1. En algunos estudios en mujeres con poliquistosis ovárica, con resistencia al uso de otros fármacos, el uso de algunos inhibidores de aromatasa al parecer pueden mejorar la tasa de ovulación y por lo tanto la fecundidad. Cuál es el mecanismo? Es realmente efectivo?
2. se ha postulado el uso de estos fármacos en combinación con otros agentes para lograr una talla final mayor en algunos pacientes. Cuáles son estos esquemas? Cuál es la efectividad real?
Respuestas para el próximo domingo.
Chen
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Hola a todos:
1. Uso de Inhibidores de Aromatasa en Poliquistosis Ovárica (PCO)
Los inhibidores de aromatasa (IA) bloquean la conversión de androstenediona a estrona y de testosterona a estradiol. La reducción en el nivel de estrógenos circulantes reduce el retrocontrol negativo (“negative feedback”) a nivel hipotálamo-hipofisiario. Esto lleva a un incremento en la secreción de gonadotropinas, que estimulan el crecimiento y desarrollo folicular en los ovarios.
Los IA fueron introducidos como inductores de ovulación en PCO desde el año 2001. Anastrazole y letrozole han demostrado mejorar las tasas de embarazo y ovulación en pacientes con PCO.
En el año 2005 la compañía farmacéutica manufacturadora de letrozole publicó un documento de alerta sobre el uso “off-label” de este IA para fertilidad, y la posibilidad de generar embriotoxicidad, fetotoxicidad y teratogenicidad (demostrado en estudios en ratas).
Biljan y colaboradores demostraron un mayor riesgo de malformaciones óseas y cardíacas en recién nacidos de madres expuestas a letrozole con o sin gonadotropinas vs recién nacidos de madres no expuestas a terapias para infertilidad.
Por otro lado, Tulandi y colaboradores demostraron un menor riesgo de malformaciones congénitas y alteraciones cromosómicas en recién nacidos de embarazadas expuestas a letrozole vs recién nacidos de madres expuestas a citrato de clomifeno (2.4% vs 4.8%; estudio retrospectivo, n=911).
El uso de IA para mejorar tasas de ovulación en PCO debería realizarse con precaución y con consejería previa a las pacientes (por las eventuales implicaciones médico-legales). El sistema de salud canadiense no ha aprobado el uso de IA para esta indicación (J Obstet Gynaecol Can 2010;32(5):495–502).
Mujeres con PCO con falla terapéutica a clomifeno son más sensibles a inducción de ovulación mediante IA como letrozole. Los IA posen la ventaja sobre clomifeno de poseer menos efectos adversos sobre el grosor endometrial y sobre el riesgo de generar embarazos múltiples (inducen menor estimulación ovárica) (Lancet 2007; 370: 685–97).
El citrato de clomifeno constituye el agente de elección para inducir ovulación en mujeres con infertilidad de causa indeterminada con oligomenorrea/amenorrea grado II según la clasificación de la OMS (niveles normlaes de FSH y estradiol).
Algunas ventajas de IA sobre citrato de clomifeno en mujeres con oligo-/amenorrea: menor vida media (30-60 h), ausencia de efecto aniestrogénico a nivel de cérvix y útero, mantenimiento de feedback hioptálamo-hipofisiario normal, y regulación a la alta de receptores ováricos de FSH.
El régimen inicialmente utilizado consistió en letrozole 2.5 mg/d durante 3-7 días del ciclo menstrual.
Estudios siguientes utilizaron anastrazole, que actúa de manera similar; no existen estudios comparativos directos entre IA en mujeres con anovulación.
Datos de 3 hospitales de referencia terciarios de mujeres con infertilidad demostraron las mayores tasas de fertilidad con letrozole combinado con FSH (tasa de embarazo de 20% por ciclo).
El riesgo de abortos y embarazos ectópicos fue similar en los diferentes grupos de tratamiento (letrozole 2.5 mg/d ó 5 mg/d, citrato de clomifeno sólo o combinado con gonadotropinas o gonadotropinas en monoterapia).
El riesgo de embarazo múltiple fue menor con el IA vs las otras modalidades (4.3% vs 22%, respectivamente).
El uso de IA como inductores de ovulación es prometedor, y debe ser evaluado en grandes studios clínicos controlados, con énfasis en eficacia y seguridad (Endocrine Reviews, June 2009, 30(4):343–375).
2. Uso de Inhibidores de Aromatasa para Incrementar Talla Final durante la Pubertad
Numerosos estudios han demostrado que los estrógenos (tanto en mujeres como en hombres) constituyen el principal regulador del cierre epifisiario. Niños con mutaciones puntuales en el gen que codifica para el receptor estrogénico o con mutaciones en el gen que codifica la aromatasa desarrollan tallas finales significativamente mayores vs niños sanos.
Se logró bloquear la maduración ósea acelerada en ratones tratados con estrógenos sometidos a bloqueadores del receptor estrogénico. El principal inhibidor del crecimiento axial y apendicular es el receptor estrogénico b (ERb).
Estudios Fisiológicos
En un estudio de hombres jóvenes sanos (18-25 años), el uso de anastrazole (1 mg/día por 10 semanas) redujo en un 50% el nivel de estrógenos circulantes. No hubo efectos negativos sobre: nivel de lípidos, pruebas de función hepática, marcadores óseos, recambio de calcio, síntesis proteica, composición corporal y hemograma completo.
Una ventaja de los IA sobre los análogos de GnRH, es que los primeros no producen efectos catabólicos en hombres jóvenes.
Estudios en Niños con Baja Talla
Un estudio finlandés de niños con retraso de crecimiento constitucional recibiendo testosterona mensual intramuscular por 5 meses, aleatorizados a letrozole 2.5 mg/d vs placebo durante 12 meses demostró una mayor talla predicha adulta con letrozole vs placebo (+ 5.9 cm; P=.04) (talla predicha fue evaluada mediante edad ósea).
A pesar de la suspensión de letrozole a los 12 meses, los niños que recibieron éste IA alcanzaron la talla final adulta proyectada. Letrozole llevó a un incremento significativo en el nivel de gonadotropinas y testosterona.
En un estudio de niños con baja talla idiopática (n=31; 27 prepuberales; 2 años de seguimiento), el uso de letrozole 2.5 mg/d: retrasó de forma significativa el aceleramiento de la edad ósea y produjo un incremento en las tallas finales predichas vs placebo.
Las concentraciones de testosterona fueron mayores en el grupo recibiendo letrozole. No hubo diferencias en el momento de inicio de la pubertad entre los grupos.
El IA fue bien tolerado. El nivel de IGF-I fue menor en los niños recibiendo letrozole. La adquisición de densidad mineral ósea fue similar en ambos grupos.
En un estudio de niños con déficit de GH recibiendo GH aleatorizados a anastrazole vs placebo, los que recibieron el IA tuvieron un mayor retraso en el cierre epifisiario y presentaron una mayor talla adulta predicha (por edad ósea) (+4.5 cm a los 2 años, +6.7 cm a los 3 años vs +1 cm grupo placebo a los 2 y 3 años).
Estos estudios sugieren la eficacia de los IA en el retraso del cierre epifisiario y en el incremento del potencial de talla adulta. Estudios de seguimiento permitirán comparar la talla predicha con la talla alcanzada mediante IA.
Uso de Inhibidores de Aromatasa en Pubertad Precoz independiente de Gonadotropinas
Se ha evaluado el uso de IA en 2 tipos de pubertad precoz independiente de gonadotropinas (PPIG): niñas con síndrome de McCune –Albright (SMA) y niños con testotoxicosis.
En SMA ocurre mutación activante en proteína Gs, que –de expresarse a nivel ovárico- lleva a hipersecreción de estrógenos (independiente de gonadotropinas).
En testotoxicosis ocurre mutación que genera activación constitutiva de receptor de LH, lo cual lleva a hipersecreción de testosterona independiente de LH.
En un estudio de niñas con SMA el uso de tamoxifeno (como bloqueador de receptor estrogénico) demostró reducción en sangrado vaginal. El uso de anastrazole en la misma población no redujo sangrado vaginal y no produjo incremento en talla predicha.
El uso de IA en niños con testotoxicosis reduce los niveles de estrógenos e incrementa aún más el nivel de andrógenos (por menor feedback negativo).
La combinación de IA con bloqueadores del receptor androgénico en niños con testotoxicosis ha demostrado retrasar la edad ósea e incrementar el potencial de crecimiento.
Se han evaluado en este contexto (combinados con anastrazole): bicalutamida (como inhibidor de receptor androgénico no esteroidal; estudio en 14 niños con PPIG de 2 ó más años de edad: demostró ser un tratamiento seguro) y aldosterona (como bloqueador androgénico leve; estudio con 3 niños con PPIG, seguimiento de 10 años: se incrementó talla final).
Potencia
A pesar de la capacidad de incrementar la talla final en niños, anastrazole y letrozole no afectan la velocidad de crecimiento. En varones, el incremento en el nivel de gonadotropinas y testosterona es mayor con letrozole vs anastrazole.
Se desconoce si una mayor supresión de niveles estrogénicos llevaría a una mayor talla final; lo anterior requiere estudios futuros que lo evalúen.
Dosis y Seguridad
Las dosis de IA utilizadas para incrementar talla final en niños con retraso de crecimiento constitucional, baja talla idiopática, déficit de GH y PPIG son de: anastrazole 1 mg/día y letrozole 2.5 mg/día.
Exemestane ha sido evaluado con dosis de 25 mg/d en niños. Anastrazole cuenta con estudios de seguimiento de 3 años, en los que ha demostrado seguridad y eficacia.
El uso de anastrazole y letrozole en niños ha demostrado la misma adquisición de densidad mineral ósea vs grupos control.
Se sugiere monitorización de pruebas de función hepática, testosterona e IGF-I durante la terapia con IA en niños; se sugiere DEXA ósea basal y c/2 años.
Los efectos beneficiosos sobre el pronóstico de talla se observan después de 2-3 años de terapia diaria con IA.
El uso de inhibidores de aromatasa no ha sido estudiado en mujeres jóvenes, excepto en aquellas con SMA.
Los IA podrían incrementar el desarrollo de quistes ováricos, por lo que su uso en niñas puberales debería reservarse a SMA o estudios clínicos (Endocrinol Metab Clin N Am 38 (2009) 613–624).
1. La infertilidad asociada al Síndrome de Ovario Poliquistico (SOP) obedece a diferentes mecanismos, entre los que destacan la disfunción ovulatoria, la alteración del desarrollo endometrial, la insulinorresistencia, su impacto en la esteroidogénesis ovárica y suprerrenal y, la alta frecuencia de aborto espontáneo de primer trimestre.
El enfoque diagnóstico y terapéutico del SOP debe contemplar todos estos aspectos en forma integral para restablecer adecuadamente el ambiente endocrino-metábolico previo a un embarazo y tener en cuenta las potenciales repercusiones en el mediano y largo plazo para estas pacientes como dislipidemia, diabetes mellitus tipo 2, enfermedad cardiovascular y, cáncer de endometrio y mama. Rev Med Clin. 2010; 21(3) 387 - 396
Los Inhibidores de aromatasa como el Anastrazole disminuye los niveles de estrógenos en 1 a 10% de los valores pretratamiento y disminuye los niveles de aromatasas. El bloqueo de testosterona a estradiol produce un incremento en la secreción de gonadotropinas que estimulan desarrollo folicular en los ovarios (y el crecimiento óseo) Obstet Ginecol v.59. 2008
Los estudios iniciales con los Inhibidores de aromatasa (Letrozole) sugieren que pudieran ser tan efectivos como el clomifeno en la inducción de la ovulación con éxito en 12 a 15%; pero, la evidencia es aún insuficiente y el Letrozole no está aprobado para el tratamiento de la infertilidad. Ginecol Obstet. 2008;54:143—148
Los Inhibidores de Aromatasa se han considerado como una alternativa al uso de Clomifeno, especialmente en aquellos casos en que aparecen efectos antiestrogénicos. El Letrozole ha demostrado ser efectivo para inducir ovulación y lograr embarazos en mujeres SOP anovulatorias y en pacientes resistentes al uso de Clomifeno. Rev Med Clin. 2010; 21(3) 387 - 396
El Letrozol es de lo más reciente del arsenal terapéutico en el tratamiento de la infertilidad. Se utiliza en gran parte de la misma manera como el citrato de clomifeno, pero con algunas ventajas adicionales. Tiene menos efectos secundarios, y una vida media más corta que el citrato de clomifeno, y ningún efecto demostrable sobre la receptividad del endometrio. Es eficaz en el tratamiento de mujeres con anovulación crónica, infertilidad sin causa aparente y la reserva ovárica disminuida. Su seguridad es superior al citrato de clomifeno. Utilizando dosis bioequivalentes, las tasas de embarazo con Letrozol son igual o superior al citrato de clomifeno. Varios estudios sugieren situaciones en las que es más eficaz que el tratamiento con gonadotropinas.
Con más estudios, este fármaco podría reemplazar el citrato de clomifeno como el principal medicamento de la anovulación crónica y / o infertilidad inexplicada. Se podría complementar o incluso evitar el uso de gonadotropinas en el tratamiento de las mujeres que han tenido éxito en lograr el embarazo con citrato de clomifeno. También puede ser un complemento para las mujeres con reserva ovárica disminuida. Se necesitan más estudios para determinar la dosis óptima y la seguridad a largo plazo para las mujeres tratadas con el fármaco.
Obstetrics & Gynecology: 2010. 22. 289–294
Una revisión sistemática de la literatura se llevó a cabo a fin de destacar la eficacia y seguridad de los Inhibidores de Aromatasa (IA) en la infertilidad femenina. Los datos actuales de los ensayos aleatorios y no aleatorios indican que los IA puede tener un papel en los regímenes de inducción de la ovulación en mujeres con SOP, así como para la estimulación ovárica, ya que logran tasas de embarazo clínico comparable a Clomifeno. Por otra parte, cuando se combina con gonadotrofinas, AI mejoran la respuesta ovárica de los pobres respondedores y reducen la dosis de gonadotropinas requerida. Reproductive Biomedicina Online October 2009 (Vol.19. 456-471)
La evidencia sugiere que los inhibidores de aromatasa no esteroideos, concretamente Letrozole y Anastrozole, inducen la ovulación inhibiendo los efectos de la conversión de andrógenos a estrógenos. Los ensayos con inhibidores de la aromatasa han demostrado ser eficaces para aumentar el grosor endometrial, las tasas de ovulación, y las tasas de embarazo cuando se usa en pacientes resistentes al clomifeno o no tratados previamente.
Ensayos que comparen los inhibidores de aromatasa con citrato de clomifeno son necesarios antes de que los inhibidores de la aromatasa puede ser recomendados rutinariamente para la inducción de la ovulación en mujeres con SOP e infertilidad. Los inhibidores de la aromatasa pueden ser considerados específicamente en las mujeres que son resistentes al citrato de clomifeno o aquellos que, después de la discusión de los riesgos y beneficios, no son candidatas para el citrato de clomifeno, gonadotropinas, análogos de la GnRH. Ann Pharmacother.2009
2. Los estrógenos desempeñan un papel importante en la maduración ósea y la fusión placa de crecimiento en ambos sexos. Por lo tanto, la inhibición de la producción de estrógenos puede aumentar la estatura final en una serie de condiciones en las que se ve comprometida la altura final. Debido a su capacidad para bloquear la producción de estrógeno, una serie de estudios clínicos se han realizado para investigar la eficacia de Inhibidores de Aromatasa en una variedad de situaciones en las que se desea bloquear el estrógeno. Estos incluyen: la pubertad precoz periférica estatura secundaria a la hiperplasia suprarrenal congénita, la pubertad precoz familiar de dominio masculino, y el Síndrome de McCune-Albright (SMA), baja talla secundaria a deficiencia de la hormona del crecimiento, baja tallafamiliar / genética, retraso de crecimiento constitucional o talla baja idiopática. Harefuah 2009,148:825-830
En un estudio aleatorio y controlado con placebo, se examinó la influencia de la inhibición de la aromatasa sobre el recambio óseo, el crecimiento del hueso cortical, y la morfología del cuerpo vertebral en los niños peripuberales. Treinta niños peripuberales con talla baja idiopática fueron tratados Letrozole o placebo durante 2 años. Se concluyó que la inhibición de la aromatasa suprime el recambio óseo, posiblemente a través de un efecto mediado por andrógenos. En la pubertad el tratamiento estimula el crecimiento del hueso cortical mediante el aumento de la proporción testosterona/ estradiol. Horm Res 2009;71:290-297
Varias características son comunes entre los informes publicados. Todos los datos se basan en intervenciones limitadas a los pacientes masculinos (solo 1 abstract informó tratamiento en mujeres) y los IA utilizados (Anastrozole y Letrozole)
parecen ser bien tolerados.
Por otra parte, un estudio con pacientes con deficiencia de la hormona del crecimiento no encontró ningún cambio en la media de talla adulta entre los pacientes que fueron tratados con Inhibidores de Aromatasa. Pediatrics 2008. 121. 275-283
Los IA también se han utilizado en niñas con síndrome de McCune –Albright (SMA) que es uno de los 2 tipos de pubertad precoz independiente de gonadotropinas (PPIG) y en el cual existe hipersecresión de estrógenos.
La combinación de IA con bloqueadores del receptor androgénico en niños con Testotoxicosis (el otro tipo de PPIG,) ha demostrado retrasar la edad ósea e incrementar el potencial de crecimiento. En varones, el incremento en el nivel de gonadotropinas y testosterona es mayor con Letrozole vs Anastrazole.
En un estudio en niños con retraso de crecimiento constitucional que estaban recibiendo testosterona mensual (IM por 5 meses) se demostró una mayor talla predicha con Letrozole vs placebo.
Los Inhibidores de la aromatasa son una alternativa para lograr una talla final mayor mediante el mecanismo de retrasar la fusión epifisaria y prolongar el crecimiento lineal.
Aunque el tratamiento de los niños y adolescentes( con Inhibidores de Aromatasa) que tienen trastornos de crecimiento y desarrollo es cada vez más común, los datos a favor o en contra de su uso son extremadamente limitados. La pubertad precoz, talla baja, y la ginecomastia son condiciones para que la inhibición de la enzima aromatasa pueda resultar beneficiosa para reducir los síntomas clínicos de estrogenización y / o maduración ósea mediada por estrógenos. Pediatrics 2008. 121. 275-283
Saludos a Todos!!
Los inhibidores de aromatasa, en especial letrozole y algunos estudios anastrozole han sido empleados en la inducción de la ovulación en pacientes con infertilidad anovulatoria tipo II, es decir la eugonadotrófica, donde los niveles de estrógenos en la fase folicular son normales y el sangrado de deprivación con progestágenos ocurre. Recordar que la OMS subdivide a las pacientes con infertilidad anovulatoria en 3 estadios según el nivel de gonadotrofinas: tipo 1 hipogonadotrófico, tipo 2 eugonadotrófico y tipo 3 hipergonadotrófico. todos los estudios con IA se han hecho en las pacientes tipo 2.
Con respecto al mecanismo de acción de los IA hay dos teorías: Por un lado en las pacientes con poliquistosis debido al exceso de andrógenos que producen y que se transforman en estrógenos por la aromatasa hacen que a nivel hipotalámico se sense este exceso de estrógenos y exacerbe el feedback negativo con lo cual se frenan los niveles de FSH y con ello infertilidad. Los IA al disminuir estos niveles altos de estrógenos liberan al hipotálamo de este feedback y por ende se estimula hipofisis y con ello aumento de FSH para estimular la foliculogénesis, con la ventaja de que al subir, por la foliculogénesis, los niveles de Estrógenos estos controlan FSH al restablecer el feedback y como el receptor de estrógenos no se compromete con los IA, los niveles de FSH no se disparan tanto y ello favorece una mayor tasa de monoovulación(al caer FSH por los E2 genera atresia de los folículos no dominantes) al comparar con otras terapias como el clomifeno que al actuar sobre el receptor por más E2 no frena la estimulación y ello favorece más la poliovulación y ni que se diga del riesgo del síndrome de hiperestimulación ovárica. La otra teoría no es excluyente de la primera sino por el contrario es complemento. Al frenarse la producción de E2 por los IA se produce a nivel ovárico un ambiente relativamente androgénico (por todos los andrógenos no aromatizados a E2) lo cual se ha visto que hace al ovario más sensible a FSH, lo cual se ha establecido por modelos en primates donde la testosterona estimula la mayor expresión de receptores de FSH a nivel folicular. también se ha planteado que los andrógenos al aumentar los niveles de IGF-1 favorecen sinergismo con FSH en la foliculogénesis.
Con respecto a eficacia, los hallazgos de los estudios iniciales sugieren que si son una opción efectiva, más que todo porque la mayoría de los estudios se han realizado en mujeres que ya han fallado a terapías convencionales como el clomifeno; algunos ejemplos son:
sigue...!
En un estudio piloto de 12 pacientes con PCOS que habían fallado al clomifeno se les dio letrozole 2.5mg en los días 3 al 7 y se compararon resultados. En las etapa de clomifeno hubo ovulación en 8/18 ciclos pero con endometrios de < 5mm. En 10/12 ptes que tuvieron ciclos ovulatorios, para un total de 15ciclos, el número de foliculos maduros en promedio fue de 2.5 pero el endometrio tambien era < 5mm. Al emplear letrozole en las mismas pacientes 9 de los 12 ciclos desarrollados hubo ovulación y ocurrió embarazo en 3 de las pacientes. El espesor del endometrio en promedio fue de 8mm.Fertil Steril 2001 Feb;75(2):305-9.
En otro estudio prospectivo, aleatorizado y controlado en 50 ptes con infertilidad de causa desconocida se comparó la eficacia de letrozole vs clomifeno en cuanto a desarrollo folicular grosor endometrial y tasa de embarazo. Los niveles de estradiol al día de la aplicación de HCG fueron 627pg/mL para clomifeno vs 167pg/mL para letrozole; El grosor endometrial fue 6.9mm y 8.6mm y la tasa de embarazo fue 5.6 vs 16.7%. Apesar de que hubo mayor tasa de embarazo en el grupo de 2.5mg de letrozole vs 100mg de clomifeno no se llegó a significancia estadística por lo pequeño de la muestra. Fertil Steril 2001; 76:S110.
En otro estudio pequeño de mujeres con PCOS que no se embarazaron con clomifeno se comparó letrozole 2.5mg vs anastrozole 1mg en los días 3 a 7 del ciclo. En este estudio la tasa de ovulación y embazaro fue significativamente mayor con letrozole que con anastrozole, 84 vs 60% en ovulación y 27 vs 17% en embarazos respectivamente. Int J Gynaecol Obstet 2004; 85:289.
En un estudio de pacientes que respondían en forma pobre al uso de FSH se hizo una cohorte con 12 pacientes de infertilidad de causa desconocida a recibir letrozole 2.5mg más FSH vs FSH sola; el fin era lograr más de 3 folículos maduros preovulatorios(>1.8cm). Se demostró en el grupo de Letrozole más FSH mayor número de foliculos maduros, 3.3 vs 1.9 con FSH sola; Menores dosis de FSH 616 vs 1590 UI; sin evidencia de efectos antiestrogénicos significativos en el grupo de IA+FSH. Fertil Steril 2002 Apr;77(4):776-80.
Otro estudio aleatorizado y controlado comparó IA+FSH vs GnRH+FSH en pacientes con pobre respuesta a terapias previas que iban a fertilización in vitro. Se encontró que la tasa de oocitos extraídos, embriones implantados y embarazo eran similares, con la ventaja de que el costo era significativamente menor, planteandolo como una alternativa viable con menor costo. Hum Reprod 2004 Sep;19(9):2031-5.
En términos generales, aunque permanece como una indicación off label, parece ser que los IA son una posible herramienta para lograr fertilidad en mujeres que no han respondido a terapias convencionales o en posible sustitución a terapias muy costosas como el uso de GnRH. Parte de la controversia con su aceptación como inductor de ovulación es la seguridad en embarazo, aunque la mayoría de los estudios no han encontrado riesgo mayor aún falta tiempo para desarrollar estudios de mayor peso que ratifiquen su seguridad.
Los ovarios de las mujeres pre menopáusicas son los sitios de mayor producción de estrógeno, mientras que en la mujer pos menopáusica el estrógeno se produce por aromatización de andrógenos ováricos y adrenales en lugares extragonadales, principalmente en tej adiposo. La aromatasa es un complejo enzimático que contiene citocromo P450 hemoproteina que cataliza la velocidad de conversión de androstenediona y testosterona a estrona y estradiol.
Los inhibidores de aromatasa han sido desarrollados primariamente para el uso en ptes pos menopáusicas, en mujeres pre menopáusicas el ovario puede superar el bloqueo estrogenico por incrementos reflejos de LH y FSH, de manera que los inhibidores de aromatasa deben ser combinados con un agonista de GnRH para prevenir el aumento reflejo de LH y FSH (Karaer et al Aromatase inhibitors: posible future applications, Acta obstet Gynecol Scand 2004)
Los inhibidores de la aromatasa utilizados en reproducción son inhibidores selectivos y
reversibles de la aromatasa ubicada en el folículo, en las células de la granulosa.
Al bloquear la reacción de la aromatasa, baja el estradiol circulante, y se libera a
la hipófisis del feed back negativo. Esto conduce a un aumento de la liberación
de FSH.
Se postula que el aumento de andrógenos (por bloqueo de la enzima aromatasa)
producido en los folículos podría aumentar la respuesta de los mismos a la estimulación
al inducir la síntesis de receptores para FSH. Por este motivo se propone su
utilización en pacientes bajas respondedoras, para procedimientos de fertilización invitro, a una dosis de 2.5 a 5 mg/día, asociado a FSH y/o HMG y antagonistas de GnRH.
(Guías para la estimulación de ovulación en cíclos de alta complejidad
Sociedad Argentina de Medicina Reproductiva 2006)
La evidencia sugiere que los inhibidores de aromatasa especialmente letrozole y anastrazole pueden inducir ovulación por medio de inhibir la conversión de andrógeno a estrógeno, algunos estudios han demostrado aumento del grosor de endometrio, ovulación y embarazos cuando se utilizan en ptes resistentes a tx con clomifeno o ptes que no han utilizado el tx
La 3 generación de inhibidores de aromatasa son extremadamente potentes en la inhibición de producción de estrógenos, en un estudio se reporta el éxito en la inducción de ovulación en ptes con anovulación tipo II, los niveles de embarazo fueron promisorios en estas ptes, el uso de inhibidores de aromatasa en conjunto con inyección de gonadotropina fue asociado con una reducción significativa en la dosis requerida de gonadotropina para obtener hiperestimulacion ovaría optima( Aromatase inhibitors in ovulation induction.
Mitwally MF - Semin Reprod Med - 01-FEB-2004; 22(1): 61-78)
La maduración del esqueleto es dependiente de estrógeno inclusive en niños masculinos, cada vez se ve más claro que el avance del crecimiento óseo depende de la producción de estrógeno y sus efectos en la placa de crecimiento. El uso de inhibidores de aromatasa se ha demostrado que es efectivo en prolongar la fase de crecimiento en niños con baja talla idiopática, retraso de crecimiento , retraso puberal así como en niños con déficit de hormona de crecimiento, en los cuales la edad ósea puede limitar los resultados con la terapia de reemplazo con la HCG, por el momento no se ha demostrado efectos adversos significativo(Damiani D - J Pediatr (Rio J) Pharmacological management of children with short stature: the role of aromatase inhibitors.01-NOV-2007; 83(5 Suppl): S172-7)
Sin la acción de estrógeno la fusión de las placas de crecimiento es pospuesto y el crecimiento longitudinal continua por un periodo excepcionalmente largo. El resultado de 3 estudios prospectivos randomizados utilizando inhibidores de aromatasa de 3 generación, mostraron que letrozole y anastrazole prolongan efectivamente la maduración ósea y aumenta la talla esperada en niños con con retraso de crecimiento constitucional y puberal, baja talla idiopática y déficit de hormona de crecimiento. Seguimiento del estudio con letrozole a un año en niños con retraso de crecimiento constitucional y puberal, mostro una talla mayor a la esperada cuando alcanzaron la etapa de adultos( Update on the role of aromatase inhibitors in growth disorders.
Dunkel L - Horm Res - 01-JAN-2009; 71 Suppl 1: 57-63)
En el síndrome de McCune-Albright, se ha utilizado con eficacia variable los inhibidores de la aromatasa, como la testolactona y el fadrozol, a dosis de 40 mg/Kg/día por via
oral, repartido en 4 dosis.
Recientemente, se ha demostrado la utilidad del antiestrogeno tamoxifeno (15 mg/m2/día), en pacientes con mala respuesta a la administración de inhibidores de la aromatasa.
Con respecto al tema de los IA y su uso para obtener una talla final mayor en el grupo de pacientes con retraso constitucional del crecimiento y la pubertad, baja talla idiopática y déficit de hormona de crecimiento parece ser que los estudios avalan la efectividad de esta intervención en conjunto con otras terapias como testosterona y hormona del crecimiento. El principio de esta relación nació de de observaciones en pacientes HOMBRES con defectos en gen de aromatasa o síndrome de resistencia estrogénica por inactividad del receptor donde se vio que el cierre de las epifisis y con ello el crecimiento longitudinal se mantenían por un periodo de tiempo significativamente largo, evidenciando así el rol de los estrógenos en el crecimiento.
Se ha postulado por tanto que el uso de IA en este contexto al crear un medio de hipoestrogenismo, especialmente a un nivel paracrino (en los hombres los testículos solo aportan cerca de un 15% del pool total de E2) pueden retrasar el cierre epifisiaro y con ello lograr una mayor talla final.
Por ejemplo de los estudios iniciales con IA de primera generación como la testolactona demostraron su utilidad en una mayor talla final en hombres con pubertad precoz familiar pero no así en mujeres con McCune Albright. La mayoría de estos estudios eran pequeños y no controlados.
Recientemente se han publicado 2 estudios prospectivos, aleatorizados y controlados con el IA de tercera generación letrozole. En uno de ellos de 23 hombres con retraso constitucional del crecimiento y pubertad se aleatorizaron a recibir dosis bajas de testosterona por 6 meses y letrozole o placebo por 12 meses. 18 meses después del inicio del estudio se demostró que el grupo con letrozole tenían un avance de la edad ósea menor y que la talla adulta predicha había aumentado 5.1cm con respecto al grupo placebo. Lancet 2001; 357:1743–1748 En otro estudio de niños con baja talla idiopática letrozole también demostró retrasar la edad ósea sin modificar la velocidad de crecimiento obteniendo un aumento de la talla adulta predicha de 5.9cm con respecto a placebo. Clinical Endocrinology (2006)64, 510–513.
Otro factor relacionado con el crecimiento asociado al uso de IA es el bloqueo del eje HC-IGF-1, con lo cual se corrobora el concepto de que los estrogenos activan este eje en la pubertad y que juntos son los factores más importantes en el pico de crecimiento durante la pubertad, posterior al cual viene el cierra de epífisis, por lo tanto al no haber E2 por los IA estos no activan el eje HC-IGF1, manteniendo niveles prepuberales y los niveles altos de andrógenos permiten el crecimiento longitudinal del hueso llegando a mayores niveles de talla prepuberal.
Con Anastrozole existe 1 estudio controlado que se empleó en adolescentes que ya recibían hormona de crecimiento. en este estudio aunque la velocidad de crecimiento era similar entre los grupos (HC-anastrozole vs HC-placebo), los pacientes con anastrozole lograron un avance de edad ósea menor y un aumento de la talla adulta predicha de 5.7cm.J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 823–831.
El consenso publicado en J Clin Endocrinol Metab 93: 4210–4217, 2008, menciona que a pesar de que con los IA se permite el crecimiento por los niveles elevados de andrógenos y el retraso de la edad ósea por la supresión de estrogénos esta terapia debe de mantenerse a nivel experimental hasta mejorar el nivel de evidencia!
1. MECANISMO DE MEJORÍA DE FECUNDIDAD DE AI
Antes de mencionar el mecanismo de los AI, es importante mencionar que el clomifeno que clásicamente se ha utilizado en PCO funciona uniéndose a receptores de estrógenos en todo el organismo. El efecto antagonista en los receptores centrales no permite que haya una retroalimentación negativa y por lo tanto se secretan más FSH y LH. El problema con el clomifeno es que tiene una unión al receptor muy prolongada y esto no permite una adecuado recambio de receptores estrogénicos. Por otro lado, la ventana para secreción de FSH es prolongada (por ausencia de adecuado retrocontrol) y podrían estimularse varios folículos y eventualmente haber embarazos múltiples. La otra consideración son los efectos antiestrogénicos en mucosa cervical y endometrio que posiblemente contribuyen a la disminución de la tasa de éxito. En este contexto se pensó en AI como una alternativa atractiva de tratamiento. Debido a su vida media relativamente corta (45h) y al hecho de que no depletan los receptores estrogénicos no hay pérdida total del retrocontrol negativo mediado por estrógeno. Sin embargo, se cree que la acumulación de andrógenos dentro de los folículos condiciona una mayor sensibilidad de los mismos a la FSH y por lo tanto una mayor probabilidad de ovular. En conclusión, el mecanismo no está muy claro y tiene que ver con disminución pero no ausencia de retrocontrol y con mayor sensibilidad a FSH
2. EFICACIA
Evidencia conflictiva. Hay metaanálisis que compara eficacia a clomifeno en mujeres con PCO encontrándose ventajas (para letrozole y anastrazole). Sin embargo, último ECA no encontró diferencias. Efectos adversos hay publicación que dice que más defectos cardiacos, otra que dice que menos. Creo que es consideración a tomar en cuenta.
3. ESQUEMAS DE AI PARA MEJORÍA DE TALLA FINAL Y EFICACIA
a. ISS y SGA (baja talla idiopática y pequeño para edad gestacional): Esquema de letrozole 2.5 mg al día. Se obtuvo un aumento en la talla predicha de 5.9 cm
b. Pubertad precoz central: Anastrozole 1 mg al día por 36 meses. Ganancia de 6 cm en relación a talla predicha
c. Retardo constitucional. Testosterona enantato 1 mg/kg cada 4 semanas por 6 veces más letrozole 2.5 mg una vez al día por 12 meses. Ganancia de 5.1 cm +/- 3.7cm.
d. El estudio que encontré en pacientes con déficit de hormona de crecimiento no encontró diferencias entre el uso de GH sólo o en combinación con anastrazole
1. En algunos estudios en mujeres con poliquistosis ovárica, con resistencia al uso de otros fármacos, el uso de algunos inhibidores de aromatasa, al parecer pueden mejorar la tasa de ovulación y por lo tanto la fecundidad. Cuál es el mecanismo? Es realmente efectivo?
Mecanismo: Los inhibidores de la aromatasa inhiben en forma selectiva la aromatasa, el paso limitante para el paso de la androstenediona a convertirse en estradiol. Esto a su vez disminuye la cantidad de estradiol circulante, lo que a su vez estimula las gonadotropinas para que estimulen los ovarios y se produzcan niveles elevados de estradiol. Un estudio interesante acerca del tema lo publican Ganesh y colaboradores y en el documentan la relación que existe con cualquiera de los fármacos que se utilizan para inducir ovulación y que a la postre lo que se necesita es elevar los niveles de estradiol, y cuando estos se elevan a nivel superiores a 60 pg/ml, el letrozole es quien logra mejores índices. Si al utilizar letrozole se alcanzan los niveles menores a 30 pg/ml, usar clomifeno con gonadotropinas o gonadotropinas continuas y solas es mejor por que logran estimular en forma más optima el ovario. En este protocolo de Ganesh y colaboradores documentaron que los niveles de estradiol alcanzados con cada una de las combinaciones farmacológicas o estrategias para inducir ovulación, pueden ser utilizados para saber cuál de todos utilizar.(Ganesh, Goswami et al. 2009)
Efectividad:
La efectividad actual del citrato de clomifeno es un 85%. Posee tasas de embarazo similares al citrato de clomifeno. Al combinarse con gonadotropinas mejora la respuesta de pacientes resistentes al comifleno y disminuye la dosis de gonatropinas. (Polyzos, Tzioras et al. 2009) La mayoría de los estudios lo utilizan en pacientes con resistencia al clomifeno, pero en otros estudios se ha documentado la efectividad entre los inhibidores de la aromatasa y el citrato de clomifeno es igual(Requena, Herrero et al. 2008). Otros estudios se pone a explorar la duración del tratamiento y pareciera ser que es preferible darlo por 10 días vs 5 días.(Badawy, Mosbah et al. 2009) Un beneficio que comentan es el de disminuir el embarazo múltiple.
Explorando un poco más acerca de cómo debe ser el esquema, se ha documentado que una dosis mayor, 2.5 vs 5.0 es mejor la dosis mayor para incrementar la tasa de embarazos, lo cual es lógco con el mecanismo de acción.(Yang, Quan et al. 2008)
También los inhibidores más comercialmente competitivos, letrozol y anastrozol se han comparado, documentándose que no hay diferencias en embarazos y/o abortos entre ambos.(Badawy, Mosbah et al. 2008)
Otros estudios sobre uso de inhibidores de la aromatasa en la poliquistosis ovárica:
1. Kamath y colaboradores: letrozole en 36 mujeres, incrementan 33% tasa de ovulación, clomifeno resistentes.(Kamath, Aleyamma et al. 2010)
2. Ganesh y colaboradores, 1387 mujeres, obtuvieron mejores tasas de concepción y menores tasas de aborto usando letrozole mas gonadotropinas vs Clomifeno más gonadotropins y gonadotropinas solamente, en clomifeno resistentes.(Ganesh, Goswami et al. 2009)
3. Estudio por Begum y cols. que comparan letrozole(n=20) vs citrato de clomifeno(n=12) en el contexto de resistentes a ovulación el letrozole logra mejores tasas de ovulación y de gestación.(Begum, Ferdous et al. 2009)
4. Bayar y colaboradores, ya mencionado, en primera línea, 25 pacientes con letrozole vs 21 pacientes con citrato de clomifeno, 81 % vs 85% en tasas de ovulación, 9% en embarazos vs 12% en embarazos, respectivamente en cada grupo, el estudio por p diferencial no significativa los pone en igualdad de condiciones. (Bayar, Tanriverdi et al. 2006)
5. Primera línea anastrozole vs clomifeno, en 216 mujeres, documentan igual número de abortos y embarazos.(Badawy, Abdel Aal et al. 2009)
Condición actual de la investigación
El citrato de clomifeno sigue siendo primera línea de tratamiento, la información de la literatura actual se base en estudios pequeños con un número limitado de pacientes. (Polyzos, Tzioras et al. 2009) Hasta el momento la mayoría de los estudios consideran a pacientes resistentes al uso de clomifeno en sus estudios y no de primera línea son los menos estudios. Habría que comparar sus efectos adversos y darle un poco más chance a que salgan más estudios sobre el tema.
2. se ha postulado el uso de estos fármacos en combinación con otros agentes para lograr una talla final mayor en algunos pacientes. Cuáles son estos esquemas? Cuál es la efectividad real? El primer caso que logre encontrar en los que usaban inhibidores de aromatasa era en un niño operado por un hamartoma, con anastrozol por 3 años.(Faglia, Arosio et al. 2000). El mecanismo de acción mediante el cual se ha documentado esto, es que apararentemente los estrógenos son muy importantes para el cierre epifisiario y la maduración ósea. La forma de tratamiento o de esquemas aplicados ha sido:
- (Dunkel and Wickman 2003): combinación de letrozole más testosterone, a pesar del incremento de la testosterona a niveles muy elevados, inclusive 5 veces, las concentraciones de estrógeno se mantuvieron bajar, seguimiento por 18 meses, obtuvieron un 5.1 cm más que la talla predictiva de adultos vs los niños con solo testosterona que no tuvieron ningún cambio.
- (Hero, Norjavaara et al. 2005): usaron letrozole 2.5 por día y encontraron que versus placebo retrasaba maduración ósea y no había efectos sobre la mineralización ósea luego de 2 años de tratamiento
- (Zhou, Shah et al. 2005): Letrozole en un solo caso con deficiencia de hormona de crecimiento
- (Dunkel 2009) Revisión en la que hablan de un estudio en el cual, los niños con retraso constitucional del crecimiento se les da letrozole por 1 año he inclusive son más altos que la talla predicha para adultos.
- (Kumar, Jayaraman et al. 2009) 1 caso, letrozole más hormona de crecimiento por 10 meses, al final con mejoría significativa en su talla, y sin afectar la progresión puberal.
2. se ha postulado el uso de estos fármacos en combinación con otros agentes para lograr una talla final mayor en algunos pacientes. Cuáles son estos esquemas? Cuál es la efectividad real? El primer caso que logre encontrar en los que usaban inhibidores de aromatasa era en un niño operado por un hamartoma, con anastrozol por 3 años.(Faglia, Arosio et al. 2000). El mecanismo de acción mediante el cual se ha documentado esto, es que apararentemente los estrógenos son muy importantes para el cierre epifisiario y la maduración ósea. La forma de tratamiento o de esquemas aplicados ha sido:
- (Dunkel and Wickman 2003): combinación de letrozole más testosterone, a pesar del incremento de la testosterona a niveles muy elevados, inclusive 5 veces, las concentraciones de estrógeno se mantuvieron bajar, seguimiento por 18 meses, obtuvieron un 5.1 cm más que la talla predictiva de adultos vs los niños con solo testosterona que no tuvieron ningún cambio.
- (Hero, Norjavaara et al. 2005): usaron letrozole 2.5 por día y encontraron que versus placebo retrasaba maduración ósea y no había efectos sobre la mineralización ósea luego de 2 años de tratamiento
- (Zhou, Shah et al. 2005): Letrozole en un solo caso con deficiencia de hormona de crecimiento
- (Dunkel 2009) Revisión en la que hablan de un estudio en el cual, los niños con retraso constitucional del crecimiento se les da letrozole por 1 año he inclusive son más altos que la talla predicha para adultos.
- (Kumar, Jayaraman et al. 2009) 1 caso, letrozole más hormona de crecimiento por 10 meses, al final con mejoría significativa en su talla, y sin afectar la progresión puberal.
Encontré un estudio en el cual se documentaba su efecto sobre lípidos y resistencia a la insulina (Hero, Ankarberg-Lindgren et al. 2006) y bueno documentaron que existía una reducción en los niveles de HDL y disminución de la masa grasa previo al inicio de la pubertad. No afecta indicadores relacionados con la insulina.(Hero, Ankarberg-Lindgren et al. 2006). En el caso del hueso ( lo más interesante, siendo que al principio de la vida las hormonas tienen un papel y después otro) los inhibidores de la aromatasa suprimen el recambio óseo, y en la pubertad incrementa el crecimiento de hueso cortical. El efecto adverso que queda por aclarar son las formaciones anormales de columna vertebral, que por el momento, en las publicaciones la conducta que toman es vigilarlas..(Hero, Makitie et al. 2009)
Los inhibidores de aromatasa (IA) son moléculas que bloquean a la aromatasa, la cual es una enzima P450 microsomal producto del gen CYP19 que cataliza el paso limitante en la producción de estrógenos. Esta enzima permite el paso de testosterona a estradiol y de androstenediona a estrona.
1.En algunos estudios en mujeres con poliquistosis ovárica, con resistencia al uso de otros fármacos, el uso de algunos inhibidores de aromatasa al parecer pueden mejorar la tasa de ovulación y por lo tanto la fecundidad. Cuál es el mecanismo? Es realmente efectivo?
El mecanismo por el cual los inhibidores de aromatasa inducen la ovulación es debido a que estos fármacos producen una inhibición enzimática que lleva a que el paso de androstenediona a estrona y testosterona a estradiol se vea reducida, pero los IA no ocupan los receptores estrogénicos a nivel central, por lo cual permanece el retrocontrol central intacto. Al haber diminución estrogénica periférica, hay menor retrocontrol negativo central, permitiendo desarrollo folicular por la secreción de gonadotropinas adecuada. Con forme crece un folículo dominante, aumentan los niveles de estradiol y ocurre el retrocontrol negativo central esperado, hay supresión de FSH y con ello atresia de los folículos pequeños, llevando a que quede solo el folículo dominante y por ende una mono-ovulación en la mayoría de los casos. Además con IA no se da el efecto deleterio antiestrogénico en endometrio y moco cervical que si se ve en las paciantes que utilizan el citrato de clomifeno. Además al haber un efecto de FSH limitado no se ve tanta ovulación multiple o síndrome de hiperestimulación ovárica (Human Reproduction Update, Vol.14, No.6 pp. 571–582, 2008).
Hay estudios de comparación en pacientes que han tenido falla con el uso de citrato de clomifeno y a las cuales en una segunda intervención se les trata con letozole. En estos casos se ha visto una mayor tasa de ovulación en estas pacientes, principalmente cuando se tienen niveles de estradiol mayores a 60 pg/ml (J Assist Reprod Genet (2009) 26:19–24).
Se menciona un estudio asiático en el cual se estudiaron 76 mujeres con PCO e infertilidad que se encontraban en programas de inseminación intrauterina o con anovulación y se dividieron en 2 grupos, uno con letrozole 2,5 mg/día y el otro con 5 mg/día durante los días 3-7 del ciclo menstrual. Posteriormente se les dió seguimiento del folículo y estimulación de ovulación con hCG, viendo mayor tasa de embarazos y foliculos maduros en los 2 grupos, pero mayormente en el grupo con 5 mg (Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2008 Nov;28(11):2060-1).
2.Se ha postulado el uso de estos fármacos en combinación con otros agentes para lograr una talla final mayor en algunos pacientes. Cuáles son estos esquemas? Cuál es la efectividad real?
En cuanto al uso de inhibidores de aromatasa en baja talla, se debe tener presente que los niveles estrogénicos juegan un papel fundamental en el cierre epifisiario, por lo que al dismiuir niveles de estrógenos se quiere prevenir este efecto. Se ha visto que los inhibidores de aromatasa producen un retraso en la fusión epifisiaria, prolongando el crecimiento lineal del niño, o sea mantiene velocidad de crecimiento mientras retrasa la maduración ósea (PEDIATRICS Volume 121, Number 4, April 2008).
Los inhibidores de aromatasa han demostrado aumentar la estura en niños con baja talla y en niños y niñas con pubertad precoz-independiente de gonadotropinas. Los IA de tercera generación en combinación con antiandrogénicos son eficaces en frenar el avance en la edad ósea y virilización en los niños con pubertad precoz familiar masculina. Se ha visto que el letrozole, pero no el anastrazole, disminuye los ciclos menstruales y frena el desarrollo óseo en niñas con Sd. McCune-Albright a pesar de presentar de tener aumento de tamaño ovarico. En niños con baja talla ideopática a los cuales se les trata con letrozole, no mostraron menor densidad ósea, pero si tuvieron mayor cantidad de anormalidades vertebrales que los niños del grupo placebo. Más aún, en niños con baja talla ideopática, no hubo cambio en la estatura de adultos, esto en niños pre-peripuberal luego de 2 años de tx con letrozole al analizarlos 4 años después (Curr Opin Pediatr. 2010 Aug;22(4):501-7. ).
Se menciona un estudio de niños finlandeses con retraso de crecimiento constitucional en donde se trató por 5 meses con testosterona IM más letrozole o más placebo por 12 meses. Luego de 6 meses de concluido el tx oral, se estimó talla adulta y se obtuvo un aumento de 5.9 cms en aquellos pacientes que recibieron el IA vrs placebo (Endocrinol Metab Clin N Am 38 (2009) 613–624).
En un Consenso de endocrinología pediátrica de diciembre 2009 se reconoce la utilidad de los inhibidores de aromatasa en aumento de estatura de niños con baja talla idiopática, con falta de evidencia aún, pero no se reconoce el uso de estos fármacos en niñas por falta aún mayor de evidencia (Endocrinol Metab Clin N Am 38 (2009) 811–825).
Aún falta información pues los niños que se trataron en el 200 no ha terminado aún de crecer.(Diaz-Thomas and Shulman 2010)
Otro uso off-label: Endometriosis
Badawy, A., I. Abdel Aal, et al. (2009). Fertil Steril 92(3): 860-863.
Badawy, A., A. Mosbah, et al. (2008). Fertil Steril 89(5): 1209-1212.
Badawy, A., A. Mosbah, et al. (2009). Fertil Steril 92(1): 236-239.
Bayar, U., H. A. Tanriverdi, et al. (2006). Fertil Steril 85(4): 1045-1048.
Begum, M. R., J. Ferdous, et al. (2009). Fertil Steril 92(3): 853-857.
Diaz-Thomas, A. and D. Shulman (2010). Curr Opin Pediatr 22(4): 501-507.
Dunkel, L. (2009). Horm Res 71 Suppl 1: 57-63.
Dunkel, L. and S. Wickman (2003). J Steroid Biochem Mol Biol 86(3-5): 345-356.
Faglia, G., M. Arosio, et al. (2000). J Endocrinol Invest 23(11): 721-723.
Ganesh, A., S. K. Goswami, et al. (2009). J Assist Reprod Genet 26(1): 19-24.
Hero, M., C. Ankarberg-Lindgren, et al. (2006). Eur J Endocrinol 155(3): 453-460.
Hero, M., O. Makitie, et al. (2009). Horm Res 71(5): 290-297.
Hero, M., E. Norjavaara, et al. (2005). J Clin Endocrinol Metab 90(12): 6396-6402.
Kamath, M. S., T. K. Aleyamma, et al. (2010). Fertil Steril.
Kumar, K. V., M. Jayaraman, et al. (2009). Indian Pediatr 46(7): 625-627.
Polyzos, N. P., S. Tzioras, et al. (2009). Reprod Biomed Online 19(4): 456-471.
Requena, A., J. Herrero, et al. (2008). Hum Reprod Update 14(6): 571-582.
Yang, M. Q., S. Quan, et al. (2008). Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 28(11): 2060-2061.
Zhou, P., B. Shah, et al. (2005). Pediatrics 115(2): e245-248.
En relación a lo que comenta ABNER: en definitiva no pense en la parte teratogénica, pero bueno los datos que pone son muy similares a los datos de clomifeno, pero la consejería previa es esencial. Agregó a Abner que encontré información donde lo estudiaban por 10 dias del ciclo. Encontré más bien documentado que habían diferencias en la formación ósea, he incluso la necesidad de monitoreo de las anormalidades vertebrales.
El aporte de Francis sobre la clasificación funcional de las pacientes, y su descripción en los estudios del tipo de SOP no lo vi documentado en ningún estudio que fuera tipo 2.
:( :D :)
1. En algunos estudios en mujeres con poliquistosis ovárica, con resistencia al uso de otros fármacos, el uso de algunos inhibidores de aromatasa al parecer pueden mejorar la tasa de ovulación y por lo tanto la fecundidad. Cuál es el mecanismo? Es realmente efectivo?
Se cree que los ihibidores de aromatasa inducen ovulación ya que reducen los niveles de estrógenos por lo que se libera el retrocontrol negativo sobre hipotálamo-hipófisis. Esto aumenta los niveles de FSH y se estimulan los folículos ováricos. También se aumentan los niveles de activina que estimula la síntesis de FSH. Esto eventualmente conduce a la ovulación.
Se considera al clomifeno como primera elección para tartar la anovulación. En los casos en donde no hay respuesta se ha estudiado el uso de losinibidores de aromatasa. Kamath MS,et al. Aromatase inhibitors in women with clomiphene citrate resistance: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Fertil Steril. 2010. Jul 15. [Epub ahead of print] Estudio prospectivo, aleatorizado, placebo control con 17 pacientes en cada brazo. Se obtuvo un 33% de ovulación en el grupo con letrozole; no huvo diferencia en embarazo.
Las dosis que se utilizan son letrozole 2.5 mg/d por 5 días del día 3 al día 7 del ciclo menstrual o una dosis de 20 mg de letrozole en el día 3 del ciclo menstrual.
Fertil Steril. 2008; 89:278–280.Un meta-análisis reporta una diferencia significativa con el uso de letrozole en un aumento de la posibilidad de embarazo de un 100% (OR: 2.0 95 IV 1.1-3.8) y de un nacimiento vivo de un 140% 95% CI 1.2–4.6)
Otras publicaciones reportan una ovulación con letrozole de un 75% y embarazo en el 25% Reprod Technol. 2000;10:244–247. Fertil Steril 2000;75:305–309.
2. se ha postulado el uso de estos fármacos en combinación con otros agentes para lograr una talla final mayor en algunos pacientes. Cuáles son estos esquemas? Cuál es la efectividad real.
Su uso se basa en que fisiológicamente los estrógenos son esenciales para el crecimiento normal, la mineralización del hueso y eventual cierre de epífisis tanto en mujeres como en hombres. La aromatasa es la enzima que se encarga de convertir la androstenediona en estrona y la testosterona en estradiol; se expresa a nivel de muchos sitios: tej mamario, tej adiposo, piel, hueso.
Se ha utilizado en Sd McCune-Albright. Existen publicaciones que el uso es concomitante a análogos de GnRH Feuillan et al. (1986, 1993) Nunez et al. (2003) o como monoterapia Roth et al. (2002) and Kunz et al. (2003) Feuillan et al. (2003).
En pubertad precoz familiar limitada al hombre, también llamada testotoxicosis. Hay inicio de pubertad de origen periférica a los 1-3 años de edad. Se ha utilizado con espironolactona y en los casos donde se convierte en pubertad central es utilizada con análogos de GnRH de acción prolongada.
J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(1):175–178. Después de 6 años de seguimiento con uso concomitante de espironolactona, inh de aromatasa de pacientes con testotoxicosis en promedio se aumentó la talla en 12.9 cm
Baja talla idiopática como monoterpaia Blethen et al. (1984) Hero et al. (2005) Estudio prospectivo, aleatorizado, placebo control. Treinta hombres con baja talla idiopática incluyendo PEG. Recibieron 2.5mg/d de letrozole por 24 m. La talla aumentó en 5.9 cm del pronóstico de talla previo al tratamiento
En Hiperplasia suprarenal congenita: con el uso concomitante de análogos de GnRH y/o flutamida. Merke et al. (2000) Se produce tanto por la pubertad precoz o por la exposición excesiva de glucocorticoides. Los estudios no han demostrado una major talla
Faglia et al. 2000. Reporte de 1 caso con pubertad precoz central que recibió anastrazle 1.0 mg/d Vo por 36 m. Aumentó 6 cm de la talla esperada.
Wichman et al. 2001. Reportó 22 casos de retraso constitucional. Recibieron tenantato 1 mg/kg cada 4 sem por 6 sem y letrozole 2.5 mg/d VO o placebo por 12 meses. Se aumentó en promedio 5.1± 3.7 cm con letrozole.
Hero et al. 2006. 17 casos de retraso constitucional Recibieron 1 mg/ Kg cada 4 sem por 6 sem y letrozole 2.5 mg/d por 12 meses. La talla final fue muy similar al pronóstico de talla familiar (-1.3 vs -4.3 cm)
Hay pocos casos en mujeres tratadas con inhibidores de aromatasa para mejorar talla; en general no se recomienda ante el potencial riesgo de efectos 2arios al aumentar los niveles de andrógenos.
Los estudios en hombros son pocos y en general la respuesta es poca: se mejora la talla cerca de 5 cm. Los mejores resultados han sido reportados en los casos de testotoxicosis.
Nos vemos
Hola!
Mecanismo por el cual los inhibidores de aromatasa mejoran la tasa de ovulación y por lo tanto la fecundidad en mujeres con poliquistosis ovárica? Es realmente efectivo?
La aromatasa es miembro de la familia del citocromo P450, cataliza el paso final en la producción de estrógenos, la hidroxilación de androstenediona a estrona, su actividad ha sido demostrada en los ovarios, tejido adiposo, placenta, cerebro, músculos, fibroblastos, osteoblastos, hígado y mama. El anastrazole y el letrazole son inhibidores de aromatasa selectivos, reversibles y altamente potentes, se absorben completamente con la administración oral, con una vida media de aproximadamente 45h.
El estrógeno ejerce un feedback negativo sobre el eje hipófisis-hipotálamo y disminuye la liberación de FSH de la glándula hipófisis. Mitwally and Casper fueron los primeroa que postularon el bloqueo estrogénico producido por los inhibidores de aromatasa, relacionado el eje hipotálamo hipofisiario, como resultado la FSH incrementa, estimulando el desarrollo de folículos ováricos, de esta manera los inhibidores de aromatasa al bloquear la producción de estrógenos a partir de andrógenos, su efecto en mujeres con poliquistosis ovárica va a ser más prominente, además los andrógenos que normalmente se convertían en estrógenos van a cumularse en el ovario, incrementando su sensibilidad a la FSH.
(A new era in ovulation induction, Fertility and Sterility_ Vol. 85, No. 2, February 2006)
La anovulación es responsable de alrededor del 20% de las mujeres infértiles, de las cuales el síndrome de ovarios poliquísticos es una de las principales causas. El Citrato de clomifeno es una de las primeras terapias inductoras de ovulación utilizadas, siendo este una por antiestrogénico con tasa de ovulación del 60-85%, con tasas de embarazos del 10-20% por ciclo. Esta discrepancia se debe al efecto anti-estrogénico del citrato de clomifeno y llega a tener efectos adversos con respecto a la cantidad y calidad del moco cervical, así como en el desarrollo endometrial, provocando fracaso en la implantación e insuficiencia luteínica.
El Letrazole oral es un potente reversible y altamente selectivo inhibidor de aromatasa que previene la conversión de andrógenos a estrógenos, tiene una vida media corta (45horas) y de rápida eliminación del cuerpo. Muchos investigadores han tratado el Letrazole parar inducir ovulación, pero su dosis ideal no se ha decidido, y se ha observado una ineficaz respuesta con 5 mg de Letrazole en pacientes con Síndrome de Ovarios. De esta manera se ha comparado la eficacia de 7.5mg de letrazole con la 150mg de citrato de clomifeno en pacientes con Síndrome de Ovarios poliquísticos que no respondieron a 100 mg de citrato de clomifeno. Realizado como ensayo controlado aleatorizado entre agosto del 2004 y diciembre del 2005.
La edad media fue de 25.47 ± 3.98 años y 26.09± 3.62 años , con un tiempo de infertilidad de 2.66± 1.11 años y 2.58± 1.10 años en el grupo de Latrazole y Citrato de Clomifeno respectivamente, es así como el diámetro folicular para el día 16 del ciclo fue de 18.84± 3.17 mm (rango entre 14-23 mm) en el grupo de Letrazole, y 16.19± 3.47 mm ( rango de 12 a 22mm) en el grupo de citrato de clomifeno, siendo significativamente diferente el desarrollo folicular en ambos grupos (P≤.05). Para el día de la inyección de hCG, el nivel medio de estrógenos fue significativamente alto en el grupo de citrato de clomifeno (817.75 ± 286.70 pg/ml) en comparación con el letrazole (444.03 ± 85.42 pg/ml; P≤.05). El desrrollo endometrial fue alto para Letrazole (10.37 ±1.2mm) que en el grupo de citrato de clomifeno (9.03 ± 0.89 mm; P ≤ .05). En este estudio la ovulación fue significativamente más frecuente en el grupo de letrazole (62.5%; 20 ptes) que en el grupo de citrato de clomifeno (37.59%; 12ptes) (P≤.05). El embarazo fue también alto en el grupo de letrazole (40.62%) en comparación con el grupo de citrato de clomifeno (18.75%) aunque estadísticamente no hubo diferencia significativa.
De esta manera se vio que de un 20-25% de los pacientes tratados con dosis altas de clomifeno no respondieron a pesar de ello, ya que el efecto estrogénico es dependiente de la dosis y no se recomiendan dosis tan altas. Y el Latrazole al ser un inhibidor de aromatasa, causa un medio ambiente deficiente de estrógano y aumenta la sensibilidad folicular a la FSH amplificando la expresión del gen para el receptor de FSH; por otra parte aunque el letrazole crea un ambiente deficiente de estrógeno no tiene efectos negativos sobre el endometrio y el cuello uterino por su corta vida media (45 horas) en comparación a las 2 semanas que dura el citrato de clomifeno, de esta forma la inducción de la ovulación por el letrazole es superior al citrato de clomifeno en términos de crecimiento endometrial y desarrollo folicular.
También se han realizado otros estudios como: Mitwally and Casper; usando 2.5mg/día de letrazole lograron 75% y 100% de ovulación en pacientes anovulatorias y ovulatorias respectivamente. Al- Fozan et al fue significativamenete más alta el número de folículos maduros con 7.5mg de letrazole en comparación con 100mg de Citrato de clomifeno en casos seleccionados al azar
(Comparison of efficacy of aromatase inhibitor and clomiphene citrate in induction of ovulation in polycystic ovarian síndrome Fertility and Sterility_ Vol. 92, No. 3, September 2009)
Por otro lado, Al-Omari et al trataron a mujeres con poliquistosis ovárica resistencia la cistrato de clomifeno, con 2,5mg de letrazole (22 ptes) o 1 mg de anastrazole diariamente del día 3 al 7 del ciclo (18 ptes), el grosor endometrial fue mayor en el grupo de letrazole (8.2mm) que en el grupo de anastrazole (6.5mm). El grado de ovulación en el grupo de letrazole fue de 84.4% y en el de anastrazole fue de 60%. El grado de embarazos también fue estadísticamente más alto en el grupo de letrazole que en el de anastrazole (18.8% vrs 9.7% por ciclo respectivamente), el número mayor de folículos líder fue de 1.7 en ambos grupos, lo cual no causó multiples gestaciones. Sin embargo la dosis ideal de anastrazole aún no es conocida y parece que la dosis diaria de 1mg aún es demasiado baja.
(A new era in ovulation induction, Fertility and Sterility_ Vol. 85, No. 2, February 2006)
Se ha postulado el uso de estos fármacos en combinación con otros agentes para lograr una talla final mayor en algunos pacientes. Cuáles son estos esquemas? Cuál es la efectividad real?
El estrógeno parece ser importante para el crecimiento normal de los huesos tanto en hombres como en mujeres, es así como se ha visto por análisis realizados que la romatasa se expresa ampliamente en el tejido óseo de hombres y mujeres y por lo tanto se ha visto la capacidad de convertir los andrógenos a estrógenos en el hueso es así como se ha buscado justificar el uso de inhibidores de aromatasa en niños, de ellos 4 se han utilizado con este fin: testolactona, anastrazole, fadrozole y letrozole. Las mismas dosis usadas en adultos también se han usado en niños, posiblemente porque los efectos adversos comunicados por los adultos han sido leves o moderados.
En un estudio de 12 niñas con pubertad precoz debido al síndrome de McCune-Albright tratados con testolactona (40mg/kg/día), en 7 niñas que recibieron testolactona durante al menos 3 años la media de niveles séricos de estradiol fue de 618 ± 268pmol/L al inicio de la terapia y disminuyó a 156 ±84pmol/L después de 3 años (P≤0,05 en comparación con el inicio de la terpia. Los niveles de testosterona estaban ligeramente por encima del rango normal prepuberal (0.51 ± 0.2 nmol/L) antes del tratamiento y no varió significativamente durante el tratamiento. En este grupo de pacientes la media prevista de estatura adulta fue de 143,0 ± 7.8cm antes del tratamiento y 147,3 ± 11,5 cm después de 3 años. De esta manera se vio que la testolactona fue más efectiva en el tratamiento de de la pubertad precoz en niñas son síndrome de McCune Albright independiente del tratamiento con GnRH.
En un estudio más reciente el fadrozole fue dado a 16 niñas con pubertad precoz GnRH- independientes, debido al síndrome McCune-Albright, las niñas tenían edades que fluctuaban entre 3.2 a9,7 años y su edad ósea varío de 5,75 a 14,25 años, luego de estas evaluaciones e inició Fadrozol a una dosis de 240g/kg/día durante 21 meses, la dosis se elevó a 480/kg/día durante 12 meses en 10 niñas, durante el tratamiento 7 niñas evidenciaron pubertad precoz y se agregó el agonista de GnRH deslorelina a su régimen. Los pacientes fueron evaluados a intervalos de 6 meses durante el tratamiento, después de los primeros 6 a 12 meses de tratamiento 10 niñas tenían algunos beneficios clínicos de la terapia con Fedrozole, incluyendo disminución de la frecuencia de la menstruación, disminución de las tasas de crecimiento lineal y maduración ósea.
Por otro lado, en un estudio a doble ciego aleatorizado, se investigó los efectos de 2,5 mg/día de letrozole en la maduración ósea y predicción de la talla adulta en los adolescentes con baja talla idiopática (Hero et al, 2005) durante los 2 años de tratamiento con letrozole (n=16) y placebo (n=14), edad ósea avanzada en 1,24 y 2,05 años, respectivamente. No hubo diferencias en las velocidades de crecimiento observadas entre los dos grupos, en consecuencia la predicción de talla adulta aumentó en 5.9cm (P≤0.0001) para los varones tratados mientras no hubo cambios en las medidas para placebo, por lo tanto el tratamiento letrazole retrasa la maduración ósea y aumenta la predicción de talla adulta en niños con baja talla idiopática. No se observaron efectos adversos en la mineralización ósea después de 2 años de tratamiento.
(Use of aromatase inhibitors to increase final height, Molecular and Cellular Endocrinology 254–255 (2006) 207–216)
Hola a todos!!!
1. En algunos estudios en mujeres con poliquistosis ovárica, con resistencia al uso de otros fármacos, el uso de algunos inhibidores de aromatasa al parecer pueden mejorar la tasa de ovulación y por lo tanto la fecundidad. Cuál es el mecanismo? Es realmente efectivo?
WHO clasifica la anovulación en tres grupos; las mujeres en el grupo II no tienen deficiencia de estrógeno, las FSH es normal; típicamente tienen ciclos anovulatorios o amenorrea; es el tipo más común de anovulación y al que pertenece el SOP. Generalmente son usados los sensibilizadores de insulina, el citrato de clomifeno (CC) y actualmente, los Inhibidores de Aromatasa (IA), que, para recordar hay dos que son inhibidores competitivos (Letrozole y Anastrazole) y uno que es inhibidor inactivador (Exemestame).
El CC ha sido el tratamiento de primera elección para los trastornos ovulatorios, por su fácil manejo, altas tasas de ovulación (60-90%), bajo costo, incidencia relativamente baja de embarazos múltiples (10-20%), propició su empleo a pesar de que las tasas de embarazos alcanzadas oscilan entre el 10-40%, lo que se atribuye a sus efectos antiestrogénicos a nivel periférico, principalmente sobre endometrio y moco cervical.
Los IA desbloquean el retrocontrol negativo que, los niveles persistentemente elevados de estrógenos, ejercen a nivel central, en el SOP. En estas pacientes el CC fue el tratamiento de elección por su mecanismo de acción al unirse y bloquear los receptores estrogénicos, proporcionando una señal errónea de “hipoestronismo”, dando lugar a una liberación de FSH endógena y contribuyendo a un adecuado desarrollo y maduración folicular. Esta acción antiestrogénica del CC produce efectos negativos a nivel de moco cervical y endometrio condicionando la implantación e induciendo una elevada tasa de abortos precoces.
El empleo de los IA está justificado teóricamente, por su mecanismo de acción: Los IA bloquean la conversión de andrógenos a estrógenos (androstendiona a estrona y testosterona a estradiol) a nivel ovárico y suprarrenal.
Esta reducción en los niveles circulantes de estrógenos, induce modificaciones a nivel del eje hipotálamo-hipófiso-ovárico:
1. Bloqueo del retrocontrol negativo de los estrógenos sobre el hipotálamo, que origina la liberación de FSH hipofisaria con el consiguiente efecto estimulador de los folículos ováricos.
2. Aumento de los andrógenos intraováricos, secundario al bloqueo de la aromatización de los mismos a estrógenos, con la creación de un ambiente androgénico intrafolicular, transitorio en el tiempo (debido a la vida media tan corta de los IA) y que parece sensibilizar al folículo a la acción de la FSH. Esta acción resulta novedosa ya que se pensaba sobre el efecto “negativo” que ejercerían los andrógenos intrafoliculares sobre la maduración folicular. Se ha comprobado que la testosterona aumenta la expresión folicular del receptor de FSH en primates, sugiriendo que los andrógenos promueven el crecimiento folicular y biosíntesis de estrógenos de forma indirecta amplificando los efectos de la FSH. Además, la acumulación de andrógenos a nivel folicular puede estimular el IGF-I junto con otros factores endocrinos y paracrinos que pueden actuar sinérgicamente con la FSH para promover la folículogénesis.
Continua...
Los IA tienen las siguientes ventajas con respecto al CC:
1. La estimulación ovárica se conseguiría mediante la acción de FSH de origen endógeno o, en los casos de hiperestimulación ovárica controlada, con una disminución en las dosis de Gns exógenas necesarias.
2. No ocasionarían el Síndrome de Hiperestimulación Ovárica, ni embarazos múltiples.
3. No precisarían una monitorización ecográfica o bioquímica exhaustiva
4. Los IA son menos costosos que las Gns exógenas lo que reduce el gasto por ciclo.
5. No manifiestan efectos antiestrogénicos sobre el endometrio, incrementando la tasa de embarazos.
Los IA cuando se utilizan solos, deberían dar como resultado una predecible respuesta con el desarrollo de uno o dos folículos maduros y un riesgo reducido de hiperestimulación ovárica y múltiple embarazo. Para alcanzar multiple ovulación se debe añadir FSH exógena.
En general, hay muchos estudios con IA e inducción de ovulación, sin embargo, casi todos son estudios pequeños con una pequeña población. Existen estudios donde se compara:
Efectividad de ovulación y embarazo entre Letrozole vs Anastrazole donde se demuestra superioridad de Letrozole (Al-Omari y cols)
Además estudios que comparan IA vs CC: Use of an aromatase inhibitor in patients with polycystic ovary syndrome: a prospective randomized trial; 2006. Compara Letrozole vs CC. Un estudio de 74 pacientes infertiles con SOP. En este estudio se concluyó que Letrozole es una alternative acceptable como inductor de ovulación en SOP. El embarazo se consiguió 9.1% con letrozole y 7.4% con CC.
Otro estudio titulado Comparison of efficacy of aromatase inhibitor and clomiphene citrate in induction of ovulation in polycystic ovarian syndrome, 2008. Fue un estudio de 64 pacientes con SOP a quienes se les administró Letrozole o CC. El 62.5% de las pacientes con letrozole y 37.5% con CC ovularon; en cuanto al embarazo lo consiguieron el 40.63% de las pacientes con Letrozole y el 18.75% con CC. Concluyendo que fue más efectivo el Letrozole que el CC.
En general y resumen la inducción de la ovulación con “Letrozole” se asoció con una tasa de ovulación del 70% - 84% y de embarazo de 20% - 27%. En un estudio, las tasas de ovulación y embarazos con “letrozole” semejaron ser más altas que las obtenidas con “anastrozole”. En la superovulación, “letrozole” se asoció con el desarrollo de un número reducido de folículos y grosor endometrial. El empleo de “letrozole” para superovulación se asoció a una mayor tasa de embarazos que con CC (16.7% vs 5.6%). En los tratamientos con FSH, la adición de “letrozole” reduce la dosis de FSH necesaria. La tasa de embarazos fue similar comparando los ciclos de tratamiento de FSH con “letrozole” vs FSH sola. A new era in ovulation induction. Fertil. Steril. 2006;85:277-84
2. Se ha postulado el uso de estos fármacos en combinación con otros agentes para lograr una talla final mayor en algunos pacientes. Cuáles son estos esquemas? Cuál es la efectividad real?
No logré encontrar estudios grandes sobre la efectividad del uso de IA en las diferentes patologías que manifiestan baja talla. Los estudios que hay son pocos y pequeños. Generalmente se ha utilizado como tratamientos la hormona de crecimiento sola o junto a análogos de GnRH sin embargo es una terapia incómoda y cara. Por lo que los IA serían una buena alternativa para esta patología. En general tomando en cuenta los pocos estudios que hay pareciera que los IA prometen ser una buena alternativa en pacientes con baja talla debido a que mantienen la velocidad de crecimiento y disminuyen la progresión de edad ósea. Si se llega a la conclusion de que los IA son eficaces en mejorar la talla en pacientes con baja talla, quedan aún varias interrogantes; como por ejemplo, el medicamento y la dosis óptima, la duración, interviene el tipo de patología??. Con los pocos estudios que hay se observa que, por ejemplo, en pubertad precoz periférica los IA de tercera generación más un antindrógeno son los tratamientos de elección.
Estudios:
Faglia et al, 2000. Reporte de un caso. Pubertad precoz central tratado con anastrazole 1 mg día por 36 meses, ganando 6 cm de talla.
Wickman et al, 2001. Estudio aleatorizado doble ciego placebo control con 22 pacientes con baja talla constitucional. Tratados con tenantato y letrozole 2.5 mg día o placebo, ganando 5.1 cm con letrozole vs placebo.
Mauras et al, 2004. No aletorizado ni doble ciego. 19 pacientes con deficiencia de GH tratados con GH 0.3 mg/kg por semana más anastrozole 1 mg día o sin terapia por 12 meses. No hubo diferencias significativas.
Karmazin et al, 2005. Artículo de revision, 24 pacientes con varios diagnósticos tratados con Letrozole 2.5 mg día por 12.3 meses más otra terapia. Hubo aumento de talla, retraso de edad ósea.
Hero et al, 2005. Estudio aleatorizado doble ciego placebo control con 30 pacientes con estatura baja idiopática tratados con Letrozole 2.5 mg día o placebo por 24 meses. Incrementaron 5.9 cm de talla.
Hola!!
Solo quería aclarar algunas ideas de lo que pude revisar. En efecto la OMS ha clasificado la infertilidad anovulatoria(cerca de 21% de todas las causas de infertilidad) en 3 categorías, siendo el grupo dos la eugonadotrófica que es la más frecuente con cerca del 85% del total. De este grupo además se ha establecido que el PCOS es la causa más frecuente, mas no la única ya que la hiperprolactinemia y la idiopática tambien entran en el grupo 2.
Después con respecto a la seguridad en embarazo de estos medicamentos, las revisiones a las que tuve acceso parecen orientar al concepto de que son seguros pero debido a que aún son una indicaciòn off label no deberíamos jugarnos el chance. Algunas consideraciones al respecto:
Basándonos en las vidas medias de los medicamentos y a que éstos se usan en los primeros días del ciclo ya para el momento de la fecundación deberían haber sido aclarados del organismo.
Uno de los estudios fue la cohorte publicada en Am J Obstet Gynecol 2005 Feb;192(2):381-6, donde se compararon los productos de embarazos resultado de terapias de inducción(letrozole) vs controles de embarazos no sometidos a terapias de inducción en un centro terciario por un periodo de 2 años. de los 394 embarazos reportados 133 correspondán a mujeres expuestas a letrozole; de estos embarazos la tasa de ectópicos y pérdidas fue similar a la de los demás. el número de embarazos múltiples fue menor al comparar con comifeno( 4.3% vs 22%).
El estudio que quizás introdujo mayor incertidumbre con respecto a la seguridad en embarazo fue el presentado en el 2005 donde 150 nacimientos en pacientes sometidas a letrozole, a pesar de que al compararlo con un grupo control de una base de datos de más de 36mil nacimientos no encontró diferencias significativas en la tasa general de malformaciones congénitas, pero si una mayor tendencia a presentar malformaciones cardiacas y locomotoras. Estos resultados sin embargo han sido ampliamente criticados por fallas metodológicas como la falta de un control adecuado. Por ejemplo el grupo de pacientes expuestas a letrozole tenían una edad de 35.2 años tratadas en un centro de atención terciaría(es decir donde cualquier embarazo sospechoso de alto riesgo era enviado), mientras que los controles tenían 30.5 años y se atendían en un centro de atención primaria(bajo nivel de complicaciones). Entonces se dice que la información es sesgada ya que si en los niveles inferiores de atención identificaban malformaciones in utero cardiacas lo que iban a hacer es mandarlos al tercer nivel. Series subsecuentes como la del Fertil Steril. 2006 Jun;85(6):1761-5 por el contrario argumentan que no hay fundamento para tal asociación. En este estudio se comparó la incidencia de malformaciones mayores en 911 nacimientos expuestos a clomifeno o letrozole y no se encontraron diferencias significativas(2,4% en Letrozole vs 4.8% clomifeno).Sin embargo se documentó un aumento de 7 veces en malformaciones cardiacas en el grupo de clomifeno vs el de letrozole que si fue significativo.
Hola todos:
Me parecen muy atinados los comentarios en general y en especial el último de Francis donde se especifica la metodología de los análisis de malformaciones asociadas. Algunas consideraciones:
1. los estudios realizados en inducción de ovulación han sido pequeños y realizados sobre todo don letrozole, que al parecer en este contexto es superior al anastrazole.
2. Yo creo que el riesgo de malformaciones es pequeño, ya que se utiliza en ciclos por los días 3-7 y para el momento de la fecundación ya se ha aclarado el fármaco.
3. No está muy claro el papel actual de estos fármacos, ya que como se ha mencionado es una indicación off label. Sin embargo, creo que es muy prometedor como terapia alternativa, fácil y barata para pacientes que han fallado a citrato de clomifeno.
4. Los efectos a nivel endometrial son interesantes y podrían conferir algún beneficio sobre el clomifeno. Lógicamente el evitar embarazos múltiples también es importante.
5. Creo que sería interesante la posibilidad de metformin + letrozole. Sabemos que el metformin aumenta la tasa de ovulación, tendría aún mayor éxito con menos posibilidad de hiperestimulación ovárica el combinarlo con letrozole?
6. en baja talla es más controversial. Como lo menciona Luis Guillermo, en estos momentos los niños estudiados inicialmente están alcanzando su talla final, por lo que habría que ver si el pronóstico de talla fue acertado y se tradujo en aumento de la talla final o no.
7. se ha estudiado básicamente en condiciones poco frecuentes como síndrome de mcCune Albright y testotoxicosis. Creo que es más importante en baja talla idiopática, o incluso en síndrome de Turner, donde una posibilidad es continuarlos con hormona de crecimeinto, poder estrogenizarlos a tiempo pero también evitando el cierre epifisiario para lograr una talla mayor final. Este campo me parece que es el de mayor portencial.
saludos a todos
Chen
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