Preguntas:
1. hay alguna diferencia en el riesgo de osteoporosis y/o fracturas entre los diferentes agentes (anastrazole, letrozole, exemestane)?
2. se produce únicamente reducción de densidad mineral ósea o efectivamente se traduce en riesgo de fracturas?
3. qué medidas preventivas se puede implementar para evitar el deterioro óseo? Qué dicen las guías de tratamiento actuales?
respuesta para el domingo 18 de julio.
Chen
Chen
25 comentarios:
Hola a todos:
Los inhibidores de aromatasa de tercera generación (IA3G) son fármacos que han demostrado su utilidad en el manejo de CA de mama receptor estrogénico positivo y son, en general, bien tolerados.
Los efectos adversos más comunes incluyen: síntomas vasomotores, sequedad vaginal, dolores musculoesqueléticos y cefalea (generalmente leves).
1. Riesgo de Osteoporosis y Fracturas entre Inhibidores de Aromatasa de Tercera Generación
Los inhibidores de aromatasa incrementan el riesgo de osteoporosis. El matenimiento de la densidad mineral ósea depende, en parte, del estímulo estrogénico, el cual se suprime con el uso de estos fármacos.
El tamoxifeno por su efecto agonista estrogénico a nivel óseo, reduce la desmineralización ósea en mujeres postmenopáusicas.
Los inhibidores de aromatasa, por el contrario, inducen desmineralización ósea. Letrozole produce un incremento en los marcadores de resorción ósea en plasma y orina.
Un metanálisis demostró el riesgo relativo de osteoporosis según fármaco: tamoxifeno (5.7%), letrozole (5.8%) y exemestane (7.4%) (Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed., 2008).
En estudios de tratamiento adyuvante, los 3 IA3G (anastrazole, letrozole y exemestane) han demostrado mayor riesgo de fracturas osteoporóticas: letrozole 3.6% vs 2.9% placebo (P=.24); exemestane 3.1% vs tamoxifeno 2.3% (P=.08) y anastrazole 7.1% vs tamoxifeno 4.4% (P<.001).
En un estudio el riesgo de fractura anual permaneció 60% superior con anastrazole vs tamoxifeno después de 2 años.
En un estudio con exemestane, el IA produjo mayor pérdida ósea a nivel de cadera e incremento de densidad mineral ósea en columna (no significativo) vs placebo. Estudios de recambio óseo sugieren que exemestane posee un efecto óseo deletéreo menor vs otros IA.
A diferencia de los IA no esteroidales, el principal metabolito del exemestane (17-hidroexemestane) se une y estimula al receptor androgénico. Algunos beneficios derivados del estímulo del receptor androgénico: efecto antitumoral en CA de mama y mejoría de salud ósea.
Estudios en ratas ooforectomizadas han demostrado que altas dosis de exemestane previenen la pérdida de masa ósea (Hematol Oncol Clin N Am 21 (2007) 223–238).
2. Inhibidores de Aromatasa de Tercera Generación y Riesgo de Fracturas
Los IA3G reducen la densidad mineral ósea y, en general, incrementan el riesgo de fracturas en las poblaciones estudiadas (principalmente mujeres postmenopáusicas con CA de mama).
El estudio ATAC (Arimidex and Tamoxifen Alone or in Combination: n=9366 mujeres con CA mama recibiendo terapia adyuvante; aleatorizadas a 3 grupos: tamoxifeno vs anastrazole vs tamoxifeno + anastrazole) demostró una menor incidencia de síntomas vasomotores, sangrado vaginal y tromboembolismo venoso y mayor incidencia de dolores musculoesqueléticos y fracturas vs tamoxifeno.
El riesgo relativo de fracturas totales fue significativamente mayor con anastrazole (5.9) vs tamoxifeno (3.7; P<0.001). No hubo diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de fracturas vertebrales, de cadera (anastrazole 16 vs tamoxifeno 20) y de muñeca entre los grupos (n engl j med 348;24 www.nejm.org june 12, 2003).
Un estudio (n=6182 mujeres postmenopáusicas con CA mama receptor estrogénico+ aleatorizadas a 5 años de tamoxifeno vs 5 años de letrozole vs 2 años de uno de estos fármacos seguido de 3 años del otro fármaco) demostró una incidencia de fracturas significativamente mayor con letrozole vs tamoxifeno (P=0.02).
La incidencia de fracturas fue similar en: grupo asignado a tamoxifeno seguido de letrozole (9.4%) y grupo recibiendo letrozole (9.8%); y grupo asignado a letrozole seguido de tamoxifeno (7.5%) y grupo recibiendo tamoxifeno (7.3%) (n engl j med 361;8 nejm.org august 20, 2009).
En un estudio (n=4742 mujeres con CA mama receptor estrogénico+ aleatorizadas a tamoxifeno por 2 a 3 años seguido por exemestane a completar 5 años vs tamoxifeno por 5 años) se demostró mayor incidencia de osteoporosis con exemestane vs tamoxifeno.
El riesgo de fracturas fue mayor con el inhibidor de aromatasa, sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa (exemestane 72 casos vs tamoxifeno 53 casos; P=0.08) (n engl j med 350;11 www.nejm.org march 11, 2004).
Interesantemente, un seguimiento del estudio ATAC demostró que el riesgo elevado de fractura con anastrazole (vs tamoxifeno) desapareció 12 meses después de suspendida la terapia.
Se requieren estudios futuros de seguimiento para evaluar este efecto óseo al suspender los IA (J Clin Oncol 23:619-629. © 2005 by American Society of Clinical Oncology).
3. Prevención de Deterioro Óseo ante Uso de Inhibidores de Aromatasa de Tercera Generación
En mujeres recibiendo IA se recomienda detección y manejo temprano de osteoporosis. Las mujeres postmenopáusicas con CA de mama expuestas a IA presentan elevado riesgo de desarrollo de osteoporosis.
Las guías de uso de bisfosfonatos de la ASCO (American Society of Clinical Oncology) sugieren evaluación de densidad mineral ósea previo al inicio de IA (J Clin Oncol 23:619-629. © 2005 by American Society of Clinical Oncology)).
Algunos autores sugieren el uso de dosis menores de inhibidores de aromatasa, con el objetivo de reducir, pero no suprimir los niveles de estrógenos circulantes. Esto permitiría reducir la desmineralización ósea.
En sujetos recibiendo inhibidores de aromatasa, los bisfosfonatos pueden modificar o prevenir el desarrollo de osteopenia (n engl j med 348;24 www.nejm.org june 12, 2003).
Estudios clínicos en mujeres con CA de mama recibiendo IA han demostrado mantenimiento de densidad mineral ósea con el uso de bisfosfonatos intravenosos u orales (clodronato, risedronato).
Estudios recientes sugieren el uso de bisfosfonatos en mujeres con estadío temprano de CA de mama, principalmente en aquellas sometidas a uso de IA (J Clin Oncol 23:619-629. © 2005 by American Society of Clinical Oncology).
Hola!
Hay alguna diferencia en el riesgo de osteoporosis y/o fracturas entre los diferentes agentes (anastrazole, letrozole, exemestane)?
Anastrazole:
El estudio ATAC donde se comparó la DMO de pacientes tratados con anastrazole vrs tamoxifeno, donde se vio que la DMO disminuyo respecto al valor basal a 5 años en la columna lumbar en 6.08% y 7.24% en la cadera en los tratados con anastrazole, mientras por otro lado los pacientes pertenecientes al grupo de tamoxifeno experimentaron un aumento de la densidad mineral ósea en la columna lumbar y en la cadera del 2.77% y 0.74% respectivamente, se vio que en general la pérdida ósea fue mayor en los primeros 2 años de tratamiento con anastrazole con evidencia de una desaceleración de la tasa de pérdida de hueso de entre los 2 y los 5 años.
Se vio que el efecto negativo del anastrazole sobre la DMO fue más marcada en el subgrupo de pacientes que recibieron anastrazole durante los primeros cuatro años desde la menopausia; mientras pacientes que tenían una densidad ósea normal al inicio del estudio (T-score ≥ -1.0) y recibió monoterapia con cualquiera, sea anastrazole o tamoxifeno, ninguna había desarrollado osteoporosis siguiendo los 5 años de tratamiento. También se vio que los marcadores de resorción ósea (s-ctx y u-ntx) tanto como los de formación ósea (BAP, PINP) fueron elevados durante la terapia con anastrazole.
Se informó también un total de 577 fracturas de 6186 pacientes comprobándose que fue significativamente más común entre los pacientes tratados con anastrazole en comparación de los pacientes tratados con tamoxifeno (11% anastrazole, 8% tamoxifeno, p= ‹0.001)
Por otro lado se observó en el estudio ARNO/ABCSG8 la tasa de fracturas fue mayor cuando los pacientes después de 2 años de usar tamoxifeno cambiaron al anastrazole en comparación con aquellos que sólo recibieron tratamiento continuo con tamoxifeno durante 5 años ( anastrazole 2% frente a tamoxifeno 1%)
(J. Geisler, P.E. Lønning / Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 118 (2010) 294–299)
Letrozole
El estudio BIG1-98, es el estudio que involucra al Letrazole, y se dispone de las tasas de fracturas con una leve pero significativa diferencia (p‹0.001) entre el Letrazole (5.7%) y los que recibieron tamoxifeno (4.0%). Sin embargo hasta el momento en este estudio no se han publicado datos sobre la densidad mineral ósea
En el estudio Ma-17, donde los pacientes fueron asignados aleatoriamente a utilizar letrozole o placebo después de aproximadamente 5 años de tomar tamoxifeno para el cáncer de mama temprano. Destacándose que todos los pacientes recibieron 500mg de calcio y 400UI de vitamina D, se permitió el uso de bifosfonatos cuando fue clínicamente significativa la pérdida de masa ósea, y se observó de esta manera que hubo una disminución significativamente
mayor en la cadera (3.6%) a los 24 meses en comparación con el grupo placebo (0.71%, p=0.044). En la espina lumbar el Letrozole causó una reducción de la DMO (de 5.35% vrs al 0.70% en el grupo placebo, p=0.008) También se vio aumento de los marcadores de resorción ósea y de formación ósea y que la proporción de mujeres que presentaron una fractura en el estudio Ma-17 fue mayor en el grupo de letrozole (5.3%) que en el grupo placebo (4.6%), sin embargo esta diferencia no alcanza el nivel de significancia estadística, donde el tratamiento previo con tamoxifeno y el tratamiento regular con calcio y vitamina D puede probablemente haber contribuido con este hallazgo.
Exemestane:
En el estudio OEXE-027 por un período de 2 años, 58 pacientes completaron el tratamiento con exemestane y 65 pacientes completaron tratamiento con placebo. Es así como la tasa media anual de pérdida ósea fue de 2.17% vs 1.84% en columna lumbar (p=0.568) y 2.72% y 1.48% en el cuello femoral (P=0,024) en el exemestano y en el grupo placebo respectivamente, también se vio aumento de los marcadores de resorción ósea y de formación ósea, con un total de 9 personas presentaron fracturas durante el estudio correspondiendo a 4 tratados con exemestano y 5 tratados con placebo.
La perdida de DMO observada en el grupo placebo, durante el estudio OEXE-027 fue, mayor de lo esperado con otros ensayos y el análisis de los niveles de vitam D reveló deficiencia de vitamina D en el 88% de la población de estudio.
Y sólo después de un año de terminada la terapia con exemestano, el seguimiento del estudio mostró aumento de los niveles de DMO en la columna lumbar con un promedio de pérdida de masa ósea de un 3.59% a los 24 meses y 2.16% a los 36 meses con P=0.0003, por otro lado se vio que luego de no administrar tratamiento con exemestano los marcadores de resorción y formación ósea se normalizaron durante el primer año sin tratamiento.
En el estudio IES publicado por Coleman et al. Los pacientes fueron aleatorizados a nueva terapia con tamoxifeno o a cambiar a Exemestane tras 2 o 3 años de tratameinto con tamixifeno, dentro de los 6 meses de cambio a exemestano la DMO bajó un 2.7% en la columna lumbar y un 1.4% en la cadera en comparación con valores basales (P‹0.0001 para ambas regiones) Y para el segundo año de terapia se vio una disminución adicional de sólo 1.0% en columna lumbar y 0.8% en la cadera. Del total 162 pacientes (7%) del grupo de exemestane y 115 ptes (5%) en el grupo de tamoxifeno, presentaron fracturas en un promedio de 58 meses de seguimiento (P= 0.003)
(J. Geisler, P.E. Lønning / Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 118 (2010) 294–299)
Se produce únicamente reducción de densidad mineral ósea o efectivamente se traduce en riego de fracturas?
Como se ha demostrado que los estrógenos estimulan la expresión genética y la producción de proteínas osteoprotegerina en las células osteoblástica que reprimen el ligando RANKL que inducen la diferenciación de los osteoclastos, entonces al estar en tratamiento con inhibidores de aromatasa , el ligando RANK hará que los osteoclastos se activen, y es así como se cree en la actualidad que este puede ser el mecanismo más importante de vínculo entre la supresión de estrógenos y el aumento de resorción ósea durante el tratamiento con IA.
(J. Geisler, P.E. Lønning / Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 118 (2010) 294–299)
Es así, como se a visto que aumentan el riesgo de pérdida ósea y riesgo de fracturas por fragilidad, así como tomar en cuenta factores de riesgo como son: densidad mineral baja, historia familiar o personal de fracturas por fragilidad después de los 50 años de edad, uso de corticoesteroides orales por más de 6 meses y el fumado.
(Aromatase inhibitors and bone health, Nigel J. Bundred Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2009, 21:60–67)
Qué medidas preventivas se pueden implementar para prevenir el deterioro óseo? Qué dicen las guías de tratamiento actuales?
Los autores recomiendan que pacientes que inician el uso de inhibidores de aromatasa deben recibir suplementos de calcio y vitamina D, pacientes que reciben terapia con AI o la están iniciando que presentan un T-score≥-2,0 y que no tienen factores de riesgo agregados deben valorarse cada 1-2 años, por el riesgo de cambio en la densidad mineral ósea. Si son pacientes que inician o reciben AL con T-score ‹-2,0 deben recibir terapia con bifosfonatos. Por otro lado los pacientes que tienen terapia con AI o que la inician con dos de los factores de riesgo T-score ‹-1,5, edad mayor a 65 años, IMC bajo (‹20Kg/m2), historia familiar de fracturas de cadera, historia personal de fracturas por fragilidad después de los 50 años, uso de esteroides por más de 6 meses o el fumar debe recibir terapia con bifosfonatos, la DMO debe controlarse cada 2 años y la terapia debe continuar al menos por 2 años y posiblemente durante el tiempo que se continúa con AI.
Hasta el momento hay mucha evidencia clínica que apoya el uso de acido zoledrónico 4 mg cada 6 meses para prevenir la pérdida ósea en mujeres con alto riesgo y aunque existe una tendencia hacia la reducción de fracturas con ácido zoledrónico, los estudios realizados hasta la fecha no se han diseñado para capturar diferencias significativas en la tasa de fracturas y un seguimiento más largo sería necesario.
(Practical guidance for the management of aromatase inhibitor-associated bone loss, Annals of Oncology. 19(8):1407-1416, August 2008. (C) 2008 The European Society for Medical Oncology)
Por otro lado, Reid et al. Han publicado directrices recientemente que sugieren que todos los pacientes sometidos a tratamiento con AI deden tener una DMO de base y de allí partir en dividir a los pacientes en:
Bajo riesgo: T-score›-1.0
Mediano riesgo: T-score ‹-1.0 pero ›-2.0; cambios en el etilo de vida, suplementos de vitamina D y calcio si hay deficiencia, repetir la DMO luego de 24 meses de tratamiento, donde si hay una tasa anual de pérdida de masa ósea ›4% en columna lumbar o en cadera y/o T-score ‹-2,0 entonces será alto riesgo pero si no lo presenta se repite en 24 meses la DMO.
Alto riego: cuando se inicia el uso de inhibidores de aromatasa en pacientes mayores de 75 años, con uno o más factores de riesgo y en aquellos con T-Score ‹-2,0 o fractura vertebral conocida, valorar la existencia de osteoporosis secundaria, dar suplementos de vitamina D y calcio , tratamiento con bifosfonatos. Repetir el DXA axial después de 24 meses y medir si se desea marcadores bioquímicos después de 6 meses.
((Aromatase inhibitors and bone health, Nigel J. Bundred Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2009, 21:60–67)
Los fármacos que se relacionan con los inhibidores de aromatasa que se encuentran, por decirlo así de moda son: exemestano, letrozol y anastrozol. Es importante saber que la población de pacientes que requiere estos fármacos, por su patología de base tienen otros factores de riesgo aparte del uso de los inhibidores de la aromatasa, por ejemplo estas pacientes utilizan regimenes de quimioterapia y tambien en muchos casos se les hace ooforectomia. Los principales estudios en los que se ha publicado la información de los inhibidores de aromatasa son el ATAC con anastrozole, el BIG98 y MA17 con el letrozole, y el IES, que son en en manejo temprano de cancer de mama.
1. ¿Hay alguna diferencia en el riesgo de osteoporosis y/o fracturas entre los diferentes agentes (anastrazole, letrozole, exemestane)?
No hay ningún estudio head to head que los compare. Sin embargo, en relación con su estructura el exemestano, un inhibidor irreversible con una estructura androgénica, se ha propuesto que tienen cierto mecanismo androgénico protector de hueso vs los inhibidores de aromatasa no esteroidales (aminoglutethimide (AGM), anastrozole, y letrozole). A pesar de este mecanismo, y las diferencias en la forma y en la proporción en la cual inhiben la aromatasa y la forma en la que se unen no se ha logrado documentar significancia clínica en este sentido. Recientemente salio el estudio TEAM que menciono que la perdida osea era acusada en los primeros seis meses y que la misma se estabilizaba hasta el primero y segundo año.
2. ¿Se produce únicamente reducción de densidad mineral ósea o efectivamente se traduce en riesgo de fracturas?
El efecto se traduce en fracturas, en casi todos los estudios los inhibidores de aromatasa superan al tamoxifeno en fracturas, que es casi siempre el comparador, y en otros casos vs placebo.
3. ¿Qué medidas preventivas se puede implementar para evitar el deterioro óseo? Qué dicen las guías de tratamiento actuales?
Las guías de práctica clínica recomiendad una DMO de seguimiento annual. Y las guías de la ASCO recomiendan tratamiento basados en el T-score (T score < −2.5) y en el caso de tener un paciente con características especiales se le debe considerar ofrecer tratamiento cuando T score < −1. La NOF recomienda dar tratamiento si el T score es de < −2 y en caso de pacientes “con factores de riesgo”
con un límite entre −1.5 y −2.0, por ejemplo con el uso de corticoesteroides. Se ha documentado que este grupo de pacientes poseen déficit de vitamina D, por lo tanto se podría pensar inicialmente en aportárselos. Y por supuesto intervenciones en los habitos de vida saludable.
Los fármacos que se relacionan con los inhibidores de aromatasa que se encuentran, por decirlo así de moda son: exemestano, letrozol y anastrozol. Es importante saber que la población de pacientes que requiere estos fármacos, por su patología de base tienen otros factores de riesgo aparte del uso de los inhibidores de la aromatasa, por ejemplo estas pacientes utilizan regimenes de quimioterapia y tambien en muchos casos se les hace ooforectomia. Los principales estudios en los que se ha publicado la información de los inhibidores de aromatasa son el ATAC con anastrozole, el BIG98 y MA17 con el letrozole, y el IES, que son en en manejo temprano de cancer de mama.
1. ¿Hay alguna diferencia en el riesgo de osteoporosis y/o fracturas entre los diferentes agentes (anastrazole, letrozole, exemestane)?
No hay ningún estudio head to head que los compare. Sin embargo, en relación con su estructura el exemestano, un inhibidor irreversible con una estructura androgénica, se ha propuesto que tienen cierto mecanismo androgénico protector de hueso vs los inhibidores de aromatasa no esteroidales (aminoglutethimide (AGM), anastrozole, y letrozole). A pesar de este mecanismo, y las diferencias en la forma y en la proporción en la cual inhiben la aromatasa y la forma en la que se unen no se ha logrado documentar significancia clínica en este sentido. Recientemente salio el estudio TEAM que menciono que la perdida osea era acusada en los primeros seis meses y que la misma se estabilizaba hasta el primero y segundo año.
2. ¿Se produce únicamente reducción de densidad mineral ósea o efectivamente se traduce en riesgo de fracturas?
El efecto se traduce en fracturas, en casi todos los estudios los inhibidores de aromatasa superan al tamoxifeno en fracturas, que es casi siempre el comparador, y en otros casos vs placebo.
3. ¿Qué medidas preventivas se puede implementar para evitar el deterioro óseo? Qué dicen las guías de tratamiento actuales?
Las guías de práctica clínica recomiendad una DMO de seguimiento annual. Y las guías de la ASCO recomiendan tratamiento basados en el T-score (T score < −2.5) y en el caso de tener un paciente con características especiales se le debe considerar ofrecer tratamiento cuando T score < −1. La NOF recomienda dar tratamiento si el T score es de < −2 y en caso de pacientes “con factores de riesgo”
con un límite entre −1.5 y −2.0, por ejemplo con el uso de corticoesteroides. Se ha documentado que este grupo de pacientes poseen déficit de vitamina D, por lo tanto se podría pensar inicialmente en aportárselos. Y por supuesto intervenciones en los habitos de vida saludable.
Los inhibidores de aromatasa actualmente son una herramienta de gran importancia en el manejo endocrinológico del cáncer de mama, se emplean en diversos contextos como terapia adyuvante con resultados prometedores y parece que superiores al tamoxifeno. Estos medicamentos tienen un perfil de eventos adversos superior al tamoxifeno salvo por los efectos en hueso. Los IA bloquean como dice su nombre la aromatasa, enzima encargada de la producción de estrógenos a partir de andrógenos, fuente principal en la paciente postmenopaúsica.
Los IA de tercera generación se dividen en dos grupos: los esteroideos como el exemestano que se han asociado con un potencial androgénico bajo, que se unen en forma irreversible a la aromatasa y que en general se han asociado con efectos adversos menos potentes sobre hueso que sus equivalentes no esteroidales. Luego están IA como el anastrozole y letrozole que se clasifican como no esteroidales y que tiene una unión muy fuerte aunque reversible al grupo hem de la aromatasa bloqueando su función en un 96-99%.
Como se mencionó si parece existir diferencia en el grado de compromiso entre los diferentes fármacos.El exemestano por ser derivado de la androstenediona parece tener un perfil menos dañino que los derivados no esteroideos, más aún en modelos de ratas donde hasta han demostrado mejorar la DMO, Bone. 2004 Mar;34(3):384-92. ; aspecto que no se ha reproducido en modelos humanos. También este medicamento parece reducir en menor proporción los niveles séricos de estrógenos como se documentó en Cancer 2002;95:2006–16 donde letrozole reducía niveles en un 88-98%, anastrazole en un 81-94% y exemestano en un 52-72%, siendo el hipoestrogenismo la causa con la cual se asocia la pérdida ósea en estos pacientes. Por otro lado y en contraposición a estos argumentos en el estudio LEAP los tres IA fueron comparados con respecto a farmacocinética y no se encontraron diferencias significativas con respecto al perfil bioquímico de marcadores óseos.
Con respecto al anastrozole en el estudio ATAC se demostró que en los pacientes con tamoxifeno hubo un aumento del 2,8 y 0,74% en las DMO de columna y cadera respectivamente vs pérdidas de 6 y 7,2% en el grupo de anastrazole. Estos cambios se encontraron a los 5 años del tratamiento, aunque pérdidas de cerca del 2% se empezaron a ver a partir del año. Además en el update del 2007 este estudio reportó un aumento en el total de fracturas, con significancia estadística en el grupo expuesto a anastrazole vs tamoxifeno(12 vs 7.5%). Si aclaran los autores que este aumento no involucra cadera y que parece ser que dicha diferencia tiende a resolverse con la suspensión del tratamiento.
El letrozole por su lado en el estudio BIG 1-48 reportaron un 50% más de fracturas en el grupo de letrozole en un seguimiento medio de 30 meses(8.6 vs 5.8%). En el MA-17 donde se evaluó letrozole vs placebo en el grupo de pacientes expuestas a 5 años de tamoxifeno se encontró que en el grupo de letrozole el diagnóstico de osteoporosis fue más frecuente, 5,8 vs 4,5%, aunque no se llegó a la significancia estadística. En un sub-estudio del MA-17 se reportó también que a los 24meses la DMO en cadera y columna fueron menores en el grupo del IA.
Cuando se ha analizado el riesgo de fractura con estos medicamentos se han publicado hallazgos como los siguientes:
Lonning en un estudio de 24 meses con exemestano vs placebo no encontró riesgo aumentado de fracturas al comparar contra placebo(4 vs 5 fracturas en todo su estudio).
El estudio IES que evaluó continuar con tamoxifen o pasar a exemestano después de 2-3 años de haber recibido tamoxifen hasta completar 5 años evidenció que hubo tendencia a mayor fracturas en el grupo de exemestano vs tamoxifeno, aunque sin significancia estadística (3.1 vs 2.3%). En el subestudio del IES Coleman encontró que el riesgo de fracturas era mayor en el brazo de exemestano al compararlo con tamoxifeno(7 vs 5%) alcanzó significancia.
sigue...!
En el MA-17 como se mencionó demostró mayor tendencia a osteoporosis, pero tambien demostró tendencia a mayor riesgo de fracturas( 3.6 vs 2.9%) sin significancia.
El letrezole como se indicó previo en el BIG-1-48 asoció mayor incidencia de fracturas.
En el ABCSG y ARNO-95 hubieron 34 fracturas con anastrazole vs 16 en el grupo tamoxifeno sin significacia estadística.
Estudio de casos y controles con 65 458 casos y 193 641controles demostraron un aumento significativo en el número de fracturas con IA.
La limitante con la mayoría de los estudios previamente mencionados es que las fracturas no eran un outcome sino un efecto adverso por lo que probablemente se tiende a subdiagnósticar.
Con lo anteriormente descrito se puede resumir puntualmente 2 argumentos: 1. Los IA si disminuyen la DMO. 2. Los IA parecen aumentar el riesgo de fracturas. Entonces que se debe hacer con estos pacientes. Lo primero que se recomienda es una evaluación global del riesgo y para ello se toman en cuenta dos parámetros; Los factores de riesgo clínico (edad, antecedente de fractura de fragilidad, AHF de fractura de cadera, fumado, etilismo, bajo IMC, uso crónico de esteroides, etc.) y DMO por DEXA. Existen diversas sociedades que han establecido lineamientos a este respecto. Por ejemplo la ASCO recomienda DEXA en todas las postmenopaúsicas con IA y en las premenopaúsicas que desarrollan menopausia asociada al tratamiento. El Belgian Bone Club recomienda DEXA y valoración clínica de riesgo en todas las mujeres sometidas a IA. Un conscenso reciente británico recomienda realizar una DEXA en todas las mujeres dentro de los primeros 3-6 meses del inicio del IA excepto en aquellas >75 años en quienes la decisión de intervenir recae en los factores de riesgo clínico, independiente de la DEXA. este consenso además recomienda siempre descartar una causa secundaria ya que según un estudio retrospectivo hasta un 78% de los pacientes con ca de mama tienen una causa extra de pérdida ósea, siendo el deficit de Vit D el más frecuente con un 38%.
Dentro de las medidas de prevención y tratamiento estan las medidas no farmacológicas generales como la actividad física con pesas, cese del fumado, control del alcohol y la suplementación con calcio y vitamina D donde no existen recomendaciones especiales con respecto a las dosis en el contexto específico de los IA.
Los bifosfonatos son el fármaco de elección en las diversas guías, ello basado en algunos estudios de intervención como:
Estudio SABRE: 138 mujeres osteopénicas recibiendo anastrozole se aleatorizaron a placebo o 35mg de risedronato semanal con lo que al año de intervención se logró un aumento de DMO de 1.7% vs una pérdida de 0.41% en el brazo placebo.
Estudio ARIBON: 50 mujeres osteopénicas recibiendo anastrozole se aleatorizaron a placebo o 150mg de ibandronato. Las DMO a los 12 meses demostraron ganancias de 2,78% en columna y 1.35% en cadera con ibandronato vs pérdidas de 2,61 y 2,34% con placebo.
Estudio ABCSG: 400 ptes con ca mama temprano que tuvieron supresión ovárica con goserelina mas anastrazole o tamoxifeno se aleatorizaron a zolendronato 4mg semestrales o placebo. el grupo que no recibió zolendronato perdió en 3 años un 8 y 16% de DMO con tamoxifeno y anastrazole respectivamente.
Estudios Z-FAST (USA) Y ZO-FAST(Europa): evaluó postmenopaúsicas con cáncer de mama que tenían una DMO normal u osteopenia (T score <-2.0) y que estaban con letrozole. Se aleatorizaron a un esquema de 4mg stat y semestral de zolendronato vs un esquema de zolendronato diferido a los cambios en la DEXA. la diferencia media entre los 2 esquemas a los 12 meses fue de 5.1% para columna y 3.6% para cadera en favor del esquema temprano vs el diferido. El seguimiento fue muy corto para valorar fracturas.
1. Hay alguna diferencia en el riesgo de osteoporosis y/o fracturas entre los diferentes agentes (anastrazole, letrozole, exemestane)?
Tanto Exemestane (EXE), Letrozole (LET) y Anastrazole (ANA) son Inhibidores de Aromatasa (IA) de 3era generación. El primero es un IA esteroideo y los otros dos son no esteroideos. La mayoría de estudios indican que el uso de IA producen disminución en la densidad mineral ósea y/o fracturas.
Sin embargo, existe un estudio; Effects of the Steroidal Aromatase Inhibitor Exemestane and the Nonsteroidal Aromatase Inhibitor Letrozole on Bone and Lipid Metabolism in Ovariectomized Rats. Vol. 10, 5717–5723, September 1, 2004 Clinical Cancer Research; es un estudio que demostró en ratas que EXE y 17-H-EXE previenen en forma significativa la disminución de la densidad mineral ósea, hace más fuerte el hueso y mejora el perfil lipídico. Por el contrario LET no demostró ningún beneficio en estos parámetros.
A diferencia de este estudio, hay otros que demuestran que los 3 IA favorecen la aparición de fracturas en comparación a placebo y tamoxifeno.
Coombes RC et al: A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 350:1081-1092, 2004. Documenta una incidencia de 3.1% vs 2.3% con tamoxifeno.
Goss PE, et al: A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 349: 1793-1802, 2003. Documentó una incidencia de 3.6% de fracturas vs 2.9% con placebo.
Baum M, et al: Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer: Results of the ATAC trial efficacy and safety update analyses. Cancer 98:1802-1810, 2003. Documenta 7.1% de incidencia de fractura con ANA vs 4.4% con tamoxifeno.
Modelos preclínicos sugieren que los IA esteroidales como el EXE puede tener menos efecto adverso en hueso.
En otro estudio; Effect of an Aromatase Inhibitor on BMD and Bone Turnover Markers: 2-Year Results of the Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trial. J Bone Miner Res 2006; 21:1215–1223. ANA es asociado con disminución de DMO y un pequeño incremento en el recambio óseo.
Un gran estudio retrospectivo de 12368 pacientes demostró que los IA disminuyen DMO y aumentan fracturas.
En general, los tres parecieran disminuir DMO; probablemente ANA tenga mayor incidencia o sea similar a LET, y EXE es el que menos efecto adverso tiene.
2. Se produce únicamente reducción de densidad mineral ósea o efectivamente se traduce en riesgo de fracturas?
Como se planteó en los estudios mencionados anteriormente, se documenta que además de disminución de DMO existe mayor riesgo de fracturas. Por ejemplo, en el estudio de 12368 pacientes, retrospectivo; Risk of cancer treatment- associated bone loss and fractures among women with breast cancer receiving aromatase inhibitors. Clinical Breast Cancer 2006. En este estudio, la prevalencia de disminución de DMO fue de 8.7% vs 7.1% con placebo y la prevalencia de fractura ósea fue de 13.5% vs 10.3% en el grupo control, lo cual es significativo.
3. Qué medidas preventivas se pueden implementar para evitar el deterioro óseo? Qué dicen las guías de tratamiento actuales?
En, Practical guidance for the management of aromatase inhibitor-associated bone loss; Annals of Oncology, 4 February 2008, se menciona que las mujeres con CA mama tienen un riesgo incrementado de fractura de cadera en comparación a personas sin CA mama.
Se deben identificar factores de riesgo para fractura que pueden ser usados para determinar el riesgo de fractura y dar la prevención y tratamiento adecuados.
Factores de riesgo en mujeres con CA mama:
Terapia con IA
T-score <1.5
Edad >65 años
IMC <20 kg/m2
AHF de fractura de cadera
APP de fractura por fragilidad después de los 50 años
GC orales >6 meses
Fumado
Se recomienda que:
Todo paciente que inicia IA debería tomar Ca y Vit D
Todo paciente que inicia IA con T-score <2.0 y sin factores de riesgo adicionales debería monitorizarse cada 1–2 años.
Todo paciente que inicia IA con T-score <2.0 debería recibir bifosfonatos.
Todo paciente que inicia IA con 2 o más factores de riesgo debería recibir bifosfonatos.
La DMO debería ser monitorizada cada 2 años.
La mayoría recomiendan Acido zolendrónico 4 mg cada 6 meses para prevenir la pérdida de masa ósea.
1. Existen dos tipos de Inhibidores de Aromatasas de tercera generación que han sido aprobados como tratamientos para las mujeres posmenapausicas con cáncer de mama positivos a los receptores estrogénicos: los inhibidores esteroidales como el Exemestane (Aromasin®) y los inhibidores no esteroidales que compiten con la unión de la aromatasa (Anastrazole y Letrozole).
Los Inhibidores de la Aromatasa (AI) reducen los niveles de estrógenos residuales, produciendo una supresión de estrógenos circulantes hasta 99% en menos de 6 semanas. Es por esta razón que se asocian con una rápida pérdida de masa ósea y mayor riesgo de fracturas muy diferentes de los observados en la osteoporosis posmenopáusicas. La pérdida de masa ósea asociada a Inhibidor de la Aromatasa (AIBL) se produce con una tasa de por lo menos dos veces mayor que la pérdida de hueso vista en mujeres sanas posmenopáusicas, resultando en una significativa mayor incidencia de fractura, independientemente del Inhibidor de Aromatasa administrado. Critical Reviews in Oncology/Hematology 69 (2009) 73–82
Los inhibidores de aromatasa inducen desmineralización ósea, que es distinto al efecto agonista estrogénico a nivel óseo del Tamoxifeno que reduce la desmineralización ósea en mujeres postmenopáusicas.
Los datos de algunos estudios clínicos demuestran que la pérdida ósea inducida por Inhibidores de Aromatasa a nivel de cadera y espina lumbar pueden variar desde 1.7 hasta 5.8 por año (promedio 2%), lo que sobrepasa la pérdida ósea gradual de 1% por año en las mujeres postmenopáusicas sanas.
En el estudio ATAC (Arimidex®, Tamoxifen, Alone or in Combination) se demostró que la Densidad Mineral Osea en cadera y espina lumbar continuó declinando después de 5 años con Anastrazole (Arimidex) (1.56% Anastrazole versus 1.51% Tamoxifeno , respectivamente, a los 100 meses; p = 0.79)
Un metanálisis demostró el riesgo relativo de osteoporosis en las terapias para el tratamiento de Cáncer de Mama: con tamoxifeno (5.7%), letrozole (5.8%) y exemestane (7.4%) (Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed., 2008).
2. Se ha demostrado un incremento de 45% en el índice de fracturas en las mujeres que utilizan Inhibidores de Aromatasa en comparación con mujeres en terapia con Tamoxifeno.
Según el estudio ATAC la probabilidad de fractura a 5 años en mujeres postmenopausicas con cáncer de mama en terapia con Inhibidores de Aromatasa es de 11%, lo cual es el casi el doble de la probabilidad en mujeres postmenopausicas con osteopenia. Critical Reviews in Oncology/Hematology 69 (2009) 73–82
El estudio BIG (Breast International Group) con 8010 pacientes comparó Letrozole con Tamoxifeno en un seguimiento a 26 meses y se demostró un riesgo de fracturas de 5.7% con Letrozole versus 4.0% con Tamoxifeno (p < 0.001).
El análisis de los brazos con monoterapia después de 5 años de tratamiento muestra que las mujeres que recibieron Letrozole (n = 2463) sigue teniendo
significativamente más fracturas que las mujeres tratadas con Tamoxifeno
(N = 2459; 8,6% versus 5,8%, p <0,001).
El estudio IES (Intergroup Exemestane Study) comparó la incidencia de fracturas de Exemestane vrs Tamoxifeno, con resultado de 7.0% versus 4.9% ( p = 0.003).
Los Inhibidores de Aromatasa han demostrado mayor riesgo de fracturas osteoporóticas: Letrozole 3.6% vs 2.9% placebo (P=.24); Exemestane 3.1% vs tamoxifeno 2.3% (P=.08) y Anastrazole 7.1% vs tamoxifeno 4.4% (P<.001).
El Exemestane posee un efecto óseo deletéreo menor en comparación con los otros Inhibidores de Aromatasa, posiblemente por el efecto de unirse y estimular el receptor androgénico.
3. Las Guías de ASCO(American Society of Clinical Oncology) para las mujeres con Cáncer de Mama recomiendan un estilo de vida saludables y suplementos de calcio (1200 mg/dia) y vitamina D (400–600 mg/dia) cuando el T score es normal. Si estas mujeres son osteopénicas además se puede considerar terapia antiresortiva (bifosfonatos) según los factores de riesgo individuales. En el caso de ser osteoporoticas sí se recomienda el uso de bifosfonatos.
En las mujeres con cáncer de mama que reciben tratamiento con AI, los datos disponibles indican que los bifosfonatos por vía intravenosa puede ser preferibles para prevenir la pérdida ósea y fracturas en pacientes con alto riesgo de
estos eventos.
La intervención temprana puede ser beneficiosas para reducir al mínimo los efectos sobre el esqueleto y preservar la calidad de vida del paciente y la movilidad funcional
Las guías de la ASCO para el uso de bisfosfonatos también sugieren evaluación de densidad mineral ósea previo a iniciar la terapia con Inhibidores de Aromatasa (J Clin Oncol 23:619-629)
El estudio ARIBON (Arimidex®-Bondronat® ) sugiere que las mujeres que recibieron Anastrozole puede beneficiarse de Ibandronato mensual
para evitar AIBL. A los 2 años, los pacientes que reciben Ibandronato oral experimentaron aumentos del 2,98% y 0,60% en la DMO de columna lumbar y la cadera, respectivamente, y los que reciben placebo experimentaron pérdidas de DMO (-3,22% y -3,90%, respectivamente).
Los estudios Z-/ZO-/E-ZO-FAST convincente han demostrado que el Acido Zoledrónico (4 mg cada 6 mes), administrado de forma concomitante con una IA puede prevenir AIBL e incluso aumentar la DMO en los pacientes que de lo contrario experimentan una pérdida de hueso.
El estudio Z-FAST demostró recientemente que el ácido zoledrónico es costo – efectivo en la prevención de fracturas en mujeres con cáncer de mama que reciben tratamiento de AI en el Reino Unido.
Los tratamientos antirresortivos diseñados para abordar la osteoporosis posmenopáusica puede no ser suficiente en esta población. Por otra parte, las guías actuales para la gestión de la salud ósea en las mujeres con cáncer de mama no puede identificar correctamente los pacientes que pueden beneficiarse de la terapia. En consecuencia, los pacientes de cáncer de mama que reciben terapia adyuvante con Inhibidores de Aromatasa requerirán estrategias especializadas para identificar y tratar a los pacientes con alto riesgo de fractura.
Recientemente los bifosfonatos que contienen nitrógeno se han convertido en el tratamiento de elección para la prevención de pérdida ósea por Inhibidores de Aromatasa y la reducción del riesgo de fractura en este contexto. Critical Reviews in Oncology/Hematology 69 (2009) 73–82
1. Hay alguna diferencia en el riesgo de osteoporosis y/o fracturas entre los diferentes agentes (anastrazole, letrozole, exemestane)?
Curr Opin Obstet Gynecol 21:60–67 Estudio ATRAC con anastrazole, tamoxifeno solo o la combinación de estos 2 en pacientes con ca mama a lo largo de 5 años. Se presentaron 22.6 fracturas por cada 1000 mujeres (11%) en el grupo con anastrazole vs 15.2 por cada 1000 en el grupo de tamoxifeno (7.5%) p < 0.001
En el estudio BIG1-98 con letrazole se produjo una fractura en el 5.7% de la población expuesta vs un 4% en la población con tamoxifeno (p < 0.001) en un período de 26 m. Con la monoterapia en 5 años estos porcentajes aumenaron a 8.6% y 5.8% respectivamente (p< 0.0001)
The Intergroup Exemestane study (IES) con exemestrene se produjo una fractura en el 7% de la población expuesta vs 5% en el grupo que tomó tamoxifeno (diferencia no significativa con p: 0.05). Hay que tomar en cuenta que este estudio la población había sido expuesta a tamoxifeno previo a la inclusion y el tiempo de exposición fue menor. Este último fármaco es un inhibidor de aromatasa tipo esteroidal y estructuralmente similar a la androstenediona por lo que su efecto en hueso podría ser diferente. Sin embargo hay estudios pequeños y de corta duración que evidencian aumento de marcadores óseos.
Hasta el momento no se reconoce una diferencia entre estos fármacos y se considera como un efecto adverso de clase.
Hay varios estudios que se están corriendo comprarando los diferentes inhibidores de aromatasa: exemestrane vs letrazole; exemestrane vs anastrozole; exemestrane vs letrazole vs anastrozole. Habrá que esperar estos resultados para poder aclarar si existe diferencia o no entre los diferentes inh de aromatasa y salud ósea.
2. Se produce únicamente reducción de densidad mineral ósea o efectivamente se traduce en riesgo de fracturas?
En el estudio ATRAC (anastrazole) el grupo en tratamiento con anatrazole únicamente se redujo la DMO a lo largo de 5 años en un 6.08% en columna lumbar y en un 7.24% en cadera total comparado con tamoxifeno que a nivel de columna lumbar evidenció una ganancia de un 2.77% y en cadera de un 0.74% Y como se comentó en la pregunta previa esto si se reflejó en mayor porcentaje de fracturas.
En el estudio IES el cual fue randomizado, doble ciego, cruzado exemestrene y tamoxifeno, el subgrupo que pasó de
tamoxifeno a exemestrene redujo DMO en un 2.6% en columna lumbar en un período de 6m y de un 3.2% en 1 año.
3. Qué medidas preventivas se puede implementar para evitar el deterioro óseo? Qué dicen las guías de tratamiento actualesLa Asociedad America de Oncólogos Clínicos (ASCO) recomienda el uso de DEXA como indicador para iniciar el uso de bifosfonatos; algunos clínicos no utilizan inh de aromatasa si previamente la paciente tiene osteopenia.
Guidance for the management of breast cancer treatment-induced bone loss: a consensus position statement from a UK Expert Group. Cancer Treat Rev. 2008; 34:S3–18.
Del estudio ATAC se observó que el riesgo de fracturas inicia aproximadamente a los 6 m de haber iniciado el inh de aromatasa y se mantiene mientras la persona esté con el tratamiento. Ante esto la desición de medidas farmacológicas debe tomarse entre 3 y 6 m de haber iniciado el tratamiento. La DEXA es un pobre indicador del reisgo de fracturas ya que en el 82% de los casos, las fracturas ocurren en mujeres con densitometrías en el rango de normal u osteopenia. Sin embargo se recomienda realizar una densitometría basal. De acuerdo a esto se catalogan en 3 grupos de riesgo:
1. Alto riesgo: DEXA < -2.0 o antec de fractura vertebral. Indicaciones: descartar causa secundaria de osteoporosis. Dar suplementación con calcio, vitamina D e iniciar bifosfonato.
Monitoreo: DEXA a los 24 m y/o control con marcadores bioquímicos a los 6 m
2. Moderado riesgo: DEXA entre -1.0 y -2.0: cambios en estilo de vida (los cuales hemos comentado previamente) y suplementar con calcio y vit D. Monitoreo: DEXA cada 24m y si hay pérdida de DMO en ≥ 4% y/o T-score < -2.0 se considera de alto riesgo.
Si la paciente tiene al menos otro factor de riesgo para osteoporosis se recomienda iniciar bifosfonatos y continuarlos mientras esté en tratamiento con el inh de aromatasa
3. Bajo riesgo: DEXA > -1.0. Se recomienda cambios en estilo de vida y no amerita mayor seguimiento
En el estudio Intergroup Exemestane Study (IES) con 4724 ptes posmenopausicas con CA de mama en la cual 206 ptes fueron randomizados a continuar tx con tamoxifeno 20 mg día vs exemastane 25 mg día encontró que el grupo con exemastane disminuyo la DMO a los 6 meses 2,7% en columna y 1,4% en cadera comparado con grupo control, a los 2 años encontraron que disminuyo un 1% en columna y un 0,8% en cadera, en el estudio ningún pte con DMO normal sufrió osteoporosis, a los 58 meses 7% del grupo de exemastane presento fracturas vs 5% en el grupo con tamoxifeno
En otro estudio con exemestane con 128 ptes en Escandinavia en ptes con bajo riesgo de CA de mama, la reducción anual de DMO vertebral no fue significativo comparando ptes con exemestane vs placebo 2,2% vs 1,8%, sin embargo los cambios en cadera si fueron significativos 2,7% en ptes con exemestane vs 1,5% con placebo.
En el estudio ATAC con 9366 ptes asignadas al azar a anastrazole (3125 ptes) tamoxifeno (3166 ptes) o anastrazole mas tamoxifeno (3125 ptes) con un seguimiento promedio de 68 meses, el aumento anual de fracturas durante el tx fue de 2,93% en el grupo con anastrozole vs 1,90% , no continuo posterior a suspensión del tx, donde anastrazole y tamoxifeno tenían niveles similares. Durante el estudio las fracturas de cadera fueron levemente afectadas con anastrazole 1,6% de ptes comparadas con tamoxifeno 1,4%, sin embargo anastrazole fue asociado a pérdida de 6-7% hueso durante el tx
En el estudio BIG 1-98 con un seguimiento promedio de 36 meses la incidencia de fractura con letrozole fue de 9%, 40% veces superior al uso de tamoxifeno (6%)
Un análisis proporcional de riesgo de fractura COX, mostro que la incidencia de fx en el estudio IES en el grupo con exemestane fue de 19,2 por 1000 mujeres-año, en el ATAC con anastrazole fue de 21,6 por 1000 mujeres-año, y en el estudio BIG con letrozole fue de 22 por 1000 mujeres año
3) Según la (American Society of Clinical Oncology)para ptes con CA de mama que van a recibir inhibidores de aromatasa se debería realizar valorar la DMO al inicio de tx, si esta dentro de rangos normales se debe educar sobre estilos de vida saludable ( ejercicio contra gravedad, no tabaco, alcohol, etc) dieta con niveles requeridos de calcio y vitamina D o en su defecto suplementos de calcio y vit d
Para ptes de alto riesgo: DEXA menor a -2,0 o con antecedente de fx vertebral, se debe descartar una causa secundaria de osteoporosis y dar suplementos de calcio y Vit D y utilizar bifosfonatos
A estos ptes de alto riesgo recomiendan realizar DEXA los 2 años o control bioquímico a los 6 meses
Para ptes de moderado riesgo. DEXA -1,0 A -2,O recomiendan cambios de estilo de vida, suplementos con Calcio y Vit D, con monitoreo con DEXA cada 24 meses y si se encuentra perdida de más de 4% en la DMO o Tscore menor a -2,0 considerarlos de alto riesgo
y dar bifosfonatos
1. Hay alguna diferencia en el riesgo de osteoporosis y/o fracturas entre los diferentes agentes (anastrazole, letrozole, exemestane)?
La respuesta a esta pregunta no es sencilla. El primer punto que hay que discutir es que en los estudios que se han hecho comparando los inhibidores de aromatasa, la rama comparadora ha sido tamoxifeno en la gran mayoría de los casos y NO placebo. Así que cuando se habla de riesgo aumentado de osteoporosis en las mujeres recibiendo este tratamiento se debe de tomar en cuenta que es contra un fármaco que per se ha demostrado REDUCE el riesgo de fracturas en mujeres POSTmenopáusicas. Por otro lado, desde el punto de vista fisiopatológico tiene todo el sentido que terapias que induzcan hipogonadismo resulten en pérdida de la DMO y eventualmente en mayor riesgo de fracturas. Este es el caso del tratamiento del cáncer de mama en mujeres con receptores de estrógeno a nivel tumoral. Los estrógenos suprimen el recambio óseo y estimulan la apoptosis de los osteoclastos. Cuando hay deficiencia de estrógenos hay resorción ósea y se prolonga el ciclo de vida de los osteoclastos. El resultado neto es más resorción que formación y por lo tanto pérdida de la DMO.
El segundo punto en relación a esta pregunta es que no hay estudios que comparen directamente los efectos óseos de estos inhibidores de aromatasa. Lo que está claro para los tres es que en comparación con tamoxifeno disminuyen la DMO. En estudios en animales el exemestane debido a sus propiedades androgénicas ha demostrado cierta protección ósea que no ha sido evidente en la clínica.
2. Se produce únicamente reducción de densidad mineral ósea o efectivamente se traduce en riesgo de fracturas?
IES: Exemestane luego de tamoxifeno vrs continuación de tamoxifeno evidenció más fracturas con exemestane.
MA.17: Tamoxifeno seguido ya sea de placebo o de letrozole evidenció más fracturas en el grupo con letrozole que con placebo pero esto no fue estadísticamente significativo.
BIG-98: Más fracturas en el grupo de letrozole que con tamoxifeno
ATAC: El riesgo de fracturas fue significativamente mayor en el grupo de anastrazole vrs tamoxifeno. Lo mismo sucedió en el estudio ABCSG 8 y ARNO 95.
3. Qué medidas preventivas se puede implementar para evitar el deterioro óseo? Qué dicen las guías de tratamiento actuales?
Cualquier paciente que está iniciando o recibiendo un inhibidor de aromatasa con un T score > -2 si otros factores de riesgo para fracturas puede ser monitorizado cada 1-2 años por cambios en el estatus de riesgo así como de pérdida de DMO. Si estos pacientes experimentan una disminución de la DMO ≥5% utilizando la misma máquina, primero se deben descartar causas secundarias de pérdida ósea y luego se debe considerar el uso de ácido zoledrónico 4 mg iv cada 6 meses. Se recomienda el uso de bifosfonatos para cualquier mujer con IA y 2 de los siguientes factores de riesgo: Ts<-1.5, edad >65, IMC <20 kg/m2, historia familiar de fracturas de cadera, historia personal de fractura de fragilidad después de la edad de 50 años, uso de corticoesteroides orales por >6 meses y uso actual o historia de fumado. Cualquier paciente recibiendo o que va a iniciar un IA y tenga un Ts <-2 debe recibir bifosfonatos. La recomendación en esta guías es que el seguimiento debe de hacerse con marcadores óseos cada 3 meses y con densitometría cada 2 años. El bifosfonato con más evidencia es el ácido zoledrónico a dosis de 4mg iv cada 2 años.
Los inhibidores de aromatasa son inhibidores potentes de la producción de estógenos y son útiles en ptes con enfermedad metastásica o en aquellos con ca de mama que no son candidatos a tamoxifeno. Existen dos tipos de inhibidores, los agentes no-esteroidales con inhibición reversible tales como el anastrozole, letrozole y aminoglutetimide y los agentes esteroidales, con inhibición irreversible de la enzima aromatasa tales como el exemestane y el formestane. Las drogas más poderosas en este momento son las de tercera generación las cuales son el anastrozole, letrozole y exemestane, las cuales logran una inhibición del 96-99%. Esta disminución tan importante en la producción de estradiol tiene un efecto significativo a nivel óseo (British Journal of Cancer (2005) 93(Suppl 1), S16 – S22).
1.Hay alguna diferencia en el riesgo de osteoporosis y/o fracturas entre los diferentes agentes (anastrazole, letrozole, exemestane)?
En pacientes portadoras de ca de mama, se ha documentado mayor disminución de DMO que pacientes de igual edad pero sin ca de mama. En un estudio por Kanis et al, se evoulucionaron 1210 ptes con ca de mama, sin evidencia de metástasis óseas, con una incidencia de fracturas vertebrales de 5.4% en las ptes con recien dx de ca de mama versus 1.5% en un grupo control sin patología de mama. Esto, sumado a fármacos utilizados en el tratamiento de este cáncer, puede llevar a disminución en DMO importante en este grupo de ptes. Se mencionan varios estudios entre los diferentes agentes en comparación de DMO:
Anastrazole en 308 mujeres postmenopausicas disminuyó DMO de columna en un 2.6% a 12 meses (Eastell et al, 2002). Letrozole fue estudiado en 5187 mujeres postmenopausicas con evidencia de aumento en osteoporosis en el grupo con letrozole vrs placebo en 5.8% vrs 4.5% (Gross et al, 2003). Con respecto a exemestane, se vió que de 4742 ptes postmenopausicas, hubo un aumento en osteoporosis en el grupo con exemestane vrs tamoxifeno en un 7.4% vrs 5.7% (Coombes et al, 2004). Igualmente en otro estudio con este mismo fármaco en 147 ptes también postmenopausicas, se vió disminución de DMO en columna a una tasa de 2.17% anual (Lonning et al, 2004).
El estudio ATAC valoró 308 pacientes por cambios en DMO y marcadores de recambio óseo. Luego de 2 años de tratamiento con anastrazole, la DMO cayó un 4% en columna lumbar y 3.2% en cadera. Hubo un 15% de aumento en telopéptido N-terminal y un 21% de aumento en fosfatasa alcalina ósea. Igualmente, letrozole aumenta pérdida ósea y riesgo de fractura. Perez et al. valoró 122 ptes con letrozole, en donde hubo una diminución significativa de DMO en cadera total en comparación con placebo (3.6 vrs 0.71%) y una disminución en DMO de columna lumbar de 0.35 vrs 0.7% luego de 24 horas. Hubo de igual forma aumento en resorción ósea. Hubo un aumento no significativo de osteoporosis en columna lumbar a nivel de L2-L4 en comparación con placebo.
En los resultados del subprotocolo óseo de 206 ptes en pacientes que cambiaron de tamoxifeno a exemestane, perdieron un 2.7% de DMO en columna lumbar luego de 6 meses y 3.2% luego de 12 meses. En los pacientes que continuaron en tx con tamoxifeno, la pérdida ósea fue de 0.2% a los 6 y a los 12 meses.
En el San Antonio Breast Cancer Simposium se presentó un estudio que investigó el efecto de exemestane y letrozole en marcadores de recambio óseo en mujeres postmenopausicas. El exemestane se asoció con disminución en marcadores de resorción ósea en comparación con letrozole. El CTX urinario aumentó en un 11.4% en ptes con letrozole y disminuyó en un 23.4% en ptes con exemestane. Esto sugirió que el exemestane podría tener un efecto protector óseo que no se observó con los otros inhibidores de aromatasa, pero cabe recalcar que este estudio unicamente incluyó 60 ptes con un seguimiento por 12 semanas (British Journal of Cancer (2005) 93(Suppl 1), S16 – S22). Han aparecido otros estudio en contraposición a este en donde se ha visto que el exemestane aumenta marcadores de recambio óseo (Martinetti et al, 2003).
2.Se produce únicamente reducción de densidad mineral ósea o efectivamente se traduce en riesgo de fracturas?
Aparte de reducción en DMO demostrada con los tres inhibidores de aromatasa de tercera generación mencionados, se ha visto también asociación con aumento en reisgo de fracturas. Con anastrozole se ha visto aumento en la incidencia de fracturas principalmente en columna y muñeca, conincidencia de fracturas totales de 7.1% con anastrozole vrs 4.4% en el grupo con tamoxifeno (ATAC 2002). Esta tasa de fracturas tiende a lograr estabilidad luego de 18 meses de tx con anastrozole, sin mayor progresión en riesgo de fractura.
Igualmente, hubo un aumento en reporte de fracturas con exemestane con una incidencia de 3.1% vrs 2.3% en el grupo con tamoxifeno, pero este aumento no fue significativo en este estudio.
3.Qué medidas preventivas se puede implementar para evitar el deterioro óseo?
Como medidas preventivas se recomienda mantener vigilancia de DMO con DEXA en los pacientes que se encuentran recibiendo tx con este tipo de fármacos. En caso de encontrar pérdida de masa ósea, ya sea osteopenia u osteoporosis, se han hecho estudios con uso de bifosfonatos en esta población obteniendo buenos resultados.
4.Qué dicen las guías de tratamiento actuales?
Acualmente se pueden utilizar las guías de la ASCO o las “Guías de manejo de pérdida ósea inducida por tratamiento para ca de mama”, en donde se recomienda en las primeras hacer DEXA inicialmente en los pacientes que van a ser tatados con los inhibidores de aromatasa, y dar tx en caso de disminución de DMO. Por otro lado en las segundas guías lo que se recomienda es dar tratamiento guiado de acuerdo al nivel de DMO. Hay tres niveles de riesgo establecidos:
-Riesgo alto: T- score: < -2.0 o antecedente de fx vertebral. Se recomienda tx con calcio, vitamina D y bifosfonatos; hacer DEXA luego de 24 meses y/o marcadores óseos a los 6 meses.
-Riesgo moderado: T-score: De -1.0 a -2.0, se recomienda cambios en hábitos, calcio y vitamina D; hacer DEXA cada 24 meses. En caso de presentar disminución de DMO ≥ 4% y/o T-score < -2.0 se considera de riesgo alto y entonces se deben iniciar bifosfonatos.
-Riesgo bajo: T-score > -1.0, se recomienda realizar cambios en hábitos, sin necesidad de continuar con mayor monitoreo.
Saludos.
Hola todos: este tema nos sirve para resaltar algunos puntos.
1. los 3 inhibidores de aromatasa no han sido evaluados en estudios comparativos directos entre ellos con puntos finales de fraturas. Algunos estudios tanto en humanos como en animales han evaluado puntos intermedios como DEXA y marcadores óseos
2. al no tratarse de estudios comparativos directos, es difícil sacar conclusiones sobre diferencias. Decir que la tasa de fracturas con exemestane es menor por lo observado en el IES es difícil de sustentar. Como mencionó Michelle, el tiempo de seguimiento del estudio es menor y cuando se comparan las tasas de eventos anualizados, terminan siendo similares a lo observado con los otros agentes.
3. El efecto por ser un derivado esteroidal del exemestane por lo tanto es dudoso. Independientemente del tipo de inhibidor de aromatasa, los 3 agentes usados hoy en día reducen la DMO y esto se traduce en fracturas. Los estudios son realizados comparados con tamoxifeno o secuencial a ésta, lo que no es de extrañar que el grupo comparativo aumente entonces la DMO.
4. A pesar de estas diferencias, el exemestane es el menos usado clínicamente porque los otros agentes han mostrado mayor supresión en niveles estrogénicos.
5. en cuanto a las guiás de tratamiento, a pesar de lo que recomienda la ASCO, los estudios Z-FAST y ZOFAST muestran que el tratamiento temprano con ácido zoledrónico 4 mg semestral (no cada 2 años como en osteopenia) previene la caída de DMO y al final de 2 años la DMO es mayor comparado con una conducta expectante. Por lo tanto, uno podría cuestionar las guías actuales de tratamiento donde se indica esperar a que caiga a <-2.0 para iniciar tratamiento o espear a prevención secundaria. Por otro lado, estos 2 estudios no tiene poder para reducir fracturas. Esto se los dejo como inquietud. En la práctica, les comento que no todos están de acuerdo con las guías ni tampoco siguen las recomendaciones del ASCO y más bien usan más ampliamente los protocolos empleados en el Z-FAST. Como lo mencionaron, también hay estudios con otros bifosfonatos como ibandronato y risedronato.
6. Desgraciadamente no contamos con estudios con otros agentes tipo denosumab, teriparatide o stroncio para valorar la respuesta. Lógicamente no tiene lógica usar raloxifeno por cuanto las terapias secuenciales muestran que el switch a un IA es superior a continuar con tamoxifeno para reducir la recurrencia.
Saludos
Chen
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