Preguntas:
1. qué efectos tiene el imatinib y otros inhibidores de tirosin kinasa en los requerimientos de levotiroxina en pacientes hipotiroideos?
2. se presenta este mismo efecto en pacientes eutiroideos de base?
3. cuál es el mecanismo de esta alteración?
Respuestas para el domingo 19 de junio.
Respuestas para el domingo 19 de junio.
Chen
15 comentarios:
1. Qué efectos tiene el imatinib y otros inhibidores de tirosin kinasa en los requerimientos de levotiroxina en pacientes hipotiroideos? Y 2. ¿Cuál es el mecanismo?
a. Sunitinib. Se ha observado una alta frecuencia de hipotiroidismo que va desde el 14 al 85%. Fisiopatológicamente se ha hipotetizado que lo que puede inducir este fármaco es:
• Tiroiditis: Inicial supresión de TSH con hipotiroidismo posterior más, baja captación de I, más BAAF en este contexto que han sido positivas por tiroiditis linfocítica. ( Esta parece ser la mejor explicación).
• VEGF está inhibido y se ha comprobado que estos efectos de supresión de angiogénesis, por lo menos en modelos animales, fenotípicamente se comporta como hipotiroidismo primario
• Disminución de captación de I disminuida
• No parece ser autoinmunidad porque menos del 5% de pacientes hacen anticuerpos antitiroglobulina
Aumenta los requerimientos en pacientes hipotiroideos
b. Imatinib
En cuanto a este fármaco específicamente de Groot publicó en el 2005 los resultados de una serie pequeña de pacientes con carcinoma medular de tiroides que recibieron imatinib. En relación a la función tiroidea se encontró que los pacientes recibiendo levotiroxina (tiroidectomizados) se debieron aumentar los requerimientos hasta en un 210% pero una vez suspendido el medicamento disminuyeron nuevamente los requerimientos. Sin embargo, y tomando en cuenta que son muy pocos los casos reportados, el fármaco no parece producir hipotiroidismo en personas no tiroidectomizados. Se postula que el mecanismo por el cual aumentan los requerimientos de LT4 es que el imatinib podría estimular el aclaramiento de tanto la T3 y T4 por inducción de las glucuronosiltransferasas uridina difosfato.
c. Motesanib
También se ha asociado a aumento de requerimientos de levotiroxina. Los mecanismos no son claros.
d. Sorafenib
Asociado también a hipotiroidismo y desarrollo de anticuerpos antitiroideos. Uno de los mecanismos postulados es interferencia con la vía de señalización de la TSH.
2. Se presenta este mismo efecto en pacientes eutiroideos de base?
Como mencionado anteriormente el imatinib al igual que el motesanib ha sido estudiados sobre todo en pacientes tiroidectomizados. En pacientes con tiroides no se produce hipotiroidismo pero sí hay aumento de los requerimientos. En el caso del sunitinib sí puede haber hipotiroidismo aún en pacientes que tenían TSH normal por el mecanismo ya expuesto.
La terapia anticáncer puede generar disfunción tiroidea a través de diferentes mecanismos: trastornos autoinmunes inducidos por citoquinas, hipotiroidismo inducido por radiación y disregulación de TSH inducida por rexinoides. Se sugiere evaluación previa de pruebas de función tiroidea antes de iniciar inhibidores de tirosin kinasa (ITK).
1. Efecto de los Inhibidores de Tirosin Kinasa sobre los Requerimientos de Levotiroxina en Sujetos Hipotiroideos:
Descripción inicial: imatinib produjo incremento marcado en requerimientos de levotiroxina en 8 sujetos con CA medular de tiroides (CAMT) tirodectomizados (a pesar de duplicación de dosis de levotiroxina, TSH permaneció elevada).
Motesanib (estudios de fase II de sujetos con cáncer de tiroides diferenciado y CAMT): mantenimiento de eutiroidismo o supresión de TSH requirió incremento en dosis de levotiroxina en un 30%; 60-70% presentaron niveles de TSH pico que superaron rangos terapéuticos. Otros hallazgos: elevación de TSH con supresión de T4 libre.
Consideración importante: estos sujetos carecían de tejido tiroideo funcional. En general, en sujetos hipotiroideos, los ITK incrementan los requerimientos de levotiroxina.
2. Efecto de los Inhibidores de Tirosin Kinasa sobre los Requerimientos de Levotiroxina en Sujetos Eutiroideos:
Estudios sobre uso de ITK en sujetos con tiroides intacta no han demostrado alteración en pruebas de función tiroidea.
Existen 2 excepciones a esto: sunitinib y sorafenib, que pueden generar tiroiditis e hipotiroidismo.
3. Mecanismo de Disfunción de Pruebas de Función Tiroidea en Sujetos Hipotiroideos y Eutiroideos
Estos ITK (principalmente los inhibidores de c-Kit y PDGFR (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas)) empeoran el hipotiroidismo en sujetos hipotiroideos a través de varios mecanismos:
1. Aclaramiento acelerado de levotiroxina administrada exógenamente a través de vías de desyodinación y no desyodinación.
2. Reducción en absorción intestinal de levotiroxina.
3. Reducción de circulación enterohepática.
Sunitinib, por su parte, puede generar hipotiroidismo en sujetos eutiroideos por toxicidad tiroidea directa.
Estudio prospectivo (n=42 sujetos): sunitinib produjo tiroiditis seguido de hipotiroidismo en 36% de sujetos (TSH>20 mUI/L).
Estudios con sunitinb: a mayor duración de la terapia mayor riesgo de tiroiditis e hipotiroidismo. En general, puede generar una tiroiditis subaguda, seguida de destrucción del tejido tiroideo e hipotiroidismo (Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed., 2008).
Sorafenib puede generar tiroiditis e hipotirodismo; el riesgo es menor vs sunitinib.
Posibles mecanismos responsables de hipotiroidismo con sunitinib y sorafenib:
1. Generación de tiroiditis a través de mecanismos inmunológicos y no inmunológicos.
2. Inhibición de peroxidasa tiroidea (TPO).
3. Involución de vasculatura tiroidea a través de bloqueo de VEGFR.
Manejo de Hipotiroidismo inducido por ITK
Se sugiere monitorización prospectiva de TSH y T4 libre en todo sujeto que iniciará terapia con un ITK. Se sugiere tratamiento con levotiroxina en hipotiroidismo inducido por ITK, especialmente cuando la TSH supera 20 mUI/L (recomendación tomada de Zhang J, Yang PL & Gray NS. Targeting cancer with small molecule kinase inhibitors. Nature Reviews Cancer 2009; 9: 28–39.). En caso de hipotirodismo subclínico: a parte de las consideraciones sobre riesgo-beneficio de dar tratamiento sustitutivo en este contexto (similar a la población general), se debe tomar en cuenta, que el hipotiroidismo subclínico no tratado puede llevar a alteraciones en el metabolismo de los quimioterapéuticos. Lo anterior se puede traducir en eficacia limitada y exacerbación de efectos adversos de la quimioterapia (S.I. Sherman / Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 713–722).
1.Las Tirosina Kinasas (TK) son enzimas que catalizan la transferencia de un fosfato del ATP a un residuo de tirosina en polipéptidos. El hipotiroidismo es una complicación reconocida de inhibidores de la tirosina quinasa.
El mesilato de Imatinib es un inhibidor multikinasa oral que antagoniza a las tirosinas cinasas Abl, PDGFRA, c-KIT, entre otros.
Durante el tratamiento con Imatinib (Glivec) se han notificado casos clínicos de hipotiroidismo en pacientes tiroidectomizados y que reciben tratamiento de sustitución con levotiroxina . En estos pacientes deberán controlarse estrechamente los niveles de TSH y T4F. Existe un aumento de los requerimientos de Levotiroxina.
El maleato de Sunitinib es un inhibidor oral de la kinasa tirosina que fue aprobado recientemente para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal y el carcinoma de células renales. Desai y sus colegas informaron de hipotiroidismo en pacientes sometidos a terapia con sunitinib
El Sunitinib puede causar alteraciones en las pruebas tiroideas (hipotiroidismo). Ann Endocrinol 2007; 68(5): 332-6
Los estudios prospectivos y retrospectivos han mostrado una asociación entre el uso de sunitinib y el hipotiroidismo afecta a más del 50% de los pacientes en algunas series. Más sorprendente fue la no visualización de tejido tiroideo evaluados con ecografía tiroidea en dos casos.
El Motesanib y Sorafenib también se han asociado a aumento de requerimientos de levotiroxina en pacientes hipotiroideos.
2. En personas eutiroideas no parece presentarse el hipotiroidismo, sin embargo el Sunitinib y Sorafenib pueden producir tiroiditis e hipotiroidismo, produciendo un requerimiento de Levotiroxina.
3. Los mecanismos de algunos efectos secundarios de los Inhibidores de Tirosin Kinasas no están bien explicados.
El aumento de los requerimientos de levotiroxina en pacientes hipotiroideos se debe a un aclaramiento aumentado de la levotiroxina , reducción de la absorción intestinal y de la circulación enterohepática de LT4.
Algunos estudios han sugerido la tiroiditis destructiva pero sin evidencia de autoinmunidad demostrada. El efecto anti angiogénicos podría ser otra hipótesis. Recientemente la actividad antitiroperoxidasa del sunitinib ha sido demostrada. Ann Endocrinol 2007; 68(5): 332-6
El mecanismo potencial puede ser inducida por tiroiditis destructiva a través de la apoptosis de las células foliculares. Sunitinib es también un RET / PTC tirosina kinasa inhibidor de la que está implicado en la patogénesis del cáncer de tiroides papilar (es un probable inhibidor de la génesis de dicho cáncer). Abeloff's Clinical Oncology, 4th ed
La detección de alteraciones tiroideas es obligatoria cada tres meses para mejorar la calidad de vida de estos pacientes.
IMATINIB: Esta aprobado para el tx de LMC y para tumores estromales gastrointestinal
En el 2005 Groot et al reporto hipotiroidismo en 10 ptes con imatinib en ptes con carcinoma medular de tiroides, 7 de ellos tenían qx de tiroides, estos tenían elevación de TSH 5 veces superior al nivel normal. Hipotiroidismo permaneció subclinico aun cuando los niveles de T4 libre y T3 libre se redujeron en un 59% y 63% respectivamente. Este mismo grupo evaluó el efecto de imanitib en 15 ptes con carcinoma medular metastasico, los cambios de TSH solo se observaron en ptes sin tiroides, estos efectos se observaron rápidamente al iniciar imatinib y la TSH se normalizo al suspender el tx
MECANISMO: En este estudio no se pudo demostrar pq alteraba la TSH solo en ptes sin tiroides, por lo que no parece que tenga efecto directo sobre la tiroides, Dora et al confirmo estos resultados al demostrar que imanitib no produjo alteraciones en 68 ptes con LMC con tiroides. Se cree que imatinib puede interferir con metabolismo de T4 y no con la síntesis hormonal
La absorción de levotiroxina no parece ser alterada por imanitib, y la ausencia de cambios en la globulina fijadora de tiroxina y niveles de tiroxina indica que no es por competencia con receptores de hormona tiroidea
SUNITINIB: está aprobado para el tx de carcinoma de células renales avanzado o metastasico y para tumores estromales gastrointetinal
Desai et al en el 2006 reporto que en 42 ptes eutiroideos con tumor gastrointestinal tx con sunitinib, 62% tenía niveles alterados de TSH, 36% tenía hipotiroidismo persistente con TSH mayor a 7 mU/l y requirieron tx con levotiroxina, 17% tenían TSH entre 5 y 7 y 10% presentaron supresión de TSH
Mannavola et al encontró que 46% presentaron hipotiroidismo requiriendo levotiroxina y 25% presentaron elevaciones transitorias de TSH
Rini et al encontraron que anormalidades en la función tiroidea eran consistentes con hipotiroidismo en 85% de los 66 ptes tratados por carcinoma renal, con disminución de T3 libre más que de T4
Wong et al analizo los efectos de sunitinib en 40 ptes con diferentes tumores sólidos, después de 5 meses sunitinib causo hipotiroidismo en 53% de los ptes, sin embargo los niveles iníciales de TSH eran desconocidos y 18% de estos ptes ya tenían antecedente de hipotiroidismo
En otro estudio Chu et al sobre los efectos cardiotoxicos de sunitinib encontró hipotiroidismo en 14% de los ptes
En otro estudio con 59 ptes donde si se midieron los niveles de TSH antes de dar sunitinib encontró que 61% presento niveles elevados de TSH ya sea de manera transitoria o permanente y 27% requirió tx con levotiroxina
La probabilidad de hipotiroidismo incremento con el tiempo y con cada ciclo de tx
MECANISMO: El mecanismo de la alteración de función tiroidea con sunitinib todavía no es clara, Desai mostro que sunitinib producía tiroiditis destructiva, en 40% de ptes con hipotiroidismo, se mostro una evolución bifásica con un descenso de TSH que puede corresponder con tirotoxicosis seguida de un aumento de TSH
Grossmann et al reporto hipertiroidismo en 25% de ptes con sunitinib, con aumento de niveles de tiroglobulina, descenso en captación de yodo y progresión de hipotiroidismo y la presencia de tiroiditis linfocitico por BAAF confirmo el dx de tiroiditis por destrucción, sin embargo no hay suficiente evidencia para decir en definitiva que es el mecanismo de acción
Otros estudios mencionan el efecto anti angiogenico, y el efecto sobre el factor de crecimiento vascular endotelial, que en ratones se ha visto que el inhibir el receptor lleva a una reducción reversible del 68% vasculatura tiroidea, algunos hipotetizan que la regresión de los capilares tiroideos produce la destrucción de las células foliculares
IMATINIB: Esta aprobado para el tx de LMC y para tumores estromales gastrointestinal
En el 2005 Groot et al reporto hipotiroidismo en 10 ptes con imatinib en ptes con carcinoma medular de tiroides, 7 de ellos tenían qx de tiroides, estos tenían elevación de TSH 5 veces superior al nivel normal. Hipotiroidismo permaneció subclinico aun cuando los niveles de T4 libre y T3 libre se redujeron en un 59% y 63% respectivamente. Este mismo grupo evaluó el efecto de imanitib en 15 ptes con carcinoma medular metastasico, los cambios de TSH solo se observaron en ptes sin tiroides, estos efectos se observaron rápidamente al iniciar imatinib y la TSH se normalizo al suspender el tx
MECANISMO: En este estudio no se pudo demostrar pq alteraba la TSH solo en ptes sin tiroides, por lo que no parece que tenga efecto directo sobre la tiroides, Dora et al confirmo estos resultados al demostrar que imanitib no produjo alteraciones en 68 ptes con LMC con tiroides. Se cree que imatinib puede interferir con metabolismo de T4 y no con la síntesis hormonal
La absorción de levotiroxina no parece ser alterada por imanitib, y la ausencia de cambios en la globulina fijadora de tiroxina y niveles de tiroxina indica que no es por competencia con receptores de hormona tiroidea
MOTESANIB: Es tx de segunda elección en tx de carcinoma diferenciado de tiroides, cáncer medular de tiroides y otros tumores sólidos (sarcoma, melanoma, pulmón, riñón, colon, etc)
En un estudio con 93 ptes tx por cáncer diferenciado de tiroides y 91 con medular de tiroides, todos con tx sustitutivo con levotiroxina fueron seguidos en promedio por 100 días, durante la terapia 50% de los ptes mostraron concentraciones 10 veces superior al basal en al menos 1 ocasión. Hipotiroidismo o TSH por encima de niveles normales se presentaron en 22% ptes con CA diferenciado y un 61% del medular .Los niveles de levotiroxina tuvieron que incrementarse durante el tx
Como los estudios con imatinib los ptes no tenían tiroides, y se cree que el efecto es similar al mostrado con imatinib. En ratones motesanib inhibe la proliferación de las células endoteliales y reduce la permeabilidad vascular
En estudios recientes de motesanib en tumores sólidos no se han reportado alteraciones en la función tiroidea
SORAFENIB: Es aprobado para carcinoma metastasico de células renales avanzado y carcinoma hepatocelular no resecable
Anormalidades en función tiroidea se han reportado en 39 ptes eutiroideos tx con sorafenib en ptes con carcinoma de células renales, de 2 a 4 meses después de iniciado el tx 18% de los ptes presentaron hipotiroidismo y un cuarto presentaron anticuerpos antitiroglobulina. Hipotiroidismo persistió posterior a suspender sorafenib, 1 pte presento hipertiroidismo pero no se sabía la condición previa del pte
MECANISMO: sorafenib tiene efecto antiagiogenico, también puede interferir la cascada de señalización de TSH
(Tyrosine kinase inhibitors and modifications of thyroid function
tests: a review European Journal of Endocrinology (2009) 160 331–336)
Hola!!!
Se ha visto muchos efectos adversos asociados al uso de inhibidores de tirosin kinasa, en el tratamiento de leucemia mieloide crónica, de esto se ha visto un incremento en las necesidades de las dosis de levotiroxina en pacientes que habían sufrido tiroidectomía, el mecanismo es incierto, una posible explicación es la inhibición del protooncogen RET, tiroiditis destructiva a través de la apoptosis de células foliculares, inhibición de la actividad de la peroxidasa y deterioro de la captación de yodo, de esta manera es fundamental tomar en cuenta la función tiroidea antes de iniciar la terapia y medir periódicamente el nivel de tirotropina durante el tratamiento.( Tyrosine Kinase Inhibitors for Chronic Myelogenous Leukemia, n engl j med 357;15 october 11, 2007)
Se ha vista también la interacción farmacológica que puede intervenir en las dosis de levotiroxina que se le está administrando a un paciente hipotiroideo, pero esto ocurre ocasionalmente. Endocrinología y Nutrición Volume 55, Issue 7, August 2008, Pages 304-307
Se ha visto en diferentes estudios realizados con sunitinib por ejemplo que induce disfunción tiroidea e hipotiroidismo, se ha encontrado que en estudios retrospectivos puede inducir hipotiroidismo en un 53 a 85% de los pacientes que lo utilizan, y en estudios prospectivos esta complicación ha sido reportada en un 36-75% de los pacientes, así como haber sido reportado de responsable del 18% de los casos de hipotiroidismo en paciente con metástasis de carcinoma de células renales, y un incremento de las dosis de levotiroxina en pacientes hipotiroideos (Hypothyroidism related to tyrosine kinase inhibitors: an emerging toxic effect of targeted therapy, Nat Rev Clin Oncol. 2009 Apr;6(4):219-28)
¨Tyrosine kinase inhibitors causing hypothyroidism in a patient on levothyroxine¨, Annals of Oncology 17: 1719–1724, 2006.
Las proteinas tirosin quinasas son enzimas que median la transferencia de un fosfato del ATP a los residuos de tirosina con lo que median cascadas de señalización a nivel celular. Tienen relevancia en cáncer debido a que están envueltas en la oncogénesis de diversos tumores como el renal y gastrointestinal (GIST) donde existe en términos generales una activación excesiva de las mismas. Desde su aplicación clínica se han empezado a observar diversos efectos adversos dentro de los que se encuentra la disfunción tiroidea. Con imatinib en los estudios iniciales se demostró que en el grupo de pacientes tiroidectomizados(operados por medular) que tenían GIST y recibían LT4, los requerimientos de este último aumentaron significativamente por elevaciones hasta de 5 veces el nivel de TSH con disminuciones de t4 y t3 cercanas al 60% sin que cayeran en rasgos de hipotiroisimo abierto. En otro estudio del mismo grupo(Groot) con 15 pacientes se determinó la misma situación: en los pacientes tiroidectomizados(o sea hipotiroideos) los requerimientos de LT4 se incrementaron hasta en un 210%, basado este incremento en el aumento requerido para normalizar TSH, no tanto así síntomas. Dicha situación resolvió al suspender el tratamiento y no ocurrió con los no tiroidectomizados. Dado lo anterior el mecanismo planteado gira en torno al aclaramiento de LT4 probablemente por la inducción de UGT.
Sunitimib: Otro ITK aprobado para RCC y GIST que se da en ciclos de 6 semanas( 4 de tx y 2 de reposo). En un estudio inicial con 42pts en el 2006 determinaron que en los previamente eutiroideos sunitimib indujo hipotiroidismo con necesidad de tratamiento en 36%, elevó TSH transitoriamente en 17% y suprimió TSH en 10%. Otros artículos reportan porcentajes similares, de ellos el mejor diseñado encontró que el 61% tenían elevaciones transitorias o hipotiroisimo abierto y el 27% requirió tx con LT4 . A diferencia de imatinib la disfunción tiroidea tiende a presentarse en pacientes que son de base eutiroideos, se da más tardiamente (cerca de 54 semanas) y aunque lo primordial es el hipotiroidismo tambien se ha descrito supresión de TSH, lo cual conduce a la hipotesis de que el mecanismo es una posible tiroiditis destructiva ya que hasta el 40% de los pacientes tienen un comportamiento bifásico de la TSH donde el periodo de supresión corresponde a la fase de tirotoxicosis. Esta hipótesis ha sido reforzada por hallazgos de infiltración linfocitaria, elevación de TG, disminución de captación y evolución al hipotiroidismo en estos pacientes. Algunos autores han planteado otras teorías como el efecto antiangiogénico del sunitimib al inhibir la cascada del VEGF, donde en estudios animales han descrito una disminución de hasta el 68% de la vasculatura tiroidea. Otra de las teorías es la inhibición de la peroxidación donde se menciona que sunitimib tiene una potencia antiperoxidasa que es el 30% de la del PTU; esta teoría es atractiva ya que potencialmente explica el periodo de latencia para el desarrollo de hipotiroidismo(después de 50 semanas) como la pérdida de las reservas hormonales tiroideas paulatinamente hasta que el paciente clínicamente desarrolla el hipotiroidismo. Esta última requiere mayor validación.
Otros ITK como motesanibid describen un mecanismo similar al imatinib, sin descartar efectos antiangiogénicos ya que los estudios en estos han sido en en pacientes tiroidectomizados.
Un punto a tomar en cuenta en estos pacientes es se ha visto que los que más disfunción tiroidea presentaron eran aquellos que previamente habían sido intervenidos con medicamentos tipo interferón o interleucinas que es sabido causan disfunción tiroidea y que por el contrario en los pacientes “naive” al prevalencia era menor.
1.Qué efectos tiene el imatinib y otros inhibidores de tirosin kinasa en los requerimientos de levotiroxina en pacientes hipotiroideos?
En pacientes hipotiroideos se ha visto que el requerimiento de levotiroixina aumenta con el uso de los inhibidores de tirosin kinasa, ya sea imatinib, sunitinib (53-85%), motesanib y sorafenib(18%). Se ha descrito que si bien el imatinib solo produce hipotiroidismo en pacientes con tioroidectomía previa, el sunitinib y sorafenib puede producirlo en pacientes sin patología tiroidea alguna (Annals of Oncology 17: 1719–1724, 2006). Se considera que en pacientes que reciben levotiroxina, al inicar tratamiento con imatinib, se debe aumentar el requerimiento de hormona tiroidea exógena en un 150-300% (The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(9):3466–3469).
2.Se presenta este mismo efecto en pacientes eutiroideos de base?
No se ha visto con el imatinib un efecto productor de hipotiroidismo en los pacientes eutiroideos que tienen necesidad de utilizar los inhibidores de la tirosin kinasa. Con el imatinib se ha documentado hipotiroidismo en ptes con tiroidectomía de previo (Clin Pharmacol Ther. 2005 Oct;78(4):433-8). Más aún, sí se ha visto este efecto de hipotiroidismo con el uso de sunitinib en ptes sin patología tiroidea previa.
3.Cuál es el mecanismo de esta alteración?
El mecanismo por el cual los inhibidores de tirosin kinasa producen el hipotiroidismo no se encuentra del todo conocido. Se han postulado varias teorías al respecto. En un estudio con sunitinib en pacientes con cáncer renal y tumores estromales gastrointestinales, se proponen varias causas que llevan a producir el hipotiroidismo. Se encontró que un grupo de pacientes producían una tiroiditis con TSH suprimido previo a producir el hipotiroidismo, por lo cual se consideró que en esta fase hipertiroidea, se da una salida de hormona tiroidea al torrente sanguínea mucho mayor de lo usual, llevando posteriormente al hipotiroidismo. Se habla también de la posibilidad de un efecto directo del sunitinib en el tejido tiroideo por medio del VEGFR y/o PDGFR (British Journal of Cancer (2008) 99, 448 – 454).
Se dice que también el tratamiento citotóxico puede alterar la función tiroidea por efecto directo tóxico hipotalámico, hipofisiario o tiroideo. Se menciona que los inhibidores de tiroisin kinasa pueden además llevar a atrofia de la tiroides por medio de inhibición en su vascularidad, tiroiditis inducida por fármacos, reducción en la síntesis de hormona tiroidea, deplesión progresiva de las reservas funcionales tiroideas e inhibición de la recaptura de yodo por parte de la tiroides (Torino, F. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 6, 219–228, 2009).
Saludos!!
La información actual sugiere que los inhibidores de tirosin kinasa inducen hipotiroidismo o empeoran el existente.
Se asocian con aumento de requerimientos de hipotiroideos: todos
Se asocian con hipotiroidismo en eutiroideos: sorafenib y sunitinib
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción del hipotiroidismo se dice que es desconocido, no obstante se han hipotetizado varios mecanismos que dependen del tipo de tirosin kinasa
Imatinib: el principal mecanismo considerado en este medicamento es el aclaramiento de la hormona tiroidea por un mecanismo diferente a la desyodación, pues el imatinib es un competitor inhibitorio y potente de varias oxigenasa (CYP2C9, CYP2D6, y CYP3A4/5), y la inducción de la uridin-difosfato-glucoroniltrasnferasa.
Sunitib: tiroidtis destructiva, prevención de la unión del factor de crecimiento endotelial a las células tiroideas, con la consecuente alteración del flujo sanguíneo y posteriormente se desarrolla luego tiroiditis y disfunción tiroidea, inhibición de la recaptura de yodo y el daño progresivo que existe contra la hormona tiroidea (esta última se correlaciona con el hecho de que en los diferentes estudios los pacientes poseen tratamiento previo con citokinas o imatinib.
Sorafenib: previene la unión del VEGF a las células tiroideas, y altera también el flujo vascular, causando tiroiditis y disfunción tiroidea. La inhibición de la quinasa se relaciona tambien con la alteración de los genes RET y BRAF que pueden correlacionarse con el hipotiroidismo.
Axitinib: inhibición del VEGFR-2 y VEGF-3 que produce regresión capilar.
• El Imatinib (Glivec, Gleevec) es uno de los primeros fármacos del grupo de inhibidores de tiroxin kinasa. Actualmente se utiliza en pacientes con LMC y en tumores de estroma gastrointestinal. European Journal of Endocrinology. 2008; 158 771–772; Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2005;78:433–438. Imatinib aumenta los requerimientos de levotiroxina hasta en in 350% en pacientes tiroitectomizados. Esto por mayor metabolismo de hormonas tiroideas a través de mayor glucoronisación hepática y mayor desiodinación a rT3 por mayor actividad de la desiodinasa 3
• Best Practice & Research Clinical Endocrinology and Metabolism 2009;23:713–722 Motesanib: Se aumenta los niveles de TSH y se reducen los niveles de T4L por lo que pacientes con carcinoma medular y carcinoma bien diferenciado de tiroides que reciben tratamiento supresivo o sustitutivo con Lt4 se requirío aumentar la dosis en un 30%. Esto no se ha observado en pacientes con tiroides intactas. Los mecanismo propuestos por lo que esto sucede son: aclaramiento accelerado pot mayor desiodinación , inadecuada absorción enteral o reducción de reabsorción enterohepática.
• J. Natl Cancer Inst. 2007; 99, 81–83. Thyroid. 2007; 17, 351–355 Sunitinib: puede producir una supresión transitoria inicial de TSH probablemente por tiroiditis, seguida de hipotiroidismo que ocurre en un 36% de los casos. De un total de 56 pac con carcinoma de cel renales 2 pac con historia de adec control de su hipotiroidismo y 7 de 21 pacientes tratados por carcinoma estomal de TGI deterioraron su hipotiroidismo después de iniciar sunitimib.
Hay varios reportes de Sunitinib que evidencian hipotiroidismo en pacientes eutiroideos
Desal et al. 2006: estudio prospectivo con 42 pacientes el 36% desarrollaron hipotiroidismo y el 62% alteraron PFT
Rini et al. 2007: estudio retrospectivo, con 66 pacientes el 84% desarrollaron hipotiroidismo y el 85% alteraron PFT
Schoeffski et al. 2006: estudio prospectivo con 19 pacientes el 37% desarrollaron hipotiroidismo y el 64% alteraron PFT
Wong et al. 2007: estudio retrospectivo con 40 pacientes el 53% desarrollaron hipotiroidismo.
Mannavola et al. 2007: estudio prospectivo con 24 pacientes el 71% desarrollaron hipotiroidismo.
Los mecanismo propuestos por lo que esto se produce son: tiroititis destructive, reducción de síntesis de hormomas tiroideas al inh peroxidasa tiroidea, inhibición de la captación de iodo, al impedir union de VEGF al receptor de cel tiroideas y con esto inadecuado flujo sanguíneo provocando tiroiditis o disfunción tiroidea. Torino, F. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2009;6: 219–22.
• Sorafenib: se han reportado un efecto similar al Sunitinib; los mecanismo propuesto son tiroiditis mediada po respuesta immune o no, inhibición peroxidasa tiroidea.
Abdulrahman RM et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010. Estudio prospectivo, abierto de 26 sem en 21 pacientes tiroidectomizados por carcinoma no medular de tiroides progresivo, que estaban en tratamiento con Sorafenib. Se demostró una reducción de los niveles de T4L y T3L y un aumento de TSH, una reducción de la relación T3/T4 y T3/rT3 compatible con un aumento de los requerimientos de levotiroxina secundario a aumento de deiodinación tipo 3
Nos vemos, feliz día del padre
Hola a todos!!!
Qué efectos tienen los ITK en los requerimientos de L-T4 en pacientes hipotiroideos; se presenta este mismo efecto en pacientes eutiroideos de base y cuál es el mecanismo de esta alteración?
En el artículo De Diego García P et al. Tratamiento con levotiroxina e imatinib Endocrinol Nutr. 2008;55(7):304-7, se menciona que, el imatinib es un derivado fenilpirimidínico inhibidor de la tirosincinasa relacionada con el factor de crecimiento plaquetario, el factor de células madre, el oncogén c-kit y el oncogén BCR-ABL del cromosoma Ph 1 de la leucemia mieloide crónica. Impide la transducción de señales, inhibe la proliferación e induce la apoptosis de algunas líneas celulares. Su eficacia ha sido demostrada en la LMC y en tumores de la estroma gastrointestinal, pero también se han realizado estudios en pacientes afectos de carcinoma medular de tiroides (CMT) de acuerdo con observaciones de su posible papel inhibidor in vitro de la tirosincinasa codificada por el protooncogén RET mutado en los casos asociados a CMT.
Se ha visto que el Imatinib y otros inhibidores de tirosin kinasa como motesanib y sunitinib aumentan los requerimientos de hormona tiroidea en pacientes hipotiroideos. Un estudio basado en el tratamiento de pacientes con CMT o carcinoma de la estroma gastrointestinal, puso de manifiesto que todos los pacientes tiroidectomizados por el CMT presentaban hipotiroidismo grave a los pocos meses de añadir imatinib, requiriendo una dosis del 200% respecto a la dosis previa de levotiroxina. En algunos casos fue preciso incluso el abandono del tratamiento con imatinib por no conseguir normalizar las concentraciones de TSH y tiroxina. El imatinib no parece afectar a la síntesis o la secreción hormonal tiroidea, porque los individuos con la glándula tiroidea intacta permanecieron eutiroideos durante todo el seguimiento de su tratamiento.
En cuanto al mecanismo de la alteración, hay diversos factores que alteran la absorción, el transporte y el metabolismo de T4 y T3, aumentando las necesidades de la hormona tiroidea exógena. El embarazo, el aumento de peso, las hepatopatías crónicas, los síndromes de hipoabsorción y el uso de otras medicaciones pueden, en ocasiones, interferir en la biodisponibilidad de T4, con lo que el paciente precisa de un ajuste de dosis. En cuanto al imatinib es improbable que, dado su mecanismo de acción, altere la absorción intestinal de levotiroxina. Una inhibición de la desyodación periférica de T4 implicaría un aumento de la T4 sérica y tampoco explicaría lo que ocurre en estos pacientes, en los que las concentraciones permanecen bajas. El mecanismo de acción más probable para explicar la interacción debe centrarse en el aclaramiento periférico de T4 y T3 no dependiente de desyodasas. En el metabolismo de la hormona tiroidea, la fracción de T4 que no se metaboliza por la desyodación es conjugada mediante 2 sistemas enzimáticos, el citocromo P450 y el sistema de la uridindifosfato-glucuroniltransferasa. El imatinib es un potente inhibidor de varias enzimas del citocromo P450. Por lo que una inducción de la uridindifosfato-glucuroniltransferasa podría ser el mecanismo de acción más probable para explicar el aumento en las necesidades de tratamiento sustitutivo. Los fármacos inductores de las enzimas hepáticas causan aumento del metabolismo de T4 y T3, hecho que puede ser compensado en pacientes con un tiroides intacto mediante un incremento de la síntesis de hormonas tiroideas. Se ha descrito que las células tirotropas hipofisarias son muy sensibles a las concentraciones hormonales cuando las variaciones en las concentraciones séricas de T3 y T4 se deben a cambios endógenos en la secreción tiroidea, con lo que pequeños cambios tienen un efecto importante en la secreción de TSH. Sin embargo, los pacientes tiroidectomizados y, probablemente en menor medida, los sujetos con hipotiroidismo de otra etiología, en tratamiento sustitutivo con levotiroxina, precisan de un incremento de la dosis exógena al ser su tiroides insuficiente para regular este proceso. Desafortunadamente, el efecto del imatinib en las uridindifosfato-glucuroniltransferasas no es bien conocido y se necesita más evidencia que demuestre que afecta al metabolismo de la levotiroxina a través de un mecanismo similar a la rifampicina.
Hola todos. Los inhibidores de tirosin kinasa son un grupo quimioterapéutico que ha surgido en los últimos 10 años y cuyo espectro de acción se ha ido ampliando. Como revisaron, el grado de disfunción tiroidea es bastante significativa, donde el uso de motesanib y sorafenib nos produce problemas en tiroides sanas que puede llegar a ser tan altos como en 2/3 de pacientes. Sin embargo, de lo que no estoy muy convencido es del mecanismo. Si todo esto se explica por aumento de aclaramiento y por lo tanto aumento de requerimientos exógenos (en sunitinib e imatinib) lo lógico sería que en pacientes con tiroides "sanas" deberíamos ver bocio y elevación de TSH como mecanismo compensatorio. Por otro lado, pacientes con Hashimoto podrían llegar a desarrollar hipotiroidismo subclínico si este fuera el caso. Sin embargo, como se menciona, las PFT son normales si no hay tiroidectomía. Me parece que con estos agentes hay que buscar algún otro mecanismo fisiopatológico.
Por otro lado, mecanismos de autoinmunidad y tiroiditis parecen que sí explican la disfunción que se presenta con sorafenib y motesanib por el comportamiento de las pruebas y captación clásicas.
Lo que sí es definitivamente una lección es que todo paciente recibiendo inhibidores de tirosin kinasa debe tamizarse por disfunción tiroidea. Este es un contexto donde yo probablemente trate a los hipotiroideos subclínicos también.
Saludos a todos
Chen
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