1. Cuál es la eficacia en reducción de fracturas?
2. Efectos adversos más frecuentes.
3. En qué tipo de situación clínica se vuelven fármacos de elección?
Respuestas para el próximo domingo 11 de abril.
Chen
lunes, 5 de abril de 2010
Agentes anabólicos
Los dos agentes anabólicos con los que disponemos en estos momentos son el teriparatide y el ranelato de stroncio. Por su mecanismo de acción, es muy atractivo para el tratamiento de osteoporosis, pero no contamos con estudios comparativos directos con bifosfonatos en reducción de fracturas. Preguntas:
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29 comentarios:
Eficacia en reducción de fracturas
PARATIRINA
Esta hormona y sus análogos son osteoformadores o anabólicos.
Teriparatide (polipéptido sintético idéntico al fragmento 1-34 de la PTH humana) es de la que se tienen mayores estudios.
Tanto PTH 1-84 humana intacta como su fragmento aminoácido terminal 1-34 (teriparatide) aumentan formación ósea y resorción ósea.
El primer estudio realizado en humanos (Br Med J 1980; 280: 1340-4) señalaba que la inyección diaria subcutánea producía aumento significativo del volumen de hueso trabecular ilíaco. Luego se desarrolló la forma intacta por técnica recombinante (rhPTH 1-84; Ann Pharmacother 2005; 39: 1511-6).
TOP (Treatment of Osteoporosis with PTH, Ann Intern Med 2007; 146: 326-39) evaluó en 2532 posmenopáusicas con T-score lumbar o femoral <-3 o <-2.5 con fractura vertebral previa, entre los 45 a 54 años de edad o T-score <-2.5 DE o <-2 con fractura vertebral previa en mujeres mayores a 55 años, se aleatorizaron para recibir 100 µg diarios de 1-84 o placebo en 18 meses. Edad media de la muestra 64 años y 81% de ellas nunca había sufrido fracturas vertebrales. Hubo mejorías en DMO lumbar y cadera. El análisis por protocolo de las 1870 pacientes que concluyeron el estudio, mostró que la incidencia de fracturas vertebrales en el grupo placebo fue 3,3% frente al 1,1% del tratado con 1-84 (100 µg diarios), con reducción del RR del 66% y la reducción de riesgo de nuevas fracturas vertebrales fue independiente de que hubiera fracturas vertebrales prevalentes al inicio del estudio.
No se ha demostrado ningún efecto de la PTH 1-84 en las fracturas no vertebrales.
PaTH (N Eng J Med 2003; 349: 1207-15) versó en mejorías en DMO en combinación con alendronato. No se evaluó reducción en riesgo de fracturas.
Con respecto a riesgo de fracturas, PTH reduce significativamente riesgo de fracturas vertebrales en posmenopáusicas con osteoporosis grave, siendo la terapia que mayor reducción en riesgo de este tipo de fractura alcanza, a pesar de no existir ensayos que comparen este hallazgo con bisfosfonatos. Además, no existe un efecto proporcional entre cambios observados en DMO y reducción de riesgo de fractura, aspecto que sí se ha observado en otros antirresortivos.
En los estudios evaluando eficacia antifractura de PTH, los efectos de reducción de riesgo de fractura vertebral de teriparatida y PTH 1-84 son consistentes.
FPT (Fracture Prevention Trial, J Bone Miner Res 2003; 18: 18-23), ensayo fase III, mostró que la reducción de riesgo de fracturas vertebrales fue similar con dosis de 20 y 40 µg diarios (65% y 69% respectivamente); riesgo absoluto de fracturas vertebrales fue del 5% (22/444 damas) en grupo de dosis más baja, 4% con dosis más alta y 14% en grupo placebo. Riesgo de fracturas no vertebrales totales redujo respectivamente 53% y 54% (20 y 40 µg diarios), demostrando que ambas dosis son eficaces. Un análisis ost-hoc demostró que la reducción del riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales (totales) es independiente de edad, DMO inicial o número de fracturas vertebrales prevalentes. No hubo número de fracturas de cadera suficientes durante el estudio para concluir que hubiese efecto beneficioso con estas fracturas. Si bien hubo disminución DMO en radio, se observaron menos fracturas de muñeca (casi 50%) en grupo con PTH (pero sin significación estadística).
Resumiendo, PTH (teriparatide o 1-84) al menos en 18 meses reduce marcadamente riesgo de fracturas vertebrales en posmenopáusicas con osteoporosis grave, siendo la reducción evidente a los 8 meses de terapia, no dependiendo el efecto de la dosis (por lo menos con 1-34). No se ha demostrado eficacia de fracturas no vertebrales con teriparatide.
RANELATO DE ESTRONCIO (rSR)y eficacia en reducción fracturas.
PREVOS (Osteopor Int 2002; 13: 924-31) y STRATOS (JCEM 2002; 87: 2060-6) valoraron eficacia en aumentos de DMO. Si bien el segundo incluía mujeres que tuviesen fractura vertebral previa, no estimaron disminución de riesgo de fractura.
Hay dos estudios multinacionales, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, de 3 años de duración que hay estimado el efecto del rSR en fracturas osteoporóticas.
SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention, N Eng J Med 2004; 35: 459-68) con una muestra de 1649 osteoporóticas determinó la eficacia de 2 gr diarios en reducción de riesgo de fracturas vertebrales. Incluía mayores de 50 años de edad (70 años promedio) y al menos 1 fractura vertebral prevalente (87.5% de la muestra la poseían), con T-score -2.4. Análisis primario de eficacia: incidencia de pacientes con nueva fractura vertebral sobre 3 años. Aparte de la mejoría en DMO, se encontró una reducción en riesgo de nueva fractura vertebral del 49% al año, al comparar con grupo placebo (RR: 0.51). Beneficio a los 3 años reducción del 41%. Riesgo reducido a 52% de fractura vertebral clínica al año de terapia y 38% a los 3 años. Número de pacientes necesarios a ser tratados en 3 años para prevenir una fractura vertebral fue 9. Disminución en riesgo de fractura vertebral a los 4 años fue 33%.
TROPOS (Treatment of peripheral osteoporosis, JCEM 2005; 90: 16-22) se diseñó con el objetivo principal de analizar riesgo de fracturas no vertebrales, en una muestra de 5091 posmenopáusicas mayores a los 74 años de edad o mayores a los 70 años mas un factor de riesgo mas T-score en cadera de -2.5. Análisis de eficacia primaria: incidencia a través del tiempo de pacientes con al menos una fractura OP periférica. Se encontró disminución de riesgo en fracturas no vertebrales a los 3 años del 16%. RR reducido 19% para fracturas mayores por fragilidad (cadera, muñeca, pelvis, sacro, costillas y esternón, clavícula y húmero). En el subgrupo de portadoras de alto riesgo de fractura de cadera (>75 años de edad y T-score femoral <-3) aumentaba 36%. Con fracturas vertebrales, la disminución del riesgo alcanzó 39%.
Un estudio post-hoc de una muestra de SOTI y TROPOS de 1488 mujeres entre los 80 y 100 años de edad evidenció reducción de riesgo en ambas fracturas (vertebrales 59% y no vertebrales 41%), concluyéndose que la edad no es límite para esta terapia.
A los 5 años la eficacia anti-fractura se mantiene: SOTI (4 años vrs placebo) y TROPOS (5 años vrs placebo). Se dispuso de registros de 4935 pacientes en análisis “intention-to-treat” (Arthritis Rheum 2008). Se encontró 15% de reducción en riesgo de fracturas no vertebrales, 43% en riesgo de fractura de cadera (en 1128 pacientes definidos con alto riesgo de fractura). Si bien fueron reportes post-hoc, ningún otro estudio ha sido conducido tan largo comparándolo con placebo en 5 años con incidencia de fracturas no vertebrales como punto final.
EFECTOS ADVERSOS MAS FRECUENTES
Con PARATIRINA es la hipercalcemia, la cual suele ser leve (<11 mg/dl) y transitoria. Es común que a las 4-6 hrs de administración se presente un pico de calcemia, no superior a 0.8 mg/dl.
Con 20 µg de teriparatide, el 11% de las pacientes presentaron hipercalcemia en al menos una medida, pero sólo el 3% de la muestra obligó a reducir la dosis debido a hipercalcemia persistente (ASBMR 23, 2002).
Otros ensayos con teriparatide han mostrado frecuencia parecida de hipercalcemia transitoria, aunque más elevada (10% al 20%) con PTH 1-84 (J Bone Miner Res 2003; 18: 9-17).
Se ha presentado hipercalciuria (8% al 10% casos), con incremento medio en 24 horas de 30 a 40 mg.
Otros efectos adversos comunes con teriparatide 20 µg: inestabilidad (9%), calambres musculares (3%), enrojecimiento e irritación en sitios inyectados. Cefalea y náuseas no es superior a placebo.
Se ha reportado elevación de uricemia (3% casos) tanto con 1-34 como 1-84, generalmente asintomáticos (algunos casos aislados se ha reportado gota).
Dosis de 40 µg 1-34 asocia efectos adversos y tasa de abandonos más frecuentes.
Se ignora la relevancia clínica de osteosarcoma en humanos.
RANELATO DE ESTRONCIO
En los 4 estudios supracitados no hubo efectos secundarios importantes (Curr Opin Rheumatol 2006; 18 suppl: S21-S27).
Náuseas y vómitos fueron los más frecuentes, pero limitados al primer trimestre de terapia.
Debe tenerse precaución, ya que interactúa con tetraciclinas y quinolona.
Hubo elevaciones transitorias y pequeñas de CPK en ambos estudios, sin consecuencias clínicas.
La pequeña incidencia anual de tromboembolismo venoso (0.9% vrs 0.6%) observada a los 3 años, sin algún potencial mecanismo subyacente no es suficiente para afirmar que haya relación entre rSr y alteraciones de homeostasis.
Se informó en el reporte “post-marketing” de casos aislados del DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), que ocurre típicamente a las 2 a 6 semanas de terapia, que resolvieron sin descontinuar el fármaco.
Tipos de situación clínica en que son fármacos de elección
TERIPARATIDE
No puede considerarse de primera elección en osteoporosis.
Persisten dudas sobre efectos a largo plazo, ausencia de evidencia sobre eficacia en fractura de cadera y alto costo.
Utilización especialmente indicada en posmenopáusicas osteoporóticas graves y respuesta insuficiente o intolerancia a bisfosfonatos.
Hay reportes de utilidad en otras formas de osteoporosis: secundaria a glucocorticoides (J Bone Miner Res 2000; 15: 944-51) u osteoporosis masculina (J Bone Miner Res 2003; 18: 9-17), pero hace falta más evidencia.
Por un tiempo se propuso que la combinación alendronato con teriparatida sería favorable en osteoporosis, pero se han publicado reportes de que ello no es tan certero. Alendronato atenúa importantemente la habilidad de teriparatide para elevar niveles circulantes de marcadores de actividad osteoblástica (JCEM 2006; 91: 2882-87).
En hombres osteporóticos, la combinación teriparatide con alendronato diariamente por 2 años, el último atenúa la habilidad de teriparatide por elevar DMO espinal, según se ha observado por DEXA y TAC. También en cadera, aunque este efecto no se observó hasta los 2 años (N Eng J Med 2003; 349: 1216-26).
En posmenopáusicas la combinación teriparatide con alendronato atenúa la habilidad de la primera a 1 año para aumentar DMO trabecular espinal (N Eng J Med 2003; 349; 1207-15).
En un estudio controlado (JCEM 2010; 95: 1838-45) con 93 posmenopáusicas con DMO baja se randomizaron en grupos (alendronato:10 mg diarios, teriparatide 40 µg, ambos) por 30 meses. Teriparatide inició al 6° mes. Se concluyó que alendronato reduce la habilidad de teriparatide para aumentar DMO y “turnover” en mujeres. Los marcadores óseos aumentaron más con teriparatide sola que con ambos.
RANELATO DE ESTRONCIO
Su eficacia se ha documentado a través de una amplia gama de perfiles de pacientes: distintos grupos etarios, número de fracturas vertebrales prevalentes, índice de masa corporal, historia familiar de OP y adicción al tabaco.
Las variables anteriores no son determinantes para minimizar la eficacia anti-fractura.
Es eficaz y puede utilizarse en diferentes subgrupos de pacientes con OP posmenopáusica, siendo el espectro más amplio que teriparatide en este tipo de OP.
1.Los agentes de formación ósea se han desarrollado con el objetivo final de restaurar la cantidad y la calidad ósea y la reducción de fracturas vertebrales y periféricas; con una mayor medida que se puede obtener con los inhibidores de la resorción ósea.
La Teriparatida (Forteo) es un análogo recombinante de la hormona paratiroidea y es un potente agente anabólico que se administra por inyección subcutánea diaria. Está aprobado por la FDA para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas que corren un alto riesgo de fractura. Reduce significativamente el riesgo de fracturas vertebrales y de fracturas no vertebrales. También está indicado en hombres con osteoporosis primaria o hipogonadismo y alto riesgo de fractura. Se utiliza por un máximo de 2 años.
Los péptidos de la familia de la hormona paratiroidea cuando se administra de forma intermitente, aumentan el número y actividad de los osteoblastos, que conduce a un
aumento de la masa ósea y en una mejora en la arquitectura ósea. Su mecanismo de acción es disminuir la apoptosis del osteoblasto y aumentar la actividad de dicho osteoblasto, produciendo un aumento en la masa y resistencia ósea.
La teriparatida reduce las fracturas vertebrales y no vertebrales en una dosis de 20 mg / día administrado por vía subcutánea en inyecciones diarias.
En la práctica común posterior al tratamiento con Teriparatida se continua con un bisfosfonato para mantener y aumentar aún más la DMO, pero Teriparatida no se utiliza en combinación con un bifosfonato, ya que la combinación es menos efectiva que la Teriparatida sola.
Los péptidos de la familia de la hormona paratiroidea aumentan dramáticamente la masa ósea y que también contribuiría a una mejora en la resistencia ósea, lo que implica una disminución de fracturas en columna vertebral y no vertebrales. (Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 869–883, 2008)
Con el fin de evaluar los efectos de la PTH en reducción de fracturas, se realizó un estudio con 1637 mujeres posmenopáusicas con fracturas vertebrales previas fueron asignados aleatoriamente a recibir 20 o 40 mg de PTH 1-34 o placebo, por vía subcutánea auto-administrado diariamente. Las radiografías de la columna vertebral se obtuvieron al inicio y al final del estudio ( duración media 21 meses), y se realizó una serie de mediciones de la masa ósea por DEXA. Los resultados fueron que las fracturas vertebrales nuevas ocurrieron en el 14% de las mujeres en el grupo placebo y en el 5% y 4% de las mujeres con los 20 - y 40 mg de dosis, respectivamente. El riesgo relativo de fractura en comparación con el grupo placebo fue de 0,35 y 0,31 (IC 95% 0.22-0.55 0.19-0.50 ), respectivamente. Las fracturas no vertebrales nuevas ocurrieron en el 6% de las mujeres en el grupo placebo y 3% de los en cada grupo de PTH (RR 0,47 y 0,46, IC 95% 0.25-0.88 0.25-0.86 y, respectivamente). (The New England Journal of Medicine 2001)
El estudio FPT (Fracture Prevention Trial) demostró una reducción de riesgo de fracturas vertebrales de 65% y 69%, con dosis de 20 y 40 µg diarios respectivamente. El riesgo de fracturas no vertebrales totales se redujo 53% y 54% respectivamente con dichas dosis de Teriparatide. (J Bone Miner Res 2003; 18: 18-23)
El estudio TOP (Treatment of Osteoporosis), es un trabajo efectuado durante 18 meses con 2.532 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis siendo el objetivo principal la reducción del riesgo de fractura vertebral, con criterios de inclusión que exigió una edad superior a 55 años, con un valor densitométrico inferior a -2,5 en columna lumbar o cadera o inferior a -2 con al menos una fractura vertebral y la edad media de las pacientes fue de 64 años y, de ellas, el 19% tenía al menos una fractura vertebral. A los 18 meses, el incremento observado en la DMO de la columna lumbar de las mujeres tratadas con PTH intacta (1-84) fue del 7% en comparación con el grupo placebo. El riesgo de nueva fractura vertebral descendió en un 66% en el grupo que recibió tratamiento con PTH y este descenso se observó tanto en las mujeres que previamente tenían al menos una fractura vertebral como en las que no la tenían. (Ann Med Int 2007)
El Ranelato de Estroncio se compone de una fracción orgánica (ácido ranelico) y dos átomos de estroncio. La estimulación de ranelato de estroncio de la replicación de las células osteoprogenitoras y el colágeno, así como la síntesis de proteínas no colágenas, en los osteoblastos proporciona importantes pruebas de agente formador de hueso. Pero también afecta significativamente la resorción ósea debido a una inhibición directa de la actividad de los osteoclastos y la diferenciación, que es compatible con el perfil de antirresortivo lo que sugiere que su mecanismo es dual. Entonces su mecanismo de acción principalmente es aumento en la replicación de los preosteoblastos (↑formación), disminución de la diferenciación de preosteoclastos a osteoclastos (↓ resorción) y disminución de la actividad de dichos osteoclastos.
Para evaluar su efecto en la prevención de la pérdida inicial ósea posmenopáusicas, el Ranelato de estroncio fue administrada a 160 mujeres posmenopáusicas en un estudio prospectivo y aleatorio de 24-meses, a doble ciego controlado con placebo. La variación porcentual de la columna, DMO de la cadera total y cuello femoral fueron significativamente diferentes en el grupo que recibió ranelato de estroncio 1 g / día en comparación con el placebo.
El estudio SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) evaluó el efecto del ranelato de estroncio en el riesgo de fracturas vertebrales, con 1649 pacientes con edad promedio de 70 años, con reducción del riesgo relativo de 41%.
El estudio TROPOS (Treatment Of Peripheral Osteoporosis) evaluó el efecto del ranelato de estroncio en las fracturas no vertebrales, con 5091 pacientes con promedio de 77 años de edad; con reducción de 19% de fracturas no vertebrales mayores.
Todos los pacientes incluidos en estos dos estudios habían participado previamente en el estudio FIRST (Fracture International Run-in Strontium ranelate Trials) destinado a iniciar la normalización de calcio y la vitamina D. Ambos estudios fueron multinacionales, aleatorizados, doble ciego y con dos grupos paralelos (ranelato de estroncio de 2 g / día frente a placebo).
En estos estudios a largo plazo (5-años), este medicamento demostró eficacia anti-fractura a nivel vertebral, no vertebral y de cadera.
2. Los efectos secundarios de Teriparatide incluyen mareos y náuseas, y está contraindicado en pacientes con antecedentes de osteosarcoma, enfermedad de Paget del hueso, hipercalcemia inexplicable, o la historia de la radiación del esqueleto y en los menores de 18 años de edad.
En el caso de Ranelato de estroncio los efectos adversos más frecuentes son las nauseas, diarrea y leve aumento de casos de Trombosis Venosa Profunda. En los estudios SOTI y TROPOS , durante los primeros 3 meses de tratamiento las náuseas, diarrea, dolor de cabeza, dermatitis y eczema fueron más frecuentemente asociados con ranelato de estroncio
en comparación con el placebo, pero después no hubo diferencia en la incidencia entre
el ranelato de estroncio y placebo sobre las náuseas y la diarrea. Además no hubo aumento de eventos adversos relacionados con la edad (seguro en los individuos de más de 80 años).
Este fármaco presenta interacción con las Tetraciclinas y con Quinolonas, y además puede sufrir quelación por lo que se debe separar con 2 horas su administración de la ingesta de Calcio.
3. Teriparatide presenta una situación clínica favorable para ser elegido en el tratamiento de la osteoporosis grave, tanto en varones como en mujeres, en aquellos pacientes que tienen varias fracturas osteoporóticas o bien que presenten una densidad mineral ósea muy baja, (T-score inferior a -3,5) y un elevado riesgo de fractura. Otros usos potenciales son en la osteoporosis inducida por corticoides u otras secundarias. No se recomienda su utilización durante más de 18 meses con teriparatida y con 24 meses con PTH 1-84. An. Med. Int 2007
El Ranelato de estroncio es de elección en pacientes postmenopausicas que presenta antecedentes de bochornos, aumento de riesgo de cáncer de mama y en los casos en que existe riesgo de osteosarcoma; aparte que es adecuado para las pacientes con dispepsia por ser bien tolerado.
Hola a todos:
1. Terapias Anabólicas y Reducción de Fracturas Osteoporóticas
1.1 PTH:
Su uso sc una vez/d incrementa la formación y masa óseas sin producir hipercalcemias. En un estudio n=1637 mujeres postmenopáusicas con fractura vertebral previa aleatorizadas a PTH (1-34) o placebo; seguimiento promedio 21 meses: la incidencia de fracturas vertebrales fue de 14% grupo placebo vs 5% grupo de PTH 20 μg/d vs 4% grupo PTH 40 μg/d. Riesgo relativo de fractura en grupos de PTH de 20 μg/d y 40 μg/d vs placebo fue de 0.35 y 0.31, respectivamente. Fracturas no vertebrales por fragilidad de novo ocurrieron en 6% mujeres de grupo placebo vs 3% en pacientes recibiendo PTH (ambas dosis). Incremento en densidad mineral ósea: lumbar (PTH 20 μg/d: 9%, PTH 40 μg/d: 13%), femoral (PTH 20 μg/d: 3%, PTH 40 μg/d: 6%). Los efectos adversos derivados de PTH fueron leves, e incluyeron cefalea y náuseas (y fueron mayores en el subgrupo recibiendo PTH 40 μg/d). Por lo tanto: PTH 20 μg/d es eficaz en reducción de fracturas vertebrales y no vertebrales en mujeres postmenopáusicas (N Engl J Med 2001;344:1434-41).
Evidencia en Osteoporosis inducida por Glucocorticoides (GIO)
Estudio: n=428 mujeres y hombres con GIO (que recibieron equivalente a prednisona 5 mg/d por al menos 3 meses), aleatorizados a PTH 20 μg/d vs alendronato 10 mg/d. Incremento en densidad mineral ósea lumbar (7.2% vs 3.4%) y de cadera fue significativamente mayor con PTH vs alendronato. El riesgo de nuevas fracturas vertebrales fue significativamente menor en grupo de PTH vs grupo de alendronato (0.6% vs 6.1%, P=0.004). No hubo diferencias en incidencia de fracturas no vertebrales (PTH 5.6% vs alendronato 3.7%, P=0.36) (n engl j med 357;20, november 15, 2007).
1.2 Ranelato de Stroncio:
Estudio Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention (SOTI): n=1649 mujeres postmenopáusicas con fractura vertebral previa. Ranelato de stroncio 2 g/d vía oral vs placebo redujo riesgo relativo de nueva fractura vertebral en un 49% al año y en un 41% a los 3 años. Ranelato de stroncio incrementó densidad mineral ósea a los 36 meses en un 14.4% columna lumbar y 8.3% cuello femoral (The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 350:459–468).
Estudio Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS): n=5091 mujeres postmenopáusicas aleatorizadas a ranelato de stroncio 2 g/d vs placebo; seguimiento promedio de 3 años. Ranelato de stroncio redujo riesgo relativo de todas las fracturas no vertebrales en un 16% (P=0.04) y de fracturas por fragilidad en un 19% (P=0.031) vs placebo. En mujeres con elevado riesgo de fracturas de cadera (edad>74 años, puntaje T cuello femoral≤-2.4), ranelato de stroncio redujo riesgo de fracturas vertebrales en un 39% (P<0.001) y de fracturas de cadera en un 36% (P=0.046). Ranelato de stroncio produjo incremento de densidad mineral ósea de un 8.2% (cuello femoral) y 9.8% (cadera total). La incidencia de efectos adversos fue similar en grupo de ranelato de stroncio y grupo placebo (J Clin Endocrinol Metab 90: 2816–2822, 2005).
2. Efectos Adversos de Terapias Anabólicas en Osteoporosis
2.1 PTH
En estudio de mujeres con osteoporosis postmenopáusica no hubo diferencias en riesgo de hospitalizaciones, eventos cardiovasculares, urolitiasis, gota o muerte entre PTH (20 y 40 μg/d) y placebo. No hubo casos de osteosarcoma. La incidencia de cáncer fue mayor en el grupo placebo que en los 2 grupos recibiendo PTH. La incidencia de náuseas y cefalea fue significativamente mayor en el grupo PTH 40 μg/d vs PTH a menor dosis y placebo (en estos 2 últimos la incidencia de estos efectos adversos fue similar). La incidencia de mareos y calambres musculares fue mayor en grupo PTH 20 μg/d vs placebo (9% vs 6% (P=0.05) y 3% vs 1% (P=0.02), respectivamente).
Se produjo hipercalcemia leve (Ca2+>10.6 mg/dl) en 2% de mujeres de grupo placebo, 11% PTH 20 μg/d y 28% PTH 40 μg/d.
El nivel de calcitriol se incrementó de forma significativa en ambos grupos recibiendo PTH vs placebo.El tratamiento con PTH produjo leve descenso en concentración de Mg2+ y leve incremento en ácido úrico (13-20% con PTH 20 μg/d y 20-25% con PTH 40 μg/d) (lo cual no tuvo repercusiones clínicas) (N Engl J Med, Vol. 344, No. 19 May 10, 2001).
2.2 Ranelato de stroncio
TROPOS: ranelato de stroncio fue bien tolerado. No hubo diferencias significativas en la tasa de efectos adversos entre ranelato de stroncio y placebo (87.9% vs 88.9%) ni en la de efectos adversos serios (24.7% vs 24.4%, respectivamente). Durante los primeros 3 meses de tratamiento fueron más frecuentes los siguientes efectos adversos en el grupo de ranelato de stroncio: náuseas (7.2% vs. 4.4%), diarrea (6.7% vs.5.0%), cefalea (3.4% vs. 2.4%) y dermatitis y eczema (5.5% vs. 4.1%). La incidencia de gastritis fue similar en ambos grupos (2.3% (RS) vs 2.7% placebo).
Hubo en leve descenso en calcemia y leve incremento en fosfatemia en ambos grupos. El nivel de PTH descendió levemente en ambos grupos, pero mayormente en el grupo recibiendo ranelato de stroncio. Estos cambios no tuvieron repercusiones clínicas. No hubo diferencias en nivel de 25 (OH) vitamina D ni de 1,25 (OH)2 vitamina D.
SOTI: La tasa de efectos adversos, efectos adversos severos y abandono de tratamiento fue similar en ambos grupos. El signo gastrointestinal más frecuente fue la diarrea (6.1% ranelato de stroncio vs 3.6% placebo; P=0.02). El efecto desapareció a los 3 meses. No hubo diferencias en la incidencia de gastritis. A los 3 meses el nivel de calcio fue levemente menor y el de fósforo levemente mayor en el grupo de ranelato de stroncio vs placebo. A los 6 meses el nivel de PTH fue levemente menor en ambos grupos el grupo de ranelato de stroncio vs placebo.
No hubo diferencias en nivel de 25 (OH) vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D y calcitonina. Hubo elevación transitoria de CPK en 3.4% de sujetos recibiendo ranelato de stroncio vs 1.8% recibiendo placebo. Se ha demostrado que ranelato de stroncio incrementa levemente el riesgo de TVP de las piernas (n engl j med 357;9 august 30, 2007)
3. Indicaciones para el Uso de Terapias Anabólicas en Osteoporosis
3.1 PTH
Teriparatide está aprobado para tratamiento de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas y hombres con riesgo de fracturas. Se podría considerar su uso en pacientes de alto riesgo de fracturas (puntaje T<-3.0) y/o otros factores de riesgo (fractura por fragilidad previa o fuerte herencia familiar de osteoporosis). En Europa se limita su uso a pacientes con fractura osteoporótica previa con falla a curso previo con bisfosfonato. Por motivos de seguridad, el tiempo de utilización para el cual se encuentra aprobado el teriparatide es de 2 años en USA y 18 meses en Europa.
3.2 Ranelato de Stroncio
Se encuentra aprobado para tratamiento de osteoporosis postmenopáusica en Europa; no así en USA.
En general las terapias anabólicas se han considerado como alternativa al tratamiento de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas y hombres con riesgo de fracturas, que han presentado falla a terapias de primera línea (como bisfosfonatos). Tienen la ventaja de asociar un mecanismo de acción diferente y tienen eficacia demostrada en reducción de fracturas vertebrales y no vertebrales. Además son bien toleradas. Una consideración adicional es el elevado costo derivado de su uso (por ejemplo teriparatide).
Un punto interesante es el de las terapias combinadas o secuenciales anabólicas-antirresortivas.
En el 2003 se publicaron 2 estudios (uno en mujeres y otro en hombres con osteoporosis) sobre terapia combinada anabólica-antirresortiva: la adición de alendronato a PTH inhibió los efectos anabólicos del PTH (en términos de DMO y marcadores de formación ósea).
Terapia secuencial: estudio PaTH (Parathyroid Hormone and Alendronate; mujeres postmenopáusicas) demostró que el incremento en DMO con 12 meses de tratamiento con PTH se perdió, si se continuaba con placebo durante los siguientes 12 meses. Sin embargo, el aumento en DMO se preservó en el grupo de pacientes recibiendo alendronato (10 mg/d) por 12 meses posterior a PTH por 1 año. Se ha planteado que la terapia secuencial de anabólico seguido de antirresortivo es esencial para mantener los beneficios del tratamiento con PTH.
1. Ranelato de Estroncio
SOTI:
Estudio Fase III aleatorizado, doble ciego, comparado con placebo de 3 años de duración. Punto primario: Demostrar la eficacia del Ranelato de Estroncio, 2 g/día, en reducir el riesgo de fractura vertebral. Población: Mujeres ≥ 50 años con ≥ 1 fractura vertebral después de trauma mínimo, LS BMD ≤ 0.840g/cm2 (Hologic) y postmenopausia por lo menos 5 años. A tres años plazo hubo una reducción del 41% en el riesgo de fracturas vertebrales para un NNT de 9.
Efecto gastrointestinal más frecuente fue diarrea pero el efecto desapareció luego de los primeros 3 meses.
Aumento de CPK en un 3.4% de los pacientes, en la mayoría de los casos transitorio.
Discreta disminución de calcemia, aumento de fosfatemia y disminución de PTH.
De este estudio podemos concluir que un contexto de uso para el ranelato de estroncio sería una mujer postmenopáusica con alto riesgo de fractura vertebral o portadora de una fractura vertebral.
TROPOS:
Estudio Fase III aleatorizado, doble ciego, comparado con placebo. Punto primario: Demostrar la eficacia del Ranelato de Estroncio, 2 g/día, en reducir el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales (CADERA, COLLES, HUMERO, CLAVICULA, PELVIS y SACRO). Población: Mujeres ≥ 74 años o entre 70 y 74 pero factor de riesgo adicional, BMD de cuello femoral ≤ 0.600g/cm2 (Hologic) y postmenopausia.
Reducción de fracturas vertebrales en un 24% y un 31% en el subgrupo de 80 años o más. Disminución de fracturas no vertebrales en un 15% (NNT 44) y en un 27% en el subgrupo de 80 años o más. Disminución de un 43% de fracturas de cadera. Además de los efectos adversos ya mencionados en el SOTI lo nuevo de este estudio fue: Eventos tromboembólicos con una incidencia de 2.7 vrs 2.1% que no alcanzó la significancia estadística.
Este estudio demuestra que además de reducción de fracturas vertebrales el RS puede disminuir también el riesgo de fracturas de cadera en mujeres mayores de 70 años. De este estudio se puede concluir que este medicamento es una buena alternativa a los bifosfonatos, en mi opinión, sobre todo en mujeres añosas que no toleren bifosfonatos y con bajo riesgo de eventos tromboembólicos.
Hay un head to head trial de RS vrs bifosfonato que mide un punto primario en microestructura ósea en donde el ranelato como es lógico por su mecanismo de acción aumenta más algunas medidas de calidad ósea. . Osteoporosis International. 2009; 20:163-186(OC3). Por otro lado, vale la pena decir que algunas de las pacientes que participaron en los estudios clínicos previamente citados utilizaron en algún momento bifosfonatos. Entonces, me parece que si no hay adecuada respuesta a bifosfonatos la alternativa de ranelato de estroncio es válida.
TERIPARATIDA
El estudio "Fracture Prevention Trial", realizado en 1637 mujeres postmenopáusicas con DMO baja y al menos una fractura prevalente y que no recibían ni tratamiento hormonal sustitutivo ni ningún otro tratamiento antirresortivo. Fueron agrupadas de manera aleatoria en 3 grupos que recibieron 20 ó 40 µg/día de teriparatida o placebo. Las pacientes que recibieron teriparatida presentaron un incremento en la DMO de la columna lumbar del 9% con 20 µg/día y del 13% con 40 µg/día, así como un incremento en el cuello femoral del 3% con 20 µg/día y del 6% con 40 µg/día. En el radio, la DMO descendió en los 3 grupos estudio (los dos que recibieron teriparatida y los controles), siendo estadísticamente significativo el descenso en el grupo que recibió 40 µg/día con respecto al grupo placebo. Comparados con el grupo placebo. el riesgo de desarrollar una nueva fractura vertebral disminuyó en un 65% en el grupo que recibió 20 µg/día y un 69% en el grupo de 40 µg/día. El riesgo de fracturas no vertebrales disminuyó un 53% en el grupo que recibió 20 µg/día y un 54% en el grupo de 40 µg/día, también comparado con el grupo placebo. (Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster JY, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344; 1434-41)
Otras publicaciones derivadas de este mismo estudio mostraron que la teriparatida disminuía el riesgo de nuevas FV y FNV en aquellas pacientes que por presentan fracturas previas más numerosas y/o más graves tenían más riesgo de nuevas fracturas (Gallagher JC, Genant HK, Crans GG, Vargas Socorro J, Krege JH. Teriparatida reduces the fracture risk associated with increasing number and severity of osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 1583).
Otro estudio aleatorizado, pero realizado en 83 varones afectos de osteoporosis, comparó el efecto sobre el hueso de alendronato, a dosis de 10 mg/día, PTH 1-34, 40 µg /día, y una combinación de ambos. El alendronato se administró durante 30 meses y el tratamiento con PTH comenzó a los 6 meses. Al finalizar el estudio, se observó un incremento estadísticamente significativo en la DMO de la columna lumbar determinada tanto por DXA como por QCT del grupo que recibió sólo PTH en comparación con el que recibió la combinación de PTH y alendronato. Además, la DMO en el cuello femoral fue mayor a los 30 meses en el grupo que recibió sólo PTH que en el otro, cuando a los 18 meses, la DMO en el cuello femoral era inferior.( Finkelstein JS, Hayes A, Hunzelman JL, Wyland JJ, Lee H, Neer RM. The effects of parathyroid hormone, alendronate, or both in men with osteoporosis. N Engl J Med 2003; 349: 1216-26)
Hodsman y cols. realizaron un estudio en 217 mujeres postmenopáusicas afectas de osteoporosis, con una edad media de 64.5 años, a las que se les administró de forma aleatorizada placebo o PTH 1-84 a dosis de 50, 75, o 100 µg). El objetivo principal fue cambios en la densidad mineral ósea de la columna lumbar y el estudio se prolongó durante 1 año.Al finalizar el estudio, la media de incremento en la DMO fue del 3,0, 5,1 y 7,8% en los grupos cuya dosis fue respectivamente 50-, 75- y 100- µg/día, siendo todos los incrementos estadísticamente significativos y claramente dosis-dependiente, Por el contrario no se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en la DMO de la cadera.
El estudio TOP (Treatment of Osteoporosis) efectuado durante 18 meses con 2.532 mujeres postmenopáusicas afectas de osteoporosis siendo el objetivo principal la reducción del riesgo de fractura vertebral , la edad media de las pacientes que participaron en el estudio fue de 64 años y, de ellas, el 19% tenía al menos una fractura vertebral. A los 18 meses, el incremento observado en la densidad mineral ósea de la columna lumbar de las mujeres tratadas con PTH intacta fue del 7% en comparación con el grupo placebo. El riesgo de nueva fractura vertebral descendió en un 66% en el grupo que recibió tratamiento con PTH y este descenso se observó tanto en las mujeres que previamente tenían al menos una fractura vertebral como en las que no. (Greenspan SL, Bone HG, Ettinger MP, Hanley DA, Lindsay R, Zanchetta JR, et al. Effect of recombinant human parathyroid hormone (1-84) on vertebral fracture and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis: A randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146: 326-39 )
Black y cols. publicaron estudio en 238 mujeres afectas de osteoporosis postmenopáusica, el denominado estudio PaTH, a las que se les asignó de manera aleatorizada 100 mg/día de PTH 1-84, (n = 119), alendronato, 10 mg/día (n = 60) o ambos fármacos conjuntamente (n = 59). El estudio se prolongó durante 1 año, siendo el objetivo principal del estudio fue analizar si la combinación de 2 fármacos era superior a cualquiera de los mismos por separado. La DMO aumentó en la columna lumbar en todos los grupos tratados, pero no se apreciaron diferencias estadísticamente significativas entre el incremento observado entre el grupo que recibió PTH sola y el que recibió la combinación de PTH y alendronato. La densidad volumétrica del hueso trabecular de la columna lumbar, determinada por QCT aumentó sustancialmente en todos los grupos, pero en las mujeres que recibieron PTH el aumento fue el doble del obtenido en los otros grupos. La formación ósea, valorada por los marcadores bioquímicos de remodelado óseo, aumentó en el grupo tratado con PTH, pero no fue así en el grupo que recibió PTH y alendronato, lo cual probablemente sugiere que el uso simultáneo de este antirresortivo reduce el efecto anabólico de la PTH, al menos durante los primeros meses de tratamiento (Khosla S. Parathyroid hormone plus alendronate: A combination that does not add up. N Engl J Med 2003; 349-1277-9)
Los efectos secundarios de la teriparatida, recogidos en la serie original de 1943 pacientes de Neer y cols. incluyen náuseas, cefaleas y mareos que aparecieron en las pacientes que recibieron las dosis más elevadas de teriparatida. También se observó hipercalcemia leve, definida como una concentración de calcio sérico superior a 10,6 mg/dl, que se produjo en el 2% de las mujeres que recibieron placebo, en el 11% de las pacientes del grupo de 20 mg de teriparatida y en el 28% entre aquellas del grupo que recibió 40 mg/día. En todos los casos la hipercalcemia fue transitoria y no se requiere monitorización de la calcemia en el tratamiento con teriparatida. En el caso de la PTH 1-84 si que se requiere monitorización de los niveles de calcio, especialmente al principio de los estudios, en base a los datos de los ensayos, ya que el 24% de los pacientes del estudio TOP presentaron hipercalciuria y el 23% hipercalcemia
El efecto tóxico que se ha observado sólo en animales, el osteosarcoma, es el mismo se produce con una dosis de teriparatida o PTH intacta a dosis muy elevadas y durante unos períodos de tiempo equivalentes a varias décadas de tratamiento en humanos, que no son equiparables a las administradas en humano. De hecho, las dosis con la que han aparecido osteosarcomas en ratas son de 20 a 58 veces superiores a las indicadas terapéuticamente.
Situacion clínica para uso de teripatida
Debido al costo de la teriparatida en este momento es útil en osteoporosis grave, como pacientes con múltiples fracturas osteoporóticas o con un densidad mineral ósea muy baja (Tscore inferior a -3,5) en aquellos casos en los que los pacientes no toleren otros tratamientos y tengan un elevado riesgo de fractura y en aquellos casos en los que exista una mala respuesta terapéutica a otros fármacos( aparición de fracturas recurrentes o un descenso importante, documentado y sostenido de la densidad mineral ósea pese al tratamiento antirresortivo).
RANELATO DE ESTRONCIO
Los dos principales ensayos clínicos realizados (SOTI y TROPOS) fueron realizados sobre mujeres posmenopáusicas osteopénicas y con elevada prevalencia de fracturas osteoporóticas previas de vértebras lumbares o de cadera (mayoritariamente del cuello del fémur), con una edad medida a los 75 años. Ambos fueron doblemente ciegos y controlados con placebo, con una duración de tratamiento de tras años. En todos los casos, las pacientes recibieron ranelato de estroncio por vía oral en dosis de 2 g/24 h o placebo; asimismo, todas ellas recibieron un suplemento de calcio y vitamina D durante el estudio.
El estudio SOTI ( Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention ) se realizó sobre 1.649 mujeres osteoporóticas, con elevada prevalencia de fracturas vertebrales y mayores de 70 años. Al cabo de un año, la incidencia de nuevas fracturas vertebrales fue del 6,1% con estroncio y del 11,8% con placebo, lo que supone una reducción del 49% en el riesgo relativo. A los tres años, las incidencias fueron del 20,9% y 32,8%, respectivamente, con una reducción del riesgo del 41%. Considerando exclusivamente los cuadros de fractura vertebral clínica, las incidencias a los tres años fueron del 11,3% y 17,4%, con una reducción del 38%. se apreció al final del estudio un aumento de la densidad mineral ósea vertebral del 14,4%. En todos los casos, las diferencias observadas fueron estadísticamente significativas.
El estudio TROPOS ( TReatment Of Peripheral Osteoporosis Study ) se llevó a cabo sobre 5.091 mujeres osteoporóticas con una edad media de 77 años y con alta prevalencia de fracturas osteoporóticas vertebrales o de cadera. Al cabo de tres años de tratamiento, el ranelato de estroncio redujo en un 39% el riesgo de nuevas fracturas vertebrales y en un 36% el de fracturas de cadera. La densidad mineral ósea en el cuello femoral aumentó en término medio un 8,2%.
En cuanto a los pacientes osteopénicos (sin fracturas óseas osteoporóticas previas), la administración del ranelato de estroncio redujo el riesgo de fractura vertebral en un 72% ,al cabo de tres años (3,6% con estroncio y 12,0% con placebo) y en un 36% (4,3/6,4%) en el caso de fractura de cuello femoral.
En general, los efectos adversos asociados al tratamiento han sido leves y de carácter transitorio. Los más comunes son de naturaleza digestiva: náuseas (3,8%) y diarrea (2,9%). La incidencia de cefalea es menos frecuente (0,9%). Un 2,2% de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos de referencia han abandonado el tratamiento como consecuencia de la incidencia de efectos adversos, fundamentalmente debido a la aparición de náusas.
Es importante destacar, asimismo, el aumento de un 50% del riesgo de tromboembolismo venoso entre las pacientes tratadas durante el primer año de tratamiento, siendo incluso mayor (70%) para el tromboembolismo pulmonar. Este riesgo parece ser invariable en años sucesivos del tratamiento.
El teriparatide es un análogo del PTH que esta formado por los primeros 34 aminoácidos y cumple su función al favorecer la función del osteoblasto a nivel óseo, a pesar de que su función va dirigida a mantener los niveles de calcio en un rango estrecho sacando en parte calcio del hueso(resorción), la administración intermitente favorece la síntesis ósea más que la resorción, al menos en los primeros meses. La efectividad de la PTH se ha demostrado tanto con el teriparatide como con la preparación síntetica de 1-84 dsponible solo en Europa, lamentablemente la mayoría de los estudios buscan DMO como punto primario pero apesar de ello si ha demostrado reducir riesgo de fractura vertebral y no vertebral. En el FPT que estudio postmenopaúsicas con al menos 1 fractura vertebral empleo 20 y 40 ug de teriparatide por 18 meses y demostraron que la DMO se elevó en columna y cadera 6% y 3% en el grupo de 20 ug y 13% y 6% en el de 40ug. Se ha demostrado valores similares con estudios más pequeños; por ejemplo un estudio de 18 meses con 40ug mejoró DMO columna en 13,5% y 3% en cadera; otro de 11 meses con 20ug logró 6% y 1,5%. Los estudios con 1-84 tambien han demostrado eficacia similar como el estudio TOP con 100ug(equivale 40ug 1-34) por 18 meses en postmenopaúsicas con o sin fractura que mejoró DMO en columna un 6,9% y 2,5% cadera. En cuanto a fracturas el FPT demostró reducción fracturas vertebrales y no vertebrales que fue significativa con respecto a placebo pero no diferentes en cuanto a dosis empleada( a pesar de cambios significativos en DMO) por ello se emplea actualmente 20 y no 40ug(otro claro ejemplo de porque los puntos intermedios no reflejan la realidad de una intervención). El riesgo relativo fue 35% y 31% a nivel de columna (20ug y 40ug) y 47% y 46% en no vertebrales. No hubo suficientes casos para valorar Cadera. En el estudio TOP con 1-84 el riesgo relativo para columna fue de 42% y no hubo cambios en cuanto a fracturas no vertebrales. Lo anterior posiblemente porque la población del FPT era de mayor riesgo que la del TOP( eran más viejas 69 vs 64 y tenían más fracturas 2,3 fracturas por paciente en FPT vs 80% sin fractura en TOP) lo que es congruente con la indicación actual de emplearse solo en pacientes de alto riesgo. Con respecto a efectos adversos se han descrito náuseas, vómitos, cefaleas, hipotensión postural, crisis de gota y de las más relevantes hipercalcemia, hipercalciuría y el famoso riesgo de osteosarcoma. Con respecto a la hipercalcemia e hipercalciuría no son tan frecuentes, 11% en un estudio en forma aislada, 3% fue persistente; la hipercalciuria que se ha reportado rara vez excede el indice calcio/creatinina de 0.4 y nunca se han reportado casos de nefrocalcinosis. Además estos hallazgos fueron más prevalentes con las dosis más altas que raramente son empleadas. Se manejan usualmente con disminuir dosis de calcio suplementario. Con respecto al riesgo de osteosarcoma con la exposición de más de 300mil pacientes solo se ha documentado 1 caso que no pudo relacionarsele causalidad y que proporcionalmente esta dentro de la incidencia esperable para la población general. Toda la alarma nació del estudio con las ratas de fisher 344, pero en ellas se empleó dosis de 3 a 60 veces mayores a las empleadas en humanos y eran ratas que de base tenían un riesgo 1000 veces mayor a desarrollar osteosarcoma que los humanos. A pesar de ello FDA limitó el empleo de teriparatide a un máximo de 2 años.
sigue..
Como se mencionó previamente el perfil de paciente que puede emplear teriparatide es el o la osteoporótica de alto riesgo, es decir aquella con T score de -3,5 aún sin fracturas o -2,5% con una fractura de fragilidad que se sigue fracturando a pesar de 1 año de bifosfonatos; los intolerantes a los bifosfonatos o que tengan contraindicaciones a ellos y por su mecanismo de acción la osteoporosis inducida por esteroides donde la fisiopatología inicial es la disminución en la síntesis. Recordar siempre evaluar previamente al paciente que va a recibir teriparatide con una función renal, fósforo,calcio y calcemia, FA ósea(dispara riesgo osteosarcoma) y vit D(hiperpara 2 no dx).
Con respecto al ranelato de estroncio(RS) es un medicamento nuevo que es considerado anabólico aunque posee efectos antiresortivos al frenar los osteoclástos. Su mecanismo de acción dual es ejercido por una parte al mimetizar los efectos del calcio sobre el receptor sensible a cationes que va por un lado a favorecer la proliferación osteoblástica y la formación de hueso y por otro lado, a través de este mismo receptor, estimular la apoptosis de los osteoclástos. El otro mecanismo del RS es estimular la osteoprotegerina que va a funcionar como receptor señuelo para el RANKL y así disminuir la osteoclastogénesis; se dice que disminuye per se la formación de RANKL. Con respecto a su efectividad existen 2 grandes estudios de cerca de 5 años con un buen diseño que indican que RS realmente es efectivo:
SOTI: Evaluó la eficacia del RS en prevenir una nueva fractura vertebral en mujeres postmenopaúsicas (70años) ya fracturadas en columna(87% del total). Disminuyó el riesgo de una nueva fractura vertebral en un 41% a 3 años(NNT de 9) y en un 38% las clínicas con un NNT de 17. En un análisis de 4 años demostró una reducción del 33%.
TROPOS: Este estudio por su parte evaluó la eficacia de RS pero en fracturas no vertebrales como punto primario. a los tres años de seguimiento RS disminuyó en forma absoluta el riesgo de una fractura no vertebral en un 1,9% para un NNT de 54, sin diferencias significativas en cadera salvo el subgrupo de alto riesgo para cadera que eran aquellas con más de 74 años con un T score de cuello femoral < -3 DS donde hubo una reducción absoluta del 2,1% para un NNT de 48. En el análisis de 5 años se observó que RS disminuía un 16% el riesgo relativo de fracturas no vertebrales y en el subgrupo de alto riesgo en cadera en un 43%.
Debido a que las poblaciones del SOTI y TROPOS eran relativamente homogéneas se hizo un análisis con ambas poblaciones y se demostró que RS es efectivo en un amplio grupo poblacional como lo son las postmenopáusicas jóvenes(50 a 60) y las muy añosas(>80). por ejemplo en fracturas vertebrales dicho estudio estableció que disminuía un 37%, 42% y 32% el riesgo de fractura en las postmenopaúsicas de <70, 70-80 y >80 respectivamente. Es importante mencionar la relación con respecto a DMO ya que en dichos estudios se ha demostrado elevaciones muy significativas.Por ejemplo en el SOTI la DMO a tres años mejoró en 12,7% 7,2% y 8,6% a nivel de columna, cuello femoral y cadera total, pero de ello hasta un 50% es un fenómeno de “resaltamiento” debido al peso molecular del RS al fijarse a los cristales de hidroxiapatita. A pesar de ello se ha establecido la relación de que por cada 1% que mejore la DMO en el primer año en cuello femoral se reducirá un 3% el riesgo de una fractura vertebral a 3 años. En cadera es similar: por cada 1% de mejoría en DMO al 3 año se asocia con una disminución del riesgo de cadera del 7%. Con respecto a efectos adversos hasta la fecha se describen como leves y transitorios siendo los más frecuentes las nauseas y la diarrea que tienden a desaparecer después del tercer mes. Se ha descrito también una muy discreta tendencia a tromboembolismo (0,9% vs 0,6%) contra placebo y un par de casos de síndrome de DRESS. A pesar de que aún faltan estudios este medicamento se perfila como una opción en la prevención y tratamiento( hasta como primera línea) de la osteoporosis postmenopáusica y por su mecanismo de acción podría resultar útil también en el manejo de la osteoporosis inducida por esteroides.
Hola!!
Cuál es la eficacia en la reducción de fracturas de teriparatide y ranelato de stroncio?
En un estudio randomizado a doble ciego se comparó el teriparatide con alendronato en 428 mujeres y hombres con osteoporosis (edades entre los 22 y los 89 años) quienes habían recibido glucocorticoides en los últimos 3 meses (prednisona equivalente, 5 mg diariamente o más).
Un total de 214 pacientes recibieron 20ug de teriparatide diariamente y 214 recibieron 10mg de alendronato diariamente. El resultado primario fueron los cambios en la densidad mineral ósea de la columna lumbar. Resultados secundarios incluyen cambios en la densidad mineral ósea total de cadera y en los marcadores óseos y la incidencia de fracturas.
Como resultado se obtuvo aumento de la densidad mineral ósea de la columna lumbar tiene mayor incremento en el grupo de teriparatide que en el grupo de alendronato ((7.2}0.7%
vs. 3.4}0.7%, P<0.001). A los 12 meses se vio incremento mayor de la densidad mineral ósea a nivel de cadera en el grupo de teriparatide, menos fracturas vertebrales se vieron en el grupo del teriparatide que en el grupo del alendronato (0.6% vs. 6.1%, P = 0.004), la incidencia de fracturas no vertebrales fue similar en ambos grupos (5.6% vs. 3.7%, P = 0.36). (Mechanisms of Anabolic Therapies for Osteoporosis, n engl j med 357;9 www.nejm.906 org august 30, 2007), (Teriparatide, Osteoporosis, Calcium, and Vitamin D, n engl j med 353;6 www.nejm.org august 11, 2005)
En un estudio que evalúa la eficacia del ranelato de stroncio en prevención de fracturas vertebrales, en un estudio de fase3, se asignaron 1649 mujeres postmenopausicas con osteoporosis recibieron 2 g de ranelato de stroincio por día o plecebo por un plazo de 3 años, se le dio un suplemento de calcio y vitam D a los pacientes durante el estudio y como resultado se obtuvo con respecto a nuevas fracturas vertebrales una reducción del 49% en el primer año de tratamiento y un 41 % durante el periodo de los 3 años de estudio ( riesgo relativo del 0.59;95 percentil de intervalo de confianza 0.48 a 0.73).
El Ranelato de stroncio incrementa la densidad mineral ósea a 36 meses de estudio por 14.4% en la espina lumbar y 8.3% en el cuello del fémur (P menos 0.001) (The Effects of Strontium Ranelate on the Risk of Vertebral Fracture in Women with Postmenopausal Osteoporosis, n engl j med 350;5 www.nejm.org january 29, 2004)
Efectos secundarios más frecuentes?
Con respecto al ranelato de stroncio el principal evento adverso fue la diarrea que ocurrió en un 6.1% en el grupo de ranelato de stroncio y en un 3.6% del grupo con placebo con una P=0.02 sin embargo esto desapareció luego de los primeros 3 meses, también se encontró una baja incidencia de gastritis en pacientes con ranelato de stroncio, diagnosticados clínicamente por los investigadores con respecto al placebo (3.6% vrs 5.5% P=0.07). Las concentraciones de calcio sérico fueron bajas y las concentraciones de fósforo sérico fueron altas en pacientes tratados con ranelato de stroncio en comparación con el grupo control a 3 meses. (The Effects of Strontium Ranelate on the Risk of Vertebral Fracture in Women with Postmenopausal Osteoporosis, n engl j med 350;5 www.nejm.org january 29, 2004)
Como efectos adversos encontrados con el teriparatide tenemos la hipercalcemia y la hiperuricemia con un total de calcio en suero mayor a 10.5 mg/dl luego de más de 16 horas de haberse daministrado la droga en estudio, y con respecto al urato se encontraron concentraciones de más de 9.0 mg/dl. (Teriparatide or Alendronate in Glucocorticoid-Induced Osteoporosis, n engl j med 357;20 www.nejm.org 2028 november 15, 2007)
En qué tipo de situación clínica se vuelven fármacos de elección?
Se pueden utilizar en pacientes post-menopáusicas que presenten osteoporosis y que por alguna razón no puedan utilizar el tratamientos de uso habitual.
Con respecto al tratamiento con teriparatide y ranelato de estroncio:
Teriparatide, conocido como Forteo, es un fragmento amino terminal recombinante de la hormona paratiroidea. El teriparatide se une al receptor de PTH y produce el mismo efecto biológico de la PTH a nivel de hueso y de riñón. Su efecto sobre masa ósea y formación/resorción ósea es muy dependiente de los niveles sanguíneos del medicamento. En casos de infusión continua del teriparatide, hay aumento en los niveles de PTH y por ende hay mayor cantidad de resorción ósea. En casos de inyección intermitente del medicamento, hay elevaciones transitorias del mismo, favoreciendo la estimulación de osteoblastos y así la formación ósea, de predominio en superficie trabecular, endocortical, endosteal y periosteal. El efecto anabólico del teriparatide se manifiesta en aumento de masa esquelética, osteoblastos y osteoclastos, permitiendo mayor remodelamiento óseo y con ello mayor fuerza ósea.
Ranelato de estroncio, conocido como Protelos, está compuesto por 2 átomos de estroncio y una molécula de ácido ranélico. Estimula la formación ósea al mismo tiempo que inhibe la resorción ósea por medio de estimulación de la formación de osteoblastos, inhibición de la formación de osteoclastos y activación de los receptores sensibles a calcio. Se aplica una vez por día. Este medicamento se distribuye a lo largo del hueso, teniendo el estroncio mayor absorción de rayos X que el calcio, por ello la DEXA puede mostrar en pacientes con este medicamento una falsa elevación de DMO.
1. Cuál es la eficacia en reducción de fracturas?
Teriparatide: Un estudio compuesto por 3 etapas, la primera de 30 meses de duración comparando la DMO y recambio óseo en ptes tratados con alendronato, teriparatide o ambos. Se dió seguimiento a 42 semanas en las cuales los pacientes que tenían teriparatide en su tratamiento lo suspendieron por las 12 semanas extras y en la semana 42, se reinició el tratamiento con teriparatide hasta llegar a la semana 54. En este estudio se vio que hubo aumento en DMO en columna postero-anterior y lateral en 12,5 ± 1,5% y 16,9 ± 1,7% respectivamente durante los primeros 12 meses de tx con teriparatide y de 5,2% ± 0,8% y 6,2% ± 1,8% respectivamente con el reinicio del tratamiento. Se evidenció mayor aumento en osteocalcina, propéptido N-terminal de colágeno tipo 1 y de N-telopéptido durante la primera administración del teriparatide (J Clin Endocrinol Metab 94: 2495–2501, 2009).
Ranelato de estroncio: En 2 estudios SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) y TROPOS (TReatment Of Peripheral Osteoporosis), de 3 años de seguimiento en mujeres postmenopaúsicas, se evidenció disminución en tasa de fracturas no vertebrales de hasta un 41%, reducción de tasa de fracturas vertebrales en 39% y en fracturas de cadera un 36%, con aumento en DMO de columna lumbar en 14.4%, aumento en cuello femoral del 8.2-8.3% y de cadera total en 9.8% en comparación con placebo (N Engl J Med 2004;35:459—68) (J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2816—22). En análisis post-hoc de estos estudios, luego de tx por 3 años con ranelato de estroncio, se asoció cada punto porcentual de aumento en DMO en cuello femoral y femur proximal con 3% y 2% respectivamente de reducción en riesgo de nuevas fracturas vertebrales. Se vió cambio en DMO de cuello femoral y de femur proximal total de 76 y 74% respectivamente, explicando así la reducción en fracturas vertebrales observadas durante el tx. No se mostró asociación significativa en cambios a 3 años en cuanto a DMO e incidencia de nuevas fracturas no-vertebrales. Si se encontró asociación entre DMO en cuello femoral y DMO para femur proximal total, con aumento en DMO en cuello femoral luego de 1 año y reducción en incidencia de nuevas fracturas vertebrales luego de 3 años de tx (J Clin Endocrinol Metab 92:3076–3081, 2007).
2. Efectos adversos más frecuentes.
Teriparatide: Se ha reportado mayor incidencia de osteosarcomas en ratas tratadas con este medicamento. En humanaos se ha reportado de forma más frecuente la hipercalcemia que generalmente es transitoria sin necesidad de suspender el tratamiento y la hipercalciuria en algunos pacientes. Puede asociarse también con calambres y reacciones de irritación local en los sitios de inyección del fármaco.
Ranlelato de estroncio: No produce tanta toxicidad gastrointestinal en comparación con bifosfonatos. Puede producir nauseas y diarrea de forma transitoria, generalmente desaparecen luego de los primeros 3 meses, cefalea y dermatitis/eczema que fueron los efectos adversos más frecuentemente reportados en los estudios clínicos. Se ha reportado además hipocalcemia y disminución sérico de PTH, asociado a hiperfosfatemia. Hay que tener precaución en cuanto a que el estroncio interfiere con los métodos de colorimetría para la determinación sérica y urinaria de calcio. Se recomienda por lo tanto la utilización de emisión atómica o métodos de absorción por espectroscopía para asegurar una medición confiable. En estudios con este medicamento, hubo evidencia de varios casos de trombosis venosa, incluyendo trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar (RR 1.42, 95% CI) en comparación con placebo. Hay descrita además, elevación de CPK en 1% de ptes con ranelato de estroncio vrs 0.4% de ptes con placebo, situación que generalmente tuvo resolución sin suspender el fármaco.
3. En qué tipo de situación clínica se vuelven fármacos de elección?
Teriparatide: De acuerdo a la Sociedad de Menopausia de Norte América, el teriparatide se recomienda para pacientes en alto riesgo de fractura tales como aquellas pacientes con fracturas previas y T-score <-3. También se recomienda en casos en los que los bifosfonatos han fallado. Ha mostrado ser efectiva en casos de desórdenes genéticos de mineralización ósea tales como la hipofosfatasia (deficiencia de fosfatasa alcalina) (J Clin Endocrinol Metab 95: 1007–1012, 2010). Está aprobado para su utilización en pacientes con osteoporosis inducida por glucocorticoides.
Ranelato de estroncio: Se recomienda para pacientes posmenopáusicas con osteoporosis, que no tengan factores de riesgo para trombosis venosas. No es tratamiento de primera elección para osteoporosis en este momento.
Saludos...
Feliz domingo a todos he aquí mis respuestas:
1. Cuál es la eficacia en reducción de fracturas?
*-Teriparatide:
El estudio pivote de Teriparatide es el Fracture Prevention Trial (FPT) (donde se determino que la mejor dosis basado en riesgo/benefcio era de 20 microgramos). El FPT era teriparatide 20 microgramos, 40 microgramos vs placebo. El estudio se interrumpió a lo 21 meses de tratamiento debido a preocupaciones de seguridad animal. El punto final primario del estudio fue la prevención de nueva fractura vertebral. En el FPT se redujo la incidencia de fracturas vertebrales nuevas y fracturas no/vertebrales comparadas con el placebo, 5% vs 14% (reducción relativa del riesgo del 65 % con p <0.001). Esta reducci[on se correlacionada con la disminución de la incidencia de fracturas con teriparatide versus placebo de 49 fracturas vertebrales por cada 1000, lo que previene una nueva fractura vertebral por cada 12 pacientes - año de tratamiento. El número necesario para tratar para evitar una fractura era de 8 y para una fractura de moderada a severa era de 9. Para las fracturas no vertebrales en 21 meses de tratamiento, aunque no existieron diferencias significativas entre los diferentes grupos a nivel de nuevas fracturas o fracturas de fragilidad de cadera. existio en general una reducción significativa de la mismas. La reducción relativa del riesgo fue de un 53% para al menos una nueva fractura de fragildiad y de un 35% para al menos una fractura no vertebral nueva.
Las mujeres que interrumpieron el tratamiento en el FPT a los 18 meses se siguieton en un estudio de seguimiento. En este estudio de seguimiento 28% de las pacientes recibieron otros tratamientos para la osteoporosis, a los 18 meses 47% y a los 30 meses 60%. En este estudio de seguimiento se sostuvo el beneficio de reducción de la fractura con una reducción del riesgo del 41% de al menos una nueva fractura vertebral. Las pacientes que no tuvieron asociación de medicamentos en el estudio de seguimiento 10.3% de los pacientes con teriparatide y 16.4% de los pacientes con placebo, en los cuales no se les asocio otro medicamento durante el estudio de seguimiento, tuvieron una fractura vertebral (una reducción relativa del riesgo de un 37%; p¡0,08). El efecto no se mantuvo en el estudio de seguimiento de 30 meses sin tratamiento para las fracturas no vertebrales.
Existen también estudios de eficacia en la reducción del riesgo de fractura en pacientes que toman esteroides.Los resultados según se documenta en algunos estudios son independientes de la edad, función renal, diferentes niveles de valores de DMO pretratamiento y marcadores óseos, o historia de prevalencia de fractura.
Así mismo se esta explorando el uso de este medicamento en combinación con otros agentes:
- En combinación con raloxifeno, se ven mejores los efectos en DMO.
- En combinación con bifosfonatos: pareciera ser que los bifosfonatos en combinación disminuyen la acumulación ósea del teriparatide.
- Se esta estudiando la terapia secuencial, el uso de teriparatide en primero o en segundo lugar (no combinados, secuencial): se ha recomendado dar un espacio de 6 meses de suspension del bifosfonato antes de iniciar el medicamento, sin embardo los estudios parecieran indicar que sin o con el período de lavado no han existido diferencias. La estrategia de utilizarlo de primero, y luego bifosfonatos pareciera ser más atractiva por mejor efectos clínicos.
*- Ranelato de estroncio:
Hay dos estudios principales de eficacia el SOTI y el TROPOS:
a. SOTI: El número de pacientes con una fractura vertebral se redujo en un 49% (P<0.001) en el primer año y en un 41% (P<0.001) al final de tres años. El estudio era para fracturas vertebrales.
b. TROPOS: Respecto a la reducción del riesgo de la fracturas no vertebrales, el riesgo relativo se redujo en un 16% en 3 años. al compararse con placebo(P=0.04). Adicionalmente, se reduco el riesgo de fracturas de fragilidad en un 19% (P=0.031. Con respecto a la reducción de fracturas vertebrales en pacientes sin prevalencia de fracturas vertebrales previo a empezar el tratamiento, el ranelato disminuyo en un 45% (P<0.001), el riesgo de la primera fractura.
2. Efectos adversos más frecuentes.
1. Teriparatide:
a. Niveles de calcio mayores, por lo que se deben de monitorizar, pareciera ser de poca relevancia clínica. En el prospecto se indica que debe administrarse con cuidado en paciente con urolitiasis. Y bueno en ese sentido la hidratación es muy importante.
b. En ratas se reporto la aparición de osteosarcomas, pero no se ha documentado dicho efecto en estudios oncogénicos en humanos. Se ha reportado un caso sin tener alguna relación de causalidad.
Ranelato de estroncio:
Los efectos adversos más frecuentemente reportados son:
- cefalea
- naúseaa y vómito
- diarrea
- dermatitis y eczema
- alopecoia
- Trombosis venosa profunda
- Alteración en el estado de la conciencia
- Pérdida de la conciencia
- Convulsiones.
3. En qué tipo de situación clínica se vuelven fármacos de elección?
En aquellos pacienes de alto riesgo, en los cuales se intenta via los bifosfonatos, disminuir la pérdidad de hueso via tratamientos antiresortivos, como los bifosfonatos, puede no ser la mejor forma de prevenir una fractura, y en estos casos los tratamiento anabólicos como el ranelato de estroncio o el teriparatide puede tener valor. No obstante el principal problema es el costo de estos medicamentos.
Las guias mencionan el teriparatide medicamento para el uso en pacientes de alto riesgo (USA, CANADA). Las guías NICE y las guías de las Asociación Europea de Aspectos Clínicos y Económicos de la Osteoporosis y la Osteoartritis y el NHS recomiendan el teriparatide recomiendan el teriparatide en personas intolerantes o sin respuesta a los bifosfonatos y con una densidad mineral ósea baja.
Aunque el teriparatide ha demostrado efectividad en diferentes indicaciones, su uso se encuentra limitado por el costo, por lo que se debe de dejar para casos de fracturas de alto riesgo.
Con base en los estudios el ranelato de estroncio pareciera ser una buena opción en pacientes añosos. Las guías lo colocan
En las guías NICE y en las Europeas previamente mencionadas lo ponen en segunda línea.
1. Cuál es la eficacia en reducción de fracturass?
Teriparatide: estudio publicado 2001 NEJM: reducción de fracturas vertebrales en osteoporosis severa fue de un 65% y de no vertebrales de un 53%; en el estudio EFOS evidenció reducción de fracturas a los 12-18 m de tratamiento en un 42%
Ranelato de estroncio: estudio SOTI con 1649 mujeres postmenopaúsicas con osteoporosis vertebral se redujo el riesgo de una nueva fractura en un 49% al año de tratamiento y de un 41 % a los 3 años; estudio Tropos 3640 mujeres postmenoaúsicas de 70 años o más evidenció reducción de riesgo de fracturas no vertebrales en un 16%; en cadera no fue una reducción significativa; en el subgrupo de alto riesgo ( mayore a 74 años con T- score menor o igual a -3.0) si redujo el riesgo de fractura de cadera en un 36%. Con respecto a las fracturas vertebrales se redujo el riesgo de una nueva fractura en un 39% a lo largo de 3 años; en el subgrupo de pacientes sin fractura vertebral de previo la reducción de fractura fue de un 45%
2. Efectos adversos más frecuentes.
Teriparatide: nausea, cefalea, depression, fatiga, dolor en extremidades, hipercalcemia transitoria. Existen reportes de osteosarcoma en ratas pero en SH esto no se ha evidenciado
Ranelato de estroncio: nauseas (7.2%), cefalea, diarrea (6.7%), dermatitis y eccema (5.5%) Se han reportado pocos casos, cerca de 16, de Síndrome de DRESS (del ingles Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms). En la extension de SOTI y TROPOS por 3 años más no se reportó ningún caso de DRESS, se redujo las nauseas (0.9%), la diarrea (2.7%), la dermatitis y eccema (0.2 y 0.3%), en porcentaje similar se presentó la pérdida de memoria y alteraciones en la conciencia. Se ha observado mayor número de casos de TVP pero no se ha podido asociar a efecto del fármaco.
3. En qué tipo de situación clínica se vuelven fármacos de elección.
Con teriparatide ante las limitaciones por duración de tratamiento (estudios son hasta 18 m) y por su alto costo, su uso se reserva a osteoporosis con alto riesgo de fractura o de segunda línea de tratamiento (no respuesta adecuada o intolerancia a los bifosfonatos) También podría ser util en casos donde exista importante dolor vertebral.
Con ranelato de estroncio es importante recordar que ha demostrado reducción de riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales en mayores a 80 años en un 32% y un 37% respectivamente, sgue considerándose de segunda línea de tratamiento.
Al ser ambos agentes anabólicos podría considerarse su uso en pacientes con Z score menor a -2.0 que no han logrado alcanzar pico óseo máximo a pesar de no existir evidencia científica de esto
Teriparatide
El Teriparatide es la forma recombinante humana de los primeros 34 aminoácidos de la PTH. La dosis es de 20 ug/día SC. A dosis de 20ug/día tiene un estímulo pulsátil y la misma acción osteoclástica activa la acción osteoblástica.
Existen varios estudios con teriparatide que mencionan la reducción tanto de fracturas vertebrales como no vertebrales.
J Clin Endocrinol Metab 90: 1583–1587, 2005 donde se menciona que Teriparatide reduce el riesgo de fractura asociado con un incremento en el número y severidad de fracturas por osteoporosis.
Arch Intern Med. 2004; 164:2024-2030 donde se concluye que la reducción del riesgo de fractura vertebral con teriparatide persiste por al menos 18 meses después de suspenderlo.
J Clin Endocrinol Metab 87: 4528–4535, 2002 donde se comparó el efecto de teriparatide con alendronato en la DMO y la incidencia de fractura no vertebral en 146 mujeres postmenopausicas con osteoporosis. La duración del tratamiento fue de 14 meses. Teriparatide incremento la DMO lumbar en forma significativa mas que alendronato (P < 0.001). La DMO lumbar incremento en 12.2% con teriparatide y 5.6% con alendronato. Teriparatide incremento la DMO de fémur y del esqueleto en total más que alendronato, pero la DMO del tercio distal del radio disminuyó comparado con alendronato (P < 0.05). La incidencia de fractura no vertebral fue significativamente menor en el grupo con teriparatide (P < 0.05).
Los efectos secundarios más frecuentes son cefalea y naúseas, algunos hicieron hipercalcemias transitorias asintomáticas. Se ha observado que en ratas aparecieron osteosarcomas; ante esto el tratamiento debe usarse no más de un año y luego usar bifosfonatos.
Teriparatide esta indicado para el tratamiento de mujeres postmenopaúsicas con osteoporosis quienes tienen alto riesgo de fractura. Estas mujeres incluyen mujeres con historia de fractura osteoporótica, o quienes tienen múltiples factores de riesgo de fractura, o en quienes han fallado o son intolerantes a otras terapias. Además está indicado en hombres con osteoporosis hipogonadal quienes tienen alto riesgo de fractura. Además es un medicamento de alto valor económico, una razón más para no ser de primera línea.
Ranelato de estroncio
El estroncio se comporta de forma parecida al calcio. Se distribuye en el plasma, el LEC, tejidos blandos y el esqueleto. Se une a proteinas sericas y se elimina por la orina y las heces. Se absorbe el 25-30% si se administra solo, absorcion que disminuye si se administra con calcio o con alimentos. Su absorcion es activa y pasiva, la activa es dependiente de la vitamina D. El estroncio, como catión divalente, no se metaboliza. En estudios realizados el estroncio inhibe la resorcion osea y aumenta la replicacion de celulas preosteoblasticas y, secundariamente, la sintesis de matriz colagena. El ranelato de estroncio se compone de una parte orgánica (acido ranélico) y de 2 átomos de estroncio, se absorbe por vía oral y su biodisponibilidad absoluta es del 20-25%. El estroncio se une poco a proteinas y posee una gran afinidad por el tejido óseo. El ranelato de estroncio tiene efectos in vitro sobre las celulas oseas, e incrementa la sintesis de ADN y la sintesis de proteinas colagenas y no colagenas. Ademas, inhibe la resorcion osea al disminuir la diferenciacion de los preosteoclastos, e incrementa la replicacion de celulas preosteoblasticas y la formacion ósea.
La dosis minima de ranelato de estroncio efectiva para prevenir la perdida osea seria de 1 g/dia y la que ofrece una mejor combinacion de eficacia es de 2 g/dia. Los estudios de prevención de fracturas vertebrales (SOTI= 1649 ptes) y de fracturas perifericas (TROPOS= 5091 ptes), realizados con 2 g/dia de ranelato de estroncio frente a placebo encuentran una reducción de las fracturas vertebrales del 49% en el primer año y del 41% a los 3 años, con un incremento de la densidad mineral osea del 6,8 y del 8,1%, frente a las cifras basales y placebo, respectivamente. Respecto a las fracturas no vertebrales en mujeres con alto riesgo de fracturas (mujeres ≥ 74 años y densidad mineral ósea en el cuello de fémur con T score ≤ -3) se asocia a una reducción del riesgo de fracturas de cadera del 36%. El incremento de la densidad mineral ósea para el cuello de fémur del 2,85 y el 4,1% y para la cadera total del 3,58 y el 4,9%, frente a las cifras basales y con placebo, respectivamente.
Los episodios adversos fueron escasos y el más frecuente fue la diarrea (6,1%), que desaparecía después de los primeros 3 meses, otros fueron náuseas, cefalea, irritación cutánea.
Es un medicamento con pocos efectos adversos pero que ha sido dejado como un medicamento de segunda línea después de los bifosfonatos; como se dijo no hay estudios comparativos directos entre ranelato de estrocio y bifosfonatos. Por el momento se utiliza en pacientes mujeres postmenopáusicas con osteoporosis que no hayan tolerado o hayan sido resistentes a los bifosfonatos.
Hola todos: los estudios revisados en general fueron los mismos y al final el post de esta semana se volvió muy repetitivo. Sin embargo, me parecen algunos obviaron unos cuantos detalles:
1. Sí hay datos de reducción de fracturas no vertebrales, incluyendo fracturas de cadera, con teriparatide. Sin embargo, hay que tomar en cuenta que el estudio publicado en el NEJM con este fármaco es de prevención secundaria, incluyendo pacientes con fractura vertebral por lo que son pacientes de mayor riesgo. Esta limitante como habíamos visto con los bifosfonatos, se presenta en la mayoría de los estudios.
2. Por qué está aprobado para un uso máximo de 18 meses? El estudio fase III estaba previsto para una mayor duración, pero cuando tenían 18 meses de seguimiento en promedio el estudio se detuvo por el reporte de osteosarcomas en ratas. Lean la letra menuda de la publicación donde se explica este punto. Por lo tanto, no hay experiencia en humanos con más allá de 18-24 meses de uso. Como lo mencionaron algunos, una vez que se suspende el fármaco, de forma temprana se mantiene el efecto pero éste se pierde a largo plazo por lo que hay que continuarlo con alguna otra alternativa como los bifosfonatos. Coincido con los compañeros que lo mencionaron que hasta ahora pareciera que el riesgo de osteosarcoma en seres humanos es mínimo y ya se cuenta con un pool significativo de pacientes para sacar conclusiones al respecto.
3. Aquí es donde viene el dilema de cuándo usarlo. Muchos mencionaron que en osteporosis severa, posterior a fallo con bifosfonatos o cuando se presenta fracturas a pesar del uso de estos fármacos. Sin embargo, si los usamos después de bifosfonatos también la eficacia va a ser menor. Por otro lado, si también lo usamos en el paciente post fractura de cadera, siendo el caso más severo, virgen de tratamietno (con mejor posibilidad de respuesta), aquí el dilema es escoger teriparatide vs bifosfonato. Hay que recordar que el HORIZON-FRT es el único estudio en osteoporosis que ha mostrado reducción en mortalidad. Por lo tanto, si tomamos estos factores en cuenta, cuál es el papel real? Si a esto sumamos costo, en qué situación clínica se vuelve de primera elección?
4. Con el ranelato de stroncio, a pesar de mostrar aumentos similares de magnitud de DMO con el teriparatide, hay que tomar en cuenta la interferencia que produce el depósito de stroncio como tal. A pesar de ello, hay reducción de fracturas tanto vertebrales como no vertebrales. No hay estudios comparativos directos con teriparatide. Tampoco contamos con muchos datos de terapia secuencial con bifosfonatos. Recuerden que en SOTI y TROPOS se excluyeron a los pacientes que hubiesen usado bifosfonatos por más de 2 semanas en el último año.
En conclusión, todo parece indicar que estas terapias producen mayores beneficios en pacientes que no han sido expuestos a bifosfonatos previamente. A pesar de la recomendación de usarlos en estos momentos como segunda línea después de falla o intolerancia a bifosfonatos, la eficacia en este contexto no está demostrado y sabemos que los bifosfonatos atenúan su efecto. Por lo tanto, creo que hay que tomar en cuenta esto a la hora de decidir el tratamiento.
Recuerden que por el riesgo de osteosarcoma el teriparatide está contraindicado en pacientes que tienen riesgo de este tipo de cáncer, incluyendo radioterapia a hueso por cualquier motivo.
Saludos a todos
Chen
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