Preguntas:
1. En relación al TSH, qué tanto se suprime ante el uso de glucocorticoides y cuánto tiempo después y por cuánto tiempo?
2. Cuál es el impacto del uso de dopamina (y otras aminas vasopresoras) sobre la secreción de TSH?
3. Cuál es el efecto de los anticonvulsivantes sobre la secreción de TSH?
La próxima semana seguimos con los otros ejes.
Respuestas para el próximo domingo 15 de agosto (por ser día de las madres podríamos dejarlo más bien para el lunes 16).
Saludos a todos
Chen
21 comentarios:
Hola a todos:
1. Efecto de los Glucocorticoides sobre la Secreción de TSH
Se ha demostrado que sujetos con insuficiencia adrenal que carecen de enfermedad tiroidea autoinmune pueden presentar ascenso en el nivel de TSH (Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed., 2008). La administración aguda de dosis farmacológicas de glucocorticoides (GCs) reduce la secreción de TRH y elimina la liberación pulsátil de TSH.
Con el uso prolongado, ocurre escape a este efecto supresor. Por otro lado, los GCs incrementan la actividad de la desyodinasa tipo 3, lo cual reduce los niveles de T3 e incrementa los de rT3. El uso de esteroides a altas dosis puede suprimir la secreción de TSH (Lancet 2001; 357: 619–24); al igual que las infusiones de dopamina y dobutamina (Lancet 2001; 357: 619–24).
En un estudio se evaluó el efecto de dosis farmacológicas de prednisolona (5 mg vo c/8h) sobre la función tiroidea en sujetos eutiroideos. El GC produjo una supresión en el nivel de TSH en los primeros 3 días de uso. Después de 3 días de uso se produjo un “escape” al efecto supresor de TSH. En el subgrupo de pacientes a los que se les aumentó la dosis de prednisolona de 15 mg/d a 60 mg/d, el período de supresión de TSH se incrementó leve- y transitoriamente (no se indica cuánto en el estudio), y se perdió nuevamente (ascenso de TSH). La suspensión del GC a los 3 días produjo un incremento significativo en el nivel de TSH (P<0.01).
La suspensión de la terapia sustitutiva con hidrocortisona en 2 sujetos con enfermedad de Addison produjo un incremento gradual en el nivel de TSH. El reinicio de la hidrocortisona produjo una veloz y significativa caída en la concentración de TSH (P<0.01)( The Journal of Clinical Investigation Volume 49 1970.Un artículo bastante antiguo!!!!!!)
Dexametasona 8 mg/d inhibe la secreción de hormonas tiroideas y bloquea la conversión periférica de T4 a T3. El uso combinado de dexametasona, PTU y solución saturada de yoduro de potasio (SSKI) generalmente normaliza los niveles de T3 en sujetos con hipertiroidismo por enfermedad de Graves-Basedow en un lapso de 24-48 horas (Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed., 2008).
Dosis de estrés de glucocorticoides en sujetos críticamente enfermos pueden llevar a supresión de TSH (al igual que de T4 libre y total y T3 total) en un lapso de 24 a 36 horas (Endocrinol Metab Clin N Am 36 (2007) 657–672).
2. Efecto de Aminas Vasopresoras sobre Secreción de TSH
La dopamina inhibe la expresión del gen que codifica para la subunidad β de la TSH. Las infusiones de dopamina (y otras aminas vasopresoras como dobutamina) suprimen el pulso y amplitud de TSH en un 70% y bloquean el ascenso nocturno de TSH. Sin embargo, el uso prolongado de agonistas dopaminérgicos no lleva a hipotiroidismo (Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed., 2008).
La infusión de dopamina por varios días produce una caída marcada en el nivel de TSH (al igual que de T4L y T3L) que pueden llevar a hipotiroidismo secundario clínico (TSH>10 mUI/L) (Endocrinol Metab Clin N Am 36 (2007) 657–672).
3. Efecto de Anticonvulsivantes sobre Secreción de TSH
Los fármacos anticonvulsivantes (FACs) inductores enzimáticos con elevada unión a proteínas plasmáticas (fenitoína, carbamazepina y oxcarbazepina) típicamente reducen los niveles de T4 total y T4 libre, pero poseen efectos variables sobre niveles de T3 total, T3libre, globulina ligadora de hormona tiroidea (TBG) y TSH.
Los FACS inductores enzimáticos con escasa unión a proteínas plasmáticas (fenobarbital) poseen efectos similares sobre T3, T4, TBG y TSH a sus análogos de mayor unión a proteínas plasmáticas, sin embargo, la magnitud de los efectos es menor.
El valproato de sodio, como prototipo de FAC inhibidor enzimático con elevada unión a proteínas plasmáticas, no posee efectos significativos sobre las pruebas de función tiroidea (excepto cuando se combina con inductores enzimáticos).
Sin embargo, algunos estudios recientes han establecido una relación entre desarrollo de hipotiroidismo subclínico y uso de valproato de sodio.
En un estudio se evaluó el efecto de 3 anticonvulsivantes diferentes (n=20 carbamazepina, n=32 ácido valproico, n=5 fenobarbital; monoterapia con el FAC específico los 12 meses previos; nivel de FAC dentro del rango terapéutico) sobre las pruebas de función tiroidea de niños epilépticos eutiroideos, tanto durante la terapia crónica como 3 meses posterior a la suspensión de los mismos.
Los niños recibiendo carbamazepina tuvieron un nivel de TSH discreta- pero significativamente mayor y un nivel de T4L significativamente menor vs el grupo control. El 10% asociaron hipotiroidismo subclínico vs 3.6% en el grupo control.
3 meses posterior a la suspensión de carbamazepina los niveles de T4L y TSH regresaron a la normalidad en todos los niños.
Los niños recibiendo fenobarbital tuvieron niveles de TSH (y T3L) similares a los del grupo control y niveles de T4L significativamene menores.
A los 3 meses de suspendido el fenobarbital, las pruebas de función tiroidea se normalizaron por completo.
Los niños recibiendo ácido valproico tuvieron niveles de TSH (y T3L). El 25% de los niños asociaron hipotiroidismo subclínico vs grupo control 3.6%.
A los 3 meses de suspendido el FAC, las pruebas de función tiroidea se normalizaron por completo.
Rootwelt et al. reportaron que el uso crónico de carbamazepina en adultos produce incremento en nivel de TSH en los primeros 4-20 días de terapia, después de lo cual ocurre una reducción rápida hasta normalizar los niveles.
Se han descrito casos de hipotiroidismo subclínico y desarrollo de bocio por carbamazepina.
El ácido valproico produce estimulación GABAérgica, lo cual induce liberación de somatostatina. La somatostatina, a su vez, inhibe la secreción de TSH.
En general, se recomienda el seguimiento con TSH en niños recibiendo ácido valproico (y/o carbamazepina) (Pediatr Neurol 2007;37:426-430).
Glucocorticoides
Muchas drogas diferentes afectan la función tiroidea, la mayoría de estas drogas actúan a nivel de la tiroidea en ptes con función tiroidea normal, o a nivel de la absorción o metabolismo de las hormonas tiroideas en ptes que requieren levotiroxina. Un grupo pequeño de medicamentos que incluye los glucocorticoides, agonistas dopamina, análogos de somatostatina afectan la función tiroidea por medio de supresión de la TSH en el hipotálamo o la tirotropina
Los glucocorticoides se sabe que afectan los niveles de TSH en humanos. Niveles fisiológicos de hidrocortisona parece que juega un rol importante en la variación diurna de TSH, con niveles bajos en la mañana y altos en la noche. Wilber y Utiger mostraron que a altas dosis de glucocorticoides se suprimía la TSH en ptes hipotiroideos y en ptes sanos, este efecto parece que involucra la secreción de TSH a nivel de hipotálamo. Otros autores han confirmado este efecto, pero el uso de glucocorticoides con dosis elevadas a largo plazo o en el síndrome de Cushing el exceso de cortisol no parece causar hipotiroidismo central clínicamente evidente o que requiera reemplazo hormonal.
Dexametasona a dosis bajas de 0,5mg puede disminuir niveles de TSH, dosis de 30 mg de prednisona se requieren para alterar significativamente los niveles de TSH.
Los glucocorticoides parece que suprimen la liberación de TSH de los tirotropos atreves de la proteína annexina. Los efectos de los glucocorticoides en la secreción de TSH es probable por inhibición de la TRH a nivel del hipotálamo.
Receptores de glucocorticoides se encuentran en las neuronas de núcleo para ventricular paraTRH y la respuesta a glucocorticoides se ha identificado en el gen de TRH
Alkemade et al han demostrado recientemente que niveles altos de glucocorticoides disminuyen los niveles de ARN m TRH en el hipotálamo, el cual es probable el mecanismo primario de los niveles disminuidos de secreción de TSH en la pituitaria, esto demostrado por medio de autopsia en 10 ptes (Glucocorticoids decrease thyrotropin-releasing hormone messenger ribonucleic acid expression in the paraventricular nucleus of the human hypothalamus. Alkemade A - J Clin Endocrinol Metab - 01-JAN-2005; 90(1): 323-7)
En un estudio con 12 experimentos con ratas se demostró que la dexametasona inducia un aumento de 2,2 veces en la TRH en comparación con control y los investigadores concluyeron que la dexametasona estimula la expresión del péptido TRH y el ARN m TRH en las neuronas del hipotálamo
(Glucocorticoids stimulate thyrotropin-releasing hormone gene expression in cultured hypothalamic neurons. Luo LG - Endocrinology - 01-NOV-1995; 136(11): 4945-50)
DOPAMINA
La dopamina es utilizada en ptes críticos, ejerce su efecto a nivel del eje hipotálamo-pituitaria- tiroides por medio de la activación de receptores D2 , pero parece tener efecto opuesto a nivel de hipotálamo y pituitaria tirotropina.
Infusiones de dopamina en voluntarios sanos reduce la amplitud de los pulsos de TSH sin alterar significativamente la frecuencia de estos pulsos
Interesantemente la Dopamina en las ratas estimula la liberación de TRH en el hipotálamo por el mismo mecanismo de D2, pero su efecto en general disminuye los niveles de TSH, así que este estimulo directo al hipotálamo no supera el efecto inhibitorio a nivel de la pituitaria
En estudios con infusión de dopamina en ptes adultos y neonatos críticamente enfermos con sind eutoroideo enfermo sugiere que la dopamina en conjunto con eutiroides enf tienen efecto aditivo en la supresión del eje, lo cual puede llevar a hipotiroidismo central iatrogénico, pero no está claro todavía si a estos ptes que reciben infusión de dopa hay que darles levotiroxina
En un estudio en el cual querían ver si la reducción de los niveles de TSH con glucocorticoides se deben al aumento del estimulo somatostaminergico a nivel del hipotálamo y/o inhibición dopaminergica, se midió la respuesta de TSH a TRH y T4 y T3 libres, el estudio fue con 18 hombres de 24-35 años sanos divididos en 3 grupos, a los cuales se uso el agente antidopaminergico metoclopramida, el inhibidor anticolinergico pirodostigmina el cual de forma indirecta inhibe la liberación de somatostatina. Al 1 grupo dio TRH posterior a placebo, a dexametasona( 2mg/día dividido en 4 dosis por 3 días previo al día del experimento) o dexametasona mas piridostigmina, a los del grupo 2 se midió TRH posterior a placebo, dexa y dexa mas metoclopramida y al grupo 3 igual posterior a placebo, dexa y a dexa mas piridostigmina mas metoclopramida
Como resultados encontraron que en todos los ptes del grupo 1,2 y3 el aumento de TSH inducido por TRH fue significativamente inferior posterior a dar dexametasona comparado con placebo, piridostigmina y metoclopramida de forma individual mas dexametasona no cambiaron la respuesta de TSH, en contraste la administración de metoclopramida mas piridostigmina aumento significativamente la inducción de aumento de TSH por la TRH , y se vio una respuesta similar al observado con TRH y placebo, por lo que concluyeron que está involucrado tanto efecto somatostaminergico como dopaminergico.( Dopaminergic and cholinergic involvement in the inhibitory effect of dexamethasone on the TSH response to TRH.
Coiro V - J Investig Med - 01-MAR-2000; 48(2): 133-6)
Ciertos antiepilépticos que incluyen la carbamazepina la oxcarbamazepina y el acido valproico aumentan el metabolismo de las hormonas tiroideas por medio del citocromo P450 hepático y también alteran la respuesta feedback hormonal de la pituitaria y puede causar hipotiroidismo central, otros investigadores han demostrado que se altera el eje hipotálamo- pituitario no se afecta y que los mecanismos no se han identificado todavía
El eje pituitario-tiroides es frecuentemente afectado en ptes con depresión posiblemente por alteración en la liberación de la secreción de TRH a nivel del hipotálamo, estos ptes al recobrarse de la depresión normalizan la función tiroidea, por lo que en un estudio se quería ver el efecto de antidepresivos en la expresión de TRH en ratas.
Las neuronas fetales de ratas al día 17 fueron tx con diferentes concentraciones de antidepresivos con o sin glucocorticoides por 7 días posterior se midió los niveles de TRH
Dentro de los resultados encontraron que la imipramina( antidepresivo triciclico) disminuía la TRH dependiente de la dosis, desmipramina ( antidepresivo triciclico) también lo hacía de la misma manera, sertralina y fluoxetina (inhibidores de la receptación de serotonina) también disminuían la TRH dependiente de la dosis, también probaron los efectos de estos antidepresivos con la estimulación de la TRH por dexametasona y vieron que reducían la respuesta de la TRH al estimulo de la dexametasona .( Antidepressants inhibit the glucocorticoid stimulation of thyrotropin releasing hormone expression in cultured hypothalamic neurons.
Jackson IM - J Investig Med - 01-DEC-1998; 46(9)
Mencionaré tal y como hizo Abner un experimento publicado en JCI en 1970 ya que ilustra el concepto de la primera pregunta de esta semana. En este experimento los autores demuestran que la administración de prednisona a una dosis de 20 mg cada 8 horas por 3 días es capaz de disminuir los niveles de TSH SIN suprimirlos hasta ser indetectables. Además, con la suspensión de la hidrocortisona rápidamente los niveles de TSH volvían a su nivel basal. Dentro de las conclusiones a las que se llega es que posiblemente el efecto de los esteroides en el nivel de TSH se debía a inhibición de la secreción de TRF (TRH) debido a los siguientes puntos:
a. Los glucocorticoides no inhiben directamente la secreción de la glándula tiroidea que es estimulada por TSH exógeno
b. No hay cambios agudos en los valores de globulina ligadora de tiroxina con la administración de glucocorticoides
c. Los glucocorticoides no alteran el recambio periférico de tiroxina
d. Los glucocorticoides no inhiben de forma directa la acción de la TRH en la pituitaria de n modelo animal con ratas
Un artículo de año pasado que revisa el efecto de los fármacos que pueden tener un efecto supresor en la TSH menciona que dosis tan bajas como 0.5 mg de dexametasona pueden disminuir los niveles de TSH mientras que se necesitan POR LO MENOS 30 mg de prednisona al día para tener un efecto significativo sobre los niveles de TSH. Aquí se menciona de una forma más específica el mecanismo de inhibición de la secreción de TRH que es a través de una disminución en los nivele de mRNA a nivel hipotalámico.
El uso crónico de esteroides a dosis altas o en el síndrome de Cushing no parece haber hipotiroidismo central que sea clínicamente significativo.
En resumen parece que se requieren dosis altas de glucocorticoides (a excepción aparentemente de la dexametasona) para tener un efecto de disminución de la TSH. Por otro lado, parece que este efecto es agudo y no encontré ningún reporte en que se traduzca en una reducción a menos de 0.1 mUI/L de TSH.
La dopamina tiene un efecto inhibidor de la secreción de TSH a nivel pituitario pero un efecto estimulante de la secreción de TRH a nivel hipotalámico a través de los receptores D2R. Sin embargo, el efecto neto de la dopamina es disminuir la TSH. En pacientes críticamente enfermos que además tienen NTI (eutiroideo enfermo) hay un efecto aditivo del fármaco en la supresión de la TSH y por lo tanto se puede llegar a hipotiroidismo central iatrogénico.
Fármacos antiepilépticos como la carbamazepina, oxcarbamazepina y el ácido valpróico pueden alterar los niveles de hormonas y de TSH por distintos mecanismos. En términos de su efecto sobre los niveles de TSH se cree que puede alterar la respuesta de las tirotropas al retrocontrol negativo causando hipotiroidismo central.
En relación a los anticonvulsivantes también encontré información que dice que los que son inductores enzimáticos pueden disminuir los niveles de T4 libre y aumentar discretamente los niveles de TSH. Sin embargo, en general se considera que estos cambios no son relevantes clínicamente
Hola!!!
En relación a la TSH, que tanto se suprime ante el uso de glucocorticoides y cuánto tiempo después y por cuánto tiempo?
Los glucocorticoides ya son muy conocidos por sus efectos en los niveles de TSH, los niveles fisiológicos de hidrocortisona juegan un papel importante en la variación diurna de los niveles de TSH con bajos niveles por la mañana y altos niveles por la noche. Wilber y Utiger demostraron que altas dosis de glucocorticoides suprimen la TSH en suero en pacientes hipotiroideos y en sujetos normales. La dexametasona a dosis tan bajas como 0.5mg puede llegar a disminuir los niveles séricos de TSH mientras que 30 mg de prednisona puede llegar a modificar significativamente los niveles de TSH.
Los glucocorticoides eliminan la liberación de tipo pulsátil de las concentraciones séricas de TSH presumiblemente reduciendo la liberación de TRH cuando es administrada agudamente en dosis farmacológicas. (Kronenberg, Henry M, et al , Williams Tratado de Endocrinología 11º edición, Elsevier Saunders 2009 pag 324-325)
En el caso de tormentas tiroideas se ha visto que utilizar dosis altas de dexametasona 8mg VO una vez al día como soporte de la respuesta al estrés, llega a inhibir la tanto la liberación de la hormona por parte de la glándula como la generación periférica de de T3 a partir de T4, y actuando sinérgicamente con el yoduro y el propiltiouracilo en estas acciones respectivamente. De esta manera el uso combinado de propiltiouracilo, yoduro y dexametasona pueden normalizar las concentraciones de T3 en 24 a 48 horas. (Kronenberg, Henry M, et al , Williams Tratado de Endocrinología 11º edición, Elsevier Saunders 2009 pag 366-367)
Cuál es el impacto del uso de dopamina (y otras aminas vasopresoras) sobre la secreción de TSH?
La dopamina ejerce su efectos sobre el eje hipotálamo-hipofisis-tiroides a través de la activación de receptores de dopamina D2, infusiones de dopamina reduce la amplitud del pulso de TSH, sin alterar significativamente la frecuencia de los pulsos de TSH; curiosamente la dopamina llega a estimular la liberación de TRH del hipotálamo a través del receptor D2R, pero el efecto general de dopamina es disminuir la TSH sérica, por lo que el efecto estimulador directo sobre el hipotálamo no puede prevalecer sobre el efecto inhibidor de la dopamina en la pituitaria.
Los estudios realizados en adultos y recién nacidos críticamente enfermos sin enfermedad tiroidea, sugiere que se llega a tener un efecto aditivo en la supresión del eje hipotálamo- hipofisiario-tiroides, da lugar a un hipotiroidismo central iatrogénico en estos pacientes, aún no queda claro si el tratamiento con levotiroxina está indicado en este tipo de pacientes con enfermedad no tiroidea que reciben infusiones de dopamina. (Drugs that suppress TSH or cause central hypothyroidism B.R. Haugen / Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 23 (2009) 793–800)
Un estudio que comparó los efectos de la dopamina y la dobutamina en infantes recién nacidos hipotensos, demostró que la supresión de TSH, T4 y PRL se observó en los pacientes tratados con dopamina a partir de las 12 horas de tratamiento en adelante, mientras que los niveles de hormona de crecimiento se redujo significativamente a las 12 y 36 horas de tratamiento (P≤0.001), el efecto rebote de la TSH, T4L y la PRL se observó a partir del primer día luego de suspender la dopamina mientras que la administración de dobutamina no alteró el perfil de cualquiera de las hormonas y el rebote no fue observado con la interrupción del tratamiento.
(Dopamine versus dobutamine in very low birthweight infants: endocrine effects. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2007 Sep;92(5):F367-71. Epub 2007 Feb 28.)
Cuál es el efecto de los anticonvulsivantes sobre la secreción de TSH?
Los medicamentos antiepilépticos, pueden producir alteración en el sistema hormonal, donde la interacción de estos fármacos con el eje gonadal, tiroides, suprarrenales merecen su importancia y atención; ya que la mayoría de los medicamentos antiepilépticos bloquean los canales de sodio y calcio dependientes de voltaje, aumentan la transmisión GABAergica, y/o antagonizan los receptores de glutamato se puede esperar que mecanismos neuroquímicos similares se dedique a la interacción de estos fármacos con la síntesis de neurohormonas hipotalámicas tales como hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), hormona liberadora de tirotropina (TRH), la hormona liberadora de corticotropina (CRH), y la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH).
(Endocrine effects of antiepileptic drugs, Przegl Lek. 2008;65(11):795-8.
Se han descrito en la literatura efectos de los anticonvulsivantes como la carbamazepina y el ácido valproico, es así como la carbamazepina disminuye los niveles de hormona tiroidea en suero, pero en general las concentraciones de TSH permanecen normales , excepto en un pequeño porcentaje de paciente que presentan un pequeño incremento de los niveles de TSH. Diferentes disfunciones tiroideas se han reportado en pacientes epilépticos que reciben acido valproico.
Un estudio realizado de tipo prospectivo que incluyó 32 pacientes pediátricos de reciente diagnóstico de epilepsia, se subdividió en 2 grupos, 18 pacientes tratados con carbamazapina y 14 tratados con ácido valproico se observó que inicialmente las pruebas de función tiroideas fueron normales en todos los pacientes epilépticos, después de 3 meses de tratamiento los niveles de T4 y T4L bajaron significativamente con respecto a los niveles basales y con respecto al grupo control, las concentraciones de T4 y T4L no se afectaron en la monoterapia con ácido valproico, por otra parte también se observó que los tratados con ácido valproico y carbamacepina los niveles de T3 y T3L fueron normales. El test de TRH fue normal en todos los pacientes, para la evaluación del mes 6º y 12º se presentaron las mismas alteraciones en los tratados con carbamazepina mientras se mantuvo normal en los tratados con ácido valproico, la respuesta a TRH fue normal en todos los pacientes epilépticos y los TPO-Ab, TG-Ab fueron siempre ausentes en todos los pacientes. De esta manera se vio que la monoterapia con ácido valproico no causó alteración en la función tiroidea lo contrario ocurrido en pacientes tratados con carbamazepina, sin embargo los pacientes eutoroideos como los que presentaron alteraciones de las hormonas tiroideas no asociaron hipotiroidismo clínico o subclínico.
(Thyroid hormones in children with epilepsy during long-term administration of carbamazepine and valproate. European Journal of Endocrinology (2009) 160 81–86)
Por otro lado otro estudio realizado en niños con epilepsia tratados con ácido valproico como monoterapia, que presentaban pruebas de función tiroideas normales, se evaluaron un total de 30 niños con peilepsia y se valoraron a los 6, 12 y 24 meses de tratamiento con ácido valproico sus niveles de hormona tiroidea, tomando en cuenta que los niveles de ácido valproico se mantuvieron entre 50-100 mg/L durante el periódo del estudio como rango terapéutico, de esta manera se encontró que los niveles de tiroxina y tiroxina libre disminuyeron significativamente y los niveles de TSH aumentaron significativamente a los 6, 12 y 24 meses de la terapia con ácido valproico. Por otro lado los niveles de triyodotironina fueron significativamente disminuidos sólo a los 24 meses de la terapia.
Trece niños a los 6 meses (43.3%), 14 niños a los 12 meses (46.6%) y 15 niños a los 24 meses (50%) de tratamiento alcanzaron valores de TSH mayores a 5 mlU/ml. De esta menera se concluyó que la monoterapia con ácido valproico puede causar alteraciones significativas del perfil tiroideo en niños con epilepsia, ocurriendo desde que inicia el tratamiento y manteniéndose de manera continua mientras se administre el ácido valproico.
(Thyroid Function and Sodium Valproate Monotherapy Clinical Neuropharmacology & Volume 32, Number 1, January/February 2009)
El eje Hipotálamo-Hipófisis-tiroides es ampliamente influenciado por diversos mecanismos fisiopatológicos como enfermedades críticas y fármacos. Dicho eje puede ser alterado a diferentes niveles como el central con afecciones en hipotálamo e hipófisis; a nivel tiroideo alterando la incorporación de yodo, producción y secreción de hormona tiroidea y a nivel extratiroideo cuando se modifica el metabolismo o la fijación a proteinas fijadoras.
Con respecto a los glucocorticoides se ha determinado que dosis farmacológicas > 20 a 30 mg al día de prednisona producen una disminución significativa de los niveles de TSH, aunque dosis bajas como 0.5mg de dexametasona son suficientes para generar disminuciones en TSH. Esta disminución parece ser desarrollada a nivel central por freno en la secreción deTRH que disminuye a su vez la de TSH a través de la Protein kinasa C via anexina 1. Otros estudios que dan soporte a esta hipótesis son el hallazgo de receptores glucocorticoides en las neuronas del núcleo paraventricular responsables de producir TRH; además existen elementos de respuesta a GC en el gen de TRH que muestran la influencia de éstos en el eje tiroideo. La administración aguda de GC elimina la secreción pulsatil de TSH posiblemente por menor TRH, efecto descrito como transitorio; tambien se menciona disminución de los niveles de T3r por estimulación de D3. Aunque un tanto antiguo Wilker y Utiguer demostraron en 1969 que en pacientes con hipotiroidismo primario TSH cayó en promedio 54% durante la aplicación de dexametasona, dichos niveles se elevaron en un 156% en las primeras 48h posterior a la suspensión de la dexa. Dicho comportamiento se observó con 15 sujetos sanos pero en menor magnitud. Los GC en altas dosis suprimen transitoriamente la secreción de TSH aunque la terapia prolongada no se ha visto asociada con el desarrollo de hipotiroidismo central, otro dato a favor de este hecho es que los pacientes con Cushing a pesar de tener niveles subnormales de TSH estos no generan repercusión significativa en la producción de T4.
sigue!!!
continua..!
Dopamina es otro de los medicamentos conocidos que suprimen los niveles de TSH. La dopamina ejerce sus efectos a nivel del eje a través de la activación de los receptores D2 en hipofisis donde inhibe la secreción de TSH al inhibir a la adenilato ciclasa. Dosis mayores a 1mcg/kg/min ya generan supresión. A pesar de que en modelos de roedores se ha visto que a nivel hipotalámico estimula la liberación de TRH este efecto no parece ser relevante ya que el efecto neto es la disminución de los niveles de TSH. Con respecto a la traducción clínica de este efecto y debido al contexto en que se utiliza la aminas dopaminérgicas (pacientes criticamente enfermos) se sugiere que la dopamina juega un papel sinérgico junto con la enfermedad de fondo en el desarrollo de hipotiroidismo central ante el cual aún no hay claridad si amerita o no tratamiento. Lo que aparentemente si esta claro, al igual que con los GC es que cronicamente no parece producir hipotiroidismo central.
Los anticonvulsivantes por su parte ejercen su influencia sobre el eje en una forma diferente ya que actúan a través de la inducción de citocromos P450 3A4 con lo que aceleran el metabolismo de T4 y T3 sin que al parecer afecten, al menos en forma significativa hipotálamo-hipófisis. El fenobarbital por ejemplo, a través de la estimulación de citocromos aumenta la tasa de desionidación de t4 y t3, que en pacientes con tiroides sanas no traduce cambios en los niveles hormonales por la capacidad de compensación que posee la tiroides, pero que por el contrario, en los pacientes con patología subclínica al no poder compensar eficientemente, el uso del fenobarbital(y rifampicina que se comporta igual) desenmascara el cuadro. La fenitoina y la carbamazepina por su lado poseen una interacción más compleja ya que a parte de aumentar el metabolismo de las hormonas tiroideas también favorecen el desplazamiento de ellas de las proteinas transportadoras, principalmente la TGB con lo que se reducen hasta en un 40% los niveles de T4 total y libre sin afectar TSH.
1.En relación al TSH, qué tanto se suprime ante el uso de glucocorticoides y cuánto tiempo después y por cuánto tiempo?
En un artículo antiguo, publicado en 1973, se habla del efecto de los glucocorticoides sobre TSH y se dice que el TSH se ve suprimido en pacientes que reciben glucocorticoides por largos periódos o en altas dosis. Este estudio se realizó en pacientes recibiendo glucocorticoides y ptes con Sd. Cushing, los primeros recibieron más de 60 mEq de cortisol por día por más de 6 meses. En los pacientes que recibieron dosis bajas o dosis intermitentes por cortos periódos de tiempo hubo buena respuesta de TSH por TRH. En pacientes con Sd. Cushing por el contrario, la administración de TRH produjo un aumento leve o nulo de TSH. S concluye en este estudio que los mecanismos de supresión de TSH por los glucocorticoides pueden deberse a alteración de la secreción endógena de TRH (J Clin Endocrinol Metab .1973; 36: 95-102). Por el contrario, hay publicaciones en las cuales se ha visto que el efecto supresor sobre TSH es con esteroides de forma aguda, pero que al utilizarlos de forma crónica, se produce un tipo de escape a este efecto y luego de un tiempo, el TSH pierde la supresión.
Hay otro estudio publicado en el cual se midió la expresión del ARNm de TRH a nivel de hipotálamo humano de autopsias por medio de hibridización in-situ del ARNm de TRH. En pacientes que habían sido tratados con esteroides (10 ptes), se vió que la señal de hibridización disminuyó en comparación con 10 sujetos controles (Mann-Whitney U test, P 0.02). Por lo tanto, se concluyó en este estudio que el hipercortisolismo (tal como en Sd. Cushing) puede contribuir a niveles bajos de TSH al disminuir los niveles hipotalámicos de la expresión de TRH (J Clin Endocrinol Metab 90: 323–327, 2005).
Igualmente, los esteroides producen un efecto activador de la deyodinasa tipo 3, haciendo de esta forma que se disminuyan los niveles de T3 y aumenten por lo tanto los niveles de rT3.
La duración de la supresión de TSH es variable dependiendo de la dosis de esteroides utilizada y del tiempo por el cual se ha mantenido este fármaco. No encuentro un tiempo establecido de lo cual dure esta supresión, puede ser de varios días a una semana o incluso más. Si se ha visto que al suspender los glucocorticoides, la supresión del TSH cede.
2.Cuál es el impacto del uso de dopamina (y otras aminas vasopresoras) sobre la secreción de TSH?
Se ha visto que la infusión de dopamina a 2 y 4 µg/kg min suprime de forma parcial la secreción de TSH y de prolactina y su respuesta a TRH. Se vió que con el uso de bromocriptina, se produce un efecto paradójico en el cual se da un aumento en el nivel de TSH estimulado por TRH. Por el contrario, en este estudio, con el uso de pergolide, se vió un descenso en los niveles basales de TSH sin respuesta a TRH (J Clin Endocrinol Metab .1984; 58: 255-261).
De acuerdo al Kronenberg-Williams, la dopamina suprime los pulsos y la amplitud del TSH en un 70% y puede además bloquear la elevación nocturna del TSH. Se ha visto que estas alteraciones sobre el TSH se dan principalmente por inhibición de la expresión genética para la codificación de la subunidad beta de la molécula del TSH.
3.Cuál es el efecto de los anticonvulsivantes sobre la secreción de TSH?
Con respecto al uso de anticonvulsivantes, se menciona un estudio de 32 niños epilépticos, 18 utilizando carbamacepina y 14 en tratamiento con acido valproico. Se evaluó la función tiroidea de base y luego a los 3, 6 y 12 meses. De base, la función tiroidea de todos los niños fue normal, pero a los 3 meses, en el grupo con carbamacepina se vió una disminución en niveles de T4 y T4L. No hubo cambios en el grupo con valproato. Estas alteraciones se mantuvieron a lo largo de los 6 y 12 meses para el grupo con carbamacepina, manteniendo en todo momento T3, T3L, TSH y anticuerpos sin cambios en ambos grupos. Más aun, la alteración observada en T4 y T4L no fue significativa para generar hipotiroidismo subclínico o abierto en ninguno de los pacientes. El grupo que utilizó valproato no presentó nunca alteraciones de función tiroidea (Eur J Endocrinol. 2009 Jan;160(1):81-6).
Hay un estudio Finlandés evaluando 78 niñas, tomando carbamacepina, oxcarbamacepina o valproato como monoterapia para epilepsia, con rango de edad de 8 a 18 años, con seguimiento de 5.8 años. En una primera evaluación, se observó TSH normal en las niñas usando carbamacepina y oxcarbamacepina, pero 63% de las niñas con carbamacepina y 67% de las niñas con oxcarbamacepina presentaron T4 y T4L disminuidos, en comparación con niñas control de igual edad. Las niñas que tomaron valproato no tuvieron cambios en T4 o T4L, pero presentaron TSH ligeramente elevado. Las pacientes que descontinuaron el tratamiento recuperaron su función tiroidea normal (Epilepsia. 2004 Mar;45(3):197-203).
Saludos.
1.En relación al TSH, qué tanto se suprime ante el uso de glucocorticoides y cuánto tiempo después y por cuánto tiempo?
Desde hace varios años se conoce el efecto de los glucocorticoides sobre TSH. Dosis fisiológicas de hidrocortisona tienen un efecto sobre las variaciones de TSH, menor nivel en la mañana y mayor nivel en la noche. Desde los años 60 se conoce que dosis altas de glucocorticoides suprime TSH . Se cree que los glucocorticoides tiene la capacidad de reducir la secreción de TSH al reducir ARNm de TRH. Dosis bajas de dexametasona de 0.5 mg pueden reducir TSH sin embargo es necesario dosis más altas de hasta 30 mg de prednisona para suprimir significativamente TSH. También los glucocorticoides reduce la actividad de la 5-deiodinasa y reducen los niveles de TBG.
Sin embargo uso crónico de glucocorticoides y pacientes con Sd Cushing no llegan a presentar un hipotiroidismo central
2.Cuál es el impacto del uso de dopamina (y otras aminas vasopresoras) sobre la secreción de TSH?
La dopamina tiene la capacidad de reducir los niveles de TSH, a través de receptores D2 a nivel de hipófisis reduce amplitud del pulso pero no la frecuencia de los pulsos de TSH; en modelos animales se ha observado que a nivel de hipotálamo aumenta liberación de TRH
Pediatr Crit Care Med 2006 Vol. 7, No. 3 Reporta el caso de 4 neonatos que requirieron infusión con dopamina y presentaron hipotiroidismo central.
3. Cuál es el efecto de los anticonvulsivantes sobre la secreción de TSH?
Se conoce bien que con el tratamiento anticonvulsivante shormonase reducen los niveles de T4L por aumento del metabolismo hepático y por aumento de TBG. Sin embargo a pesar de estos cambios en T4L no hay una respuesta fisiológica en hipotálamo- hipófisis por lo que se podría concluir que ocurre una sensibilidad reducida a este nivel. Este estudio fue prospectivo, aleatorizado, se utilizó carbamazepina y ac valproico; fue con el primero que se observó cambios en hormonas tiroideas. Esto es reversible al suspender el fármaco. M.I. Lossius et al. Epilepsy & Behavior 16 (2009) 64–68. Hay otros reportes que si mencionan reducción en niveles de T4 y T3 con el uso de valproato de sodio y aumento en los niveles de TSH a los 6m de tratamiento. Epilepsia 2006; 47, 1855—1859.
1. En relación al TSH, qué tanto se suprime ante el uso de glucocorticoides y cuánto tiempo después y por cuánto tiempo?
Las dosis fisiológicas de hidrocortisona se asocian con un rol en la secreción diurna de TSH. Las dosis elevadas de glucocorticoides suprimen los niveles séricos de TSH en hipotiroideos y sujetos normales. Los pacientes con exposición prolongadad a altas dosis de glucocorticoides, como los del síndrome de Cushing aparentemente no poseen afección clínica. La variabilidad de respuesta al tipo de esteroidees un efecto interesante se ocupan 0.5 mg de dexametasona para suprimir los niveles de TSH, mientras que se requieren 30 mg de prednisona para suprimir el eje de TSH. Los tiempos no los encontré pero en base de lo que encontré en Cushing, y en lo que encontraron Karen y Abner solo encontré efectos agudos.
2. Cuál es el impacto del uso de dopamina (y otras aminas vasopresoras) sobre la secreción de TSH?
La dopamina en uso en enfermedades críticas suprime el TSH, el efecto que ocurre es a través de los receptores D2 en el hipotálamo. En voluntarios sanos disminuye la amplitud de los pulsos de TSH, pero no la frecuencia.
3. Cuál es el efecto de los anticonvulsivantes sobre la secreción de TSH?
Los mecanismos que se han hipotetizado son los siguientes:
1.Se ha hipotetizado que afectan la síntesis de TRH en la neurohormonas hipotalámicas, cuando estas afectan la transmisión nerviosa.La mayoría de las drogas antiepilépticas bloquean los canales de calcio dependientes de sodio y calcio, lo que a su vez significa que mejoran la transmisión gabaérfica y antagonizan los receptores de glutamato.
2. Inhiben o estimulan las isoenzimas del citocromo P-450. La fenitoína, el fenobarbital y la primidona, son inductores, y disminuyen los niveles de hormona libre y la unida a la tiroxina. Los nuevos antiepilépticos como el levetiracetam, tiagabina y vigabatrona o lamotrignina no tienen efecto sobre las hormonas tiroides.
3. Se ha reportado que la carbamazepina, y la oxcarbamazepina o la administración conjunta de CBZ y valproato disminuyen los niveles de T4, pero sin efecto sobre la TSH. En el caso de la CBZ y el valproato los efectos no tienen repercusión clínica en el sentido que los pacientes continúan eutiroideos, excepto en los casos en los cuales los pacientes si son hipotiroideos y tienen suplementación con T4 en esos casos si requieren ajust de dosis.
1. En relación al TSH, qué tanto se suprime ante el uso de glucocorticoides y cuánto tiempo después y por cuánto tiempo?
En efecto, diversos fármacos y hormonas pueden suprimir la secreción de TSH, entre ellos las hormonas tiroideas, dopamina y agonistas de dopa, somatostatina y análogos, dobutamina, factor de necrosis tumoral alfa, IL 1 y 6, fenitoína, y los glucocorticoides. Los glucocorticoides administrados a dosis elevadas causan una supresión transitoria de la secreción de TSH, sin embargo, el tratamiento prolongado no se asocia con la aparición de hipotiroidismo central. Los pacientes con Cushing tienen niveles de TSH más bajos sin producir gran cambio en los niveles de T4 (Williams Tratado de Endocrinología 11ª ed)
El efecto de grandes dosis de glucocorticoides sobre la secreción de TSH en humanos normales e hipotiroideos ha sido estudiada. En un estudio, las concentraciones plasmáticas de TSH fueron medidas antes, durante y después del tratamiento con dexametasona VO por 24-48 hrs. En 17 pacientes con hipotiroidismo primario, los niveles de TSH cayeron significativamnete durante el tratamiento hasta una media de 54% del control. Trascurridas 48 hrs después de la administración de dexametasona, las concentraciones de TSH transitoriamente aumentaron sobre los valores de pretratamiento. El incremento medio fue de 156% del control. Cambios similares pero de menor magnitud fueron observados en 15 pacientes normales. La administración de dosis únicas de dexa VO y cortisol VO o IV fueron seguidas por la reducción en el plasma de los niveles de TSH de un 18-47% del control con 8-12 hrs en 8 pacientes hipotiroideos. Esta caída también fue seguida por elevaciones significativas de TSH sobre los valores control antes de tratamiento. La TSH responde a esteroides cuando se estudio en ratas. En ratas hipotiroideas al dar dexa IV, la TSH plasmática cayó en un 63% del control en 30-90 min y retorno al valor normal a las 3-4 hrs (The Effect of Glucocorticoids on Thyrotropin Secretion; John F. Witter).
Durante los estados de estrés la función hipotalamica-hipófisis-tiroides puede estar suprimida. En un estudio fue medida la TSH en 10 pacientes jóvenes en 3 ocasiones; basal, durante infusión de 100 mg de hidrocortisona a las 24 h, y durante infusión de 300 mg de HC a las 24 h. Estas dosis imitan el estrés moderado y severo. Ambas infusiones de HC tuvieron efectos rápidos y profundos sobre los niveles de TSH, disminuyendo la amplitud del pulso en un 60% y aboliendo el pulso nocturno. Sin embargo, la frecuencia de pulso no fue alterada (Effects of hydrocortisone on pulsatile pituitary glycoprotein secretion; MH Samuels, Division of Endocrinology, Oregon Health Sciences University, Portland).
2. Cuál es el impacto del uso de dopamina (y otras aminas vasopresoras) sobre la secreción de TSH?
La dopamina suprime los niveles de TSH plasmático. En un estudio se valoró la influencia de una infusión de dopamina por 48 hrs (5–7.5 µg/kg-min) sobre PRL, TSH, LH, FSH, y GH séricos, en 6 hombres adultos. En cuanto a la TSH, ésta disminuyó en un 44% durante la infusión de Dopa y tuvo un rebote de 41% a las 36 hrs. En este estudio se vio que la administración inicial produce una reducción sérica de PRL, TSH, LH, y FSH mientras que estimula la GH. PRL y TSH tuvieron una inhibición sostenida (Effects of Prolonged Dopamine Infusion on Anterior Pituitary Function in Normal Males; Elaine M. Kaptein, University of Southern California School of Medicine Los Angeles, California).
3. Cuál es el efecto de los anticonvulsivantes sobre la secreción de TSH?
En un estudio llamado, Thyroid function parameters and TSH in patients treated with anticonvulsant drugs; Gómez JM. Varias drogas antiepilépticas cambiaron los niveles séricos de hormonas tiroideas por diferentes mecanismos, siendo de estas la fenitoína la más conocida. En este estudio con 96 pacientes se utilizaron fenobarbital, carbamazepina, valproato de sodio, fenitoína y una combinación de varias. Se observo un decremento de los niveles de T4 y T4 libres, y TSH, siendo más notable en pacientes tratados con fenitoína.
Igualmente en otro estudio, Br Med J 1978; Anticonvulsants and thyroid function. Las concentraciones de T4 total y libre se estimaron en 42 pacientes con epilepsia tomando anticonvulsivantes. Hubo una reducción significativa de T4 total y libre y T3 libre en el grupo tratado comparado con los controles. De todos la fenitoína tuvo un efecto supresor mayor.
La fenitoína inhibe la union de T3 al núcleo de un modo dosis dependiente. Además parcialmente inhibe la liberación de TSH directamente en la hipófisis.
Hola todos:
En primer lugar quisiera disculparme por el atraso en las respuestas de las últimas semanas.
En relación a los comentarios de esta semana, quisiera resaltar varios puntos:
1. a pesar de lo frecuente del uso de estos fármacos (glucocorticoides, dopamina y anticonvulsivantes) como uds pudieron ver, realmente hay poca literatura al respecto.
2. En conjunto con el Dr. Esteban Ching (asistente ahora de neurología de la Cleveland Clinic) en el año 2002 evaluamos a una población de asmáticos que ingresaban a inhaloterapia del HSJD, donde por protocolo se les aplicaban metilprednisolona IV y evaluamos la respuesta en niveles de TSH. En ese momento vimos que en sujetos sanos, los niveles de TSH empiezan a bajar a las 2 horas post administración del GC y esta caída continúa hasta las 6 horas (donde paramos el estudio dado que se iba a administrar una nueva dosis de GC). A pesar de esta caída, los niveles de TSH se mantuvieron dentro del rango de normalidad, lo que no excluye que varias horas después continúe el descenso y pueda caer por debajo de límites normales. La caída fue mayor en los grupos que recibieron mayores dosis de metilprednisolona. Esto lo presentamos en un AACE en el año 2003.
3. En el contexto clínico de los pacientes donde se usan infusiones de dopamina, que usualmente son los críticamente enfermos, los niveles de hormonas tiroideas y TSH además van a estar confundidos por la presencia del síndrome eutiroideo enfermo. Sin embargo, se considera en general que la dopamina va a disminuir la liberación de TSH.
4. Con los anticonvulsivantes, el descrito clásicamente que afecta la secreción de TSH es la fenitoína, aunque también hay pocos estudios que definen el inicio del descenso, duración y relevancia clínica. Como se mencionó, los otros efectos tienen que ver con el efecto inductor enzimático de los otros anticonvulsivantes. No se conoce bien la relevancia que pueda tener la inhibición de liberación del TSH de la fenitoína, pero no se considera que llegue a ser tan severo como para producir hipotiroidismo central por lo menos en adultos
Saludos
Chen
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