51 acontecimientos/100 pacientes-años en el grupo de tratamiento con lasoxifeno comparado con 0,75 acontecimientos/100 pacientes-años en el grupo placebo. En el mismo estudio a 5 años, no hubo incremento del riesgo de ictus, incluido ictus hemorrágico, isquémico, embólico, ictus de tipo inespecífico y episodios isquémicos transitorios,
Disminuyó significativamente la incidencia de nuevas fracturas vertebrales radiológicas
de un 9,3% para placebo a un 5,6 % . Esta disminución se observó durante el
primer año y se mantuvo durante 5 años.
En mujeres con una fractura vertebral al inicio, redujo significativamente la incidencia de
nuevas fracturas vertebrales radiológicas de un 14,2% en el brazo placebo a un 8,7%. En las mujeres sin ninguna fractura vertebral al inicio, la incidencia de nuevas fracturas vertebrales radiológicas se vio significativamente reducida del
7,4 % en el brazo placebo a un 4,4 %.
Disminuyó significativamente la incidencia de fracturas no vertebrales del 10,4% n el grupo
placebo al 8,1% en el grupo con tx. Esta disminución se observó durante el primer año y se mantuvo durante los 5 años. La disminución en la incidencia de fracturas no vertebrales se observó también en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis grave(definida como puntuación T de DMO lumbar basal ≤ -2,5 + fractura prevalente o puntuación T de
DMO ≤ -3) (p = 0,0183).
RIESGO DE CÁNCER DE MAMA
La combinación estrogeno/progestágeno eleva significativamente su riesgo, pero también éste desaparece una vez detenida la terapia. La utilización de estrógenos significa menos riesgo, pero no para dosificarlo masivamente.
El prospectivo Million Women study (Lancet 2003;362:419–27) iniciado en Oxford (1996) en inglesas entre 50 a 64 años de edad que acudieron para tamizaje de patología mamaria, recolectó información sobre TRH, con una N=1 084 110 para el 2001. Reporte inicial (2003) luego de promedio seguimiento 2.6 años registró 6096 cáncer de mama. Fue útil para documentar uso reciente de THR. No se encontró exceso de este cáncer con utilización previa TRH (RR 1.01), lo cual fue válido para la cohorte con 1 a 5 años de entrada previa. Con terapia combinada RR= 2 y aunque pequeña, hubo significancia clara del 30% para usuarias en ese momento de sólo estrógenos. El riesgo de combinaciones fue duración dependiente, oscilando de 45% de aumento relativo en menos de 1 año de utilización al 131% en más de 10 años, con exceso de RR del 74% (1 a 4 años de uso) y 117% (5 a 10 años de uso). El exceso de riesgo absoluto de por vida para 5 años de combinada se estimó en 6/1000 comparado con 1.5/1000 para sólo estrógenoterapia. El riesgo para carcinomas lobular o tubular (generalmente buen pronóstico) fue mayor que para el ductal. Este fue el primer estudio que claramente estableció que cáncer de mama fatal estaba también elevado en usuarias al momento del estudio (RR=1.22)
En HABITS, se randomizó 447 damas para TRH o no. Fue detenido prematuramente ante el hallazgo del doble de recurrencias de cáncer (HR = 2.4, 95% CI 1.3–4.2), conduciendo también a detener otros estudios, a pesar de que otra investigación (Estocolmo) no reafirmó este hallazgo (J Natl Cancer Inst 2008; 100:475–82).
El WHI analizando terapia combinada y estrogénica fue detenido (julio 2002) tras 5.6 años de seguimiento: el índice global se encontraba significativamente inferior en el grupo tratado. Una diferencia interesante fue observada para cáncer de mama, el cual globalmente aumentó en 24% en terapia combinada (HR = 1.24,95% CI [1.01–1.54], P = 0.003), mientras que no hubo descenso significativo en el estudio de sólo estrógenoterapia (HR = 0.78, 95% CI [0.60–1.01], P = 0.06). En terapia combinada riesgo fue similar a través de edades y no aparente o reducido en usuarias de TRH previas a la entrada al estudio TRH (HR = 0.61, 95% CI [0.43–0.85]). Mamografías anormales al año de seguimiento fueron casi el doble más comunes en terapia combinada vrs placebo (9.4% versus 5.4%, P < 0.0001) y los tumores en la rama TRH fueron más largos (media 1.7 versus 1.5 cm, P = 0.04) pero la histología y grado de tumor fueron similares al placebo. Se encontraron hallazgos similares en el grupo de solo estrógenoterapia. Ninguno de los estudios reportó proporción mayor de tumores con receptores de estrógenos (+) en las ramas de TRH, tal y como ya se había observado en estudios previos (JAMA 2003;289:3243–53 y 2006;295:1647–57).
TIBOLONA se había encontrado que no aumentaba densidad mamográfica (Valdivia, 2004). Los hallazgos en el MWS asociándolo a riesgo aumentado de cáncer de mama han sido cuestionados por muestras seleccionadas y falta de confirmación en estudios randomizados (MWS Collaborators, 2003, 2005). Otro registro sugirió que tibolona puede ser seguro en usuarias que tuvieron cáncer de mama (Antoine et al, 2007).
La revisión sistemática de estudios randomizados publicada hace 8 años ( J Clin Endocrinol Metab 2002, 87:16–23) concluyó que tibolona debía ser evaluado en estudios largos y sus efectos en reducción de riesgo de cáncer de mama.
Un estudio más controversial encontró un 45% de riesgo incrementado utilizando tibolona y efecto similar en otras preparaciones no estrogénicas (mayormente progesterona). Ello condujo mucho debate, ya que publicaciones previas prácticamente minimizaban el riesgo de cáncer de mama. Se cuestionó que la mayoría de las usuarias de la muestra estudiada, coasociaban riesgo aumentado de cáncer de mama. LIFT había confirmado un 70% de menor riesgo para cáncer de mama, pero también doble de apoplejías, conduciendo a retirar este producto en UK. Esto condujo también a cierre temprano del estudio LIBERATE en mujeres con cáncer de mama (Eur J Cancer 2000;36(Suppl. 4):S76–7; STEM trial Clin Cancer Res 2007;13(14):4185–90; LIFT study is discontinued (letter). BMJ 2006;332:667; N Engl J Med 2008;359(7):697–708; LIBERAL’ trial. Breast 2007;16(Suppl 2):S182–9).
La publicación más reciente de tibolona mostró, al compararlo con placebo en un seguimiento medio de 34 meses presentó riesgo disminuido de cancer de mama invasivo (RH 0.32; 95% CI, 0.13 to 0.80; P = 0.02) y de cáncer de colon (RH 0.31; 95% CI, 0.10 to 0.96; P=0.04), concluyéndose que reduce el riesgo de cáncer de mama en mujeres añosas con OP (N Engl J Med 2008;359:697-708).
RALOXIFENO reduce riesgo de cancer de mama y posee efecto neutral en cancer de endometrio (NSABP Study of Tamoxifen
and Raloxifene (STAR) P-2 trial. JAMA 2006;295:2727-41; [Errata, JAMA 2006;296:2926, 2007;298:973]). La primera demostración clínica del efecto de raloxifeno reduciendo incidencia de cáncer de mama invasivo en postmenopáusicas provino del estudio MORE, que fue 72% menos al compararlas con placebo luego de 4 años de terapia (Breast Cancer Res Treat 2001;65:125-134). Posteriormente, esos hallazgos fueron confirmados en CORE, seguimiento del MORE, con punto final cáncer de mama invasivo. En CORE hubo 59% de reducción en incidencia al comparar con placebo (J Natl Cancer Inst 2004;96:1751-1761). En RUTH hubo 44% de reducción de neoplasia invasiva al comparar con placebo (N Engl J Med 2006;355:125-137). En mujeres con alto riesgo de cáncer de mama invasivo (STAR) el efecto de raloxifeno en la incidencia de esta malignidad fue similar a tamoxifeno (JAMA 2006;295:2727-2741).
LASOFOXIFENO en el estudio PEARL (N Eng J Med; 362: 8) con 8556 mujeres osteoporóticas (T -2.5) encontró con respecto a cáncer de mama receptor (+) de estrógenos (0.3 vrs 1.7 casos por 1000 personas-años; HR 0.19; 95% IC, 0.07 to 0.56); es decir, riesgo reducido.
RIESGO CARDIOVASCULAR
Varios estudios epidemiológicos sugieren que la deficiencia hormonal ovárica juega un papel en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares (ECV) y cerebrovasculares en mujeres, riesgos que elevan después de la menopausia, al comparar con mujeres menstruando ( N Engl J Med 1987;316:1105–103; Cardiol Rev 2002;10: 51–60).
A pesar de las postulaciones de que estrógenoterapia o terapia combinada son benéficas con respecto a funciones cardiovasculares y puntos finales CV primarios, resultados de estudios randomizados hechos hace 10-15 años, conducidos con formulaciones combinadas, en poblaciones predominantemente postmenopáusicas añosas, no comprobaron efecto cardioprotector ni de estrógenoterapia ni de combinada (Prev Med 1991;20:47–63. 5; Cardiovasc Dis 1995;38:199–210; Am Heart J 1988;115:954–63; Am Heart J 1989;117:1209–14; N Engl J Med 1997;336:1769–75; Arch Intern Med 1991;151:75–8; Circulation 1987;75:1102–9; JAMA 1995;273:199–208; N Engl J Med 1999;340:1801–11; Women’s Health Initiative JAMA 2002;288:321–33).
De modo general, el WHI tampoco mostró que ambas terapias redujeran eventos cardiovasculares en posmenopáusicas tardías; sin embargo, en posmenopáusicas tempranas (10 o menos años de inicio de menopausia) podrían ser cardioprotectoras, así como beneficio de estrógenoterapia en mortalidad total en posmenopáusicas tempranas. Esto es, mujeres de 50 a 60 años de edad se verán cardioprotegidas y podría prescribirse TRH en ellas sin temor.
TIBOLONA mostró no tener diferencias significativas en riesgo de coronariopatía o tromboembolismo venoso (N Engl J Med 2008;359:697-708).
RALOXIFENO no reduce riesgo de coronariopatía o enfermedad cerebrovascular según conclusiones del WHI (N Engl J Med 2006;355:125-37). De los estudios MORE y MORE-CORE, raloxifeno no mostró efecto significativo en incidencia de coronariopatías (JAMA 2002; 287:847-857. 40 y Am J Cardiol 2006;97:520-527); sin embargo, eventos coronaries no fue punto primario en ambos estudios. En RUTH (Prog Cardiovasc Dis 95; 38:199-210), basado en la creencia todavía de efectos cardioprotectores de estrógenos, no disminuyó riesgo de eventos coronaries en mujeres de alto riesgo y se recomendó no utilizarlo para reducir riesgo coronario (JAMA 1998;280:605-613. 43).
LASOFOXIFENO en el estudio PEARL, asoció reducción del RR del 32% en eventos coronarios mayores (P = 0.02) y 36% reducción de RR en apoplejía (P = 0.04) a los 5 años (N Eng J Med 362: 8). Sin embargo, se requeriría tratar 492 pacientes por 1 año para prevenir un aislado evento coronario mayor. Varios estudios sugieren que tanto raloxifeno como lasofoxifeno (dosis 0.5 mg diarios) no aumentan riesgo de cardiopatía o apoplejía en portadoras de osteoporosis; sin embargo, lasofoxifeno debe evitarse en mujeres con factores de riesgo mayor para apoplejía. Como lasofoxifeno no ha sido probado en cohorte de mujeres con alto riesgo cardiovascular, se desconoce su seguridad en esta población.
REDUCCIÓN FRACTURAS NO VERTEBRALES
Un estudio retrospectivo (Maturitas 2008; 61: 85–94) investigando la incidencia de nuevas fracturas no vertebrales utilizando TRH y suplemento de VD3 a dosis bajas a 5 años seguimiento, con 464 postmenopáusicas tempranas (subgrupo del Kuopio Osteoporosis Study, n=13100) fue randomizado en 4 grupos (TRH secuencial 2 mg valerato estradiol y 1 mg acetato cyproterone; VD 300 IU diarias y 100 IU diarias durante el 5º año; TRH+VD; y placebo). DMO lumbar y cuello femoral se determinaron mediante DEXA de base, a los 2.5 y 5 años de terapia. Se registraron todas las fracturas nuevas sintomáticas no vertebrales. El 79% de la muestra completó la terapia y en todas, 32 presentaron 39 fracturas no vertebrales en un promedio de seguimiento de 4.3 años (TRH 4, Vit D 10, TRH+VD 8 y placebo 17). La reducción en incidencia de fracturas no vertebrales fue significativa en grupo TRH solo (P=0.032) al ajustarla con DMO de base y fracturas previas, observado en el principio intención-para-tratar (P=0.048). La TRH mostró significativa baja incidencia de nuevas fracturas vertebrales (P=0.042) vrs mujeres recibiendo placebo (P=0.016). En grupo de VD la incidencia de fracturas no descendió significativamente al comparar con placebo. Riesgo estimado de nuevas fracturas vertebrales con TRH fue 0.29 (95% CI, 0.10–0.90) y con VD 0.47 (95% CI, 0.20–1.14) y con TRH más VD 0.44 (95% CI, 0.17–1.15).
TIBOLONA: una revisión sistemáica de estudios randomizados concluyó que se requieren investigaciones a largo plazo evaluando reducción de fracturas al compararlo vrs placebo para establecer rol de este medicamento en el manejo de OP postmenopáusica (J Clin Endocrinol Metab 2002, 87:16–23). En un seguimiento de 34 meses comparando tibolona con placebo tibolona mostró riesgo disminuido de fractura vertebral (70 casos vrs 126 casos por 1000 personas años; RH 0.55; 95% IC, 0.41 to 0.74; P<0.001), y no vertebrales en 122 vrs 166 casos por 1000 personas años (RH 0.74; 95% IC, 0.58 to 0.93; P = 0.01), concluyéndose que reduce riesgo de fracturas en postmenopáusicas añosas con OP (N Engl J Med 2008;359:697-708).
RALOXIFENO reduce riesgo de fractura osteoporótica, según un estudio randomizado a 3 años plazo (JAMA 1999; 282: 637-45). Resultados de 2 estudios combinados demostraron elevaciones de DMO espinal en 2.6% vrs placebo en 36 meses con dosis de 60 mg diarios y el aumento en DMO se mantuvieron por 7 años en las muestras de MORE y CORE (N Engl J Med 1997;337: 1641-1647 y Arch Intern Med 2000;160: 3444-50). En estudios de prevención osteocalcina redujo al comparar con placebo (30.3% vs 16.0%), así como marcadores de resorción (14.4% vs 7.0% fosfatasa alcalina ósea y 34.1% vs 15.7% para crossLaps/creatinine). En MORE a los 3 años los 60 mg redujeron incidencia de nuevas fracturas vertebrales, así como en RUTH, pero no demostró efecto significativo en fracturas no vertebrales. Varios autores han concluido que raloxifeno es útil en postmenopáusicas tempranas con DMO baja u OP pero si fracturas vertebrales pre-existentes.
LASOFOXIFENO fue evaluado en el estudio randomizado TRIAL (N Eng J Med; 362: 8) en 8556 mujeres entre los 59 y 80 años de edad con DMO de T -2.5 o menos en cuello femoral o espinal, recibiendo dosis diaria de 0.25 o 0.5 mg o placebo por 5 años. Puntos finales primarios fracturas vertebrales, cáncer de mama estrógero receptores (+) y fracturas no vertebrales. Puntos secundarios coronariopatía mayor y apoplajía. Dosis 0.5 mg vrs placebo redujo riesgo de fractura vertebral (13.1 casos vrs 22.4 casos por 1000 personas-años; HR 0.58; 95% IC, 0.47 a 0.70), fracturas no vertebrales (18.7 vrs 24.5 casos por 1000 personas-años; HR 0.76; 95% IC, 0.64 a 0.91). Tanto alta como baja dosis al comparar con placebo asociaron aumentos en eventos tromboembólicos (3.8 y 2.9 casos vrs 1.4 casos por 1000 personas-años). Entonces, en postmenopáusicas con osteoporosis asoció riesgos reducidos de fracturas vertebrales y no vertebrales.
BAZODOXIFENO: este nuevo fármaco está en prueba fase III con dos estudios prospectivos, los cuales han mostrado en posmenopásicas con riesgo de osteoporosis preservar DMO y reducir turnover, protección significativa contra nuevas fracturas vertebrales y no vertebrales en mujeres con alto riesgo de fractura, asi como efectos neutrales en cáncer de mama, abriendo la posibilidad de su utilización en conunto con estrógenoterapia, esta última de utilización sintomática (CLIMACTERIC 2010; Early Online, 1–10).
También dos estudios prospectivos de este fármaco fase III se han completado, incluyendo uno preventivo de 2 años de seguimiento, con 1583 postmenopáusicas con DMO baja o normal (J Bone Miner Res 2008;
23:525–35) y otro de 3 años seguimiento con 7492 postmenopáusicas con osteoporosis, a esperar conclusiones (J Bone Miner Res 2008;23:1923–34).
PERFIL DE LA PACIENTE PARA RECIBIR ESTAS TERAPIAS
El perfil ideal sería mujeres postmenopáusicas tempranas (menos de 10 años de inicio de menopausia) sin factores de riesgo mayores para cáncer de mama.
No sería mi primera elección para efectos benéficos en el metabolismo óseo. Estrógenoterapia sola sería elección en mujeres muy sintomáticas.
Tibolona no la descartaría del todo en aquellas mujeres de postmenopáusicas tempranas sin factores de riesgo mayor para cáncer de mama o tromboembolismo.
Buenas tardes:
Tal como los compañeros lo mencionan, entre este grupo de medicamentos hay muchas similitudes y algunas diferencias principalmente en cuanto a sus beneficios y en cuanto a la poblaicón en la cual es recomendable su utilización.
Con el uso de estrógenos, es conocido que en los estudios WHI y HABITS se evidenció aumento del riesgo de padecer cáncer de mama, con aumento además del riesgo de eventos
cardiovasculares y una mayor incidencia en cuanto a los eventos tromboembólicos (NEJM 353;6.2005). Hay evidencia además de los beneficios óseos de los estrógenos al disminuir
tanto fracturas vertebrales como las no vertebrales. Es por esto que este tipo de medicamentos podría utilizarse en aquellas mujeres postmenopaúsicas, con osteoporosis, pero que además tengan un bajo riesgo para eventos cardiovasculares, eventos tromboembólicos y cáncer de mama y que además tengan síntomas vasomotores de importancia, puesto que los estrógenos ayudan de forma importante en el alivio de esta sntomatología. Cabe destacar que los estrógenos, en este grupo de pacientes, no es el medicamento de mayor beneficio para el
tratamiento de la osteoporosis, representando riesgos significativos, por lo cual, de ser posibe, se debería considerar otro grupo de fármacos.
El raloxifeno, siendo un modulador selectivo de los receptores estrogénicos, producen una inhibición de la resorción ósea, pero de acuerdo al estudio CORE, producen también una
disminución en la incidencia de cáncer de mama en pacientes que tienen receptores estrogénicos positivos. Tienen un efecto neutro en cuanto a la enfermedad cardiovascular y en cuanto a eventos cerebrovasculares totales, pero si presentaron un aumento en ECV fatales de acuerdo al estudio RUTH (Raloxifene Use For The Heart). Asocia además un aumento en eventos tromboembólicos venosos en los pacientes que utilizaron este medicamento, aunado a disminución de fracturas vertebrales unicamente. No es clara la evidencia que favorece la proteción para fracturas no vertebrales. La población recomendada para la utilización de este fármaco son aquellas mujeres postmenopaúsicas osteoporóticas, con riesgo para cáncer de mama receptores postivo y que no tengan riesgo para enfermedad tromboembólica.
El lasoxifeno, al igual que el raloxifeno, produce una disminución en cuanto a incidencia de cáncer de mama con receptores estrogénics positivos, también produce disminución de eventos
cardiovasculares y aumento de eventos tromboembólicos (NEJM 362;8 2010), mostrando a nivel óseo disminución en riesgo de fracturas tanto vertebrales como no vertebrales. El grupo de pacientes en cual se beneficiaría de este medicamento es muy similar al del raloxifeno, pero tiene el lasoxifeno tiene el beneficio de haber mostrado disminución del riesgo de fractura a nivel no vertebral, que el raloxifeno no lo mostró.
Por último, la tibolona ha evidenciado en la mayoría de estudios un aumento en cuanto a riesgo de cáncer de mama, siendo la excepción a estos hallazgos el estudio LIFT (Long Term Intervention of Fractures with Tibolone), en donde se vió mas bien una disminución en cuanto a ca de mama y ca de colon. Este compuesto sintético mostró efectos neutros en cuanto a eventos cardiovasculares y troboembólicos, con aumento en ECV en LIFT que llevó a que el estudio se suspendiera. La tibolona disminuye fracturas vertebrales y no vertebrales, siendo por lo tanto el perfil de los pacientes ideales para este medicamento, aquellas mujeres en
la postmenopausia, con osteoporosis e importantes síntomas vasomotores propios de la menopausia que además tengan un bajo riesgo para ca de mama y para ECV.
Saludos!!
Tibolona es un esteroide sintético que posee propiedades estrogénicas,androgénicas y progestágenas debido a la formación de 3 metabolitos(alfa, beta y delta) que actúan en los diferentes receptores generando sus acciones sobre el control de síntomas asociados a la deprivación estrogénica como lo es la sequedad vaginal, el flushing y el líbido. Así mismo se ha asociado a través de la estimulación del receptor estrogénico a nivel de hueso con mejoria o estabilización de la DMO debido a su efecto antiresortivo. Debido a su efecto sobre los receptores estrogénicos se ha asociado a un riesgo mayor en el cáncer de mama. Tiblona a nivel de tejido mamario ejerce su principal acción al inhibir la actividad enzimática del metabolismo de los estrógenos, es decir inhibe las sulfatasas que son responsables de la mayor producción estrogénica a nivel mamario(unas 100 veces más que la aromatasa); además se describen acciones proapoptósicas y antiprolifertivas. A pesar de estos hallazgos a nivel de modelos animales es en los estudios epidemiológicos donde la asociación con cáncer se ha establecido. Por ejemplo en el Million Women Study del 2003 la incidencia de cáncer de mama fue significativamente superior en el grupo de tibolona con un RR 1,45, mayor que con estrógenos solos que fue de 1,30 pero menor que la terapia combinada E/P que fue de 2,00. Si hay que mencionar que este estudio fue muy criticado por que el riesgo de cáncer se empezó a presentar tan temprano como el primer año y que el promedio de tiempo desde la inclusión al estudio y la muerte por cáncer fue de 1,7 años lo cual hace esta relación biologicamente improbable. Además al ser un estudio observacional es mas propenso a “bias”(errores) como el hecho de que la TRH cambio en un tercio de pacientes sin razón conocida y ésta era enviada por médicos generales. Otro estudio cohorte Danés reportó en el 2004 un aumento en el riesgo de cáncer de mama, pero basado en 5 casos entre 79 mujeres.
continua..!!
Posteriormente vino el estudio LIFT que evaluó en más de 4500 mujeres postmenopaúsicas el riesgo de fracturas vertebrales y en forma secundaria el perfil de seguridad al emplear 1,25 mg de tibolona. Se siguió por 34 meses y se reportó una disminución de fracturas vertebrales(RH 0,55) y no vertebrales(RH 0,74) así como de cáncer de mama no invasivo (RH 0,32), cáncer de colón (RH 0,31) pero tuvo que deternerse en 2006 por aumentar el riesgo de ictus con un relative hazard de 2,19, no se reportaron riesgos con respecto a enfermedad arterial coronaria ni enfermedad tromboembólica. Hay que resaltar aquí que la población de este estudio no era conocida portadora de cáncer de mama, como si lo fue en el reciente estudio LIBERATE que evaluó especificamente el riesgo de recurrencia de cáncer en mujeres que ya tenían la enfermedad. Se empleo el doble de la dosis que el LIFT y fueron seguidos por 3.1 años donde encontraron que el 15,2% de las mujeres con tibolona recurrieron vs el 10,7% con placebo! En términos generales parece que tibolona es segura para el alivio de sintomas postmenopaúsicos y prevenir fracturas vertebrales, no así cadera!! en mujeres sin cáncer de mama o factores de riesgo alto(este último no claramente demostrado por no haberse estudiado específicamente).
Con respecto al perfil cardiovascular se ha descrito con tibolona que reduce los niveles de HDL entre un 14 y 22%, triglicéridos entre un 21 a 23% y Lp(a) entre un 40 a 51% con eecto neutral sobre LDL. Tambien se ha descrito que disminuye niveles de fibrinogeno, factor VII, PAI-1, homocisteina y activador del plaminógeno tisular; aumenta niveles de proteina C, antitrombina III y dímero D. En el estudio OPAL con 2,5mg de tibolona se reportó un aumento de la progresión del grosor íntima media pero a pesar de ello no hubo un aumento significativo en enfermedad cardiovascular; tampoco se demostró en el LIFT como se mencionó previamente por lo que impresiona que su efecto en términos generales es al menos neutro, sin dejar de lado al ICTUS que si fue un evento mayor asociado a tibolona por lo que en pacientes con antecedentes o factores altos de riesgo hay que ser precavido!
1. Cuál es el riesgo de cáncer de mama asociados a estos agentes?
Terapia estrogénica: WHI aumento de ca mama en un 26% (IC 95%, 1.00-1.59) después de 5.2 años del uso de terapia estrogénica.
Obstet Gynecol.1992;79:286-294, Am J Obstet Gynecol. 1993; 168:1473-1480 reportaron aumento en incidencia de ca mama con el uso de TRH
Tibolona: The Breast. 2007;16:S182–S189 Estudio LIBERATE (livial intervention following breast cancer: efficacy, recurrence and tolerability endpoints) randomizado, placebo control, doble ciego de 3148 mujeres con síntomas de climaterio y antec de ca mama, cuyo punto final primario fue recurrencia locoregional de ca mama. La dosis utilizada fue 2.5 mg/d Se permitió uso previo o concomitante de tamoxifeno (74%, 66% respectivamente), inh de aromatasa, análogos de GnRH, quimioterapia (70%, 5% respectivamente) y radioterapia (70%). Sin embargo 5m después de finalizar reclutamiento se detuvo el estudio por evidenciar aumento de ca mama con tibolona en un 40% IC 95%, 1.14-1.70, con un riesgo absoluto de 51 neoplasias por casa 1000 mujeres vs 36 en el grupo placebo.
Previamente se había publicado el estudio LIFT que por el contrario reportaba menor incidencia de ca mama pero cabe mencionar que la dosis utilizada fue 1.25 mg/d
Raloxifeno: Estudio RUTH reduce el riesgo de ca mama en un 44% y en ca mama con receptores estrogénicos positivos lo reduce a un 55%
Lasofoxifeno: del estudio PEARL que es randomizado placebo-control, reclutó 8556 mujeres y al utilizar una dosis de 0.50 mg/d se redujo el riesgo de ca mama con receptores estrogénicos positivos en un 81% con un IC 95%, 0.07-0.56.
2. Cuál es el riesgo cardiovascular de estos agentes?
Terapia estrogénica: WHI estudio placebo control randomizado con 8506 mujeres a quienes se le dió estrógenos conjugados 0.625 mg /d y progesterone 2.5 mg/d y 8102 mujeres con placebo: edad promedio 63.3 años, seguimiento 5.6 años en promedio. Evidenció 24% mayor riesgo de enfermedad coronaria vs placebo (IC 95%, 1.00-1.54), el riesgo para IAM no fatal fue de un 28% más y un 10% mayor riesgo de muerte cardiovascular.
Tibolona: Cardiovascular Drug Reviews. 2007;25(2): 132-45. No hay estudios placebo control, randomizados con puntos finales cardiovasculares
Raloxifeno: RUTH es un estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, placebo control cuyos puntos primarios fueron evaluar raloxifeno vs placebo en incidencia de eventos coronarios y ca mama. Muestra de 10101 mujeres postmenopaúsicas con enf arterial coronaria establecida o de alto riesgo para enf coronaria con una duración de 5.6 años de seguimiento. No huvo diferencia significativa en mortalidad de causa coronaria, IAM no fatal, hospitalizaciones de causa coronaria
Lasofoxifeno: del estudio PEARL se redujo el riesgo de enfermedad coronaria en un 32% con un IC 95% 0.5-0.93
3. Reducen estos agentes las fracturas no vertebrales?
Terapia estrógenos conjugados: WHI: es el primer estudio que demuestra reducción de riesgo de fractura vertebral y no vertebral en pacientes que están con tratamiento estrogénico. Se reduce en un 33% (IC 95%, 0.45-0.98) tanto en cadera como vertebra
JAMA. 2001;285:2891-2897: meta-análisis de 22 estudios reducción riesgo de fracturas no vertebrales en un 27% (IC 95%, 0.56-0.94)
Tibolona: el estudio LIFT el cual es randomizado, doble ciego, placebo control reclutó 4534 mujeres postmenopaúsicas con osteoporosis y se les dio 1.25 mg de tibolona al día como mencioné de previo. Evidenció una reducción del riesgo de fracturas vertebrales en un 45% con un IC 95%, 0.41-0.74 y de fracturas no vertebrales en un 26% con un IC 95%, 0.58-0.93. Pero es importante reconocer que no se puede extrapolar esto a una dosis de 2.5 mg/d; el estudio que valoraría esto fue interrumpido por el aumento en ca mama.
Raloxifeno: como previamente se había mencionado hay reducción fracturas verterbales, no se demostrado en fracturas no vertebrales
Lasofoxifeno: Del estudio PEARL se redujo el riesgo de fractura vertebral en 42% IC95%, 0.47-0.70 y de fracturas no vertebrales 24% IC95%, 0.64-0.91 al utilizar 0.50mg y al utilizar 0.25 mg el riesgo de fractura vertebral se redujo 31% en forma significativa no así el riesgo de fractura no verterbal
4. Cuál sería el perfil del paciente para recibir estas terapias.
Por los efectos adversos mencionados y otros no comentados como son TVP, TEP, ECV y la falta de estudios en algunos de los casos, el uso usualmente no es más de 5 años y en general por 2 años. El perfil sería una mujer con osteoporosis que no responda a bifosfononatos o que estén contraindicados o no se toleron por reacciones adversas y además que no tenga riesgo para TVP, TEP, ECV. Si hay factores de riesgo para ca mama contraindica el uso de TRH y tibolona en donde se beneficiaría de utilizar un SERM. Estos ultimos empeorarían los síntomas de climaterio por lo que en ese caso TRH y la tibolona podrían ser utilizados.
Nos vemos
Los estrógenos y tibolono han sido asociados a un aumento de riesgo de carcinoma de mama, al contrario de raloxifeno y lasofloxifeno que han demostrado disminución en el riesgo de ca de mama.
El estudio WHI y HABITS ha evidenciado el hecho de que la TRH se encuentra asociada no solo a un mayor riesgo en el desarrollo de ca mama (aproximado al 26%) como se menciona anteriormente, sino también a una mayor incidencia de eventos cardiovasculares en gran medida asociado esto último a una mayor predisposición a eventos tromboembólicas (cercano al 25%), los estrógenos han demostrado una disminución del riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales del 33% y su uso es indicado principalmente en pacientes postmenopáusicas, sin factores de riesgo para las enfermedades anteriores.
El raloxifeno se ha asociado a disminución del riesgo de ca mama (RUTH 44%), efecto neutro en eventos cardiovasculares y demostrando solo una disminución en el riesgo de fracturas vertebrales no así en las no vertebrales. El grupo para beneficiarse de estas pacientes son las postmenopáusicas con factores de riesgo para ca de mama.
Lasofloxifeno asociado a disminución de riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales, se ha relacionado con un aumento de riesgo cardiovascular aproximado al 30% y eventos trombóticos. Los pacientes candidatos a esta terapia son postmenopáusicas con factores de riesgo para carcinoma de mama.
A excepción del estudio LIFT la tibolona ha demostrado un aumento del riesgo de ca de mama. Se encuentra asociado a disminución del riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales y su efecto a nivel cardiovascular no se considera significativo.
En general se encuentran indicados como terapia alternativa para pacientes con características especiales como serían antecedentes familiares de ca de mama donde (previa explicación al pte sobre riesgos y beneficios) se podrían utilizar fármacos como SERMS, en pacientes con contraindicaciones o intolerancia al uso de bifosfonaos y sin otros factores de riesgo asociados.
El raloxifeno es un SERM de segunda generación empleado para la prevención y tratamiento de la osteoporosis que se fija a los receptores alfa y beta de los estrógenos. Con respecto al riesgo de cáncer de mama en el estudio MORE cáncer de mama fue un endpoint secundario pero demostró reducir el riesgo de cáncer de mama RE+ en un 90%, no así el ER- donde el RR fue 0.88. Posteriormente el estudio CORE evaluó cáncer invasivo de mama como punto primario y documentaron que la incidencia a 4 años en los pacientes ER- y ER+ se redujo en un 59% y 66% respectivamente al comparar contra placebo. Más recientemente el estudio RUTH que evaluó cerca de 10mil mujeres tuvo como uno de sus endpoints primarios al cáncer invasivo de mama donde después de 5.6 años de seguimiento que podía reducir en forma significativa el cáncer invasivo de mama (40 vs 70 eventos) diferencia obtenida primordialmente en la reducción de los casos de ER+. Con respecto a su perfil cardiovascular se ha descrito que raloxifeno mejora el perfil lipidico al disminuir colesterol total, ApoB, LP(a) y LDL sin afectar triglicéridos ni HDL. Tambien se ha descrito reducciones del 12 al 14% en el fibrinógeno después de 6 meses de tratamiento asi como de la proteina S, antitrombina y el PAI-1 por lo que se ha asociado con riesgo aumentado de infarto. Cuando se analizan los eventos clínicos un estudio de J Fam Pract 2004;53: 789-96 no demostró cambios en la incidencia de eventos cardiovasculares pero si un aumento de 3 veces enfermedad tromboembólica. Por otro lado el MORE en sus 4 años de seguimiento no afectó significativamente eventos cardiovasculares salvo en un pequeño de mujeres de muy alto riesgo. Pero talvés el estudio más relevante en este sentido sea el RUTH en el cual lamentablemente no se demostró que 60mg de raloxifeno por cerca de 5.6 años tradujese menos eventos cardiovasculares (533 en raloxifeno vs 553 en placebo) ni mortalidad total, sino que tambien al igual que en el estudio previamente mencionado aumento el riesgo de enfermedad tromboembólica al igual que ictus fatal por lo que se debe sopesar dichos eventos a la hora de emplear raloxifeno; Ademas como ya mencionamos en blogs anteriores y como tambien lo recalca el MORE y el Ruth entre otros no previene cadera solo columna!
Dejando de lado los bifosfonatos, los otros antiresortivos que se emplean con frecuencia son los que actúan sobre el receptor estrogénico. Con respecto a la terapia de reemplazo hormonal, tibolona, raloxifeno, lasofoxifeno, planteamos las siguientes preguntas:
1. Riesgo de Cáncer de Mama
Tamoxifeno: El estudio National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) P-1 para la prevención del cáncer de amam fue el que primero demostró el mayor beneficio en la reducción del riesgo en un 49% en mujeres de alto riesgo. Incluso se ha documentado que el efecto continua despues de la suspension. Otro estudio con raloxifeno en el que ambos disminuyen es el STAR.
Raloxifeno
El estudio MORE demostró una disminución del riesgo de cáncer de mama: 62 % de reducción en tumores con receptores estrogenicos positivos en una poblacion con bajo riesgo para cáncer de mama.
En el CORE el uso adicionald e 4 años reduce en un 59% la incidencia de cancer de mama invasivo y la incidencia anual de cancer de mama con receptores estrogénicos positivo en un 66%.
Tibolona: reduce el riesgo de ca de mama en mujeres conr eceptor estrogenico positivo. No se debe de utilziar en mujeres con Ca de mama previo, pues el estudio Liberate se interrumpio debido a la probabilidad del incremento de la reincidencia del cancer de mama. El estudio LIFT dice que lo disminuye. Mencionan que incluso quizás el de colon.
Lasofoxifeno disminuye el riesgo de cancer de mama en el estudio PEARL.
Raloxifeno
El estudio MORE demostró una disminución del riesgo de cáncer de mama: 62 % de reducción en tumores con receptores estrogenicos positivos en una poblacion con bajo riesgo para cáncer de mama.
En el CORE el uso adicionald e 4 años reduce en un 59% la incidencia de cancer de mama invasivo y la incidencia anual de cancer de mama con receptores estrogénicos positivo en un 66%.
Tibolona: reduce el riesgo de ca de mama en mujeres conr eceptor estrogenico positivo. No se debe de utilziar en mujeres con Ca de mama previo, pues el estudio Liberate se interrumpio debido a la probabilidad del incremento de la reincidencia del cancer de mama. El estudio LIFT dice que lo disminuye. Mencionan que incluso quizás el de colon.
Lasofoxifeno disminuye el riesgo de cancer de mama en el estudio PEARL.
2. Riesgo cardiovascular:
En general todos sean asociado con incremento en la tasas de eventos tromboembólicos y eventos cerebrovasculares.
El otro evento adverso importante, al menos con el tamoxifeno, es el carcinoma uterino. La tasa de eventos tromboembólicos con tamoxifeno se ha discutido que a partir del 5to año, con tamoxifeno, empieza a disminuirse el riesgo/beneficio por un incremento importante en los eventos tromboembólicos.
El estudio MORE-CORE: le dio una tasas de eventos cardioivasculares similares a placebo al raloxifeno con algunas limitaciones.
Tibolona: sin elevacion significativa del riesgo cardiovascular. Disminuye el HDL pero se dice que las particulas restantes aun siguen haciendo su funcion y no hay eventos clinicos reportados con el mismo.
Lasofoxifeno no se relaciona con enfermedad coronaria, pero si con eventos troemboembolicos.
3. Reduccion de fracturas no vertebrales?
Tamoxifeno: El incremento tras 1 a 2 años de tratamiento era pequeño en mujeres con o sin cáncer de mama, el efecto disminuía con el tiempo y al menos en cadera el efecto terapéutico es incierto.
Toremifeno
- Menor efecto sobre el hueso que tamoxifeno, agonista óseo más débil que el tamoxifeno
Raloxifeno
Estudio MORE:
- Reduce fratturas vertebrales: 50% en mujeres sin fractura previa y 34% en mujeres con fractura previa. Efecto en vertebras comparado al de los bifosfonatos.
- No ha demostrado efecto en fracturas no vertebrales.(El estudio CORE -extension del MORE por cuatro años- lo ratificó a los 8 años. Pero un análisis post-hoc mencionó que existía una aparente disminución en este tipo de fracturas en pacientes con fractura revia. Así mismo se documento una osteoporosis menos severa, pero bueno eran permitidos otros medicamentos para la osteoporosis entonces esto puede confundir.
Los efectos en los marcadores óseos son 30-40% comparados contra 50-70 % de los bifosfonatos. los cambios de la DMO son del 2 al 3% en diferentes puntos esqueleticos. Ambos elementos en forma combinada, reducción en marcadores mas aumento de la DMO han sido comentados como factores importantes en la reducción de fracturas
CORE: extensión del MORE por cuatro años más, con objetivos de valorar efectos en Ca. de mama se continuo viendo el eefecto
In the CORE study, an extension of the MORE study for an
Tibolona : ha sido comparado versus estrogenos conjugados y se ha apreciado mejor perfil en columna vertebral en a reduccion de fracturas.
Lasofoxifeno vertebrales y no vertebrales.
4. Cuál sería el perfil del paciente para recibir estas terapias?
Debe de utilizarse en Mujeres Postmenopaúsicas con una osteoporosis level o en aquellos con una osteoporosis predominantemente espinal. El hecho de que el efecto se pierda rapidamente tras descontinuar la terapia pueda que le confiera mayores beneficios a un antiresortivo, o en el caso de los efectos adversos el hecho que "pierda su efecto" le puede tambien otorgar mayores beneficios - dependiendo del caso.. Se recomienda en el caso del raloxifeno que sea por un tiempo prolongado 5-10 años (EL CORE LLEVA APROXIMADAMENTE 7 AÑOs).
El tamoxifeno pareciera relegarse al contexto de Ca de Mama pre o postmenopausica. Los resultados de tibolona a mujeres postmenopausicas con sintomas vasomotores y de ausencia de estrogenos. Raloxifeno para mujeres con postmenopausia con riesgo de cancer, enfermedad coronaria, o factores de riesgo coronarios.
La tibolona tiene un efecto diferenciados sobre los SERMS, el hecho de su efecto en el estado de ánimo, la libido, los efectos vaginales, y su ausencia de efecto en el útero.
Otros agentes en estudio: idoxifeno, droloxifeno, arzoxifeno
Referencias bibliográficas:
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2.Kalidas et al.Defining the Role of Raloxifene for the Prevention of Breast Cancer. NCI Journal of the National Cancer Institute 2004 96(23):1731-1733
3. Ensrund et al. Effect of Raloxifene on Cardiovascular Adverse Events in Postmenopausal Women With Osteoporosis. The American Journal of Cardiology Volume 97, Issue 4, 15 February 2006, Pages 520-527
4. Lasofoxifene in Postmenopausal Women with Osteoporosis. NEJM. Volume 362:686-696 February 25, 2010
5.Dimitrakakisa et al. What have we really learned from ‘LIBERATE’ trial? Maturitas xxx (2010)
6. Nelson et al. Systematic Review: Comparative Effectiveness of Medications to Reduce Risk for Primary Breast Cancer. Ann Intern Med. 2009;151:703-715
7. Kloosterboer et al. Pros and cons of existing treatment modalities in osteoporosis: a comparison between tibolone, SERMs and estrogen (±progestogen) treatments. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 83 (2003) 157–165
Por ahi Francis puso que la tibolona incrementaba el riesgo de ca de mama, solo que este efecto se relaciona con las que tuvieron ca de mama previo, no parece ser con las que tienen bajo riesgo.
Con respecto al lasofoxifeno es un agonista/antagonismo de los receptores de estrógenos. con respecto al cáncer de mama los estudios en animales de ratas oforetomizadas no encontraron efectos proliferativos a nivel mamario dependientes de estrogenos cuando emplearon lasofoxifeno. En el manejo de la osteoporosis en un estudio publicado en bone 2003 se demostró que lasofoxifeno mejoraba significativamente más que raloxifeno la DMO pero que ello traduzca menos fracturas no esta claro. En cuanto al perfil cardiovascular se sabe que disminuye el colesterol total y con dosis de 0.25mg/día reduce el LDL en cerca del 20%. Recientemente se publicó el estudio PEARL en el cual se empleó 0,25 ó 0,5mg de lasofoxifeno diarios por 5 años en pacientes osteoporóticas. Se demostró que 0,5mg prevenía riesgo de fractura vertebral HR 0,58 y fractura no vertebral con 230 eventos vs los 296 con el grupo placebo(alcanzó significacnia clínica) excluyendo cadera donde hubo 27 eventos vs 35 con placebo. en cáncer de mama invasivo RE+ logró reducir la incidencia con una tasa de 0,3 por 100mil habitantes con 0.5mg vs 1,7 por 100mil en el brazo placebo. Con respecto a la seguridad cardiovascular tambien analizada en el estudio se demostró disminución del numero de eventos cardiovasculares de 7,5 casos por 1000ptes/año a 5.1 y el número de ictus de 3.9 a 2.5 para un HR de 0.64. si se documento en su contra una incedencia aumentada de enfermedad tromboembólica donde acumularon 46 eventos vs 20 en la rama placebo. No huo cambios con respecto a mortalidad total!
Hola todos: creo que las conclusiones son muy similares en todos porque revisaron los estudios principales. A pesar de esto, creo que hay un par de dedazos.
En primer lugar, tibolona sí reduce el riesgo de fracturas no vertebrales como se mostró en el LIFT. El problema es poner en la balanza el riesgo beneficio entre la reducción de fracturas y el aumento de ictus, motivo por el cual se decidió suspender el estudio. Lo mismo sucedió con TRH en el WHI, sobre todo en la rama de terapia combinada.
La gran limitante con raloxifeno termina siendo los bochornos, el riesgo de TVP y que no ha mostrado reducción de fracturas no vertebrales.
Nos topamos por lo tanto en un dilema a qué paciente utilizar estas terapias. Por ejemplo, la mujer perimenopáusica por presentar síntomas vasomotores no son la mejor candidata, si nos esperamos más tiempo probablemente el riesgo de fracturas de cadera va a ser mayor y no va a ser protegida. POr lo tanto, hay que encontrarla en el punto ideal donde no presente síntomas vasomotores pero cuyo riesgo de fracturas de cadera tampoco vaya a ser mayor. En este sentido el lasofoxifeno parece que sí va a tener algunos beneficios contra el raloxifeno en cuanto a reducción de eventos cardiovasculares y fracturas no vertebrales.
Uno de los dilemas con lo que nos vamos a encontrar es qué hacer con la mujer que ya tuvo CA de mama y ahora tiene sintomas vasomotores y con mucha probabilidad osteoporosis asociada por ejemplo a quimioterapia o inhibidores de aromatasa. El estudio LIBERATE pretendía responder de alguna medida esto y mostró que la tibolona aumenta el riesgo de recurrencia del CA mama.
Hay que tener por lo tanto muy claro el perfil de riesgo beneficio de cada uno de estos agentes para seleccionar a la paciente ideal.
Saludos a todos
Chen
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