Preguntas
1. Cuál es el mecanismo por el cual se produce la osteoporosis inducida por heparinas? Hay alguna diferencia entre las convencionales y las de bajo peso molecular?
2. Cuál es el mecanimos por el cual se produce con la warfarina?
3. Cómo se debe tratar la osteoporosis inducida por anticoagulantes? Hay algún esquema profiláctico y a partir de cuándo está indicado?
Respuestas para el próximo domingo 12.
Saludos
Chen
Saludos
Chen
26 comentarios:
1. Osteoporosis inducida por Heparinas
La heparina convencional es uno de los fármacos que puede inducir osteoporosis y fracturas por fragilidad. Se han descrito 2 mecanismos por los cuales puede llevar a osteoporosis: menor formación y mayor resorción óseas (Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed., 2008., ).
Se han descrito casos de osteoporosis inducida por heparina (OIH) en mujeres durante el embarazo. Se cree que podría haber una relación con la dosis total de heparina recibida. Barbour y colaboradores dieron seguimiento a 14 embarazadas recibiendo heparina. 5 pacientes tuvieron una reducción de la densidad mineral ósea de un 10% a nivel de fémur proximal en comparación con un grupo control. En el estudio se concluyó que cerca de la tercera parte de los pacientes expuestos a heparina convencional desarrollan OIH (Gabbe: Obstetrics: Normal and Problem Pregnancies, 5th ed., 2007).
Estudios recientes han demostrado que el riesgo de desarrollar OIH es considerablemente menor cuando se utilizan heparinas de bajo peso molecular (HPBM) vs heparina convencional/no fraccionada (HNF). Estudios en animales han demostrado que tanto HBPM como HNF pueden inhibir la formación ósea. El mayor riesgo de OIH de la HNF, deriva del efecto adverso de este tipo de heparina de incrementar la resorción ósea. Se desconoce si todas las HBPM reducen la formación ósea. Estudios con el pentasacárido sintético Fondaparinux han demostrado que no posee efectos deletéreos sobre hueso (The effects of heparin and low molecular weight heparins on bone.
Rajgopal R - Thromb Res - 01-JAN-2008; 122(3): 293-8).
La osteoporosis constituye el efecto adverso serio más común derivado del uso de HNF. En un estudio multicéntrico de mujeres embarazadas sometidas a anticoagulación profiláctica con HBPM, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la densidad mineral ósea entre mujeres recibiendo HBPM y aquellas no recibiendo profilaxis. El estudio no evaluó diferencias en riesgo absoluto de fracturas (Heparin-induced osteoporosis and pregnancy. Le Templier G - Curr Opin Pulm Med - 01-SEP-2008; 14(5): 403-7).
El riesgo de fractura osteoporótica inducida por heparina es de 2.0-2.5% para HNF. En el caso de HBPM se requieren estudios futuros que evalúen el riesgo de OIH y que determinen si existe una relación con la dosis recibida (Review: Low-molecular-weight heparin-induced osteoporosis and osteoporotic fractures: a myth or an existing entity? Lefkou E - Lupus - 01-JAN-2010; 19(1): 3-12).
Algunas indicaciones para profilaxis con heparina durante el embarazo incluyen: trombosis venosa profunda, algunas trombofilias y síndrome de anticuerpos antifosfolípidos asociado con pérdidas gestacionales recurrentes. Algunas intervenciones que reducen el riesgo de OIH incluyen: uso de HBPM, suplementación con calcio y vitamina D, ejercicio de pesas ( N Engl J Med 2005;353:164-71).
El embarazo y el uso crónico de heparina constituyen factores de riesgo para el desarrollo de osteoporosis y fracturas por fragilidad. Las HBPM confieren un menor riesgo de osteoporosis (vs HNF), sin embargo, también inhiben la formación ósea. En sujetos con elevado riesgo de pérdida ósea y fracturas osteoporóticas que requieran anticoagulación a largo plazo, el uso de Fondaparinux, ha demostrado no tener un efecto inhibitorio sobre los osteoclastos.
El Instituto de Medicina recomienda la suplementación con al menos 1000 mg de calcio y 200 UI de vitamina D por día para mujeres embarazadas. En embarazadas durante fase de crecimiento puberal (<18 años) se recomiendan dosis de calcio de 1300 mg/día (Pettila V, Leinonen P, Markkola A, Hiilesmaa V, Kaaja R. Postpartum bone mineral density in women treated for thromboprophylaxis with unfractionated heparin or LMW heparin. Thromb Haemost 2002;87:182-6).
2. Warfarina y Osteoporosis
Existen 2 formas de vitamina K: vitamin K1 (filoquinona, fitonadiona) (la forma más abundante en vegetales verdes); vitamina K2 (menaquinona) (presente en carnes y productos fermentados como queso) (Rakel: Integrative Medicine, 2nd ed., 2007).
La vitamina K es una coenzima de la glutamato carboxilasa, que media la conversión de glutamato a gamacarboxiglutamato.
Este proceso permite, por un lado, la activación de los factores de coagulación vitamina K dependientes, y por otro lado la gamacarboxilación de los residuos de glutamato de la osteocalcina.
Esta carboxilación de la osteocalcina es fundamental para atraer iones de calcio e incorporarlos a cristales de hidroxiapatita.
Tanto la deficiencia de vitamina K como el uso de antagonistas de la vitamina K epóxido-reductasa (como warfarina) incrementan los niveles de formas de osteocalcina pobremente carboxiladas.
La densidad mineral ósea se encuentra reducida y el riesgo de fracturas incrementado en sujetos con formas hipocarboxiladas de osteocalcina.
Varios estudios han demostrado que la deficiencia de vitamina K reduce la densidad mineral ósea e incrementa el riesgo de fracturas. La suplementación con vitamina K ha demostrado reducir los niveles de osteocalcina hipocarboxilada. Generalmente, la dieta provee un aporte suficiente de vitamina K como para permitir una adecuada gamacarboxilación de los factores de coagulación. Los requerimientos para la adecuada carboxilación de la osteocalcina son mayores (Vitamin K and bone health in adult humans. Bügel S - Vitam Horm - 01-JAN-2008; 78: 393-416).
En el estudio de cohorte “Nurses' Health Study” n=72,327 mujeres, el riesgo relativo de fracturas de cadera (ajustado por edad) fue significativamente menor (RR=0.70) en el subgrupo con mayor ingestión de vitamina K vs subgrupo con menor ingestión de la vitamina.
En un estudio n=183 mujeres, 70-97 años, institucionalizadas, el riesgo de fracturas de cadera fue 3 veces mayor en aquellas con niveles elevados de osteocalcina hipocarboxilada vs aquellas con adecuada carboxilación de osteocalcina.
La hipocarboxilación de la osteocalcina es frecuente en mujeres adultas mayores, y les confiere un mayor riesgo de fracturas de cadera (Integrative Medicine, 2nd ed., 2007).
El uso crónico de warfarina en mujeres (que bloquea la gamacarboxilación de la osteocalcina) ha demostado reducir de forma significativa la densidad mineral ósea e incrementar el riesgo de fracturas por fraglidad.
El uso de warfarina por más de 12 meses ha demostrado incrementar el riesgo de fracturas vertebrales y costales en mujeres (Libby: Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 8th ed., 2007).
Por otro lado, un estudio n=5533 hombres, edad promedio 74 años (de los cuales 321 estaban recibiendo warfarina) sometidos a DEXA basal (columna y cadera) y DEXA a los 3.4 años (cadera), demostró que no hubo diferencias en la DMO en columna lumbar y cadera en sujetos recibiendo warfarina vs aquellos sin anticoagulante oral (DEXA basal).
Tampoco hubo diferencias entre los grupos en la DEXA de cadera 3.4 años después. A los 5.1 años de seguimiento, el riesgo de fracturas no espinales fue similar en ambos grupos (Single-point assessment of warfarin use and risk of osteoporosis in elderly men. Woo C - J Am Geriatr Soc - 01-JUL-2008; 56(7): 1171-6).
3. Manejo de Osteoporosis inducida por Anticoagulantes
3.1 Osteoporosis inducida por Heparina
Algunas intervenciones que reducen el riesgo de OIH incluyen: uso de HBPM, suplementación con calcio y vitamina D, ejercicio de pesas ( N Engl J Med 2005;353:164-71).
No he encontrado revisiones sobre esquemas profilácticos o terapéuticos específicos en este contexto.
3.2 Osteoporosis inducida por Warfarina
Estudios prospectivos han demostrado que la suplementación con vitamina K puede corregir la hipocarboxilación de la osteocalcina.
Un estudio japonés, n=167 mujeres con osteoporosis (seguimiento promedio de 2 años) demostró un mantenimiento de la densidad mineral ósea (DMO) a nivel lumbar en el grupo recibiendo vitamina K2 vs pérdida de 3% DMO en el grupo sin suplementación de la vitamina.
El riesgo de fracturas vertebrales se redujo de forma significativa en el grupo de vitamina K vs el grupo control: incidencia de fracturas grupo activo vs grupo control: (0.098 ± 0.029 eventos/año vs. 0.212 ± 0.038; P <.02).
La vitamina K2 posee un efecto aditivo sobre la vitamina D3 que reduce la pérdida ósea postmenoáusica; se cree que la vitamina K1 comparte este efecto.
Un estudio n=92 mujeres con osteoporosis postmenopáusica aleatorizadas a vitamina K2 vs vitamina D3 vs ambos (grupo placebo recibiendo calcio) demostró un incremento de la densidad mineral ósea en todos los grupos.
Sin embargo, el incremento fue sinérgicamente mayor en el subgrupo recibiendo vitaminas K2+ D3 (P < 0.0001).
Un estudio con 120 mujeres osteoporóticas con enfermedad de Parkinson demostró que la suplementación con vitamina K2 redujo de forma significativa el riesgo de fracturas (P = 0.0082; OR, 11.5).
Las dosis recomendadas de vitamina K1 son de 1000 μg/día vo y de vitamina K2 45 mg/día vo (Rakel: Integrative Medicine, 2nd ed., 2007).
Medidas orientadas a prevenir el desarrollo e osteoporosis inducida por warfarina: terapia con calcio, vitamina D; en algunos casos seleccionados: bisfosfonatos y calcitonina (Libby: Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 8th ed., 2007).
No he encontrado esquemas profilácticos o terapéuticos específicos para osteoporosis inducida por warfarina.
1.Cuál es el mecanismo por el cual se produce la osteoporosis inducida por heparinas? Hay alguna diferencia entre las convencionales y las de bajo peso molecular?
Se ha asociado la osteoporosis como efecto adverso de la heparina a largo plazo. La incidencia de osteoporosis inducida por heparinas no fraccionadas es de 2.2 a 5%, pero se considera que la cantidad de información de heparinas de bajo peso molecular asociado a osteoporosis es muy limitada, por lo cual son necesarios más estudios comparando diferentes dosis pre y postratamiento en cuanto a densidad osea para poder tener mayores conclusiones en cuanto a heparinas de bajo peso molecular (Lupus. 2010 Jan;19(1):3-12. Epub 2009 Nov 24). Más aún, se menciona en la literatura un estudio publicado en el 2008 el cual se realizó en mujeres embarazadas con enfermedades trombofílicas las cuales utilizaron heparinas de bajo peso molecular de forma profiláctica. Se concluyó luego del seguimiento, que no hay diferencia en cuanto a densidad ósea de las mujeres que utilizaron esta heparina en comparación con aquellas que no la utilizaron. Cabe recalcar que la dosis utilizada en este estudio fue profiláctica, por lo que no se puede extrapolar a dosis mayores de anticoagulación (Curr Opin Pulm Med. 2008 Sep;14(5):403-7).
Estudios en animales han establecido que la causa de la pérdida ósea por heparinas no fraccionadas es debido a aumento en resorción y disminución en formación ósea, mientras que con heparinas de bajo peso molecular se da un menor efecto en masa ósea unicamente por disminución en formación ósea (Thromb Res. 2008;122(3):293-8. Epub 2007 Aug 22).
2.Cuál es el mecanimos por el cual se produce con la warfarina?
Se sabe que la vitamina K es una coenzima para la glutamato carboxilasa, la cual media la conversión del glutamato a gama-carboxiglutamato (Gla). La gama carboxilación de esta proteina es necesaria para la atracción de Ca2+, y su incorporación a los cristales de hidroxiapatita. Una de las proteinas Gla es la osteocalcina. Se ha visto que los niveles insuficientes de vitamina K se asocian a niveles altos de osteocalcina no-carboxilada y con ello asociado a menor densidad mineral ósea y aumento de fracturas (Vitam Horm. 2008;78:393-416). Se menciona que además en estos pacientes hay una causa indirecta de deficiencia de vitamina K, puesto que estos pacientes evitan alimentos ricos en esta vitamina (Arch Intern Med. 2006;166:241-246).
Con el uso de warfarina a largo plazo se menciona un estudio de 70 pacientes con reemplazo valvular mecánico por enfermedad valvular reumatica, utilizando warfarina vrs 103 ptes control. Se monitorizó la densidad ósea en estos dos grupos con evidencia de disminción en DMO y puntaje T en columna lumbar en el grupo con warfarina. Se plantea que esto se debe a que la warfarina antagoniza la vitamina K, la cual es esencial para la carboxilación de la matriz proteica del hueso (Int J Rheum Dis. 2009 Jul;12(2):130-5).
En el Nurses’ Health Study, el 20% de pacientes que consumieron el menor quintilo de vitamina K de la dieta ( 109 μg/d) tuvieron un riesgo relativo de fractura subsecuente que fue significativamente mayor en comparación con las pacientes que tuvieron una ingesta de viatmina K en el mayor quintilo (Am J Clin Nutr. 1999;69:74-79).
3.Cómo se debe tratar la osteoporosis inducida por anticoagulantes? Hay algún esquema profiláctico y a partir de cuándo está indicado?
Se recomienda el uso profiláctico de calcio y vitamina D en pacientes que reciben heparinas de forma crónica. Igualmente, se han visto buenos resultados con el uso de vitamina K en pacientes que usan warfarina a largo plazo, mostrando mejor recambio óseo y disminución en niveles de osteocalcina no-carboxilada circulantes. Las recomendaciones nutricionales se basan en la saturación del sistema de coagulación, la cual en la mayoría de países es cercana a la ingesta diaria nutricional. En cuanto a densidad ósea, los requerimientos de vitamina K pueden ser mayores (Vitam Horm. 2008;78:393-416).
Saludos.
1.El mecanismo por el cual se produce la osteoporosis inducida por heparinas:
El uso continuo de heparina produce disminución de la densidad mineral ósea y fracturas vertebrales por compresión. A dosis de 15000 a 40000 unidades/día se producen signos clinicos de osteoporosis y fracturas por traumatismos minimos.
La causa posible sería el efecto directo que la heparina tiene sobre la membrana lisosomica, aumentando la actividad de la colagenasa. Para otros autores la heparina actúa inhibiendo los osteoclastos y alterando la síntesis de glucosaminoglicanos. También se menciona que la Heparina disminuye la formación ósea y aumenta la resorción del hueso, mecanismos por lo cual pueden producir osteoporosis.
La osteoporosis es el efecto secundario grave más común del uso de heparina no fraccionada (HNF) a largo plazo. Hasta hace poco se desconoce si el uso de la heparina de bajo peso molecular (HBPM) a largo plazo se asocia con algún cambio en la densidad mineral ósea. Recientemente se completó un estudio previsto para evaluar el efecto de la heparina de bajo de peso molecular en la densidad mineral ósea en un estudio multicéntrico , multinacional aleatorizado diseñado para comparar el efecto de la profilaxis con heparina de bajo peso molecular en mujeres embarazadas con estados trombofílicos. Los resultados revelaron que no hay diferencia significativa en la densidad mineral ósea promedio entre el grupo con profilaxis con heparina de bajo peso molecular y un grupo sin profilaxis. El estudio no fue suficiente poder estadístico para detectar diferencias en el riesgo de fractura absoluto. Los resultados recientes sugieren que el uso de heparina de bajo peso molecular a largo plazo profiláctica en el embarazo no se asocia con una disminución significativa en la densidad mineral ósea. El hecho que las dosis más altas puede ser un factor de riesgo para la osteoporosis sigue siendo una pregunta sin respuesta. También es posible que existan subgrupos más susceptibles. Curr Opin Pulm Med 2008; 14(5): 403-7
El uso a largo plazo de datos heparina no fraccionada (HNF) se ha asociado con una incidencia de 2.2-5% de fractura osteoporótica, pero los datos con heparina de bajo peso molecular (HBPM) son escasos y hay una falta de claridad de los riesgos de la osteoporosis y fracturas osteoporóticas. En un estudio se revisó el diagnóstico diferencial de la osteoporosis y las fracturas osteoporóticas, y se llevó a cabo una revisión sistemática de todos los casos relacionados con los informes de casos y ensayos. Dos nuevos casos de posible osteoporosis inducida por HBP se presentaron y las dificultades para realizar el diagnóstico se destacan. Los autores concluyen que hasta que existan grandes ensayos clínicos destinados a investigar la densidad ósea antes y después del tratamiento y se comparen los efectos de las diferentes dosis de HBPM sobre la densidad ósea en diferentes grupos de pacientes, no hay conclusiones seguras con respecto a dicho riesgo en la actualidad. Lupus - 01-JAN-2010; 19(1): 3-12
Recientes ensayos clínicos han demostrado que el riesgo de desarrollar osteoporosis es sustancialmente más baja con las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) que si se utilizan en lugar de heparina no fraccionada (HNF).
La razón de esta diferencia no ha sido completamente aclarada, pero los estudios con animales sugieren que la heparina provoca pérdida ósea por tanto disminuye la formación de hueso y aumenta la resorción ósea. Por su parte, las HBPM parece causar menos pérdida ósea, ya que solo disminuye la formación ósea. Si la HBPM disminuye la formación ósea y además causar pérdida ósea es desconocida. En estudios in vitro con el pentasacárido sintético Fondaparinux, no se disminuye la formación ósea y, por tanto, puede no tener efectos deletéreos sobre el hueso. Thromb Res 2008; 122(3): 293-8
2. El uso de la Warfarina a largo plazo se ha informado que aumenta el riesgo de fractura costal y vértebral, pero no de cadera en pacientes de edad avanzada, pero los mecanismos siguen siendo desconocidos. Según una hipótesis la warfarina podría perjudicar la calidad del material óseo, pero a la vez no puede debilitar la resistencia ósea en condiciones donde el hueso presenta mayores estímulos mecánicos. Para probar esta hipótesis, un estudio con ratas donde fueron asignadas aleatoriamente en uno de 2 grupos con warfarina a las 4 semanas ( edad y peso similares) un grupo sedentario y otro grupo de ejercicio hasta las 12 semanas de edad. A los 6 meses de edad, el contenido de la osteocalcina, la densidad mineral ósea (DMO), el tamaño del mineral, las propiedades de los materiales, los parámetros morfológicos y las propiedades biomecánicas de los huesos corticales fueron evaluados. Con el fin de buscar pruebas a un mecanismo común de acción, efectos de la velocidad de nucleación de cristales de minerales en su rigidez también fueron investigados mediante simulación por ordenador. En la cortical del húmero, la warfarina no cambió la DMO, pero claramente la disminución del contenido de osteocalcina, el tamaño del mineral disminuyó, y la dureza del material se deterioró. En la tibia cortical en virtud del ejercicio, se aumentó los totales transversales y zonas óseas de estas tibias y se mantuvo por completo sus propiedades biomecánicas. Los resultados sugieren que la terapia con warfarina a largo plazo debilita las costillas y las vértebras y afecta la calidad del material cortical del hueso debido a un marcado descenso en el contenido de osteocalcina, pero no puedo reducir la fuerza de la cadera a través de una adaptación compensatoria de la estructura ósea cortical a mayores estímulos mecánicos. J Endocrinol 2007; 194(1): 213-22
Sin embargo se realizó un estudio para determinar si el uso de la Warfarina se asocia con disminución de la densidad mineral ósea (DMO), las tasas de pérdida ósea y el riesgo de fractura en hombres mayores. Diseño: análisis secundario de los datos de un estudio prospectivo de cohortes. Se realizó en seis centros clínicos en EE.UU.. Los participantes fueron 5533 hombres mayores de 65 años con datos de uso de warfarina. Se midió la DMO en la cadera y la columna vertebral al inicio, y la DMO de la cadera se reiteraron en una visita de seguimiento 3,4 años más tarde. Los resultados al inicio del estudio, la edad media de los participantes fue de 73,6 + / - 5,9, y 321 (5,8%) que estaban tomando warfarina. La usuarios de warfarina tenían una DMO basal similares que los no usuarios. De los sujetos con la DMO en ambas visitas, los usuarios de warfarina tuvieron una pérdida similar anualizada ósea en la cadera total como los no usuarios (n = 2.683) (-0.509 + / - 0,082 vs -0,421 + / - 0,019% / año, P =. 29). Durante un seguimiento medio de 5,1 años, el riesgo de fractura no espinal era similar entre los usuarios y no usuarios de warfarina (razón de riesgo ajustada = 1,06, IC del 95% = 0,68 a 1,65). Se concluyó que los hombres de edad avanzada, con uso de warfarina no asociaron una menor densidad mineral ósea, ni pérdida acelerada de masa ósea ni tampoco mayor riesgo de fractura no espinal. Am Geriatr Soc 2008; 56(7): 1171-6
3. Los pacientes que reciben Heparina de forma crónica deben ser tratados de forma profiláctica con Calcio (al menos 1000 mg al día) y Vitamina D ( 200 UI en el caso de embarazadas). Se puede disminuir el riesgo de Osteoporosis con el uso de heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y además de estilos de vida saludables que incluyan la realización de ejercicio de forma regular.
En el caso de la Osteoporosis inducida por Warfarina se han demostrado que la suplementación con vitamina K puede corregir la hipocarboxilación de la osteocalcina. El riesgo de fracturas vertebrales se redujo de forma significativa en el grupo de vitamina K vs el grupo control. Las dosis recomendadas de vitamina K1 son de 1000 μg/día vo y de vitamina K2 45 mg/día vo.
No encontré ningún protocolo de prevención de Osteoporosis inducida por Anticoagulantes.
OSTEOPOROSIS INDUCIDA POR HEPARINA
La exposición prolongada a heparina se ha correlacionado con la osteoporosis, los ensayos clínicos que encontraron esta relación, fue por el desarrollo inesperado de dolor óseo en las vertebras, costillas y fracturas(fx) en otros sitios. La correlación clínica fue encontrada en ptes con uso prolongado de heparina, mas de 6 meses, y usualmente con dosis diarias que excedían los 15 000 unidades.
Los estudios epidemiológicos y controlados son escasos y la mayoría son en ptes embarazadas, las cuales por sí mismas tienen ya aumento de riesgo de osteoporosis
En estudios randomizados Howell et al identifico una incidencia de 5% en fx vertebrales en embarazadas en tx con heparina no fraccionada. Monreal en un estudio randomizado de 40 hombres y 40 mujeres ( edad promedio 68 años) con uso prolongado de heparina identifico incidencia de 10% en fx vertebrales, 6 de las 7 fx fue en ptes con heparina no fraccionada y 1 ptes con heparina de baja peso molecular. El estudio no encontró diferencias en la densidad mineral ósea (DMO) entre los ptes con y sin fx. No se pudo comprobar una correlación entre la DMO de la columna y la duración del tx.
Barbour et al evaluaron la presentación subclinica de la osteoporosis inducida por heparina en embarazadas por medio de la DMO en un estudio prospectivo de cohorte consecutivo en 14 embarazadas con heparina en comparación con 14 embarazadas de igual edad, etnia sin tx, la DMO del fémur fue tomada al inicio, en posparto inmediato y 6 meses posterior al parto, la DMO vertebral fue tomada en posparto inmediato y a los 6 meses. En el estudio se encontró que un 36% de los ptes con heparina tenían un descenso de la DMO en el fémur en posparto inmediato, mientras que en el grupo control no se encontró ningún pte con estos cambios. A los 6 meses todavía presentaban este descenso. Las conclusiones que llegaron los autores es que no hay relación clara entre dosis y los efectos de la DMO, y que la heparina no fraccionada afecta la DMO en un 33% de la ptes tx
Dahlman estudio el efecto de tx prolongado de heparina en embarazo y la incidencia de fx osteoporoticas y la recurrencia tromboembolica. El estudio incluyo 184 ptes que recibieron heparina 2 veces al día, la cantidad ajustada con la actividad de antifactor Xa o con el tiempo activado de tromboplastina. Fx osteoporoticas sintomáticas a nivel vertebral se encontraron en un 2,2% de pte en el posparto y las dosis de heparina utilizadas variaron de 15 mil a 30 mil unidades cada 24 horas, y la duración vario de 7 a 27 semanas.
En otro estudio Hunt et al con heparina de bajo peso molecular en 34 embarazadas de alto riesgo encontró 1 pte (3%) con fx vertebral posparto, esta pte no tenía otros factores de riesgo para osteoporosis, no se realizo DMO a los otros ptes para ver la incidencia de osteoporosis asintomática.
En otro estudio prospectivo Douketis et al midieron la DMO vertebral en 50 ptes embarazadas, 25 de las cuales utilizaron heparina no fraccionada por más de un mes, encontró que ninguna de las 25 ptes con heparina presentaron fx, pero si tenían una disminución de 0,082 g/ cm2 de la DMO comparado con las pte control. Al igual que en otros estudios no se pudo comprobar la relación con la dosificación y la duración y los cambios en la DMO.
Muir et al estudiaron en ratas el mecanismo por el cual la heparina afecta el metabolismo del hueso, en el estudio a las ratas se le inyecto 1 vez al día heparina de bajo peso molecular o solución salina por 8 a 32 días y se les monitorizo los efectos histomorfologicos del hueso y se les midió a nivel urinario la colagenasa tipo I piridinolina(PYD) y los niveles séricos de fosfatasa alcalina
Los marcadores bioquímicos demostraron que la heparina producía dosis dependiente una reducción de la fosfatasa alcalina y una elevación transitoria de la PYD, o que correlaciona los cambios histomorfologicos encontrados. Por lo que concluyeron que la heparina disminuía el volumen del hueso trabecular por medio de descenso de la formación y aumento de la resorción ósea. En un estudio subsecuente los mismos investigadores evaluaron los efectos de la heparina de bajo peso molecular a nivel óseo, con el mismo diseño del estudio previo y encontraron que tanto la heparina no fraccionada y la de bajo peso molecular disminuían el volumen óseo de una manera dosis dependiente, siendo más importante la heparina no fraccionada
Los marcadores bioquímicos demostraron que ambos producen una disminución dosis dependiente de la fosfatasa alcalina, consistente con la reducción de la formación, pero solo la heparina no fraccionada causa un aumento de la PYD consistente en un aumento de la resorción ósea. Los investigadores concluyeron que la heparina no fraccionada disminuye el volumen óseo por disminución en la formación y aumento en la resorción, en contraste la heparina de bajo peso molecular causa menos osteopenia por que SOLO disminuye la formación y no se comprobó efectos en la resorción
En otro estudio Panagakos demostró que la heparina induce a osteoporosis pq aumenta los efectos de factores que producen resorción ósea particularmente la hormona paratiroidea.
Shaughnessy estudio la relación con el calcio a nivel in vitro y demostró que el tamaño y la sulfadacion de las heparinas fue un factor determinante en la resorción ósea, por lo que extrapolo que las heparinas de bajo peso molecular reduce el riesgo esperado de osteoporosis inducida por heparina.
Murray et al examinaron la DMO en conejos y encontraron una reducción en la densidad cortical y trabecular con heparina no fraccionada y de alto peso molecular, pero no con bajo peso molecular.
Los estudios realizados para ver la relación de heparina y osteoporosis encontraron que ocurre en menos de 5% de ptes, que hay menos riesgo con heparina de bajo peso molecular, generalmente en ptes con más de 6 meses de duración y en ptes con dosis mayores, aunque estos dos últimos parámetros no se han podido demostrar del todo en los diferentes estudios
M. Walenga et al / Hematol Oncol Clin N Am 17 (2003) 259–282
Warfarina y osteoporosis
En un estudio de Muir en ratas con los mismos parámetro utilizados con heparina no fraccionada y de bajo peso molecular pero en esta ocasión con warfarina, en las cuales se les inyectaba warfarina o solución salina se les media los marcadores bioquímicos y la histomorfologia, a las ratas con warfarina se les controlaba el INR, las ratas con una dosis de 0,25 mg/kg de warfarina tenían un INR en 2,6 mientras que las ratas con dosis de warfarina de 0,20 mg/kg o con sol salina tenían INR en 1,3 y 1,0 respectivamente. Los marcadores bioquímicos de las ratas con 0,25 mg de warfarina demostraron un descenso de 8% de la potencia del hueso, siendo mas fáciles de causar fx y con menor fuerza, se encontró que el 17% tenían disminución del volumen óseo a nivel del fémur, esto acompañado en una reducción del 60% de la superficie de los osteoblastos y de un 80% de la superficie de los ostiode. En contraste la warfarina tenía un efecto contrario al aumentar en un 35% la superficie de los osteoclastos. Basados en estos hallazgos los investigadores concluyeron que la warfarina disminuye la fuerza y volumen óseo a nivel del fémur por medio de disminución en la formación y aumento en la resorción
En un estudio con 572 mujeres que utilizaban warfarina por TVP se observo que el riesgo de fx vertebral y costilla se incremento, aunque otros tipos de fx no se produjeron con más frecuencia
En otro estudio con selección al azar de 1523 ptes con fx osteoporotica no encontró un aumento a de la exposición a anticoagulantes en comparación con los controles y tampoco la duración de la anticoagulacion revelaba una tendencia hacia la fx
En otro estudio retrospectivo de 14 564 ptes de Medicare mostro que el uso de warfarina durante más de 1 año estaba vinculado con un 60% de aumento de riesgo de fx relacionados con osteoporosis en hombres sin embargo no se encontró relación en mujeres. El mecanismo por el que se produce este efecto se asocio a una ingesta reducida de vit K o por la interacción de la warfarina con la carboxilacion de ciertas proteínas de los huesos
En otro estudio con 5533 ptes masculinos mayores de 65 años, los cuales 321 (5,8%) utilizaban warfarina a los cuales se les midió la DMO de la cadera y columna al inicio y a los 3,4 años, los datos que encontraron fue que los ptes que utilizaban warfarina y los que no la utilizan tenían similar DMO en región de cadera y columna, y también la pérdida anual de densidad en la región de la cadera fue similar . El seguimiento a los 5,1 años encontró que el riesgo de fx no vertebral fue similar en los 2 grupos, por lo que concluyeron que en adultos mayores masculinos el uso de warfarina no se asocio con una DMO baja, pérdida de masa ósea o un aumento de riesgo de las fx no vertebrales (Single-point assessment of warfarin use and risk of osteoporosis in elderly men. Woo C - J Am Geriatr Soc - 01-JUL-2008; 56(7): 1171-6)
En un análisis de mujeres que utilizan anticoagulacion crónica comparada con mujeres que no la utilizan encontró un aumento en el riesgo de osteoporosis y mayor incidencia de fx vertebrales y fx costales cuando utilizan warfarina por más de 12 meses. Las medidas para prevenir osteoporosis en ptes con anticoagulacion crónica son calcio y vitamina D y de ser necesario bifosfonatos
En estudios observacionales se han visto que ptes con alta ingesta de vit K tiene menor incidencia de osteoporosis, otras investigaciones también sugieren que la vit K suplementaria puede reducir la cantidad de calcio perdido en la orina
En un ensayo de doble ciego, controlado por placebo de 3 años en 181 mujeres descubrió que la vitamina K aumentó de manera significativa la efectividad de la complementación con calcio, vit D y ,magnesio.
Las participantes, mujeres posmenopáusicas de edades de entre 50 y 60 años, fueron divididas en tres grupos, recibiendo ya fuera un placebo, calcio + vitamina D + magnesio, o calcio + vitamina D + magnesio + vitamina K 1 (en la dosis de 1 g diario). Los investigadores revisaron la pérdida ósea al usar un escáner DEXA estándar de densidad ósea. Los resultados demostraron que las participantes que usaron vitamina K junto con los otros nutrientes, perdieron menos hueso que aquellas en los otros dos grupos.
Hola!!
Mecanismo por el cual se produce osteoporosis inducida por heparina? Hay alguna diferencia entre las convencionales y las de bajo peso molecular?
Aunque el mecanismo por el cual las heparinas causan osteoporosis no está muy claro se cree que producen prolongación de la vida media del factor de crecimiento de fibroblastos (los cuales se encargan de regular la actividad de los osteoblastos, por los que combinación de heparina con el factor de crecimiento de fibroblasto suprime la síntesis de colágeno, también incrementa el número de osteoclastos, estos cambios comienzan después de 8 días de tratamiento con heparina y alcanza una meseta para el día 16.
También la heparina induce el aumento del número y la actividad de los osteoclastos, evidenciado por la elevación de los niveles de piridinolina urinaria.
(Histomorphometric Analysis of the Effects of Standard Heparin on Trabecular Bone In Vivo By Jeffrey M. Muir, Blood, Vol 88, NO 4 (August 15). 1996: pp 1314-1320)
En embarazadas se considera que la heparina de bajo peso molecular es importante en la profilaxis y tratamiento de tromboembolismo arterial, y venoso en el embarazo y el puerperio así como para la prevención de la pérdida del primer trimestre y disfunción placentaria en mujeres con trombofilia, donde estudios en animales han demostrado que tiene un efecto anticoagulante y actividad anticomplemento siendo útil para la prevención de pérdida del embarazo en el síndrome antifosfolípido, es así como las heparinas se utilizan en pacientes con pérdida recurrente de embarazos, también a largo plazo se usa en pacientes con alto riesgo de sangrado al usar antagonistas de la vitamina K VO, y en pacientes con cáncer, también es usada en el síndrome coronario agudo, sin embargo uno de los obstáculos en su uso es el riesgo de osteoporosis, sin embargo sólo en mujeres embarazadas ha sido evaluada la osteoporosis causada por heparina. En la literatura para el conocimiento de los autores hay 11 casos de osteoporosis inducida por heparina de bajo peso molecular de los cuales 8 casos se produjeron durante la gestación .
En la mayor revisión sistemática de datos del uso de heparina de bajo peso molecular durante el embarazo, que incluyó 64 estudios con informe de 2777 embarazos se encontró que sólo había un caso (0.04%, 95% IC) de fracturas por osteoporosis, en otro revisión sistemática de heparina de bajo peso molecular en el embarazo había 728 informes donde sólo 2 casos presentaron osteoporosis vertebral donde hubo fracturas, pero parece que los dos casos fueron una publicación duplicada.
También se han hecho estudios comparativos por ejemplo un estudio realizado por Casele et al, prospectivo y randomizado comparó la enoxaeparina con la heparina no fraccionada durante el embarazo, de la 120 embarazadas 89 completaron el estudio, 49 mujeres recibieron dosis diarias de 68.4 mg de enoxaeparina durante una media de 27.7 semanas y las mujeres del grupo de heparina no fraccionada (n= 40) se administraron 7800 unidades dos veces al día hasta las 28 semanas de gestación luego 10000 unidades dos veces al día hasta el parto con una dosis media de 17380 unidades durante una media de 26.3 semanas, la densidad ósea del fémur proximal se midió con DEXA de inscripción y poco después del parto, donde una de cada 49 mujeres (2.3%) en el grupo de heparina de bajo peso molecular había pérdida de masa ósea significativa en fémur proximal,
(definida como densidad de mas del 10%), sin embargo los investigadores no se fijaron en la columna lumbar que se compone principalmente de hueso trabecular que puede ser más activo metabólicamente especialmente durante el embarazo.
Por otro lado un estudio aleatorizado por Pettila et al, 24.44 mujeres embarazadas fueron asignadas aleatoriamente para recibir dalteparina una vez al día o heparina no fraccionada dos veces al día para la tromboprofilaxis durante el embarazo y el puerperio. La DMO en la columna lumbosacra fue medida con DEXA a los 1, 6, 16 y 52 semanas y si era posible 3 años luego del parto, valores de DMO fueron comparados con los de mujeres sanas donde la media de DMO de la columna lumbar fue significativamente menor en el grupo de heparina no fraccionada en comparación con el grupo de delteparina y con el grupo control, el limitante de este estudio fue su pequeño tamaño y el uso de un tipo de heparina de bajo peso molecular a dosis fijas.
(Low-molecular-weight heparin-induced osteoporosis and osteoporotic fractures, E Lefkou et al, Lupus (2010) 19, 3–12)
Por otro lado, tanto la heparina como la heparina de bajo peso molecular disminuyen la formación ósea dependiente de la concentración, sin embargo se necesita 8 veces más concentración de heparina de bajo peso molecular para lograr el efecto máximo (1.6 ug/ml para heparina y 12,5 ug/ml para heparina de bajo peso molecular) y también se ha visto que ambas heparinas disminuyen la actividad de la fosfatasa alcalina pero la heparina no fraccionada llega a bajar la actividad de la fosfatasa alcalina en mayor medida que lo hace la heparina de bajo peso molecular, por ejemplo cuando se usa una dosis de 1.6mg/ml hay una disminución de la actividad de la fosfatasa alcalina de 28.8% ± 1.4% con la heparina no fraccionada y una disminución de la actividad de la fosfatasa alcalina en 6.8%±0.4% con la heparina de bajo peso molecular. Todo esto demostrando de esta manera que ambas heparinas disminuyen la formación de hueso y la actividad de la fosfatasa alcalina in vitro.
(The Effects of Standard and Low Molecular Weight Heparin on Bone Nodule Formation In Vitro, Mohit Bhandari et al, Thromb Haemost 1998; 80: 413–7)
Cuál es el mecanismo por el cual se produce con la warfarina?
La warfarina es un antagonista de la vitamina K, que produce un efecto anticoagulante por interferir en el reciclaje de la vitamina K, bloqueando así la formación de gamma-carboxiglutamato (GLA), la cascada de la coagulación la vitamina K actúa como un cofactor esencial en la conversión de la gamma carboxilación del glutamato a GLA, actuando en factores de la coagulación como son el II, VII, IX y X y proteínas de anticoagulación (proteína C y S), es así como al inhibir la vitamina K también se inhibe la coagulación, no olvidando que también la vitamina K tiene una papel importante en el metabolismo del hueso, la Osteocalcina es una proteína que contiene GLA es sintetizada y modificada en los osteoblastos antes de ser secretada en el suero, la carboxilación de la osteoclacina juega un papel importante en la formación ósea facilitando la unión del calcio a la hidroxiapatita de la matriz del hueso y los residuos de GLA son necesarios para que este enlace ocurra, es así como la warfarina al inhibir la acción de la vitamina K en los factores de la coagulación , también puede inhibir la carboxilación de la osteocalcina, sin embargo las implicaciones clínicas no son bien conocidas.
Un meta-análisis de corte transversal, encontró que el efecto de los anticoagulantes orales, tenían una asociación negativa con la densidad mineral ósea. En cuanto a las fracturas algunos estudios anteriores han encontrado que el uso de anticoagulantes orales se asoció con mayor riesgo de fracturas vertebrales y fracturas de costillas.
(Single-Point Assessment of Warfarin Use and Risk of Osteoporosis in Elderly Men, WOO ET AL., JULY 2008–VOL. 56, NO. 7)
Como se debe tratar la osteoporosis inducida por anticoagulantes?
Lo que se ha visto, es que, talvez el uso concomitante de calcio 1000mg/ día, más 800 UI/día de vitamina D mas el uso de heparina de bajo peso molecular en lugar de heparina no fraccionada en embarazadas son medidas que pueden reducir la frecuencia de los efectos secundarios graves.
(Antiphospholipid Syndrome in Pregnancy, Rheum Dis Clin N Am 33 (2007) 287–297)
Gracias!!
Con respecto al uso de las heparinas y su relación con la osteoporosis, clásicamente ha sido la heparina no fraccionada la relacionada con este efecto adverso. Debido a que son pocos los contextos en los cuales se emplean en forma crónica ha sido el embarazo donde más se ha estudiado. En forma muy general tanto el aumento en la resorción(estimulación osteoclástica) como disminución en la formación(inhibición osteoblástica) son responsables de la caída en la DMO, de hecho un estudio con ratas que recibieron 1UI/g/día por 28 días evidenciaron un 43% de aumento en el numero de osteoclastos y una disminución de 37% en el numero de osteoblástos. Se describe además que debido a la alta afinidad por el calcio interfiere con la adecuada calcificación ósea. Estudios in vitro han demostrado que la HNF actúa como un quelante del calcio iónico por lo que al disminuir dichos niveles estimularía la liberación de PTH favoreciendo la actividad osteoclástica. La incidencia de fracturas por osteoporosis en esta población ronda entre 2,2 a 5 % que aunque parezca baja, en el contexto de una paciente joven toma importancia. Diversos estudios han resaltado algunos hallazgos importantes: Un estudio de Am J Obstet Gynecol 1994;170:862–9. Reportó que en el 36% de las embarazadas con HNF hubo una disminución mayor al 10% en la DMO a nivel de cuello femoral, mientras que otros reportan disminuciones entre 5 a 7% y que dicha disminución se mantuvo 6 semanas después del parto pero no hubo diferencias significativas con respecto a los controles. La interpretación de este cambio se hace complicada por el sesgo que podría generar el síndrome de osteoporosis asociada al embarazo (PAO), que aunque infrecuente, influye en los resultados. Se desconoce con claridad el tiempo de recuperación, si es que ocurre en forma completa. sigue...!
Sigue...!!
Con respecto a fracturas, una revisión de casos de 185 mujeres que recibieron HNF en profilaxis durante el embarazo se reportaron 4 fracturas, en tres de ellas las pacientes utilizaron la HNF cerca de 20 semanas en una dosis de 28 000 UI/diarias, pero la otra empleó 15000 por 7 semanas y se fracturó igual. La tasa de fracturas vertebrales se ha reportado tan alta como 15% en un grupo de pacientes que empleó 10mil UI por día por 3-6 meses, otros autores han reportado 3,6% con dosis de 19000 a 22000 UI por 22 semanas. Otro estudio con 23 embarazadas que usaron 50000 UI por 5-8 meses con DMO seriadas hasta los 3 años postparto reportaron disminuciones significativas en la DMO y al menos 2 fracturas asociadas al uso de HNF, pero lo más llamativo fue que en las DMO a 3 años postparto todavía existían DMO más bajas en el grupo intervenido lo cual habla de la posibilidad de irreversibilidad de dicho cuadro. Con respecto a las HBPM una reciente revisión de Lupus (2010) 19, 3–12. Indica que el riesgo parece ser mucho menor que con las HNF y que a la fecha se ha reportado cerca de 11 casos, 8 de los cuales en embarazadas. Revisiones sistemáticas, siendo la más grande con 64 estudios que incluyó 2777 mujeres reportó solo 1 caso de fractura osteoporótica. Otra revisión de 40 estudios con 728 mujeres embarazadas encontró 2 casos. Se menciona que las HBPM reducen la formación ósea pero en menor grado que las de HNF debido a una afinidad menor al osteoblasto y que además no generan aumento en la resorción como las HNF, esto parece ser en parte porque se ha visto que la HNF se fija más a la osteoprotegerina( evitando así que actúe) la cual tiene un papel antiresortivo. Al igual que con las HNF el efecto parece ser dosis dependiente. Entonces en conclusión la osteoporosis inducida por heparinas se relaciona principalmente con la HNF, es dosis dependiente( en general dosis mayores a las rutinariamente usadas en nuestro medio), su efecto parece ir más allá del post parto, se ha estudiado principalmente en embarazadas(uno de los pocos contextos para su uso crónico) y debido a la falta de estudios y seguimiento adecuado se desconoce si hay que tratarla, o si con la suspensión en el postparto es suficiente. De prevenirla habría que ver con que!, ya que muchos de los medicamentos empleados son categoría C o superior, lo cual ante la ausencia de estudios hacen riesgoso su uso en embarazo!
1. ¿Cuál es el mecanismo por el cual se produce la osteoporosis inducida por heparinas? Hay alguna diferencia entre las convencionales y las de bajo peso molecular?
El mecanismo mediante el cual realizan las heparinas la osteporosis es que función como un cofactor fisiológico estimulador de los osteoclastos.( J Mal Vasc. 1996;21(3):121-5.) Así mismo la heparina se ve involucrada en interferir la formación del hueso e incrementan la resorción ósea.
El uso a largo plazo de la heparina no fraccionana (HNF) se ha asociado con una incidencia de las fracturas inducidas por la osteoporosis, sin embargo en el caso de las heparinas de bajo peso molecular (BPM), la información es escasa y no existe claridad entre riesgo de osteoporosis y las probables fracturas asociadas. En el caso de las HBPM aparentemente se ven involucradas únicamente en la interferencia de la formación ósea. Se ha teorizado que la HBPM, nueva FONDAPARINUX, no tiene este efecto deletéreo en la formación ósea. (Thromb Res. 2008;122(3):293-8) Uno de los efectos específicos documentados con la HBPM es la inhibición del crecimiento de los osteoblastos.
2. Cuál es el mecanismos por el cual se produce con la warfarina?
El mecanismo de acción que involucra la warfarina con la osteoporosis es su interferencia con la vitamina K, la cual es necesaria para el metabolismo óseo, dejando ciertas proteínas óseas no funcionales. Es decir al igual que con las proteínas hepátiacs de la coagulación interfiere con la gama carboxilación de los residuos del ácido glutámico (Arch Intern Med 2006:166:241-246). Las proteínas gla atraen calcio a los cristales de hidroxiapatita, uno de ellos es la osteocalcina. (Vitam Horm. 2008;78:393-416.)
3. Cómo se debe tratar la osteoporosis inducida por anticoagulantes? Hay algún esquema profiláctico y a partir de cuándo está indicado?
En el caso de la warfarina, han existido modelos animales en los que se determina que los individuos en este caso, ratas, probablemente tienen mejor pronóstico la pérdida de ósea en cadera que en el brazo por mayor estímulo mecánico. Journal of Endocrinology (2007) 194, 213-222 La única medida recomendada en un artículo fue el aporte de vitamina D y calcio. (Int J Rheum Dis. 2009 Jul;12(2):130-5)
No encontré información específica de ambos
:)
Con respecto al uso de la warfarina y el riesgo de osteoporosis ésta actúa disminuyendo los factores K dependientes al inhibir su gama carboxilación; así mismo inhibe la gama carboxilación de la osteocalcina, la principal proteina no colágena del hueso que ayuda a la fijación del calcio. Entonces al producir una osteocalcina ineficaz la formación ósea se ve comprometida; alguna evidencia indirecta que respalda la teoría de la warfarina como factor de riesgo osteoporótico es el hecho de que los niveles de vit K en los pacientes con fracturas son menores que los no fracturados; los niveles de osteocalcina en las mujeres añosas son menores que en las jóvenes; el riesgo relativo de fracturas es mayor(5.9) con niveles elevados de osteocalcina no carboxilada vs niveles menores y el tratamiento con Vit K en las postmenopaúsicas disminuye los niveles de hidroxiprolina(marcador de resorción). Con respecto al impacto sobre hueso estudios han reportado disminuciones de la DMO; por ejemplo en un estudio con 40 hombres y sus respectivos controles se encontró una disminución del 9% en radio y 10.4% en columna con el uso de warfarina, lo cual fue independiente de la dosis, el tiempo de exposición y el INR QJM 1995 Sep;88(9):635-40. Otro estudio en niños tambien reportó disminución en la DMO con el uso crónico de warfarina ( promedio 8.2 años) con un Z score de -1,96. Pediatr Res 2005 Apr;57(4):578-81. Con respecto al riesgo de fracturas una cohorte retrospectiva de Arch Intern Med 1999 Aug 9-23;159(15):1750-6, Mostró un aumentó en el riesgo de fracturas vertebrales y costales. Otra cohorte retrospectiva de pacientes con ACFA evidenció que el uso de warfarina por más de un año se asoció con un OR de 1,63 en cuanto a fracturas osteoporóticas en hombres, no así en mujeres donde el OR fue de 1,05. El OR global fue de 1,25. Arch Intern Med. 2006;166:241-246. Por otro lado, existen estudios que no han logrado dicha asociación; por ejemplo en una cohorte prospectiva de mujeres mayores de 65 años que emplearon warfarina (149 ptes) y un control de 6052 personas reportaron una pérdida de DMO similar en los 2 años de seguimiento (1,1% casos y 0,8% controles) y una tasa de fracturas tambien similares en 3.5 años de seguimiento Ann Intern Med 1998 May 15;128(10):829-32. Es más en un estudio aún más reciente de hombres adultos mayores (mayores de 65 años) conocido como MrOS (J Am Geriatr Soc. 2008 July ; 56(7): 1171–1176.) que evaluó 321hombres (edad media 73.6 años) y los comparó con una población de 5212 controles para valorar el impacto de la warfarina sobre la salud ósea. Al final de un seguimiento de más de 5 años encontró que el uso de warfarina no se asoció con menos DMO, mayor tasa de resorción ósea ni mayor tasa de fracturas no vertebrales. Con respecto al posible tratamiento solo encontré una publicación en International Journal of Rheumatic Diseases 2009; 12: 130–135, donde recomiendan el uso de calcio y vitamina D pero ello debido a que encontraron en su estudio pequeño de 70 casos y 105 controles que el uso de warfarina se asociaba a disminución del T score solo en columna (-1,77 vs -1,13 %). Nunca se basó dicha recomendación en un estudio de intervención. En general parece ser que la información con respecto al riesgo de warfarina para osteoporosis es contradictoria entre sí, con una tendencia por parte de estudios pequeños(menos peso de evidencia) a mayor riesgo mientras que estudios más recientes y grandes(mejor evidencia) tienden a no asociar dicha relación. No parece haber en este momento indicación clara para otra intervención que la observación!
1. Cuál es el mecanismo por el cual se produce la osteoporosis inducida por heparinas? Hay alguna diferencia entre las convencionales y las de bajo peso molecular?
Se ha observado que el tratamiento con heparinas a largo plazo provoca osteoporosis, a través de un mecanismo que aún no está bien definido. Uno de los marcadores de resorción ósea más importante son las uniones cruzadas de piridina. En un estudio llamado, “El análisis morfométrico de las repercusiones de la heparina estándar en el hueso trabecular en vivo”, se observó que los marcadores bioquímicos de recambio óseo en el tratamiento con heparina disminuyeron de una forma dosis-dependiente; se observó disminución en el suero de fosfatasa alcalina y un aumento transitorio en la orina de Piridolina (PYD), se concluyó que la heparina reduce la tasa de formación ósea y aumenta la tasa de resorción ósea.
El mecanismo patógeno tiene algunas hipótesis:
En el estudio titulado “CBFA-1 (Runx-2) y la expresión de osteocalcina en osteoblastos humanos en la osteoporosis in vitro”, Clin Appl Thromb Hemost. Octubre 2006; se determinó que los datos in vitro sugieren una función osteoblástica alterada. El eje de transcripción CBFA-1 y la osteocalcina resultan cruciales para mantener un equilibrio de formación y resorción ósea in vivo; a dosis altas la dalteparina se causó una inhibición significativa tanto de osteocalcina como de la expresión CBFA-1 in vitro.
Continúa...
En otros estudios se ha visto también que con la administración de heparina aumenta la movilización de Osteoprotegerina (OPG) a la circulación. Algunos estudios demostraron la presencia de un factor en la membrana de las células osteoblásticas, miembro de la superfamilia de ligandos del TNF: el RANKL (Ligando del Receptor del Activador del Factor Nuclear Kappa-B). Estimula la diferenciación, sobrevida y fusión de las células precursoras de osteoclastos, activa los osteoclastos maduros y prolonga su vida útil. Como resultado permite la expansión de la masa osteoclástica activa capaz de formar sitios de resorción ósea. Los efectos del RANKL están mediados por su unión a un receptor altamente especifico: el RANK, al cual activan. Es una proteína transmembrana expresada por los osteoclastos. La unión del RANK ( Receptor del Activador delFactor Nuclear Kappa-B ) con su ligando (RANKL) induce la activación de una cascada de eventos intracelulares que llevan a la diferenciación y activación de los osteoclastos. Se logro identificar una proteína que inhibe el desarrollo de osteoclastos: la OPG, también miembro de la superfamilia de receptores del TNF que funciona como un factor soluble segregado por los osteblastos no anclados a la membrana. Actúa como receptor señuelo uniéndose al RANKL y neutralizándolo, ocupa e impide su unión con el RANK. Inhibe la diferenciación, sobrevida y fusión de los precursores de osteoclastos, bloquea la activación de los osteoclastos maduros e induce a su apoptosis. Si hay suficiente OPG en el medio se unirá al RANKL impidiendo su interacción con el RANK lo que frenara el proceso de funcionalización osteoclástica. La administración SC de HBPM causa un modesto, pero significativo aumento en la OPG plasmática similar a la movilización por HNF SC. Se concluyó que la HNF causa una movilización más pronunciada de la OPG que HBPM, lo que indica que la HNF tiene una mayor afinidad por la OPG que HBPM. Se menciona que algunos ensayos clínicos, p.e: “Los efectos de la heparina y heparinas de bajo peso molecular en el hueso”, Rajgopal R; han demostrado que el riesgo de desarrollar osteoporosis es sustancialmente más baja cuando las HBPM se utilizan en lugar de HNF. Mientras que la razón no se conoce, los estudios con animales han sugerido que la HNF provoca pérdida ósea disminuyendo la formación de hueso y la resorción ósea es cada vez mayor. Por el contrario, HBPM parece causar menos pérdida ósea, ya que solo disminuye la formación ósea.
Otros estudios muestran que el tamaño y sulfatación son los principales determinantes de la capacidad de HNF para promover la resorción ósea y que el riesgo de la osteoporosis inducida por heparina se puede reducir mediante el uso de preparados de HBPM.
2. Cuál es el mecanismo por el cual se produce con la warfarina?
Los mecanismos que se han propuesto son la combinación entre ingesta disminuida de vitamina K, la cual es necesaria para mantener una adecuada estabilidad del hueso, y la inhibición de la warfarina en la carboxilación de osteocalcina.
La Vitamina K es requerida para la carboxilación de varios factores de coagulación en el hígado y además para la carboxilación de osteocalcina en el hueso. Este mecanismo es inhibido por la warfarina tanto en el hígado como en el hueso. Estudios epidemiológicos y ensayos clínicos señalan que la vitamina K juega un papel importante positivo sobre la DMO y disminuye las fracturas. Los estudios han probado que la complementación de vitamina K inhibe la aparición de osteoporosis. No obstante, los efectos a largo plazo y los beneficios son desconocidos y presentan controversia. Los datos del Estudio de Salud de Enfermeras del 1998 mostraron una relación inversa entre la dieta de vitamina K1 y el riesgo de fractura de la cadera. Además, la ingestión elevada de vitamina D asociado a la ingestión reducida de vitamina K puede presentar un mayor riesgo de fractura de la cadera insinuando una relación entre las dos vitaminas. Otros estudios han demostrado que los antagonistas de la vitamina K traen a una calcificación rápida de la epífisis y de la línea epifisiaria en ratones y otros animales, causando una seria disminución del crecimiento óseo.
Osteocalcina
La formación de ácido gama carboxiglutámico (Gla), por gama-carboxilación de los residuos de ácido glutámico (Glu) de la osteocalcina, es un proceso postraduccional llevado a cabo por una carboxilasa microsomal que utiliza vitamina K como cofactor. Estos residuos Gla son responsables de la elevada afinidad de la osteocalcina por la hidroxiapatita del hueso. Cuando la acción de la vitamina K es antagonizada por la administración de warfarina, la conversión de los restos Glu a Gla no puede ocurrir, por lo que no se produce el procesamiento del péptido maduro y su precursor se acumula intracelularmente, o la osteocalcina sintetizada, al no poseer Gla, no se une al mineral y es liberada a la circulación. El resultado en ambos casos será unos huesos deficientes en osteocalcina. Si hay poca osteocalcina en el hueso hay menor fijación de hidroxiapatita llevando a huesos débiles.
3. Cómo se debe tratar la osteoporosis inducida por anticoagulantes? Hay algún esquema profiláctico y a partir de cuándo está indicado?
No logré encontrar esquemas profilácticos para la osteoporosis inducida por heparinas o warfarina. Se menciona que las medidas básicas de ejercicio, consumo de calcio y vitamina D, para la prevención de osteoporosis se deben tener. Además del uso de bifosfonatos. Si se debe usar heparina se recomienda el uso de HBPM en lugar de HNF debido a que como ya se mencionó la incidencia es menor. Se menciona que el aumento en la dieta de vitamina K al usar warfarina puede disminuir la incidencia de osteoporosis, sin embargo, esto podría hacer más difícil el control de su patología de fondo, se necesitan más estudios al respecto.
1. Mecanismo de inducción de osteoporosis con heparinas y diferencia entre fraccionadas y no fraccionadas
No se conocen bien los mecanismos por los cuales la heparina induce a la osteoporosis. Sin embargo, hay varias hipótesis. Se cree que la heparina aumenta el número de osteoclastos diferenciados y que además mejora la actividad de cada osteoclasto y ambos de estos efectos resultan en aumento de la resorción ósea. (Chest) Estudios en ratas Sprague Dawley con heparina no fraccionada han demostrado:
a. una disminución dependiente de dosis en el hueso esponjoso
b. una disminución en el número de osteoblastos
c. aumento en el número de osteoclastos
En ese mismo modelo de ratas al suspender la heparina esta quedó en la matriz ósea por lo que es posible que el efecto se mantenga por tiempo después de su suspensión.
Parece ser que las heparinas fraccionadas se comportan diferente ya que a pesar de que tienen un efecto en disminuir la formación de hueso, no parecen aumentar la resorción.
Existe una relación con el tiempo de administración así como con la dosis administrada: (Chest) reducciones significativas en densidad ósea en cerca del 30% de pacientes y fracturas vertebrales sintomáticas en 2 a 3% de los pacientes recibiendo heparina no fraccionada por 1 mes o más. Recientemente en Lupus se publica una revisión en la que se establece que posiblemente para las heparinas fraccionadas lo anterior no se cumple ya que en la revisión de la literatura hecha se hay muy pocos casos reportados. Según una revisión sistemática publicada en Blood en el 2005 la incidencia es tan baja como 0,04% (1 caso en casi 3000 mujeres).
2. Warfarina
J Am Geriactr Soc
La warfarina antagoniza la vitamina K. La vitamina K a su vez juega un papel importante en el metabolismo óseo ya que es importante para la carboxilación de la osteocalcina. La osteocalcina a su vez tiene un papel en la formación del hueso ya que facilita la unión del calcio a la matriz de hidroxiapatita. La warfarina inhibe la acumulación de osteocalcina en la matriz extracelular de los osteoblastos humanos in vitro.
SI uno busca estudios que demuestren la asociación entre warfarina y osteoporosis o disminución de la densidad mineral ósea hay muchos estudios con resultados opuestos tanto para hombres como para mujeres. Por ejemplo, en el “Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) Study” no se encontró un aumento en el riesgo de fracturas no vertebrales ni mayor disminución de la DMO. En un estudio de mujeres : “Warfarin Use and Risk for
Osteoporosis in Elderly Women del Study of Osteoporotic Fractures Research Group” tampoco se encontró un aumento en el número de fracturas. Creo que no volveré a repetir lo que han dicho mis otros compañeros en relación a la evidencia que hay a favor de que sí hay una disminución de la DMO (por ejemplo este Archives of Internal Medicine, 1/23/2006 en donde en individuos con ACFA y warfarina
3. Profilaxis
Expert Opinion on Drug Safety 2005: Hay quienes opinan que la mejor manera de prevenir la osteoporosis inducida por heparina es utilizando heparina no fraccionada. Sin embargo, hice una búsqueda en pubmed de estudios clínicos en OSTEOPOFOSIS and PREVENTION and HEPARIN y lo mismo hice con warfarina y no encontré estudios diseñados para medir esto. Las recomendaciones dadas son generales y lo que se anota en artículos de revisión es que se debe tener siempre un adecuado suplemento de calcio y vitaminda D.
En relación a la vitamina K y warfarina encontré las mismas recomendaciones que mis compañeros. Sin embargo, de acuerdo con lo que revisé, no estoy convencida sin que haya más evidencia al respecto que se deba utilizar ya que hay varios estudios clínicos que no encuentran un aumento en el riesgo de fracturas. Tal vez hay que estudiar quienes serían candidatos y quienes no.
Hola todos: varias consideraciones con lo que se plantea en este semana:
1. Por qué es tan difícil establecer la relación de las HNF con osteporosis a pesar de su uso frecuente? Como sucede con la mayoría de los efectos de los fármacos, éstos van a depender de dosis y tiempo de exposición. En la mayoría de situaciones clínicas, se usan por poco tiempo y además en dosis profilácticas. Cuando el paciente requiere anticoagulación crónica, se pasa a warfarina y este punto lo vamos a dejar para más adelante. La única situación donde no se podía anticoagular con warfarina es el embarazo, por lo que la mayoría de los datos que ustedes encontraron se refiere a esta situación. Efectivamente aquí se sobrepone la pérdida de DMO fisiológica del embarazo, pero los estudios controlados indican una reducción de DMO a partir de 15000 unidades diarias de heparina. El uso de HBPM al parecer en modelos animales y algunos estudios pequeños en seres humanos indican menos reducción de DMO, lo que aunado a un esquema de dosificación más sencillo, hacen que estos fármacos sean hoy en día la elección si hubiera que anticoagular durante el embarazo.
2. Dado que la mayoría de pacientes que requieren anticoagulación crónica lo van a hacer con warfarina, hay muchos más datos disponibles con ésta. Hay una explicación fisiopatológica con ésta para explicar la osteoporosis. Los datos en fracturas son escasas porque no contamos con estudios clínicos aleatorizados comparativos con otras formas de anticoagulación. Por lo tanto, tenemos que recurrir a otros tipos de evidencias clínicas como son los estudios de cohorte y aquí es donde la evidencia no es tan clara. Algunos estudios sugieren aumento de fracturas en vértebras y costillas, pero también hay que tomar en cuenta que muchos de estos pacientes son añosos o tienen otras condiciones de base que les puede condicionar fracturas patológicas (por ejemplo, un paciente con cáncer con metástasis a hueso que requiere anticoagulación crónica por presencia de trombosis venosa profunda). Por lo tanto, estos factores deben tomarse en cuenta para valorar bien los estudios. Personalmente yo creo que si un paciente va a usar crónicamente warfarina, por ejemplo, por un reemplazo valvular mecánico, yo lo consideraría en riesgo para osteoporosis y le trataría de optimizar sus otros factores. No implica necesariamente uso de bifosfonatos pero sí le haría una DEXA y lo monitorizaría.
3. En cuanto a profilaxis, me parece que algunos cometieron el error de pasar de los estudios observaciones de ingesta de vitamina K a la intervención con warfarina. Es ilógico suponer que un paciente usando warfarina le vamos a recomendar aumentar la ingesta de vitamina K1 cuando ésta nos va a interaccionar y reducir la eficacia de la warfarina y nos obliga a aumentar la dosis de ésta, con el riesgo que implica en la sobreanticoagulación. Por lo tanto, el dar suplementos o aumentar la ingesta de vitamina K no es una opción. Por otro lado, si el esquema es corto, por ejemplo, una anticoagulación por 3 meses, probablemente no requiera profilaxis.
4. El punto a resaltar esta semana es que todos anticoagulamos rutinariamente a pacientes y no nos ponemos a pensar en el efecto que puede tener sobre hueso a largo plao. Estos pacientes con mucha frecuencia también tienen riesgo para déficit de vitamina D (por ejemplo por encamamiento), caídas o cáncer que hacen que el riesgo de fracturas es mayor. Al menos se debe tratar de corregir los factores nutricionales o aquellos relacionados al aporte de vitamina D y calcio para tratar de minimizar el riesgo de osteoporosis y fracturas en estos pacientes.
Saludos
Chen
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