Si ustedes se ponen a revisar, el colesevelam es una resina captadora de ácidos biliares que ha sido aprobado no sólo por su efecto hipolipemiante sino también por su efecto hiopoglicemiante. La FDA le tiene estas 2 indicaciones al fármaco. Este es un punto muy interesante. Preguntas:
1. Cómo es que el metabolismo de las sales biliares está interrelacionado con el metabolismo de la glucosa?
2. Cuál es la diferencia del colesevelam con respecto a las otras resinas?
3. Es el efecto hipoglicemiante exclusivo del colesevelam o lo podríamos esperar de cualquier resina?
Respuestas para el próximo domingo 26 de setiembre.
Saludos
Chen
22 comentarios:
1. Cómo es que el metabolismo de las sales biliares está interrelacionado con el metabolismo de la glucosa?
No está bien esclarecido la relación entre sales biliares, sus secuestradores y el metabolismo de la glucose. Se estipula que los ácidos biliares aumentan la secreción de GLP-1; esto ocasionaría que los secuentradores de sales bilares reduzcan los niveles de ácidos biliares y por lo tanto reducción en la secreción de incretinas. Sin embargo esto se relacionaría a un deterioro en la glicemia con el uso de los secuestradores de sales biliares por lo que la relación entre incretinas y sales biliares, si existe, debe ser a través de otro mecanismo. Arch Intern Med. 2008;168(18):1975-1983. Recientemente se ha encontrado asociación entre los secuestradores de ácidos biliares y el GLP-1 a través del receptor TGR5 el cual es un receptor transmembrana acomplado a proteína G que se encuentra a nivel intestinal y hepático. Los ácidos biliares son ligandos de este receptor TGR5 y los secuestradores de ácidos biliares se cree que aumentan los niveles de GLP-1 a través de una regulación en la expresión del receptor TGR5. Curr Diab Rep. 2010;10:70–77
Se ha propuesto también que los secuestradores de acidos biliares podrían interferir en la cantidad de glucose absorbida a nivel intestinal. Diabetes Care. 2008;31:1479–1484.
También se cree que otra relación podría ser a través del receptor intestinal farnesoid cuyo ligando endógeno son los ácidos biliares. La activación de este receptor induce la expression de pares de heterodímeros que inhiben la actividad del receptor X a nivel de hígado. Este receptor hepático se cree que es un sensor de glucose y su activación reduce los niveles de glicemia. Por lo que los secuestradores de sales biliares aumentarían la actividad del receptor X hepático y por lo tanto reducir la glicemia. Arch Intern Med. 2008;168(18):1975-1983
2. Cuál es la diferencia del colesevelam con respecto a las otras resinas?
Colesevelam es un polímero no absorbable (hidrogel que absorbe agua) que liga ácidos biliares. Tiene una alta afinidad para ácidos biliares trihidroxi y dihidroxi. Estudios invivo e invitro han demostrado una afinidad por ácidos biliares superior a colestiramina. Arch Intern Med. 1999;159:1893-1900.
3. Es el efecto hipoglicemiante exclusivo del colesevelam o lo podríamos esperar de cualquier resina ?
Por los mecanismos propuestos en su efecto hipoglicemiante es de esperarse que sea un efecto de clase de fármaco; sin embargo colesevelam tiene la diferencia de ser más potente por lo que es bioquímicamente evidente al reducir HbA1c en aproximadamente 0.5%. Hay estudios clínicos que evidencian una reducción en HbA1c y glicemia con colestiramina y colestilan. J Pharmacol Exp Ther. 2010;334(1):164-70. Drugs. 2007;67(10):1383-92. En estudios iniciales con colestiramina en pacientes DM 2 dislipidémicos se redujo en un 13% la glicemia promedio y una tendencia a disminuir la HBA1c. Ann Intern Med. 1994;121:416–422.
Nos vemos
1. Relación entre metabolismo de ácidos biliares y de glucosa
En el ser humano, el colesterol deriva de 2 fuentes principales: síntesis endógena (principalmente hepática) y aporte exógeno (dieta). La eliminación del colesterol (endógeno y exógeno) reside en el hígado. En condiciones normales, el colesterol (endógeno y exógeno) se elimina a través de 2 formas: excreción biliar de colesterol libre y conversión de colesterol a ácidos biliares y excreción biliar de los mismos.
La circulación enterohepática reabsorbe el 50% del colesterol libre y el 97% de los ácidos biliares.
Los ácidos biliares intervienen en varios procesos metabólicos como: absorción de nutrientes, homeostasis de sales biliares y homeostasis de colesterol y glucosa.
Los ácidos biliares se unen a receptores de ácidos biliares (receptor farnesoide X (FXR) y receptor TGR5) a través de los cuales modulan el metabolismo de lípidos y glucosa.
Por su mecanismo de acción, las RSAB limitan la unión de ácidos biliares a sus receptores, lo cual se traduce en reducción en niveles de colesterol total y asociado a LDL y de glucosa en sujetos con DM tipo2 (Curr Diab Rep. 2010 Feb;10(1):70-7).
La circulación enterohepática de ácidos biliares, glucosa y lípidos regula la homeostasis hepática de glucosa, triglicéridos y energía. Los ácidos biliares se unen a varios receptores de ácidos biliares, a través de los cuales pueden activar diferentes vías de segundos mensajeros intracelulares: proteinkinasas A y C, proteinkinasas activadas por mitógeno (MAP-kinasas).
Específicamente, los ácidos biliares pueden activar el receptor acoplado a proteína G TGR5/Gpbar-1, al igual que los receptores nuclerares FXR y NR1H4.
FXR regula vías de lipogénesis de novo, síntesis y secreción de VLDL hepáticas y catabolismo de triglicéridos.
FXR también regula gluconeogénesis hepática, síntesis de glucógeno y sensibilidad a la insulina.
El estímulo de TGR5 induce secreción de GLP-1 en el intestino delgado y consumo de energético en tejido adiposo pardo y músculo esquelético.
La disregulación en el metabolismo de ácidos biliares y de sus receptores y vías de segundos mensajeros contribuye al desarrollo de varios trastornos metabólicos como hepatopatía grasa no alcohólica, obesidad, dislipidemia, DM y aterosclerosis (Dig Dis. 2010;28(1):220-4. Epub 2010 May 7).
Las resinas secuestradoras de ácidos biliares (RSAB) evitan la circulación enterohepática de los ácidos biliares. Este menor aporte de ácidos biliares al hígado induce mayor conversión de colesterol a ácidos biliares, lo que reduce los niveles de colesterol intrahepático.
Esto a su vez induce una mayor síntesis endógena de colesterol y triglicéridos y una regulación a la alta de receptores de LDL-colesterol a nivel hepático.
Los receptores de LDL-colesterol ligan lipoproteínas que expresan apoB100 (principalmente LDL-colesterol, aunque también: VLDL, IDL), lo que lleva a una reducción en el nivel de colesterol plasmático.
El efecto neto, desde el punto de vista lipídico, derivado del uso de RSAB consiste en: reducción de colesterol total y de LDL-colesterol, con aumento de triglicéridos.
2. Diferencias entre Colesevelam y otras resinas secuestradoras de ácidos biliares
Por su mecanismo de acción, las resinas secuestradoras de ácidos biliares (RSAB) reducen el pool endógeno de ácidos biliares en un 40% y el nivel de LDL-colesterol en un 15-26%. En los Estados Unidos se han aprobado 3 RSAB: 2 tradicionales (colestiramina y colestipol) y 1 más reciente (colesevelam). El hidrocloruro de colesevelam (HCl COLE) posee la mayor especificidad, afinidad y mayor capacidad de unión de ácidos biliares en relación con las otras RSAB (South Med J. 2006 Mar;99(3):257-73).
El hidrocloruro de colesevelam (HCl COLE) es un hidrogel no absorbible con propiedades de resina secuestradora de ácidos biliares.
La monoterapia con HCl COLE reduce los niveles de colesterol total y LDL-colesterol (~20%). Dosis aprobada: 1.5-4.5 g/d en 1 a 2 dosis por día. Dosis de 3.75-4.5 g/d reduce, en promedio, LDL en un 20%, eleva HDL en un 9% y aumenta triglicéridos en un 25%. La combinación con una estatina posee un efecto aditivo sobre la reducción de LDL vs la reducción de LDL esperada por la sumatoria de una estatina y esta RSAB utilizadas por aparte.
La eficacia para la reducción de LDL-colesterol del HCl COLE es levemente menor o similar a colestiramina o colestipol, con la ventaja de una mayor potencia y menos afectos adversos (Ann Pharmacother. 2001 Jul-Aug;35(7-8):898-907).
El HCl COLE es la RSAB más nueva, la que se une con mayor afinidad a los ácidos biliares, la que posee menos efectos adversos y menos interacciones farmacológicas. El HCl COLE ha demostrado reducir los requerimientos de estatinas. Algunos reportes anecdóticos han demostrado su eficacia en sujetos con intolerancia o contraindicación para otros hipolipemiantes: trasplante de órgano sólido, hepatopatía colestásica y nefropatía crónica terminal (CardClin Ther. 2007 Jan;29(1):74-83.
El estudio “Glucose lowering effect of WelChol study (GLOWS)” evaluó la reducción de HbA1c mediante HCl COLE en sujetos diabéticos tipo 2. Se incluyeron 65 sujetos con HbA1c entre 7.0% y 10.0%, aleatorizados a HCl COLE 3.75 g/d (n=31) vs placebo (n=34). En sujetos recibiendo metformina o sulfonilurea previo al estudio, se continuó dicho tratamiento. Edad promedio de sujetos 56.2 años, IMC=32.4 kg/m2, 55.4% hombres, 53.8% raza blanca;12 semanas de seguimiento.
El HCl de COLE produjo una reducción significativa de HbA1c vs placebo (0.5% mayor, P=0.007). En el subgrupo de sujetos con HbA1c ≥8%, la reducción de HbA1c con HCl COLE fue de 1.0% mayor vs placebo (P=0.002).
HCl COLE produjo una reducción significativa en los niveles de fructosamina (29 pmol/L, P=0.011) y de glicemia postprandial (13.6 mg/dl, P=0.026) vs placebo.
El HCl COLE redujo los niveles de LDL-colesterol un 11.7% más en comparación con el grupo placebo (P=0.007) y el de colesterol total un 7.3% más (P=0.037).
La incidencia de efectos adversos fue significativamente mayor con HCl COLE vs placebo (29% vs 8.8%). Los efectos adversos más frecuentes fueron los gastrointestinales (principalmente estreñimiento) (Cardiovasc Drug Rev. 2005 Spring;23(1):15-30).
Varios estudios clínicos han demostrado que el HCl COLE reduce los niveles de glucosa en DM tip2. El fármaco fue aprobado por FDA en enero 2008 como terapia adyuvante para mejorar el control glicémico en diabéticos tipo2.
El mecanismo de acción por el cual las RSAB reducen la glicemia no está claro, pero parece estar relacionado con la interacción con diferentes vías de señalización intracelular relacionadas con metabolismo de lípidos y glucosa (a través de receptores de superficie celular acoplados a proteínas G (TGR5) y receptores nucleares (FXR)) (Postgrad Med. 2009 May;121(3 Suppl 1):25-30).
Estudios in vivo en ratas diabéticas han demostrado que el estímulo de receptores FXR mejora el control glicémico y de lípidos (Physiol Rev. 2009 Jan;89(1):147-91).
3. Resinas secuestradoras de ácidos biliares y metabolismo de glucosa: ¿efecto de clase o de colesevelam?
A pesar de que diferentes observaciones clínicas y el mecanismo de acción en común de las RSAB apoyan el hecho de que la reducción en el nivel de glucosa en diabéticos tipo 2 es un efecto de clase, hasta ahora sólo he encontrado estudios clínicos controlados aleatorizados, placebo-controlados con colesevelam, que demuestren objetivamente lo anterior.
Por su mayor selectividad, afinidad y capacidad de fijación de ácidos biliares no es de extrañar que el efecto sobre reducción de glucosa sea mayor con HCl COLE vs otras RSAB. Por otro lado, a pesar de lo anterior, la reducción en niveles de colesterol total y LDL-colesterol observada con las diferentes RSAB es similar. Por lo que sería interesante valorar si el mecanismo de reducción de glucosa inducido por HCl COLE es dependiente de menor absorción de ácidos biliares o independiente de este mecanismo.
Existen algunos estudios pequeños con colestiramina y colestipol sobre reducción de glicemia en diabéticos, sin embargo, no he encontrado estudios comparativos directos entre RSAB en este contexto.
Por otro lado, ¿el mecanismo de acción sobre metabolismo de glucosa del HCl COLE es hipoglicemiante, antihiperglicemiane o combinado?
En la sección anterior se describió cómo los receptores FXR regulan gluconeogénesis, síntesis de glucógeno y sensibilidad a la insulina y cómo los receptores de TGR5 regulan la secreción de GLP-1 (cuyo ligando endógeno de ambos receptores son los ácidos biliares).
Sería interesante establecer el mecanismo de acción específico a través del cual el HCl COLE reduce los niveles de glucosa.
1.El Colesevelam actúa en el sistema intestinal fijándose a los ácidos biliares y eliminandolos por las heces, evitando el recicle de dichos ácidos. Debido a la ausencia del proceso de reciclaje, el hígado debe de producir ácidos biliares adicionales, para lo cual utiliza el colesterol , lo que reduce la concentración del mismo en sangre.
Los ácidos biliares se unen a receptores de ácidos biliares (receptor farnesoide X (FXR) y receptor TGR5 a través de los cuales modulan el metabolismo de los lípidos y la glucosa.
Se realizó un estudio para evaluar la seguridad y la eficacia de Colesevelam para el tratamiento de hipercolesterolemia y diabetes mellitus tipo 2. Se basó en 17 estudios clínicos que fueron revisados y evaluados. De los estudios clínicos que evaluaron colesevelam en hipercolesterolemia, 3 evaluaron la monoterapia, 4 evaluaron la terapia en combinación con inhibidores de la reductasa HMG-CoA, y 6 evaluaron la terapia en combinación con otras terapias para disminuir lípidos. En los estudios de DMT2, colesevelam fue evaluado en combinación con metformina, sulfonilureas, insulina, y rosiglitazona y sitagliptin. Una revisión de los estudios clínicos presentó evidencia de que la monoterapia con colesevelam reduce la LDL-C efectivamente. En adición, el uso de colesevelam en combinación con otras terapias para disminuir lípidos reduce aún más la LDL-C. Colesevelam también reduce efectivamente la hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) en pacientes con DMT2
Se concluyó que el Colesevelam es una opción segura y efectiva para el tratamiento de hipercolesterolemia y DMT2. Puede desempeñar un rol de utilidad en combinación con los inhibidores de la reductasa HMG-CoA para el tratamiento de hipercolesterolemia y se debe considerar en pacientes con DMT2 que también padecen de hipercolesterolemia. The Annals of Pharmacotherapy: 2010; 44: 1196-1206
El mecanismo exacto del efecto hipoglicemiante es incierto, aunque las hipótesis proponen efecto de receptores nucleares (FXR) modulan el metabolismo de la glucosa y los lípidos; ya que los ácidos biliares son los ligandos para dichos receptores
Tambien se menciona la vía que involucra el receptor de proteina G TGR5 que mejora la secreción de insulina através del Péptido similar a Glucagón GLP-1, produciendo un mejor control de los niveles de glicemia.
2. La seguridad y la tolerancia de Colesevelam parecen haber mejorado al ser comparadas con la antigua generación de secuestradores de ácido biliar, con efectos adversos similares a los de placebo en estudios de monoterapia y de DMT2. The Annals of Pharmacotherapy: 2010; 44: 1196-1206
Los ácidos biliares fueron desarrollados para el tratamiento de hiperlipidemia al reducir los niveles de LDL, y se utilizan tanto en monoterapia como en combinación con otros agentes hipolipemiantes ( estatinas, fibratos e inhibidores de la absorción del colesterol ).
El Colesevelam tiene un aumentado efecto sobre la unión a los ácidos biliares en comparación con Colesteramina y Colestipol . Este medicamento tiene una mayor especificidad, afinidad y mayor capacidad de unión de ácidos biliares en comparación con las otras Resinas Secuestradoras de Acidos Biliares. Medicine 2009; 121: 13-18
3. El secuestrador de ácidos biliares Colesevelam fue inicialmente aprobado como hipolipemiante (aprobado por FDA desde el 2000) y recientemente (2008) aprobado por FDA como tratamiento coadyuvante del control glicémico de la Diabetes Mellitus 2.
De hecho es el único secuestrador de ácidos biliares aprobado para el tratamiento en DM2 . En el estudio GLOWS con 65 pacientes con DM2 se demostró el efecto de disminución de la HA1c y en niveles de LDL comparado con placebo.
Posteriormente se realizaron 3 estudios a doble ciego- randomizados, en los cuales se administró una dosis de 3.75 g de Colesevelam agregado a terapia antidiabetica establecida (316 pacientes con metformina, 461 con sulfunilureas y 387 con insulina) en pacientes mal controlados de su DM2 ( HbA1c entre 7.5 y 9.5). En los 3 estudios se demostró una reducción estadísticamente significativa de la HbA1c. Este beneficio glicémico resultó en una reducción a HbA1c > 0.7% en el 47% de los pacientes con Metformina, en 47.5% con Sulfunilureas y 48.6% con Insulina.
Su efecto en la morbilidad y mortalidad en la enfermedad cardiovascular no ha sido aún evaluada; y lo que se ha demostrado es que sí es bien tolerado y presenta baja incidencia de hipoglicemia y ganancia de peso. Medicine 2009; 121: 13-18 (The use of colesevelam in patients with type 2 diabetes mellitus: combining glucose and lipid-lowering effects)
Aunque el mecanismo de acción en teoría implica un efecto de clase en la reducción de los niveles de glicemia de las Resinas Secuestradoras de Acidos Biliares, lo cierto es que hasta ahora los estudios solamente apoyan dicho efecto con el uso de Colesevelam.
1. Cómo es que el metabolismo de las sales biliares está interrelacionado con el metabolismo de la glucosa?
Antes de hablar de algunos modelos experimentales en relación a resinas comentemos un poco sobre la fisiología:
Los ácidos biliares estimulan el FXR a nivel hepático. Esta estimulación resulta en la regulación hacia arriba de SHP que es un inhibidor de los receptores nucleares LRH-1 y el LXR. Por otro lado, el SHP se une al HNF-4 y de esa manera previene la transcripción de genes involucrados en la gluconeogénesis, trasporte de glucosa y glicolisis incluyendo la
La glucosa-6-fosfatasa, la carboxiquinasa fosfoenolpiruvato y las enzimas dela gluconeogénesis hepática.
Postgrad Med 2009. En individuos con diabetes mellitus 2 y diabetes mellitus 1, la cinética de los ácidos biliares está alterada. Por ejemplo, una comparación en el pool de ácidos biliares entre un grupo de diabéticos tipo 2 y de controles sanos encontró que había un aumento en el ácido deoxicólico en los individuos con diabetes. Además, el total de ácidos biliares también era mayor.
Sin embargo, justamente el mes pasado un grupo publica en Hepatology que el cambio cinético en la producción de ácidos biliares (a un pool más hidrofílico) ocasionado por el tratamiento con colesevalam no está relacionado a la mejoría del control glicémico. El coleselavam en este estudio lo que hizo fue inducir un pool con menos ácido desoxicólico, menos ácido quenodesoxicólico y más ácido cólico. Estos hallazgos difieren de algunos modelos experimentales animales en donde la composición del pool de ácidos biliares sí se ha relacionado con el metabolismo de la glucosa. Por ejemplo, si hay menos ácido cólico hay una reducción en la expresión de SHP. Esto resulta en cambios que son deletéreos para el control glicémico ya que SHP inhibe la gluconeogénesis hepática, glicolisis y lipogénesis.
Creo que nadie a ciencia cierta cómo es que el coleselevam causa una mejoría en el control glicémico porque como descrito en el ejemplo anterior, casi que por cada hipótesis de mecanismo de acción encontré un artículo que la defendía y otra que la descartaba.
2. Cuál es la diferencia del colesevelam con respecto a las otras resinas?
Las otras resinas tienen efectos diferentes en el pool de ácidos biliares. Por ejemplo, la colestiramina se une de manera preferencial al ácido quenodesoxicólico y deoxicólico relatico al ácido cólico. Esto es diferente del colesevelam porque éste se une más efectivamente al ácido cólico.
3. Es el efecto hipoglicemiante exclusivo del colesevelam o lo podríamos esperar de cualquier resina?
Hay evidencia clínica que el uso del colesevelam combinado con metformina, sulfonilureas e insulina se traduce en una disminución adicional de un ~0.5% en hemoglobina glicosilada. Encontré experimento corto con colestimida que disminuyó niveles de glucosa a expensas de inducción de GLP-1.
Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 384–392, 2010. Según esta referencia el efecto en la disminución de la glucosa es de clase pero el único medicamento aprobado por la FDA para control glicémico es el colesevelam
1.Cómo es que el metabolismo de las sales biliares está interrelacionado con el metabolismo de la glucosa?
No se sabe a ciencia cierta cual es el mecanismo por el cual las resinas de ácidos biliares producen un efecto en la disminución de glicemias, pero se describe que las resinas de ácidos biliares son moleculas de señalización altamente controladas que tienen efectos metabólicos a nivel de la bilis, más allá de su efecto hipolipemiante en la digestión de lípidos y grasas. Estos ácidos biliares tienen varias vías de señalización en receptores de membrana y nucleares (Postgrad Med. 2009 May;121(3 Suppl 1):25-30). Se dice que pueden modular una señal dependiente del receptor de farnesil X que regula la expresión de fosfoenolpiruvato carboxikinasa (PEPCK) y otras enzimas involucradas en la gluconeogénesis hepática. Estas resinas pueden disminuir la glicemia al regular la secreción intestinal de GLP-1 dependiente de TGR5 (Curr Diab Rep (2010) 10:70–77). Igualmente, como parte del mecanismo propuesto, se describe aumento, en estudios con colestiramina en modelos animales, en los niveles de peptido YY al utilizar estas vías de señalización (J Pharmacol Exp Ther. 2010 Jul;334(1):164-70).
2.Cuál es la diferencia del colesevelam con respecto a las otras resinas?
En el año 2000 la FDA aprobó el uso de colesevelam para el tratamiento de la hiperlipidemia y en el 2008 se aprobó como tratameinto coadyuvante en el manejo de hiperglicemias en diabéticos tipo 2. Posteriormente, se iniciaron estudios en donde se demostró que la administración de las resinas de ácidos biliares tales como colesevelam, pueden actuar sobre la homeostasis de la glucosa al reducir la resistencia insulínica y/o mejorar el aclaramiento de la glucosa plasmática.
A diferencia de la colestiramina y el colestipol, el colesevelam tiene una alta afinidad por los trihidroxi y bihidroxi ácidos biliares a nivel intestinal, llevando a una excreción fecal aumentada con colesevelam. Esta diferencia en afinidad de unión le permite al colesevelam tener un efecto alternativo en la regulación del metabolismo de glucosa mediado por ácidos biliares. Se dice que en pacientes portadores de DM tipo 2, el metabolismo de ácidos biliares por la flora intestinal se encuentra alterada, y modificaciones en estos ácidos biliares por las bacterias pueden influenciar la secreción de GLP-1. Estas diferencias de afinidad entre las resinas de ácidos biliares pueden resultar en diferencias de acción farmacológicas y fisiopatológicas (Curr Diab Rep (2010) 10:70–77).
Se ha demostrado que el colesevelam reduce la HbA1c en promedio de 0.5-0.54% (resultado de 3 estudios en combinación con diferentes medicamentos hipoglicemiantes: metformina, sulfonilureas e insulina), acompañada de disminución en glicemia en ayunas. El tratamiento con colesevelam resultó en un mayor porcentaje de pacientes con reducción en HbA1c ≥0.7% y/o reducción en glicemia en ayunas ≥30 mg/dl en comparación con placebo. Se debe tomar en cuenta que el colesevelam, al igual que todas las resinas de ácidos biliares, puede aumentar el nivel de triglicéridos en pacientes con DM tipo 2, por lo cual se recomienda precaución en pacientes con triglicéridos mayores de 300 mg/dl y se contraindica en aquellos con triglicéridos mayores de 500 mg/dl y pacientes con historia de pancreatitis secundaria a hipertrigliceridemia (Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 384–392, 2010.).
3.Es el efecto hipoglicemiante exclusivo del colesevelam o lo podríamos esperar de cualquier resina?
El efecto en disminución de glicemia con estos fármacos se podría considerar un efecto de clase, en el cual varios estudios han mostrado eficacia en disminución de glicemia con varias de las resinas de ácidos biliares. Se ha documentado que la terapia con colestiramina disminuye LDL colesterol en un 28% y disminuye nivel de glicemia plasmática en un 13% en promedio, con una reducción de 0.22 g/d en la secreción urinaria de glucosa y tendencia hacia una menor concentración de hemoglobina glicosilada.
En el caso de colesevelam, en tres estudios de 26 semanas, doble ciego, controlados con placebo en donde se estudió el efecto de esta resina junto con metformina, sulfonilurea o insulina en terpia combinada o sola, lo cual resultó en disminución adicional de 0.54% con metformina y sulfonilurea y 0.5% con insulina. Igualmente, hay disminución en LDL en 15.9%, 16.7% y 12.8% respectivamente. Hasta el momento, el colesevelam es la única resina de ácidos biliares aprobada para control glicémico en ptes DM tipo 2 (Curr Diab Rep (2010) 10:70–77).
Saludos y suerte en el examen de esta semana!!
1)El mecanismo de acción de coveselam para mejorar la glicemia es incierto, una de las posibilidades es que los secuestradores de acido biliar actúan a nivel del tracto gastrointestinal y reduce la absorción de glucosa
Otro mecanismo propuesto es que los secuestradores de ácidos biliares tienen asociación con el GLP-1 atravez de un receptor transmembrana TGR5 el cual se encuentra a nivel intestinal y hepático, se postula que la regulación de la glucosa se debe a que los secuestradores de ácidos biliares aumentan los niveles de GLP1 al regular la expresión del receptor TGR5
En estudios de corta duración ( 16 a 26 semanas) se ha visto que reduce modestamente los niveles de hemoglobina glicosilada (0,3 a 0,4%) en ptes con DM tipo 2 inadecuadamente tratados con hipoglicemiantes orales o insulina.
En 3 estudios fase III covesalem en combinación con sulfonilurea, metformina y/o insulina disminuye los niveles de HbA(1c). A dosis de 1,875 g BID o 3,75g una vez al día vs placebo se vio reducciones en un rango de 0,3 a 0,7% (p˂0,02)
2) Colesevelam es una resina secuestradora de acido biliar que reduce colesterol LDL en ptes con hipercolesterolemia primaria
Coveselam es un hidrogel hidrofilico,polímero insoluble en agua, no absorbible con propiedades de secuestro de acido biliar, que se excreta primordialmente por las heces
Covesealm se ha reportado que es de 4 a 6 veces más potente que otro secuestradores de acido biliar , se cree que es por su mayor afinidad para el acido glicolico. A diferencia de colestiramina y colestipol el coveselam reduce los niveles de Ldl de una manera dosis dependiente
Colesevelam hydrochloride.
Steinmetz KL - Am J Health Syst Pharm - 15-MAY-2002; 59(10): 932-9
3) En un estudio con ratas Zucker diabéticas en las cuales se utilizo colestiramina mostro que después de 5 semanas disminución de hemoglobina glicosilada y glicemia que era dosis dependiente
En prueba de tolerancia a la glucosa mostro un aumento significativo en GLP-1 y péptido YY y secreción de insulina en las ratas tx con colestiramina. En análisis cuantitativos de la expresión de genes mostro que la colestiramina disminuía la actividad del receptor farnesoid x a nivel de hígado y intestino, por lo que los investigadores concluyeron que la colestiramina puede revertir completamente la hiperglicemia en este tipo de ratas por medio de mejorar la sensibilidad a la insulina y la función de la cel beta y que el aumento de GLP-1 y Péptido Y es un mecanismo importante de efecto antidiabético de los secuestradores de ácidos biliar.
Cholestyramine reverses hyperglycemia and enhances glucose-stimulated glucagon-like peptide 1 release in Zucker diabetic fatty rats.
Chen L - J Pharmacol Exp Ther - 01-JUL-2010; 334(1): 164-70
Pareciera que por los mecanismos propuestos para la disminución de la hemoglobina glicosilada debería ser que tanto el coveselam, colestipol y colestiramina disminuyan la glicemia, aunque no encontré estudios con colestipol y colestiramina en humanos y solo en ratas que parece que si disminuye niveles de glicemia, pero solo en un porcentaje mínimo, por lo que no considero sea una terapia útil en diabetes si solo intentamos mejorar la glicemia
Hola!!!
Como es el metabolismo de las sales biliares, está interrelacionado con el metabolismo de la glucosa?
Los ácidos biliares son generados en el hígado, tradicionalmente reconocidos por su papel regulador de múltiples procesos metabólicos, se ha visto que hay ligandos para los receptores de ácidos biliares como es el receptor farnesoid X (FXR) y TGR5 que son activados e integran múltiples complejos de señalización involucrando vías del metabolismo de los lípidos y la glucosa.
Se ha visto un enlace entre FXR y el metabolismo de la glucosa, proporcionado por la observación de que la expresión hepática del gen que codifica FXR tras el análisis cuantitativo de la expresión hepática del FXR ARNm de expresión en un modelo de rata de la diabetes tipo 1. Acompañado de una mayor expresión de CYP7A1, lo que probablemente contribuye a la ampliación del pool de ácidos biliares que también es característico en estos animales diabéticos, también se observo que la expresión hepática de FXR también disminuyó con la edad en un modelo de rata de diabetes tipo 2.
El papel , de FXR en la regulación del metabolismo de la glucosa fue proporcionado por la observación de que al tratamiento farmacológico con CA por 5 días da como resultado una disminución de la expresión de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), glucosa 6 fosfatasa (G6Pasa) y la fructosa 1,6-bifosfatasa, enzimas críticamente implicadas en la regulación de la gluconeogénesis hepática.
Se ha visto que el FXR también puede desempeñar un papel parcial en la regulación de sensibilidad de la insulina, ya que en ratones que presentan resistencia periférica a la insulina y una deteriorada señalización en los tejidos sensibles a la insulina como en el músculo esquelético y el tejido adiposo blanco, la activación de FXR en los ratones y el tratamiento con GW4064 resultó en una mejora significativa de la sensibilidad a la insulina.
Por otro lado los ratones con deficiencia de TGR5 tienen niveles normales de glucosa y no desarrollan diabetes manifiesta. Sin embargo la observación de que las células intestinales del ratón generan la hormona incretina péptido similar al glucagón 1(GLP-1) de una manera dependiente de TGR5, que siguiendo la estimulación in vitro con los ácidos biliares y el ácido desoxicólico litocólico reveló el papel de TGR5 en la homeostasis de la glucosa.
(Bile Acid Sequestrants for Lipid and Glucose Control, Curr Diab Rep (2010) 10:70–77)
Cuál es la diferencia del colesevelam con respecto a otros resinas?
La colestiramina lo que hace es que libera cloro y se combina con los ácidos biliares en el intestino para formar complejos insolubles no absorbibles, que se excretan en las heces, como el colesterol es el precursor de los ácidos biliares, la interferencia con la recaptación de los ácidos biliares, en realidad estimula la síntesis de colesterol a través de un aumento en la actividad de la HMG-COA reductasa, a su vez el hepatocito intensifica la captación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) lo que disminuye el colesterol plasmático, disminuyendo la concentración plasmática de colesterol en un 20-50% cuando los pacientes reciben de 12 a 32 gramos de resina de colestiramina diaria.
Por otro lado el colestipol se combina con los acidos biliares en el intestino para formar complejos insolubles, no absorbibles que se excretan en las heces junto con las resinas sin cambio, puesto que el colesterol es el principal precursor de los ácidos biliares, la pérdida de los ácidos biliares estimula un aumento compensatorio en la producción hepática de colesterol, se postula que aumento de la producción hepática de colesterol está a la altura de la cantidad perdida, dando lugar a una disminución neta de colesterol circulante. Es probable que el efecto reductor del colesterol se relacione con el aumento del catabolismo de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), clínicamente tiene efectos sobre el colesterol LDL y total pero poco efecto sobre el colesterol HDL (Heel RC, Brogden RN, Pakes GE, et al. Colestipol: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in patients with hypercholesterolemia. Drugs 1980;19:161-180.)
Por su lado como el colesevelam disminuye los niveles de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 aún no se entiende claramente, sin embargo existe evidencia reciente de que el efecto sobre la glicemia por parte de los secuestradores de ácidos biliares puede ocurrir a través del receptor X farnesoide (FXR/ receptor de ácido biliar), el receptor X en el hígado, de crecimiento de fibroblastos factor -19, y los efectos TGR5 mediada por la absorción de la glucosa intestinal y/o el metabolismo de la glucosa hepática además de influir en la sensibilidad periférica a la insulina.
En comparación con los secuestradores de ácidos biliares (colestipol y colestiramina) los de segunda generación clorhidrato de colesevelam, tiene una mayor capacidad de unión a los ácidos biliares, donde la monoterapia con colesevelam puede reducir el colesterol unido a LDL de 15 a 19%, y puede ser con seguridad combinado con la terapia existente de estatinas en los pacientes que se beneficiarían de la disminución adicional de LDL-C. Colesevelam en combinación con la terapia con estatinas puede reducir el colesterol LDL de 42% (simvastatina 10mg) a 48% (atorvastatina 10 mg).
En el 2000 la FDA aprobó el uso de colesevelam para el tratamiento de la hiperlipidemia, por otro lado la evidencia clínica ha sugerido que los secuestradores de ácidos biliares también podrían mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 y esta evidencia fue la base para la aprobación de colesevelam por la FDA en el 2008 como una terapia adjunta para el control glucemico en adultos con diabetes tipo 2. Ya que se han hecho estudios de colesevelam con metformina, sulfoniluras e insulina.
(Colesevelam lowers glucose and lipid levels in type 2 diabetes: the clinical evidence Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 384–392, 2010.)
Es el efecto hipoglicemiante exclusivo del colesevelam o lo podría esperar de cualquier otra resina?
El secuestrador de ácidos biliares colestimide ha demostrado resultados en aumento de la secreción de GLP-1 en pacientes con diabetes tipo2, aunque la consecuencia funcional no está clara, los ácidos biliares también se han implicado en la regulación metabólica, a través de FXR que media la regulación de la movilización de la energía del sustrato y el almacenamiento. Estos efectos glucemicos parece ser exclusivos de ácidos biliares secuestradores pero el colesevelam sólo ha sido aprobado para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes tipo2.
(Colesevelam lowers glucose and lipid levels in type 2 diabetes: the clinical evidence Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 384–392, 2010.)
Mecanismo de accion
El mecanismo exacto mediante el cual el colevesevelam (que no puedo pronunciar aun en mi cabeza entonces seguiré llamando CVM) realiza sus efectios hipoglicemiantes aún no se conoce. Un posible mecanismo consiste en la reducción de la absorción de la glucosa en el tracto GI. No solamente se ha encontrado evidencia en modelos de ratas en modelos agudos, sino que modifica en forma crónica el transporte yeyunal de glucosa. Otra teoría es que interrumpe el ciclo enterohepatico del metabolismo biliar. Los ácidos biliares son ligandos endógenos del receptor intestinal farnesoide, el cual cumple un papel muy importante en el metabolismo de la glucosa por medio de la expresión posible de genes involucrados en la gluconeogenesis. Al interferir en el metabolismo y alterar la absorción en el lumen intestinal, le CVM puede inactivar el receptor X farnesoide y su subsecuente regulación de la glucosa. Otro mecanismo que se ha especulado es sus posibles efectos incretinicos (incluye la inhibición de la liberación de la colescitoquinina) y alteraciones en la expresión del factor nuclear hepático 4 alfa. A la fecha ninguna de estas teorías ha sido probada en humanos y el efecto sobre las incretinas tampoco se ha documentado.[1]
Diferencias con colestiramina y el colestipol:
El efecto hipoglicemiante se muestra en todas las resinas pero en menor grado con estas dos últimas que con el CVM[2]. El CVM difiere estructutalmente de los secuestradores de ácidos biliares permitiendo mayor afinidad a los ácidos biliares.[3] Hay dos tipos principales de ácidos biliares que son de interés para estas resinas los ácidos biliares dihidroxi y los trihidroxi. La colestiramina y el colestipol tienen mayor afinidad por los dihidroxi que por los trihidroxi por lo cual al cabo de un tiempo disminuye la efectividad de la colestiramina y el colestipol, pues se incrementa la porción hidrofílica del pool de ácidos biliares y estos empiezan a ser menos efectivos. La porción estructural principal del CVM se diseño especialmente para unirse a la cadenas hidrofóvicas largas, por lo cual tienen afinidad para los tri y lo di hidroxi y también tienen uniones anionicas via aminas primarias, de forma que no se modifica el balance entre los ácidos biliares di y trihidroxi y no disminuye su efecto en el tiempo. [4] (http://www.thefreelibrary.com/Clinical+utility+of+bile+acid+sequestrants+in+the+treatment+of...-a0144298829)
1. Lo, M.C. and M.C. Lansang, Recent and Emerging Therapeutic Medications in Type 2 Diabetes Mellitus: Incretin-Based, Pramlintide, Colesevelam, SGLT2 Inhibitors, Tagatose, Succinobucol. Am J Ther, 2010.
2. Staels, B., A review of bile acid sequestrants: potential mechanism(s) for glucose-lowering effects in type 2 diabetes mellitus. Postgrad Med, 2009. 121(3 Suppl 1): p. 25-30.
3. Davidson, M.H., et al., A 50-week extension study on the safety and efficacy of colesevelam in adults with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiovasc Drugs, 2010. 10(5): p. 305-14.
4. Insull, W., Jr., Clinical utility of bile acid sequestrants in the treatment of dyslipidemia: a scientific review. South Med J, 2006. 99(3): p. 257-73.
1. Cómo es que el metabolismo de las sales biliares está interrelacionado con el metabolismo de la glucosa?
Los ácidos biliares realizan cuatro funciones fisiológicas importantes:
1. Su síntesis y subsiguiente excreción en las heces representan el único mecanismo significativo para la eliminación del exceso de colesterol.
2. Los ácidos biliares y los fosfolípidos solubilizan el colesterol en la bilis, de tal modo previenen la precipitación del colesterol en la vesícula biliar.
3. Facilitan la digestión de triglicéridos dietéticos actuando como agentes emulsificadores que hacen a las grasas accesibles a las lipasas pancreáticas.
4. Facilitan la absorción intestinal de vitaminas solubles en la grasa.
Nuevos conocimientos sobre la actividad biológica de los ácidos biliares se han dilucidado en los últimos años. Después del aislamiento y la caracterización de los Receptores Farnesoid X (FXR), ubicados en forma importante en hígado e intestino y para los cuales los ácidos biliares son los ligandos fisiológicos, las funciones de los ácidos biliares en la regulación de la homeostasis de la glucosa y de los lípidos han comenzado a surgir. Los ácidos biliares, en particular el ácido chenodeoxicolico (CDCA) y ácido cólico (AC), pueden regular la expresión de genes implicados en su síntesis, por lo tanto, se crea un asa de retroalimentación. Como se dijo, la elucidación de esta vía se produjo como consecuencia del aislamiento de FXR. Los FXR pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares, que incluyen los receptores de hormona tiroidea, así como los receptores X retinoides (RXRs), y el proliferador de peroxisoma activados por los receptores (PPARs). Existen dos genes que codifican FXR identificados como FXRα y FXRβ. En los seres humanos, por lo menos cuatro isoformas FXR han sido identificadas como derivados de la FXRα. En la unión de los ácidos biliares a FXR los genes implicados en el metabolismo de los ácidos biliares no son los únicos que están regulados por su acción. En el hígado, FXR regula la expresión de genes implicados en metabolismo de lipoproteínas a través de Apo C-II y el metabolismo de la glucosa a través de PEPCK. En la gluconeogénesis, la conversión de piruvato a fosfoenolpiruvato (PEP) requiere la acción de dos enzimas mitocondriales. La primera reacción es catalizada por la piruvato carboxilasa (PC), el piruvato es carboxilado para formar oxaloacetato (OAA). La segunda enzima en la conversión de piruvato a PEP es la PEP carboxicinasa (PEPCK). La PEPCK requiere de GTP en la descarboxilación de OAA para formar PEP. Las células humanas contienen cantidades similares de la enzima PEPCK en la mitocondria y en el citosol por lo que esta segunda reacción de la gluconeogénesis puede realizarse en cualquiera de estos compartimientos celulares. Si el OAA es convertido a PEP por la PEPCK mitocondrial, este es transportado al citosol en donde es un sustrato directo para la gluconeogénesis y no se requiere nada más. En resumen los ácidos bilieres se ligan a FXR y este a su vez actúa disminuyendo la expresión de la enzima PEPCK, inhibiendo parcialmente la gluconeogénesis. Otro de los mecanismos que se plantean es la estimulación de GLP-1 por parte de las sales biliares.
2. Cuál es la diferencia del colesevelam con respecto a las otras resinas?
El clorhidrato de colesevelam es un secuestrador de ácidos biliares que se utiliza desde hace varios años para disminuir el colesterol plasmático y actualmente se indica para mejorar los valores de glucemia en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Se realizó un estudio aleatorizado y doble ciego que incluyó 316 pacientes diabéticos entre 18 y 75 años, que tenían controles inadecuados de la glucemia a pesar de recibir tratamiento farmacológico. Todos recibían metformina y tenían valores de hemoglobina glicosilada (HbA1c) entre 7,5% y 9,5%. Además, algunos pacientes recibían tratamiento con otros antidiabéticos orales (la mayoría, sulfonamidas o glitazonas). Luego de recibir placebo durante dos semanas, los pacientes se asignaron a dos grupos que no presentaban diferencias significativas, excepto que uno continuó con el placebo (157 pacientes) y al otro se le indicó 3,75g diarios de colesevelam (159 pacientes). Luego de 26 semanas de tratamiento se observó que los pacientes que recibían colesevelam tenían una disminución de la HbA1c del 0,54%, y que la disminución era mayor cuando el valor basal de HbA1c era más elevado. También disminuyeron los valores plasmáticos de glucosa en ayunas, colesterol total, colesterol LDL, colesterol no HDL y apolipoproteína B. (Colesevelam Hydrochloride Therapy in Patients With type 2 Diabetes Mellitus Treated With Metformin. Bays H. Arch Intern Med 2008;168(18):1975-1983). Sin embargo, uno de los puntos débiles de este estudio es que los resultados no se correlacionaron con beneficios clínicos como la enfermedad microvascular o macrovascular. Por lo tanto, si bien la inclusión del clorhidrato de colesevelam en el tratamiento de la DM tipo 2 mejora los valores de la glucemia en ayunas, la HbA1c y el perfil lipídico en los pacientes que no responden satisfactoriamente al tratamiento con antidiabéticos orales, aún es necesario aclarar las implicancias clínicas de estos resultados. Además algo muy importante es que no hay estudios que comparen las diferentes resinas o secuestradores de sales biliares en cuanto a mejoría en el nivel glicémico. En el Tratado de Endocrinología Williams 11ª edición, se menciona que una de las principales diferencias entre colesevelam y colestiramina/colestipol es que el colesevalam no tiene tanta unión o interacción con medicamentos. Entre los medicamentos con los que interactúan están: L-T4, ACO, gliburide, warfarina, digoxina, HCT, fenitoína, y se ha visto que con la colestiramina hay interacción además con meloxicam, acetaminofén, vancomicina oral, acarbosa, micofenolato, valproato, raloxifeno. Otro punto a favor de colesevelam es su presentación, principalmente en pediatría, debido a que los comprimidos de colesevelam son mejor tolerados que las suspensiones de colestiramina.
3. Es el efecto hipoglicemiante exclusivo del colesevelam o lo podríamos esperar de cualquier resina?
Si tomamos como base que el mecanismo planteado para el efecto hipoglicemiante es la inhibición del FXR, debido a que este estimula la PEPCK; todos los secuestradores de sales biliares disminuirían la estimulación del FXR por las sales biliares. Hay estudios con ratas que estudian el eventual efecto hipoglicemiante con colestiramina. Sin embargo se deben hacer estudios en humanos, y estudios comparados entre los diferentes secuestradores de sales biliares.
El colesevelam es una resina secuestradora de acidos biliares de segunda generación que se diseño para el control del LDL en pacientes con dislipidemias primarias y que en el 2000 fue aprobada para dicha indicación. Como monoterapía puede reducir el LDL entre un 14 a 19% y en combinación con estatinas llegan a reducir entre un 42%(simvastatina) y un 48%(atorvastatina). Inicialmente en análisis post hoc se encontró que esta resina mejoró el control glicémico por lo que posteriormente se han desarrollado estudios pilotos en DM2 no controlados con diversos agentes como metformina, insulina y sulfunilureas donde han mejorado la Hb1ac en rangos de 0.5% a 1%(en ptes con Hb1ac>8%) razón por la cual fue aprobado en 2008 como medida adjunta para el control glicémico.
La forma en la que las sales biliares interaccionan con el control glicémico es un poco complejo y multifactorial; La hipotesis más fuerte plantea que las sales biliares estimulan en forma directa a los Farnesoid X Receptors (FXR), que son receptores/sensores que controlan la sintesis de éstas. En un contexto fisiológico las sales biliares estimulan al FXR, el cual a su vez estimula la producción de small heterodimer partner (SHP) el cual es una molecula que ejerce inhibición sobre receptores nucleares como el LRH-1 y el LXR; Modelos animales han demostrado que en la presencia de SHP el LXR es incapaz de estimular la síntesis de ácidos biliares al inhibir al CYP7A1. Se ha determinado tambien que el SHP se fija al HNF-4 (recordar que su mutación se relaciona con el tipo más frecuente de diabetes tipo MODY), factor vinculado con los genes de la gluconeogénesis por lo que modificación en los niveles de los acidos biliares modulan dicha interacción. Otra hipotesis sobre la interacción de las sales biliares con el metabolismo de la glucosa involucra al TGR5, una molécula que induce la producción de incretinas, en especial la GLP-1. Estudios con estas resinas encontraron que su uso se vinculo con aumento en los niveles de GLP-1. Por otro lado otros modelos experimentales han sugerido modulación directa sobre la sensibilidad a la insulina pero los estudios parecen no demostrarlo.
sigue...!!
continua...!!
La diferencia entre colesevelam y las otras resinas en términos muy generales parece ser la especificidad y afinidad mayor con que esta molécula se fija, lo cual parece ser la causa de su utilidad demostrada en DM2 que no se ha demostrado con las de primera generación, aunque en principio pareciera dar la idea que es un efecto de clase ya que lo que hacen es disminuir el pool de sales biliares. En los DM2 se ha observado que la composición y el volumen de los acidos biliares difiere de la población no DM2. Los cambios más representativos son: tienen un pool mayor que los no DM2, tienen una mayor proporción de ácido deoxicólico, el acido cólico(CA) esta levemente aumentado y la sintesis en general es mayor que un individuo normal; ergo parece que el estimulo sobre FXR es mayor. Pero la modulación que ejercen las distintas resinas no dependen solo de la capacidad o afinidad de fijación sino de los cambios que puedan producir sobre la composición del pool de ácidos biliares. Por ejemplo se sabe que el CDCA o ácido quenodesoxicólico es el más potente estimulador del FXR; la colestiramina se fija con más potencia al CDCA y acido desoxicólico que al CA por lo que hace un pool más rico en CA y depletado de CDCA; por otro lado el colesevelam aunque fija los tres mencionados fija mejor el CA que la colestiramina produciendo un pool muy diferente y esta diferencia junto con los cambios en la hidrofobicidad que conlleva(altera su efectividad) establecen la diferencia entre las diferentes resinas. El punto es que ya sea su mayor afinidad, los cambios en la composición del pool de acidos biliares o una mezcla de ellos, mas lo que aún no se ha descubierto solo colesevelam ha demostrado en los diferentes estudios con insulina, metformina y sulfunilureas que mejora el control glicémico por lo que aunque pareciera por el mecanismo de acción similar un efecto de clase no se comporta así razón por la cual no se debería emplear ni colestiramina ni colestipol como agentes para el control de la diabetes.
Saludos!!
Hola todos: creo que este tema ha sido muy interesante y realmente no se ha discutido mucho al respecto. Como se menciona, el mecanismo exacto por el que el metabolismo de ácidos biliares se interrelaciona con el metabolismo de glucosa no está bien establecido, pero el mecanismo más aceptado hasta ahora tiene que ver con FXR, SHP y HNF. Como lo indicaron varios, probablemente este es el mecanismo más probable porque precisamente el HNF es el que está mutado en la diabetes tipo MODY.
El colesevelam tiene la diferencia con otras resinas sobre todo en tolerancia y en menor riesgo de interacciones. A pesar de que es el más estudiado en control glicémico, no debería ser un efecto exclusivo. Hay estudios más pequeños realizados con colestiramina donde muestra también leve reducción de Hba1c. Esto hace que en pacientes con DM y dislipidemia, las resinas podrían cumplir una meta dual, aunque hay que considerar que puede subir los niveles de triglicéridos y esto podría ser una limitante.
saludos a todos
Chen
Publicar un comentario