Preguntas:
1. posterior a la administración de una dosis única de GC, por cuánto tiempo se afectan los resultados de una medición de cortisol? Afecta la respuesta por ejemplo para interpretar un cortisol post dexametasona (para evaluación por Cushing)?
2. afectan nuevamente la dopamina y sus agonistas y los anticonvulsivantes los niveles de ACTH?
3. el uso de análogos de somatostatina, por ejemplo en acromegalia, podría alterar la respuesta del ACTH lo suficiente para alterar la interpretación de un test de reserva hipofisiaria (p.e. ITT)?
Respuestas para el próximo lunes 30.
Saludos
Chen
Chen
26 comentarios:
Hola a todos:
1. Glucocorticoides y Supresión del Eje Hipotálamo-Hipofisiario-Adrenal
Los glucocorticoides (GC) endógenos o exógenos ejercen un retrocontrol negativo sobre la síntesis y secreción hipotalámica de CRH (a nivel de neuronas hipofiseotrópicas) e hipofisiaria de ACTH (a nivel de células corticotropas). La supresión crónica del eje hipotálamo hipofisiario adrenal (EHHA) por GC lleva a atrofia adrenal y deficiencia en la secreción de cortisol.
El tiempo requerido para suprimir el eje hipotálamo hipofisiario adrenal depende de: dosis y vida media de GC y factores del paciente (tasa de metabolismo de GC y sensibilidad a GC).
La duración del efecto antiinflamatorio de una dosis única de un GC se aproxima a la duración de la supresión del EHHA que genera.
Se han descrito supresiones del EHHA que duran de 1.25-1.5 días con dosis orales únicas de: hidrocortisona 250 mg, prednisona/prednisolona 50 mg o metilprednisolona 40 mg. Triamcinolona 40 mg suprime EHHA por 2.25 días y dexametasona 5 mg lo suprime por 2.75 días.
Duración de supresión de EHHA con GC de uso intramuscular: triamcinolona 40-80 mg (2-4 semanas) y metilprednisolona 40-80 mg (4-8 días) (Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 8th ed., 2008).
El test de supresión con dexametasona (DST) (cortisol postdexa) (dexametasona 1 mg vo 11 pm) es una prueba de tamizaje para síndrome de Cushing (cuyo resultado se considera positivo cuando el cortisol plasmático 8 am supera los 1.8 μg/dl (previamente se tomaba como nivel de corte 5 μg/dl)).
En un paciente en quien se sospecha síndrome de Cushing, a quien recientemente se la aplicó una dosis única de GC exógeno, se podría alterar el resultado del DST (se podría esperar mayor supresión en nivel de cortisol, generando un falso negativo y reduciendo la sensibilidad de la prueba).
La interpretación de la prueba debería tomar en cuenta: dosis, vida media y ruta de administración del esteroide al igual que factores individuales de cada paciente como descrito. De acuerdo con lo descrito en el párrafo anterior, se recomendaría esperar a que transcurra la supresión del EHHA para realizar el DST (o alguna otra prueba de tamizaje o diagnóstico confirmatorio para síndrome de Cushing).
2. Efecto de Dopamina sobre Nivel de ACTH
La dopamina, a través de receptores D2, inhibe la secreción de prolactina. Sin embargo, también inhibe la secreción de TSH, FSH, LH, y –bajo ciertas condiciones- de GH.
En un estudio n=30 pacientes con enfermedad de Cushing sometidos a hipofisectomía transesfenoidal, se evaluó (mediante PCR) la expresión de receptores de somatostatina SST (subtipos 1 a 5) y de dopamina en el adenoma corticotropo.
De los adenomas, el 60% presentó coexpresión de receptores SST5 y D2, el 23% expresó únicamente D2 y el 17% no expresó receptores de somatostatina ni dopamina. La expresión de receptores SST1, SST2, SST3, SST4 y D4 fue baja o indetectable.
Los adenomas corticotropos con crecimiento invasivo se caracterizaron por ausencia de expresión de ambos receptores (Coexpression of dopamine and somatostatin receptor subtypes in corticotroph adenomas. de Bruin C - J Clin Endocrinol Metab - 01-APR-2009; 94(4): 1118-24).
En un estudio n=20 pacientes con enfermedad de Cushing no curados por neurocirugía, se evaluó la eficacia de cabergolina en la reducción de la excreción urinaria de cortisol.
Los pacientes iniciaron con cabergolina 1 mg/semana con ascensos de 1 mg cada mes hasta normalizar cortisoluria o hasta alcanzar dosis máxima del agonista dopaminérgico (7 mg/semana).
A los 3 meses de terapia, el 75% de los pacientes (n=15) tuvieron una reducción en la cortisoluria>25%. De estos 15 pacientes, 10 (67% de los respondedores iniciales; 50% del total) tuvieron normalización de la cortisoluria a los 6-18 meses y 5 (34% de respondedores iniciales; 25% del total) escaparon al efecto de reducción de cortisoluria.
El uso de cabergolina (1-7 mg/semana; en promedio 3.5 mg/semana) produjo control en la cortisoluria a los 24 meses en el 40% de los sujetos del estudio (n=8) (The medical treatment of Cushing's disease: effectiveness of chronic treatment with the dopamine agonist cabergoline in patients unsuccessfully treated by surgery. Pivonello R - J Clin Endocrinol Metab - 01-JAN-2009; 94(1): 223-30).
Efecto de Anticonvulsivantes sobre nivel de ACTH
Los fármacos anticonvulsivantes (FAC) no modifican la ritmicidad circadiana de la secreción de CRH o ACTH. Estudios en ratas han demostrado que valproato de sodio y felbamato reducen la secreción de CRH.
Lamotrigina, por su parte, estabiliza la secreción de CRH/ACTH.
Felbamato y otros FAC nuevos pueden inhibir la actividad transcripcional de recpetores de glucocorticoides (Endocrine effects of antiepileptic drugs. Leśkiewicz M - Przegl Lek - 01-JAN-2008; 65(11): 795-8).
3. Efecto de Análogos de Somatostatina sobre Nivel de ACTH
En condiciones normales, la somatostatina inhibe la secreción de GH y TSH. En algunas circunstancias, puede inhibir la secreción de prolactina y ACTH (Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed, 2008).
Los análogos de somatostatina pueden inhibir la secreción de ACTH a través del estímulo sobre receptores SST5 a nivel de células corticotropas.
En un estudio n=29 pacientes con enfermedad de Cushing de novo, recurrente o persistente (no expuestos a radioterapia craneal previa) se evaluó el efecto de pasireótido (600 mg sc c/12 h) sobre excreción urinaria de cortisol.
A los 15 días de terapia: 22 pacientes (76%) tuvieron una reducción en la cortisoluria y 5 (17%) normalizaron el cortisol libre en orina.
El uso de pasireótido redujo los niveles plasmáticos de ACTH y cortisol (Treatment of pituitary-dependent Cushing's disease with the multireceptor ligand somatostatin analog pasireotide (SOM230): a multicenter, phase II trial.
Boscaro M - J Clin Endocrinol Metab - 01-JAN-2009; 94(1): 115-22).
Por su mecanismo de acción, los análogos de somatostatina (principalmente los que estimulan el receptor SST5 como pasireótido) pueden inhibir la secreción de ACTH y reducir el nivel de cortisol.
No he encontrado ningún estudio evaluando si esta suspresión en el nivel de cortisol por análogos de somatostatina podría ser tan significativa como para evitar una respuesta mínima de cortisol (18 μg/dl) posterior a un test de tolerancia a la insulina o test de estimulación con ACTH sintético.
1. Posterior a la administración de una dosis única de GC, por cuánto tiempo se afectan los resultados de una medición de cortisol? Afecta la respuesta por ejemplo para interpretar un cortisol post dexametasona (para evaluación por Cushing)?
Con respecto a la adminsitración de glucocorticoides, se realizó un estudio evaluando la especificidad del cortisol post-dexa 1mg en pacientes que se encontraban con fármacos que alteraban la prueba en comparación con aquellos pacientes que no tenían ningún otro fármaco. Se evidenció que la especificidad de la prueba con cortisol menor a 1.4 ug/dl es significativamente mayor en pacientes que no recibían medicamentos en comparación con aquellos pacientes que si recibieron algún fármaco (J Clin Endocrinol Metab. 2009 Dec;94(12):4851-9).
Otro estudio demostró un efecto significativamente mayor de la dexametasona en el nivel sérico de cortisol y supresión de ACTH luego del test de dexametasona a dosis bajas. Igualmente, se encontró un efecto significativo de género en las concentraciones del cortisol post-dexa, supresión del eje HPA y nivel de dexametasona encontrados, lo cual puede depender de diferencias de metabolismo del cortisol y dexametasona en cada género (J Clin Endocrinol Metab 87: 166–175, 2002).
Estudios utilizando esteroides tópicos, con betametasona 0.5 mg/g hasta por 52 semanas, no mostraron alteración o supresión del eje hipotálamo-hipofisis-adrenal (J Drugs Dermatol. 2010 Aug;9(8):969-74).
En caso de realizar una prueba de cortisolemia post-dexametasona, el haber administrado anteriormente un glucocorticoide puede afectar la prueba, puesto que la primera dosis del glucocorticoide puede haber suprimido el eje HPA y al realizar la prueba como tal, no se daría un resultado confiable, pues ya estaría suprimido el eje por una dosis previa. La duración de la supresión dependería de la vida media y tasa de metabolismo del paciente con respecto a ese esteroide administrado, pero no encuentro bibliografía que especifique la duración puntual de esta medición.
2. Afectan nuevamente la dopamina y sus agonistas y los anticonvulsivantes los niveles de ACTH?
Se conoce que el pasireótido es un análogo de somatostatina que se une con alta afinidad a los subtipos de receptores de somatostatina 1,2 y 3, se une con mayor afinidad por el receptor de somatostatina de subtipo 5. En un estudio piloto de 15 días el pasireotido normalizó la excreción urinaria de cortisol en 17% de pacientes con enfermedad de Cushing. Además, la cabergolina, como agonista del receptor de dopamine subtipo 2 también puede normalizar los niveles de cortisol urinario en Enf. Cushing, pero este efecto generalmente no se ha visto constante durante tratamiento prolongado. Debido a que la mayoría de adenomas secretores de ACTH expresan de forma concomitante receptors de somatostatina tipo 5 y receptores de dopamina tipo 2, se considera que el pasireótido y los agonistas dopaminergicos D2 pueden tener un efecto sinergista en el tratamiento de la Enf. de Cushing (N Engl J Med 2010; 362:1846-1848).
Con respecto a las drogas antiepilépticas, se anota en las publicaciones que no se encuentran efectos de estos fármacos en el ritmo circadiano del ACTH/cortisol. El valproato disminuye la liberación de CRH en ratas, mientras que la lamotrigina estabiliza la secreción de ACTH/cortisol. En este mismo estudio se encontró que el felbamato inhibe la liberación de corticosterona inducida por stress en ratas. Se considera que el felbamato y otros fármacos antiepilépticos pueden inhibir la actividad transcripcional de los receptores de glucocorticoides (Przegl Lek. 2008;65(11):795-8).
Un estudio de una paciente de 40 años con un Síndrome de Cushing ectópico en tratamiento con octreótido por 3 años y luego cabergoline por 8 años. Ambos fármacos redujeron de forma significativa los niveles de ACTH y mejoró la hiperpigmentación que asociaba la paciente. Se mantuvo la supresión de ACTH durante la totalidad del tiempo de tratamiento (Endocr Pract. 2010 May 24:1-19).
3. El uso de análogos de somatostatina, por ejemplo en acromegalia, podría alterar la respuesta del ACTH lo suficiente para alterar la interpretación de un test de reserva hipofisiaria (p.e. ITT)?
Tal como se menciona, los análogos de somatostatina pueden disminuir los niveles de ACTH, tal como disminuye los niveles de prolactina, TSH y hormona de crecimiento. No encuentro publicaciones indicando que tan profundo es esta disminución como para alterar o no la respuesta ante un ITT.
Saludos.
1)La duración del efecto antiinflamatorio de una dosis de glucocorticoide se aproxima a la duración sobre la supresión del eje hipotálamo-pituitaria –adrenal. Después de una sola dosis de 250 mg de hidrocortisona o cortisona, 50 mg de prednisona y 40 mg de metilprednisolona, se ha descrito supresión por 1,25 a 1,5 días. La duración de la supresión posterior a 40 mg de triamcinolana y 5 mg de dexametasona es de 2,25 a 2,75 días. Después de una única dosis de 40 a 80 mg de traimcinolona IM la duración de la supresión del eje es de 2 a 4 semanas, después de 80 mg de metilprednisolona la supresión va de 4 a 8 días (Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 8th ed., 2008).
BROMOCRIPTINA
Mecanismo de acción. La bromocriptina (2-bromo-alfa-ergocriptina) es un derivado del ácido lisérgico con potente actividad agonista dopaminérgica con preferencia por los receptores D2
En lo que respecta a la secreción de ACTH, los estudios iníciales sugirieron una supresión aguda de la secreción de esta hormona en algunos pacientes con enfermedad de Cushing o síndrome de Nelson.( Lamberts SWJ, Birkenhager JC. Effect of bromocriptine in pituitary-dependent Cushing’s syndrome. J Endocrinol 1976;70: 315-316) No obstante, su eficacia en el tratamiento del síndrome de Cushing hipofisario ha sido relativa y los resultados variables según los autores. De hecho, en un estudio la bromocriptina no fue más eficaz que el placebo para reducir de forma aguda el cortisol en pacientes con enfermedad de Cushing.( Lamberts SWJ, De Lange SA, Stefanko SZ. Adrenocorticotropin-se-creting pituitary adenomas originate from the anterior or the intermediate lobe in Cushing’s disease: differences in the regulation of hormone secretion. J Clin Endocrinol Metab 1982;54:286-291)
En otro ensayo se estudió la eficacia de la administración de un preparado de bromocriptina de liberación prolongada, a dosis de 50-100 mg al mes, en 6 pacientes con enfermedad de Cushing sin que se consiguiera una adecuada corrección del hipercortisolismo.( Invitti C, De Martin M, Danesi L, Cavagnini F. Effect o injectable bromocriptine in patients with Cushing’s disease. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1995;103:266-271)
Algunos investigadores han sugerido que los pacientes que responden a bromocriptina pueden tener tumores del lóbulo intermedio. Sin embargo, la bromocriptina ha demostrado su eficacia a largo plazo en algunos pacientes, por lo que es posible que algunos tumores posean o adquieran sensibilidad a los agentes dopaminérgicos.
Receptores de dopamina son expresados en más del 75% de adenomas corticotropas, y agonistas de dopamina como la bromocriptina y cabergolina se ha visto que mejoran los niveles de cortisol en la enfermedad de Cushing. En un estudio de largo tiempo con bromocriptina a 1,25-30 mg/día la respuesta fue de un 48%, sin embargo experimentos subsecuentes no han podido confirmar estos resultados. En otro estudio con 20 ptes con enfermedad de Cushing tx con cabergolina 1-7mg/semana 40% tenían niveles normales de cortisol después de 24 meses de seguimiento
ÁCIDO VALPROICO
El ácido valproico (n-dipropilacético) inhibe la actividad de la transaminasa del ácido gammaaminobutírico (GABA) y, como consecuencia, incrementa las concentraciones de GABA endógeno, neurotransmisor inhibidor involucrado en el mecanismo hipotalámico de retroacción negativa de los glucocorticoides. La inhibición de la secreción de ACTH podría ser por el aumento del GABA que a su vez, reduciría la producción de CRH, o bien por una acción directa sobre el adenoma hipofisario.( Maraka GB, Stark E. Effect of gamma amino-butyric acid (GABA) and GABA antagonist drugs on ACTH release. Neuroendocrinology 1974;16:178-190)
En algunos pacientes con enfermedad de Cushing el valproato reduce las concentraciones de ACTH, así como las concentraciones urinarias de cortisol libre, 17-hidroxicorticoides y 17-cetosteroides. Estos cambios bioquímicos se acompañan de mejoría clínica.
En algunos casos, las respuestas de ACTH a CRH también se ven reducidas por acción del valproato. En algunos pacientes con síndrome de Nelson se ha descrito una reducción de la secreción de ACTH, aunque no se consigue una reducción del tamaño tumoral. (Gomi M, Lida S, Itoh Y, Moriwaki K, Kanayama S, Namba M et al. Unaltered stimulation of pituitary adrenocorticotrophin secretion by corticotrophin-releasing factor following sodium valproate. Administration in a patient with Nelson’s syndrome. Clin Endocrinol (Oxford) 1985;23:123-127.).
OCTREÓTIDA
La octreótida es un octapéptido cíclico (D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol) análogo de la somatostatina nativa. La incorporación de la D-Phe en el extremo NH2-terminal y la Thr(ol) en el extremo COOH-terminal protege a la molécula frente a la degradación enzimática, lo que confiere a la octreótida una actividad biológica 40-2.000 veces superior a la somatostatina en la supresión de la secreción de GH según el modelo empleado.
El mecanismo de acción de la somatostatina nativa y de sus análogos como la octreótida sobre la secreción de ACTH no está del todo aclarado. En 1975, Tyrrell et al demostraron que la infusión de somatostatina inducía una reducción parcial de la concentración de ACTH en 5 pacientes con síndrome de Nelson. La administración de somatostatina y octreótida redujo también las elevadas concentraciones de ACTH presentes en pacientes con enfermedad de Addison.
Los análogos de somatostatina se han planteado como tx de enfermedad de Cushing ya que los adenomas expresan receptores de somatostatina subtipos sst1 y sst5. Los análogos de somatostatina octeotrido y lanreotido tienen especial afinidad con el receptor sst2, pero como el hipercortisolismo puede llevar la disminución de sst2 estos tx son altamente efectivos en la enfermedad de Cushing. El análogo de somatostatina nuevo pasireotide demuestra una afinidad por sst1,sst2 y particularmente por sst5
Algunos autores han encontrado que la octreótida inhibe in vitro la secreción basal y estimulada de ACTH en cultivos celulares de adenomas hipofisarios secretores de la misma y se ha sugerido la existencia de receptores de somatostatina en células de adenomas corticotropos humanos-
En lo concerniente a estudios in vivo, la somatostatina y la octreótida no parecen inhibir la secreción de ACTH en sujetos normales ni en pacientes con adenomas hipofisarios secretores de la misma. Por el contrario, en pacientes que presentan secreción ectópica de ACTH por tumores neuroendocrinos la administración crónica de octreótida parece inducir un descenso de la secreción hormonal por una inhibición directa de la liberación de ACTH mediada a través de interacción con receptores. Por otro lado, algunos autores han sugerido que la octreótida podría ejercer también un efecto de reducción de la esteroidogénesis suprarrenal en pacientes con enfermedad de Cushing.
Acciones y usos clínicos. Los estudios iníciales demostraron la eficacia de la octreótida en el tratamiento del hipercortisolismo asociado al síndrome de Cushing por secreción ectópica de ACTH. En algunos casos se ha referido incluso una estabilización o reducción del tamaño tumoral. En otras ocasiones se ha descrito fenómeno de escape en pacientes tratados con octreótida. Los estudios realizados en los últimos años han confirmado, en general, la eficacia de la octreótida en los pacientes con secreción ectópica de ACTH, aunque no en todos los casos se ha logrado un claro beneficio terapéutico.1 En un estudio se observó una reducción de las concentraciones de cortisol a valores normales o infranormales y una sustancial reducción de las concentraciones de ACTH en 4 de 6 pacientes con síndrome de Cushing de origen ectópico, mientras que en los 4 pacientes con hipersecreción de origen hipofisario que fueron tratados de igual modo no respondieron a la terapia. La eficacia del tratamiento se mantuvo durante más de un año en 2 pacientes.
En lo que respecta a la enfermedad de Cushing de origen hipofisario, los resultados han sido objeto de debate, aunque la mayoría de los autores no encuentra efectos significativos sobre la secreción de ACTH
De forma aislada, se ha descrito el caso de un paciente con síndrome de Cushing por carcinoma suprarrenal que experimentó mejoría clínica y bioquímica tras tratamiento con octreótida.
(Tratamiento farmacológico del síndrome de Cushing, Rev Cubana Med 1999;38(1):35-66)
1.La duración del efecto anti-inflamatorio de una dosis de un glucocorticoide se aproxima a la duración de la supresión hipotalámico-pituitario-adrenal. Después de una dosis oral única de 250 mg de hidrocortisona o cortisona, de 50 mg de prednisona o prednisolona, y 40 mg de metilprednisolona; una supresión de 1,25 a 1,5 días ha sido descrita. La duración de la supresión después de 40 mg de triamcinolona y 5 mg de dexametasona fue de 2,25 y 2,75 días. Tras la administración intramuscular de una dosis única de 40 a 80 mg de acetónido de triamcinolona, la duración de la supresión hipotalámico-pituitario-adrenal es de 2 a 4 semanas, y después de 40 a 80 mg de metilprednisolona, la supresión dura de 4 a 8 días. Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 8th ed.; Glucocorticoid Therapy
Por lo tanto el nivel de cortisol se puede ver afectado en el Test de Supresión Post Dexametasona si previamente se ha administrado un Glucocorticoide, siendo en el caso de la Dexametasona la duración de dicha supresión entre 2 a 3 días y esto puede provocar inclusive un falso negativo en esta prueba.
En el caso de la terapia a largo plazo, para los pacientes que se han mantenido con menos de 10 mg de prednisona o su equivalente por día en una dosis por la mañana, el riesgo de insuficiencia suprarrenal clínica (sintomática) no es alta, pero tampoco es insignificante .
Una revisión de la insuficiencia suprarrenal documentó que si la dosis diaria es de 7,5 mg de prednisolona o equivalentes, o más durante al menos 3 semanas, la hipofunción suprarrenal se debe anticipar, y el cese aguda de glucocorticoides en esta situación podría producir problemas.
Los pacientes que han recibido glucocorticoides durante menos de 3 semanas o han sido tratados con la terapia de prednisolona en días alternos tienen bajo riesgo de supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, pero el riesgo depende de la dosis. Después de 5 a 30 días de al menos 25 mg de prednisona o su equivalente, la supresión de la respuesta suprarrenal (medida por una prueba de corticotropina en dosis bajas) estuvo presente en 34 de 75 pacientes estudiados (45%). En estos pacientes, una concentración plasmática de cortisol basal inferior a 100 nmol / L fue muy sugerente de la supresión adrenal, mientras que los niveles de cortisol basal superior a 220 nmol / L predijo una respuesta suprarrenal normal en la mayoría, pero no en todos los pacientes. Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 8th ed.; Glucocorticoid Therapy
Se realizó un estudio donde los autores investigaron la posibilidad de un mayor feedback negativo del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) en el trastorno por estrés postraumático (TEPT) con una dosis baja de dexametasona. Se tomaron muestras de sangre basales a las 8:00 am, y se administró 0,5 mg de dexametasona a 21 pacientes varones con trastorno de estrés postraumático y 12 hombres normales comparables en edad ( a las11:00 pm). Los niveles de Cortisol y dexametasona se midieron 9 y 17 horas después de la administración. Después de la corrección de las diferencias en los niveles de dexametasona, los pacientes con TEPT mostraron una mayor supresión de cortisol en respuesta a la dexametasona que lo que hicieron los sujetos normales. Esto fue cierto incluso en pacientes que cumplían criterios diagnósticos concurrentes de depresión mayor. Los datos respaldan estudios anteriores que muestran que las anomalías en el Eje Hipotalamo Pituitario Adrenal en el Trastorno de Stress post traumatico son diferentes de los observados en la Depresión y sugieren que el test de supresión con dexametasona en dosis bajas puede ser una herramienta potencialmente útil para diferenciar los dos síndromes y explorar más las diferencias en su fisiopatología. Am J Psychiatry 1993; 150:83-86
2. En un estudio se les administró infusiones intravenosas de Dopamina en solución salina normal, y L-dopa, a siete pacientes con Enfermedad de Parkinson, y a cinco voluntarios sanos. Dichas infusiones se le administraron a seis voluntarios saludables adicionales, que formó un grupo de control. La Dopamina se dio a cada uno en dosis progresivamente crecientes, por períodos de 4 minutos, hasta que un aumento del 30% de la presión arterial sistólica se había producido. La L-dopa (320 mg) fue administrado a una tasa constante de perfusión intravenosa durante 80 min. El cortisol se incrementó con la Dopamina. Los valores de ACTH se modificaron de una manera similar. L-Dopa produjo un aumento constante tanto en la ACTH y Cortisol que fue significativamente diferente de los sujetos control. Clinical Endocrinology 191-198; 1975
Otro estudio demostró la efectividad de la Cabergolina en el tratamiento crónico de la Enfermedad de Cushing en pacientes con fallo en el tratamiento por cirugía. La Cabergolina es un agonista de Dopamina y se utilizó en dosis de 1 a 7 mg/semana, produciendo a los 3 meses reducción significativa en los niveles de cortisoluria en el 75% de los pacientes. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(1): 223-230
En cuanto a los Anticonvulsivantes, se ha demostrado que el Valproato de Sodio y el Felbamato reducen la secresión de CRH; siendo dichos estudios en ratas.
3. El Octreótido es un análogo de Somatostatina que actúa principalmente en el tipo de receptores de somatostatina 2 (SSTR2) disminuyendo los niveles de ACTH pero no tiene ningún efecto en el síndrome de Cushing ( aunque un efecto supresor en algunos tumores secretores de ACTH ectópica y en el síndrome de Nelson se ha demostrado).
El Octreotido no suprime la secreción de ACTH en adenoma corticotropo. Se ha observado que SSTR5 aparecen con más frecuencia que SSTR2 en los adenomas corticotropos.
Los análogos de la somatostatina más recientes como el Pasireótido, actuan principalmente sobre SSTR5 y si pueden ser capaces de controlar la hipersecreción de ACTH en estos casos.
Los análogos de somatostatina pueden inhibir la secreción de ACTH a través del estímulo sobre receptores SST5 a nivel de células corticotropas Neuro Endocrinol 2007; 28(5): 549-53
El control del síndrome de Cushing puede ser difícil, especialmente en tumores secretores de ACTH ectópica. Se presentó el estudio de un caso de un síndrome cushing debido a un carcinoide bronquial con metástasis en el cerebro que respondio muy bien al tratamiento con Pasireótido (análogo de somatostatina) a largo plazo. N Z Med J - 01-JAN-2009; 122(1294): 92-5
Sí existe un efecto de supresión sobre el cortisol por los Analogos de Somatostatina como el Pasireotido, pero el efecto sobre la prueba de ITT (Test de Tolerancia a Insulina) no se ha demostrado como tal según lo revisado.
Hola!!
Posterior a la administración de una dosis única por cuánto tiempo se afectan los resultados de una medición de cortisol?
La supresión crónica del eje hipotálamo hipofisiario suprarrenal por el aumento de la secreción patológica de glucocorticoides endógenos o la administración de glucocorticoides exógenos conducen a la atrofia adrenal y a la pérdida de la capacidad de secreción de cortisol, por lo que la insuficiencia suprarreanal secundaria producida por glucocorticoides se caracteriza por un déficit selectivo de ACTH, mientras que los otros ejes hipofisarios son normales. El tiempo requerido para lograr la supresión depende de la dosis y la semivida en el suero de los glucocorticoides utilizados así como de cada paciente; es así como después de una dosis oral única de hidrocortisona o la cortisona, 50mg de prednisona o prednisolona y 40mg de metil prednisolona, se han descrito supresiones de 1.25 a 1.5 días. Por otro lado la duración de la represión luego de 40 mg de triamcinolona y 5 mg de dexametasona fue de 2,25 a2.75 días. Tras la administración IM de una dosis única de 40-80mg de acetónido de triamcinolona, la duración de la supresión hipotálamo-pituitario-adrenal es de 2 a 4 semanas y después de 40 a 80 mg de metilprednisolona, la supresión dura de 4 a 8 días.
En el caso de la terapia a largo plazo en los pacientes que han sido tratados con 10mg o menos de prednisona el riego de insuficiencia suprarrenal sintomática no es alta pero tampoco es insignificante. Una revisión realizada de insuficiencia suprarrenal declaró que la dosis diaria de 7,5mg de prednisona o equivalentes o a mayor dosis durante al menos 3 semanas debe ser anticipada la hipofunción suprarrenal y el cese agudo podría llevar a problemas. Por otro lado pacientes que recibieron glucocorticoides por menos de 3 semanas o han recibido terapia con glucocorticoides en días alternos el riesgo depende la dosis, pero el riesgo de supresión del eje tiende a ser menor.
“Basic Mechanisms of Glucocorticoids”Kelley’s Textbook of Reumatology, 8th ed, Chapter 55.
Afectan nuevamente la dopamina y sus agonistas y los anticonvulsivantes los niveles de ACTH?
Se han estudiado los efectos de las manipulaciones farmacológicas del sistema dopaminergico en la ACTH y la secreción de cortisol en pacientes portadores de prolactinoma y en sujetos normales, de esta manera un estudio que involucró 27 ptes con un tumor secretor de prolactina pituitaria y 12 controles sanos fueron sometidos a 3 pruebas: a)infusión de 4h con solución salina, b) 10 mg de metoclopramida en forma de bolo IV luego de una infusión de solución salina de 2h y C) infusión de dopamina de 4h a la dosis de 0.01 microgramos/kg/min con un bolo IV de 10mg de Metoclopramina emitido en la segunda hora de infusión de dopamina, la administración de Metocloparmina en comparación a la solución salina ha causado un aumento de ACTH plasmática moderada (no significativo) y un aumento significativo de cortisol (p≤0,05) tanto en sujetos normales como en hiperprolactinemicos, sin diferencia estadísticamente significativa entre los 2 grupos. Por otro lado cuando se administró metoclopramida durante la infusión de dopamina, la ACTH y la elevación del cortisol fue potenciado se manera significativa en los pacientes con prolactinoma.
Gynecol Endocrinol. 1997 Jun;11(3):155-62. Dopamine infusion enhances the adrenocorticotropic hormone and cortisol response to metoclopramide in hyperprolactinemic patients but not in normal subjects. Moro M, Maraschini C, Cavagnini F. 2nd Chair of Endocrinology, University of Milan, Italy.
El ácido valproico inhibe la actividad de la transaminasa del ácido gammaaminobutírico (GABA) y como consecuencia aumenta las concentraciones de GABA endógeno, neurotransmisor inhibidor involucrado en el mecanismo hipotalámico de retroacción negativa de los glucocorticoides. La inhibición de la secreción de ACTH podría ser por el aumento del GABA que a su vez reduciría la producción de CRH o bien por una acción directa sobre el adenoma hipofisiario, es así como en algunos pacientes con enfermedad de Cushing el valproato reduce la concentración de ACTH, así como las concentraciones urinarias de cortisol libre, 17-hidroxicorticoides y 17-cetosteroides, los cambios bioquímicos se acompañan de mejoría clínica. En algunos casos las respuestas de ACTH a CRH también se ven reducidas por acido valproico, sin embargo aún queda por definir el papel del valproato en la enfermedad de Cushing ya que los ensayos clínicos controlados y los estudios a largo plazo no han obtenido resultados muy favorables.
Servicio de Endocrinología. Hospital La Paz, Madrid TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL SÍNDROME DE CUSHING Rev Cubana Med 1999;38(1):35-66
¿El uso de análogos de somatostatina, por ejemplo en acromegalia, podría alterar la respuesta del ACTH lo suficiente para alterar la interpretación de un test de de reserva hipofisiaria ?
El Octreotide es un análogo de somatostatina que se protege de la degradación enzimática, por lo que tiene una actividad biológica superior a la somatostatina en la supresión de la secreción de GH, se ha visto que el dar somatostatina y octreotide reduce las elevadas concentraciones de ACTH presentes con Enfermedad de Adison por otro lado se ha visto también que in vitro el octreotide inhibe la secreción basal y estimulada de ACTH en cultivos celulares de adenomas hipofisarios secretores de la misma. Con respecto a estudios in vivo la somatostatina y la octreotide no parecen inhibir la secreción de ACTH en sujetos normales ni en pacientes con adenomas hipofisiarios secretores de la misma. Pero por otro lado en pacientes con secreción ectópica de ACTH por tumores neuroendocrinos la administración crónica de octreotida parece inducir un descenso de la secreción hormonal por una inhibición directa de la liberación de ACTH mediada a través de interacción con receptores.
Servicio de Endocrinología. Hospital La Paz, Madrid TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DEL SÍNDROME DE CUSHING Rev Cubana Med 1999;38(1):35-66
1. Posterior a la administración de una dosis única de GC, por cuánto tiempo se afectan los resultados de una medición de cortisol? Afecta la respuesta por ejemplo para interpretar un cortisol post dexametasona (para evaluación por Cushing)?
Es diferente cuando hablamos de tratamiento agudo o crónico con esteroides, principalmente por el mayor efecto adverso del tratamiento crónico el cual es una insuficiencia suprarrenal aguda y por el tiempo que dura la supresión del eje HHS.
Para el tratamiento crónico se ha descrito que la recuperación de la supresión puede llevar de 6 a 9 meses, en los cuales se puede presentar una crisis adrenal, si no se vigila.
En cuanto al tratamiento agudo, se dice que el tiempo de recuperación depende de varios factores, como el tipo de esteroide, la duración, la dosis, la capacidad de metabolizar el medicamento. Es importante hacer notar que periodos menores de 3 semanas de tratamiento no provocarán crisis adrenales, con posible excepción en el paciente que recibe varios ciclos cortos de esteroides en corto tiempo, como por ejemplo, asmáticos mal controlados en el servicio de emergencias. La duración de recuperación del eje HHS se ha descrito en 1.5 días con dosis de 50 mg de prednisona y prednisolona, 2.5 días con dosis de 5 mg de dexametasona, 6-7 días con dosis de 80 mg de metil prednisolona; dosis que utilizamos con mucha frecuencia en el hospital. Ante la pregunta de si afecta el uso de esteroides previos antes de una prueba de cortisol post dexamentasona, la respuesta sería SI. Si utilizamos alguno de estos esteroides en el rango de días descrito antes de la prueba, podría resultar en mediciones de cortisol menores al valor real, afectando la seguridad del diagnóstico.
2. Afectan nuevamente la dopamina y sus agonistas y los anticonvulsivantes los niveles de ACTH?
En un artículo, Circulating levels of Corticotrophin and Cortisol after infusions of L-Dopa, Dopamine and Noradrenaline, in man: 17 mar 2008; se observó que el nivel de cortisol aumentó con dopamina y decreció con noradrenalina y los valores de ACTH junto con los de cortisol aumentaron con L-Dopa. Fue un estudio pequeño con 12 personas.
Para casos de síndromes de Cushing ACTH-dependientes, la estrategia del empleo de fármacos neuroendocrino-moduladores se basa en la expresión de diversos tipos de receptores en las células tumorales. Se ha descrito la presencia de receptores D2 en alto porcentaje de tumores corticotropos. El uso de la cabergolina en dosis de 1-3 mg/semana induce respuesta completa o parcial en 51 % de pacientes con Enfermedad Cushing dentro de los 3-6 meses de iniciada y, aunque existe una disminución ulterior en la tasa de respuesta, es capaz de mantener normalizada la excreción de cortisol urinario en 27 % de pacientes tratados, luego de un promedio de 22.2 meses. No logré encontrar que los anticonvulsivantes modificaran secreción de ACTH.
3. El uso de análogos de somatostatina, por ejemplo en acromegalia, podría alterar la respuesta del ACTH lo suficiente para alterar la interpretación de un test de reserva hipofisiaria (p.e. ITT)?
Actualmente se habla del empleo de nuevos análogos multireceptores de la somatostatina, tal es el pasireotido, que es capaz de ligarse con afinidad nanomolar a los receptores SST 1, 2, 3 y 5, en contraste con los análogos ya conocidos, octreotido y lanreotido, que se unen preferentemente a los receptores SST 2. Pasireotido es un potente supresor de la secreción de GH, IGF-1 y ACTH, lo que sugiere su eficacia potencial en el tratamiento de la acromegalia y de la enfermedad de Cushing. Se ha demostrado recientemente que la mayoría de adenomas corticotropos expresan abundantemente receptores SST5, en tanto que la expresión de los SST2 es baja. Ello ha sido atribuido al hecho que la exposición a exceso crónico de cortisol induce “down regulation” de los receptores SST2 en tanto que los SST5 son resistentes a dicha exposición. Pienso que el uso de estos medicamentos, sí podría alterar la ITT al disminuir directamente la ACTH y alterando el aumento esperado con la prueba.
2. afectan nuevamente la dopamina y sus agonistas y los anticonvulsivantes los niveles de ACTH?
Dopamina y agonistas:
Aparentemente, la dopamina no tiene efecto en los niveles basales o estimulados de la secreción de ACTH, estimula la secreción de colesterol, debido a que ofrece aporte de substratos, pero no relacionado con el colesterol.
Anticonvulsivantes:
Aparentemente el efecto de la interaccion con el ACTH tiene que correlacionarse con la optimización del mecanismo del GABA lo que optimiza la transmisión a nivel hipotalámico. Asi mismo los anticonvulsivantes actuan inductores e inhibidores de tratam ientos. Un estudio no documenta que el valproato de sodio no posee efecto sobre el ACTH. El alprazzolam tiene potentes efectos inhibitord.
Aún y cuando no tenga nada que ver con la pregunta me parecío demasiado intersante que usaren el ACTH como anticonvulsivante.
3.el uso de análogos de somatostatina, por ejemplo en acromegalia, podría alterar la respuesta del ACTH lo suficiente para alterar la interpretación de un test de reserva hipofisiaria (p.e. ITT)?
El octreotido no suprime la secreción de ACTH en las lesiones sospechosas de adenoma, El octreotido actúa principalmente sobre los receptores de somatostatina tipo 2, aunque sin emrgo tienen algun efecto supresor en algunos sindromes hipersecretores de ACTH y sindrome de Nelson. En este caso no tendria por que alterar la prueba. (Neuro Endocrinol Lett. 2007 Oct;28(5):549-53)
Excelente experiencia pasamos en la fortuna!!!!
1. Primera pregunta
¿Cuánto tiempo dura supresión del eje con diferentes glucocorticoides?
Jornal de Pediatria 2008: Los corticoesteroides se dividen en 3 grupos dependiendo en la duración de la supresión de ACTH. (aplica para administración oral)
a. Duración corta (supresión de ACTH por menos de 36 h): hidrocortisona, cortisona, deflazacort
b. Duración intermedia (supresión de ACTH alrededor de 48 h): triamcinolona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona
c. Duración prolongada (supresión de ACTH mayor a 48 h): dexametasona, betametasona
La variación en la duración de este efecto tiene más que ver con la vida media biológica que con la vida media plasmática (por ejemplo cortisol y dexa tienen vidas medias plasmáticas similares pero las vidas medias biológicas son muy distintas). Según veo en las respuestas de mis compañeros la referenciad el libro de Reumatología hace una clasificación distinta y mete a la triamcinolona y a la metilprednisolona en el grupo de duración prolongada y esto es correcto en relación a la colocación de dosis intramusculares.
¿Qué podría interferir con la medición de cortisol?
Para medir el cortisol plasmático es fundamental saber qué tipo de ensayo utiliza el laboratorio con el que uno trabaja. Si la medición se hace con un inmunoensayo enzimático entonces hay que tomar en cuenta que en general los glucocorticoides a excepción de la dexametasona tienen reactividad cruzada. Por ejemplo, si un paciente está tomando prednisona podría tener niveles de cortisol falsamente elevados porque la prednisona se convierte a prednisolona luego de la ingestión y ésta última tiene una reactividad cruzada del 41%. De hecho, hay centros, como la Clínica Mayo, en que si se sospecha la ingesta de glucocorticoides exógenos se pide considerar el uso de “chromatography-tandem mass spectometry” para la medición del cortisol plasmático Y además, tienen un test de screening para glucocorticoides exógenos.
¿Cómo afecta el uso de esteroides exógenos la interpretación del test post dexa para el diagnóstico de Cushing?
Si se tiene un Cushing endógeno se espera que los niveles de cortisol plasmático estén elevados. Si el Cushing es exógeno se espera que la cortisolemia esté suprimida así como los niveles de ACTH. Si se usa RIA para hacer esta diferenciación utilizando cortisolemia existe el gran problema de la reactividad cruzada por lo que se recomienda utilizar otros parámetros como la medición concomitante de DHEAS la cual uno esperaría suprimida en un paciente con Cushing exógeno. Como está suprimida la producción de andrógenos adrenales también clínicamente la presencia o no de hirsutismo es un elemento que puede ayudar a hacer la diferenciación.
Segunda pregunta
Neuroendocrinology 1988
En estudio realizado den cultivos celulares de ratas se determinó que el tratamiento con dopamina y bromocriptina inhibían el ARN mensajero de la POMC a través de los receptores D2.
JCEM 2004
Esta publicación es muy interesante porque lo que se hizo fue determinar la expresión de receptores de dopamina en tumores corticortropos in vitro y luego in vivo determinar la eficacia del uso de cabergolina en términos de reducción de los niveles de cortisol. En cuanto al primer punto se encontró la presencia de receptores D2 en aproximadamente 80% de los tumores corticotropos. Desde el punto de vista terapéutico el uso de cabergolina por un tiempo corto demostró una inhibición significativa en la secreción de cortisol en un 60% y su normalización en un 40% de los casos. El estudio que sigue a este en el 2009 ya fue comentado por Abner e igualmente tiene resultados muy interesantes.
Con respecto a los efectos de los GC a nivel del eje HHA se sabe que niveles suprafisiológicos en forma crónica son capaces de suprimir el eje por lo cual el ya conocido principio del descalonamiento paulatino con el uso de esteroides. Analizando en detalle el tema existen algunas consideraciones importantes: los requerimientos diarios de cortisol en un individuo normal giran alrededor de los 5,7mg/m2 por lo que niveles mayores obtenidos con los GC exógenos van a considerarse suprafisiológicos. La capacidad de los diferentes GC en suprimir el eje depende por un lado de la dosis administrada, la potencia del GC y el tiempo de exposición. Por ejemplo dosis mayores a 30 mg de hidrocortisona o sus equivalentes (la absorción de la hidrocortisona es cerca del 40% por lo que 30 mg equivalen a cerca de 12 mg de cortisol lo cual cae en el rango fisiológico) por más de 2 a 3 semanas pueden suprimir el eje. Hay que recordar que a pesar de que el cortisol tenga una vida media de 70 a 120 minutos sus efectos biológicos pueden tardar más de 8 a 12 horas, lo cual aplica a los demás esteroides sintéticos como por ejemplo la dexametasona que tiene una vida media de cerca de 300 minutos pero una acción biológica de hasta 72 horas. Entonces a la hora de realizar una determinación de cortisol sanguíneo se ha identificado que a excepción de la dexametasona, todos los demas GC interfieren con dicha medición, por lo cual posterior a una dosis única de alguno de estos GC debemos esperar entre 24 a 48 horas para realizar una determinación sérica de cortisol.REV MED UNIV NAVARRA/VOL 53, Nº 1, 2009, 9-18.
Con respecto al empleo de agonistas dopaminérgicos en los niveles de ACTH se ha visto que el sistema dopaminérgico posee un rol privilegiado en el control hipofisiario y adrenal a través de los receptores D2 expresados tanto en la corteza suprarenal como en las células corticotropas donde se ha relacionado con un efecto inhibitorio sobre la secreción de ACTH, efecto primariamente observado en el contexto de los adenomas hipofisiarios, razón por la cual se ha empleado en el manejo de la enfermedad de Cushing logrando, al menos en un estudio con cabergolina la remisión de un tercio de los casos de Enfermedad de Cushing. Este comportamiento tambien se ha observado en los Sd de Cushing ACTH dependientes ectópicos por tumores carcinoides pulmonares.
Con respecto al uso de anticonvulsivantes y los niveles de ACTH se debe tener claro que al evaluar dicho eje existe interferencia con este grupo de medicamentos ya que al ser inductores enzimáticos de los citocromos P-450 ( en especial carbamazepina, fenitoina y fenobarbital) van a favorecer un mayor aclaramiento del cortisol por lo que al realizar un test de supresión con 1mg de dexametasona genera una mayor tasa de falsos positivos (es decir no suprime pero es porque aclaró la dexametasona más rápido y por ende no logra suprimir bien el eje), de igual forma en los pacientes con insuficiencia adrenal que estan sustituidos va a existir un requerimiento de mayor dosis(lo que estimula la elevación de los niveles de ACTH) al disminuir la vida media del cortisol por un metabolismo acelerado. Otro factor de sesgo es que el uso crónico de los GC puede aumentar los niveles de CBG.
Con respecto a los agonistas de somatostatina( octreótido, lanreotido, etc) se ha observado que tanto las cortitotropas benignas y las de los adenomas poseen receptores para somatostatina (RS) principales los subtipos 2 y 5, los cuales se encargan de frenar la liberación de ACTH y con ello disminuir los niveles de cortisol. Este freno se observó por que en estuidios de ratones knockout del receptor 2 los niveles de ACTH se elevaban, a su vez en un estuidio de 10 mujeres que se les dio L arginina, el cual suprime la somatostatina se vieron tambien niveles elevados de ACTH elevados. En el contexto de pacientes con Enfermedad de Cushing los agonistas de somatostatina parecen no tener mayor efecto debido a que los RS estan internalizados por los niveles altos de cortisol endógeno, situación que no ocurre en los pacientes con Adisson donde más bien se podría empeorar la insuficiencia. Debido a lo anterior se puede esperar que en el ITT de falsos positivos al frenar la secreción de ACTH y con ello de cortisol!
Nature Reviews Cancer: Los diversos efectos de la somatostatina están mediados por 5 receptores acoplados a proteína G (SSTR1-…SSTR5). Estos receptores se expresan en diferentes tejidos y tienen diferente afinidad por los ligandos. Eur J Endocrinol. 2005 Apr;152(4):645-54: Los tumores productores de ACTH expresan predominantemente el tipo 5. El pasireotido es eficaz en la disminución de la producción de ACTH en estos tumores. No encontré información específicamente de las células NORMALES y las eventuales interferencias con el ITT.
Hola todos: en relación a las preguntas planteadas en esta ocasión:
1. Un punto fundamental es diferenciar la vida media plasmática del glucocorticoide de la actividad biológica. Por otro lado, todo depende de cómo mida la actividad biológica, donde clásicamente se ha determinado por su efecto anti inflamatorio. Por lo tanto, no es tan fácil extrapolar que el efecto del fármaco desaparece una vez que pasen 5 vida media plasmáticas. Incluso, es de esperar que el efecto biológico puede ser mucho mayor que el de 2-3 días como comentaron con la dexametasona. Si se ponen a buscar en relación al efecto glicémico, se ha demostrado que una dosis única puede alterar una curva de tolerancia hasta UN AÑO después de haber sido administrado. Este punto es esencial. Dado lo frecuente del uso de estos esteroides, evidentemente esto nos puede alterar la interpretación de un cortisol post dexa, ya que si el paciente ha sido expuesto previamente sería el equivalente a administrar una dosis mayor del GC por lo que tendríamos mayor tasa de falsos negativos.
2. No hay datos concluyentes en relación a niveles de ACTH con dopamina o anticonvulsivantes. Como menciona Francis, el punto importante nuevamente es que el uso de anticonvulsivantes inductores enzimáticos acorta la vida media de los esteroides exógenos por lo que aumenta los requerimientos en sustitución y aumenta también la tasa de falsos positivos en cortisoles post dexa. Si nos limitamos a la función fisiológica, es probable que no tengan repercusión.
3. La somatostatina es la hormona inhibitoria por excelencia. Por lo tanto, en teoría puede inhibir la secreción de prácticamente todas las hormonas, incluyendo ACTH, TSH, GH, e incluso insulina y glucagon. El punto relevante es que la somatostatina es más afin por el receptor SST2, y éste se expresa predominantemente en tumores productores de GH (acromegalia). Por este motivo no se utiliza en Cushing porque como se mencionó, éste expresa SST5. En situaciones normales, las células corticotropas no expresan grandes cantidades de SST2 por lo que el uso de somatostatina no interfiere en la interpretación de un ITT.
Chen
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