lunes, 20 de agosto de 2012
Estatinas en el síndrome coronario agudo
Hola todos: dentro de las prácticas habituales que vemos hoy en día en el servicio de emergencias es que el paciente que ingresa con un síndrome coronario agudo se inicia con lovastatina 40 mg. Vamos a evaluar esta conducta:
1. Está justificado el uso de estatinas en la fase aguda de un evento coronario?
2. Cuáles estatinas han sido estudiados en este contexto? Cuáles son los beneficios?
3. El uso previo a implantación de stent provee algún beneficio? Disminuye la tasa de reestenosis?
Respuestas para el próximo domingo 26 agosto.
Saludos
Chen
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32 comentarios:
El síndrome coronario agudo (SCA) es un conjunto de las manifestaciones de la cardiopatía isquémica debidas al acúmulo progresivo de la placa de ateroma a nivel de las arterias coronarias. Comprende 3 grupos de afecciones: angina inestable, IAM y la muerte súbita cardiogénica. El tratamiento inicial del SCA se basa en la aplicación de medidas básicas de intervención farmacológica, que incluyen el uso de oxígeno, nitroglicerina, morfina y aspirina, recomendadas a partir de información científica sólida y por haber probado eficacia en la disminución de la mortalidad cardiovascular y la recurrencia de eventos isquémicos coronarios. de manera temprana. El empleo de las estatinas en forma temprana y con dosis de carga, como adición a este tratamiento inicial, se basa en la observación de estudios in vitro sobre una diversidad de efectos pleiotrópicos que pueden tener las estatinas. Dada la capacidad lipofílica, se describe que la estatina traspasa la membrana celular e inhibe la proliferación del músculo liso y la migración celular, lo que influye en procesos relacionados con la estabilidad de la placa y la aterotrombosis. Varios de estos efectos se atribuyen a un bloqueo de la síntesis de intermediarios intracelulares, con lo que aumenta la producción y disponibilidad del óxido nítrico. Además, las estatinas se relacionan con la activación de un gen de expresión endotelial, denominado KLF2, vinculado con un mecanismo de inhibición proinflamatoria. La descripción in vitro de esos diversos efectos es interesante, pero débil para sustentar una expectativa racional de beneficio clínico, más aún al considerar la gravedad del cuadro coronario que implica una condición de riesgo vital para el paciente. Por ello, es indispensable llevar a la evaluación clínica tales supuestos; en este sentido, se documentó un intento opacado por debilidades metodológicas muy relevantes, en un ensayo clínico aleatorizado a doble ciego, para evaluar la función endotelial mediante ecografía braquial, en pacientes con un primer episodio de IAM que recibieron por vía oral atorvastatina 10 mg/d (n= 15) o placebo (n= 15), sin dosis de carga, en pacientes entre 18-80 años y sin hipercolesterolemia. Los resultados no evidencian diferencias significativas en la función endotelial a 8 semanas, ni en variables secundarias (perfil lipídico –colesterol total y lipoproteínas de baja densidad-, proteína C reactiva y fibrinógeno). Asi mismo, se ha comunicado la realización de ensayos clínicos en curso para evaluar el efecto de las estatinas sobre los marcadores inflamatorios en SCA.
Para la toma de decisiones terapéuticas individualizadas ante los pacientes, es indispensable disponer de elementos objetivos que demuestren el beneficio clínico de la administración de los medicamentos, en este caso, de las estatinas en particular, con el fin de asegurar el mejor balance beneficio/riesgo basado en la evidencia científica de alta calidad a nivel de la práctica médica. En consecuencia y según el paradigma de la medicina basada en la evidencia, el objetivo de la presente revisión es recopilar y analizar la evidencia científica que sustenta el beneficio de las estatinas como intervención farmacológica en SCA, y clarificar la posible dosis oral y el potencial intervalo idóneo.
Schwartz y colaboradores informaron los resultados de un estudio doble ciego, multicéntrico, internacional, con atorvastatina (A) 80 mg/día o placebo (P) por vía oral, en 3,086 pacientes con angina inestable o IAM sin onda Q, 85% de raza blanca, edad 65 ± 12 años. Entre los criterios de exclusión cabe destacar que no contemplaron pacientes con IAM con onda Q, niveles de colesterol total mayor de 270 mg/dL al momento del evento, uso previo de agentes hipolipidemiantes, ni que tuvieran insuficiencia cardiaca congestiva grave; también fueron excluidos los pacientes con angioplastía programada, entre otras condiciones. El tratamiento con atorvastatina inició como mínimo 63 hs después de la hospitalización y hasta un máximo de 96 hs (4 días), sin dosis de carga. La variable primaria consistió de un combinado de muerte, IAM no fatal, paro cardiaco que requirió resucitación e isquemia cardiaca sintomática que precisó rehospitalización. El cuadro de características basales de los pacientes que conformaron ambos grupos no describe diferencias significativas. La administración temprana de atorvastatina 80 mg/día no mostró beneficio en relación con el placebo como comparador . El estudio clínico publicado por Liem y colaboradores fue multicéntrico, doble ciego, con fluvastatina (F) 40 mg dos veces/día o placebo (P) por vía oral, en 540 pacientes con IAM, un 83% varones, edad 61 ± 11 años, un 43% con infarto en pared anterior y colesterol total menor de 6,5 mmol/L (media 5,4 ± 0,7mmol/L). Se excluyó a los pacientes menores de 18 años, con uso de hipolipemiantes en los últimos 3 meses, hipertrigliceridemia mayor a 4,5 mmol/L, insuficiencia cardiaca severa, entre otros. La estatina inició durante los primeros 14 días postevento, con 8 días como promedio, sin dosis de carga. La variable primaria consistió de un combinado titulado evento cardiaco mayor (muerte, IAM recurrente fatal, AVC fatal) u otra causa de muerte cardiovascular. El cuadro de características basales de los pacientes que conforman ambos grupos no evidenció diferencias significativas. La administración temprana de fluvastatina 80 mg/día no mostró beneficio en relación con el placebo como comparador.
De Lemos y colaboradores publicaron otro ensayo clínico aleatorizado internacional con 4497 pacientes, multicéntrico, doble ciego, con simvastatina 40 mg/d por 1 mes, seguida de 80 mg/d de simvastatina (SS), o una secuencia de placebo por 4 meses, seguida de simvastatina 20 mg/d (PS), todo por vía oral y por un máximo de 24 meses, en pacientes con edad entre 21 y 80 años y diagnóstico de IAM con o sin elevación del segmento ST, y colesterol total menor de 260 mg/dL. Se excluyó a pacientes con tratamiento hipolipemiante previo, o si tenían angioplastias programadas durante las dos semanas después del inicio del evento y alanino-amino transferasa elevada en más del 20% del límite superior normal, entre otros. La variable primaria está constituida por un combinado de muerte cardiovascular + IAM no fatal + readmisión por SCA. El cuadro de características basales de los pacientes que conforman ambos grupos mostró una caracterización homogénea. La administración temprana de simvastastina en dosis de 80 mg/d no indicó beneficio, en comparación con el tratamiento secuencial de placebo/simvastastina.
El ensayo clínico realizado por Thompson y colaboradores es multicéntrico, a doble ciego, con pravastatina 20 mg (P20) o placebo (P) en las primeras 24 horas después del inicio del dolor precordial; luego se abrió un tercer grupo con pravastatina 40 mg/d (P40), para evaluar la evolución a 30 días en pacientes con 18-85 años de edad e IAM o angina inestable. Se excluyó pacientes que tenían tratamiento previo con estatinas, enfermedad renal o hepática severa, y los que tenían angioplastias programadas, entre otros. La variable primaria consistía en una combinación de mortalidad por cualquier causa+IAM+reingreso hospitalario por angina inestable. El cuadro de características basales de los pacientes que conforman ambos grupos no describió diferencias relevantes. La administración temprana de la estatina en ambas dosis no mostró beneficio en relación con el placebo como comparador. Cabe destacar que los mismos investigadores informaron que para este estudio, se había planeado una meta de 10,000 personas para solo 2 brazos de tratamiento, con una posibilidad de 1200 eventos. y un 80% de poder para demostrar una diferencia significativa entre ambos grupos; sin embargo, con el estudio ya iniciado se amplió a 3 brazos de tratamientos, y luego se detuvo cuando alcanzaba un reclutamiento de 3000 personas, por solicitud del patrocinador. Hulten y colaboradores reportaron los resultados de sus análisis sobre el uso intensivo de estatinas en fases tempranas del SCA en adultos, sin dosis de carga, mediante la comparación directa estatina-control, con estatina iniciada en los primeros 14 días (media 4 días) posterior al SCA. Como resultado, citaron 13 ECA con 17,963 pacientes, pero que mostraban una gran heterogeneidad, sobre todo en cuanto a la duración del tratamiento (rango 42-1460 días), dosis variables de las estatinas, cambios en los esquemas de tratamiento y diferentes manejos clínicos para el SCA, entre otros; asimismo, destacaban las debilidades en aleatorización y en el cegamiento. Ese análisis evidenció que no hubo reducción en el combinado muerte+recurrencia del IAM+isquemia recurrente como variable primaria, durante los primeros 4 meses postevento y, con esas debilidades en los estudios, luego los datos giran para favorecer el uso de la estatina al 6º mes con un HR= 0.76 (0.70-0.84), señalando que los resultados son inconsistentes a través del tiempo. Segundo, Briel y colaboradores evaluaron la comparación del tratamiento con estatinas contra placebo o el tratamiento usual, también sin dosis de carga, con pravastatina, simvastatina, atorvastatina o fluvastatina iniciada en los primeros 14 días posterior al evento y seguimiento por 1-6 meses (mínimo 30 días). Como resultado, analizaron 12 ensayos clínicos aleatorizados que agruparon a 13,024 pacientes, la mayoría hombres, con edad 53-69 años; durante el primer mes, como variable primaria el combinado de IAM no fatal+AVC no fatal+muerte total alcanzó un 4,7% con estatinas y un 5,0% con control (RR 0.93: CI 95% 0.20-1.09; p= 0.39); mientras que a los 4 meses, un 7,5% versus un 8,1% (RR 0.93; IC 95%, 0.81-1.07; p= 0.30), respectivamente; se explica que tampoco resultaron significativas las diferencias en las variables analizadas por separado, excepto para angina inestable.
En el a o 2001 se publico el ensayo MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) realizado en Europa, América del Norte, Sudáfrica y Australasia. Los pacientes incluidos presentaron el diagnóstico de angina inestable (AI) o IAM no Q. El diagnóstico de AI requirió´ de apoyo diagnóstico objetivo. Los pacientes se excluyeron si: a) el colesterol total plasmático superaba los 270 mg/dl; b) se planeo una revascularización coronaria previa; c) ante bloqueo de rama izquierda;d) ante ritmo de marcapasos; e) ante insuficiencia cardıaca congestiva grave; f) tratamiento concurrente con otros agentes que regulan los lípidos, o medicamentos asociados con rabdomiolisis; g) grave anemia; h) insuficiencia renal que requiere diálisis; i) disfunción hepática (definida por alanina-aminotransferasa superior a 2 veces el nivel superior normal); j) diabetes con dependencia a la insulina, yk) el embarazo o lactancia. Los pacientes se aleatorizaron, a doble ciego, entre las 24 y las 96 h después del ingreso en el hospital para recibir tratamiento con atorvastatina (80 mg/dı´a) o placebo. Ambos grupos fueron homogéneos. La media de tiempo para recibir atorvastatina o placebo fue de 63 h en ambos grupos. Al inicio del estudio la media de los niveles se´ricos de colesterol unido a lipoproteınas de baja densidad (cLDL) fue de 124 mg/dl, la del nivel de triglicéridos de 184 mg/ dl y la media de colesterol unido a lipoproteınas de alta densidad (cHDL) de 46 mg/dl. Al final del estudio el cLDL habıa aumentado una media del 12% (135 mg/dl) en el grupo placebo y habıa disminuido un 40% (72 mg/dl) en el grupo de la atorvastatina. Los trigliceridos aumentaron a 187 mg/dl en el grupo placebo y disminuyeron una media del 16% (139 mg/dl) en el grupo de la atorvastatina. Los cambios en el cHDL durante el estudio fueron menores en ambos grupos. Durante las 16 semanas del seguimiento el objetivo principal primario se produjo en 228 pacientes (14,8%) del grupo de la atorvastatina y en 269 pacientes (17,4%) del grupo placebo, con una diferencia absoluta del 2,6% y con una diferencia relativa del 16%; traducido en un nu´ mero necesario para tratar (NNT) de 38. El tratamiento con atorvastatina redujo significativamente el riesgo combinado del objetivo final primario (riesgo relativo [RR]: 0,84; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,70 –1,00; p¼ 0,048). No se observaron diferencias en el riesgo de muerte, IAM no mortales, o paro cardıaco con reanimación entre ambos grupos; aunque el grupo de atorvastatina tuvo un menor riesgo de sıntomas recurrentes de isquemia miocardica, evaluados con pruebas objetivas que requirieron hospitalización de emergencia (RR: 0,74; IC del 95%: 0,57 –0,95; p¼ 0,02). No hubo interacción entre ninguna variable, y en especial con los niveles séricos de lıpidos. El accidente cerebrovascular (ACV) no mortal se produjo en 9 pacientes en el grupo de atorvastatina frente a 22 pacientes en el grupo placebo (RR: 0,41; IC del 95%: 0,20 –0,87; p ¼ 0,02; NNT de 33). La elevacio´n anormal de las aminotransferasas (definida como aquella que presenta elevación en más de 3 veces el doble del valor normal) se produjo en 38 pacientes (2,5%) en el grupo de atorvastatina y en 9 pacientes (0,6%) en el grupo placebo (p ¼ 0,001; NNT de 53). En resumen, este ensayo clınico encuentra que la administración de atorvastatina en las primeras 24–96 h en pacientes con SCA:a) disminuye los episodios de isquemia recurrente; b) disminuye la variable combinada de efectos cardiovasculares y c) disminuye la incidencia de ACV isquémicos. Estos efectos fueron independientes del nivel de lıpidos. No obstante, fallo´ en encontrar una disminución de la mortalidad. Se establece ası´ la necesidad de iniciar el tratamiento con estatinas precozmente, antes del alta hospitalaria, aunque no indica una administración precoz en el momento inicial del SCA .
El estudio ‘‘A to Z’’ incluyo´ a los superviv ientes de la fa se A de dicho ensayo, donde s e comparaba la enoxaparina frente
a la heparina no fraccionad a. Se incluyo´ en el estudio a los pacientes estables con IAM y c on AI. Se administro deforma aleatorizada simvastatina en dosis de 4 0 mg d ur ante un mes seguid o d e 8 0 mg (n ¼ 2.265) frente a placebo durante 4 meses seguido de 20 mg de simvastatina (n¼ 2 . 23 2). E n e l 44% d e los pacientes se realizo intervencionismo c oronario percutaneo (ICP) y se administro´ antiIIb/IIIa en el 50%. En el grupo placebo se incremento´elcLDLun11% alos4mesesy descendio´ a los 8 meses hasta 77 mg/dl (20 mg de simvastatina) y en el grupo de simvastatina descendió inici lmente hasta 68 mg/dl (39%) en el primer mes y hasta 62 mg/dl a los 4 meses. El objetivo primario ocurrió en el 16 ,7% e n e l g rupo pl ac eb o f rente a l 1 4,4 % p ar a la simvastatina (RR: 0,89; IC d el 95%: 0 ,79–1,04 ). Se produjo miopatıa (d efinida por la presencia de síntomas musculares y elevación de la creatincinasa unas 1 0 veces el valor del límite superior) en 9 pacientes (0,4%) del grupo de simvastatina (80 m g/dl) y en un paciente d el grupo placebo (p ¼ 0,0 2). Se abandonó el t tratamiento por problemas musculares en el 1,5%. L os mismos autores señalan que el resultado ‘‘fal lido ’’ podrı ´a explicarse por el retraso en la administración de estatinas y porque le falta potencia al estudio al abandonar el tratamiento mas d e u n 3 3 % d e l o s pacientes. Este ensayo clínico no fue capaz de demostrar que el inicio precoz e intensivo de e ta tinas tras un S CA resulte superior aunre´gimen de inicio posterior y menos intensivo; pues aunque presento´ una tendencia favorable de reducción de los episodios cardiovasculares m yores, es te beneficio no llego ´ a tener significación estadística.
El ensayo PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myo-cardial Infarction 22) recluto a 4.162 pacientes con SCA diagnosticado en los últimos 10 días, salvo inestabilidad. Además, los pacientes tenían que tener un nivel de colesterol total superior o igual a 240 mg/dl; se excluye-ron cuando habían recibido fármacos inhibidores del citocromo P-450 en el último mes, o les habían realizado ICP en los últimos 6 meses o un by-pass en los últimos 2 meses, ante factores que alarguen el intervalo QT corregido, o enfermedad hepática. El seguimiento medio fue de 24 meses (18-36). Los pacientes se aleatorizaron para recibir 80 mg de atorvas-tatina o 40 mg de pravastatina. Los 2 grupos fueron homogéneos, salvo para una mayor historia de enferme-dad vascular en el grupo de la pravastatina. La edad media fue de 58 años y el 22% eran mujeres. Al inicio la media de los niveles de cLDL fue de 106 mg/dl. Al mes el cLDL logrado durante el seguimiento fue de 95 mg/dl (79 –113 mg/dl) en el grupo de pravastatina y de 62 mg/dl (50 –79 mg/dl) en el grupo de atorvastatina (po 0,001). Entre los 990 pacientes (25%) que habı´an recibido previamente estatinas, el cLDL permaneció sin cambios en los niveles basales en el grupo de pravastatina, mientras que se redujo un 32% en el grupo de
atorvastatina (po 0,001). La media de la proteína C reactiva disminuyo´ los niveles desde 12,3 a 2,1 mg/l en el grupo de la pravastatina y a 1,3 mg/l en el grupo de la atorvastatina (po 0,001). A los 30 dı´as la frecuencia observada para la pravastatina del objetivo primario fue del 26,3 y del 22,4% para la atorvastatina, lo que representa una reducción del 16% del riesgo a favor de la atorvastatina (p ¼ 0,005; IC del 95%: 5 –26%). El riesgo de muerte, IAM, o revascularizacio´n urgente se redujo un 25% en el grupo de la atorvastatina (p o 0,001). Entre los componentes individuales del objetivo primario hubo un beneficio a favor de las altas dosis de atorvastatina con un 14% de reducción en la necesidad de revascularización (p ¼ 0,04) y un 29% de reduccio´n en el riesgo de AI recurrentes (p ¼ 0,02).
Todos los ptes con síndrome coronario agudo (SCA) que incluye elevación de ST, no elevación de ST y angina inestable deben recibir tx con estatinas a largo plazo, esta recomendación deriva del beneficio demostrado en múltiples estudios de prevención secundaria
El beneficio de bajar los niveles de colesterol se demostró en un inicio en pte con colesterol alto, sin embarco en los ptes post SCA se benefician aun cuando estos niveles son normal alto o levemente elevados, esto se demostró en el estudio CARE, en el cual se evaluó los efectos de pravastatina 40 mg/día vs placebo en 4159 ptes que sobrevivieron a un IAM con niveles de colesterol total menor a 240 mg/dl (media de 209 mg/dl)
Después de 5 años la pravastatina produjo reducciones significativas en la incidencia combinada de muerte cardiovascular y IAM no fatal ( 10,2 vs 13,2%), también disminuyo la necesidad de revascularización por medio de cateterismo o bypass (14,1 vs 18,8%)
Hay evidencia creciente del beneficio de tx con estatinas, que involucra mecanismos pleiotropicos ( estabilización de la placa, revierte disfunción endotelial, disminución de trombogenicidad, reducción de inflamación, entre otros) que pueden ser importantes temprano por SCA
Algunos estudios que lo demuestran son los siguientes:
PROVE IT-TIMI 22: en el cual se randomizo a 4162 ptes con SCA (35% con SCACST, 36% SCASEST, 29% angina inestable) a pravastatina 40 mg/día o atrovastatina 80 mg/día, el tx se inicio dentro de los primeros 10 días de presentación, pero posterior a angiografía (si esta se realizaba)
Los ptes tenían que tener colesterol de base de 240 mg/dl o menos, o si utilizaba estatinas debía ser menor a 200 mg/dl
La media de LDL al iniciar el tx fue de 106 mg/dl
A los 2 años se observo los siguientes resultados:
LDL media fue significativamente menor en los ptes con atorvastatina (62 vs 95 mg/dl)
El objetivo primario ( mortalidad por cualquier causa, IAM, angina inestable que requería hospitalización, revascularización después de 30 días de inicio de tx o Ictus) fue significativamente menor en los pte con atorvastatina (22,4 vs 26,3%)
El beneficio de la atorvastatina fue aparente a los 30 días de inicio y fue persistente durante el estudio
Hubo una tendencia no significativa a disminución de mortalidad total en los pte con atorvastatina (2,2 vs 3,2%)
Un 3% de los ptes abandonaron tx por mialgias o elevación de CPK
MIRACL: estudio previo al anterior, en donde 3086 ptes con SCA SEST se les randomizo a atorvastatina 80 mg/día vs placebo dentro de 24 a 96 horas de ingreso al hospital.
La atorvastatina se asocio a una reducción de LDL de 124 a 72 mg/dl
A las 16 semanas de seguimiento, el objetivo primario (IAM no fatal, PCR que requiere RCP, o isquemia sintomática recurrente que requiere hospitalización) fue menos frecuente con atorvastatina ( 14,8 vs 17,4%)
El principal beneficio fue debido a reducción de isquemia sintomática recurrente ( 6,2 vs 8,4%)
A to Z trial: los beneficios demostrados en los estudios previos no se reprodujeron en la fase Z de este estudio
En este estudio los ptes con SCA se les randomizo a tx agresivo con estatina, en este caso sinvastatina 40 mg/día por 1 mes y luego 80 mg, o tx con estatina conservador dado mas tardío 8 placebo por 4 meses y luego sinvastatina 20 mg/día)
Al 1 y 4 mes los pte con tx agresivo (sinvastatina 40 mg/día) tenían una reducción marcada de LDL, pero NO reducción de incidencia de objetivo primario ( muerte cardiovascular, IAM, reingreso por SCA o Ictus) con un HR de 1,01
En contraste los ptes con tx agresivo, si se observo una reducción significativa del objetivo primario después del 4 mes ( HR 0,75, 95% IC 0,60-0,95)
Algunas diferencia entre este estudio y los anteriores pueden influir en los resultados, la atrovastatina a 80 mg es más potente que la sinvastatina a 40 mg, esto se demuestra con la mayor proporción de ptes que llegaron a LDL menor a 70 mg/dl y PCR menor a 2mg/l en los ptes PROVE IT vs Ato Z (44 VS 24%)
Otra diferencia es que un 805 de los ptes del PROVE IT eran de USA vs solo un 21% en A to Z, esto lo consideran importante ya que se vio que en los pte en USA se utilizo mas el cateterismo (79 vs 34-44%) y esto puede influir en la estabilización por medio de angioplastia o uso de STENT
META ANALISIS: un meta análisis de estudios placebo controlados que incluye inicio temprano de estatinas ( dentro de los primeros 14 días de SCA) no demostró reducción de muerte, IAM, O ictus del 1 a 4 mes, pero si redujo angina inestable a 4 mes.
Sin embargo este meta análisis excluyo al PROVE IT ya que se compara a 2 estatinas
Parece claro que todos los ptes con SCA deben utilizar estatinas a largo plazo, la única duda es cuando iniciar el tx
ESTATINAS y cateterismo:
Previo al procedimiento:
ARMYDA-ACS: estudio con 171 ptes con SCA SEST que estaban programados a un cateterismo urgente pero no emergencia, a los ptes se les randomizo a 80 mg atorvastatina 12 horas previo al procedimiento, mas 40 mg de dosis adicional previo al cateterismo, vs placebo, a todos los pts se les dio 40 mg/ día atorvastatina posterior al cateterismo.
El objetivo primario a los 30 días (muerte, IAM, revascularización no planeada)ocurrió significativamente menos frecuente en el grupo tx con atorvastatina (5 vs 17% OR 0,12, IC 0,05-0,50)
La diferencia más significativa fue debido casi enteramente a disminución de IAM
ARMYDA: estudio con 153 ptes estables a los que se les asigno 40 mg/día atorvastatina vs placebo 7 días previo a cateterismo. Marcadores cardiacos fueron medidos al inicio a las 8 horas y 24 horas post procedimiento
Los ptes pre tratados con atorvastatina tenían una incidencia significativamente menor de lesión miocárdica reflejada en elevación de CPK MB (12 vs 35%) y troponina I( 20 vs 48%)
NAPLES II: en el cual se asigno a 668 pte estable, sin uso previo de estatinas, a 80 mg atorvastatina vs placebo 24 horas previo a cateterismo. Marcadores cardiacos fueron evaluados al inicio y a las 8 y 24 horas post procedimiento
El objetivo primario de elevación mayor a 3 veces de lo normal de CPK MB peri procedimiento fue significativamente menor en los ptes con atorvastatina (9,5 vs 15,8 %, OR 0,56 IC 0,36-0,89)
Y aunque estos últimos estudios utilizaron puntos finales no duros, si pareciera que es beneficioso dar estatinas previo al cateterismo
POST CATETERISMO:
En el estudio PROVE IT TIMI 22 ya discutido demostró que el tx intensivo con estatina 80 mg atorvastatina vs 40 mg pravastatina, después de cateterismo en pte con SCA, resulta en una disminución significativa en la tasa combinada de mortalidad total, IAM, angina inestable, y revascularización posterior a los 30 días ( 21,5 vs 26,5%)
LIPS: estudio con 1677 ptes con angina estable o inestable o isquemia silente con colesterol total entre 135-270 mg/dl se les randomizo a fluvastatina 80 mg/día o placebo posterior a primer cateterismo exitoso, con stent en 56% de las lesiones
La media de seguimiento de 3,9 años, la terapia con fluvastatina se asocio a una reducción significativa de eventos cardiacos mayores (muerte cardiovascular, IAM no fatal, re intervención cateterismo) 21,4 vs 26,7%
El beneficio inicio a los 1,5 años y fue independiente de los niveles de colesterol basal, el beneficio también se observo en DM y ptes con enf multivaso
No se demostró reducción de reestenosis, por lo que parece que el beneficio parece no estar en relación con el sitio del stent
En relación a si los ptes con uso crónico de estatinas se benefician de una carga de estatinas previo al cateterismo se estudio en el ARMYDA-RECAPTURE, en este estudio de 383 ptes en los cuales 53% tenían angina estable, se les randomizo a dosis de carga de atorvastatina 80 mg, 12 horas previo a la intervención, mas 40 mg peri procedimiento vs placebo.
El objetivo primario a los 30 días de evento cardiovascular major ( muerte por enf cardiaca, IAM, revascularización no planeada) ocurrió significativamente menos en el grupo con atorvastatina 3,7 vs 9,4%
En análisis subsecuentes se vio que el mayor beneficio fue en los ptes con SCA 3,3 vs 14,85 pero no en los ptes con angina estable 4,0 vs 4,9%
Por la evidencia que encontré no está justificado dar una dosis de carga de estatinas para los ptes con SCA en los servicios de emergencias, ya que no ha demostrado reducción de eventos cardiovasculares mayores, no encontré estudios con lovastatina, pero me parece que al no ser la estatina más potente no va a presentar cambios con respecto a otras estatinas, aunque viéndolo de otra perspectiva tampoco encontré que tenga más riesgos los ptes que se les da una dosis temprana y parece que los ptes que van a cateterismo se podrían beneficiar de una dosis previa, el problema es que no hay estudios con lovastatina para justificar su uso, sería un interesante trabajo de grado valorar como les va a estos ptes en nuestros hospitales
En el SCA se recomienda el uso de estatinas desde el primer día del evento (IAM), en todos los pacientes, independientemente del resultado del perfil lipídico, como profilaxis de nuevos eventos isquémicos. Se les administra en las primeras horas de evolución con la expectativa de lograr efectos pleiotrópicos, un resultado positivo sobre el endotelio y la disminución de mediadores inflamatorios.
El período inmediato después de la aparición de los síndromes coronarios agudos (SCA) representa un estadio crítico de la cardiopatía coronaria con un alto riesgo de eventos recurrentes y muertes. Están poco claros los efectos a corto plazo del tratamiento precoz con estatinas en pacientes que presentan un SCA sobre los resultados relevantes para el paciente.
En una revisión de Cochrane de dieciocho estudios (14 303 pacientes) compararon el tratamiento precoz con estatina versus placebo o atención habitual en pacientes con SCA. Comparado con placebo o atención habitual, el tratamiento precoz con estatina no disminuyó el resultado primario combinado de muerte, infarto de miocardio (IM) no mortal y accidente cerebrovascular al mes (cociente de riesgos [CR] 0,93; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,80 a 1,08) ni a los cuatro meses (CR 0,93; IC del 95%: 0,81 a 1,06) de seguimiento.
Las estatinas no provocaron disminuciones estadísticamente significativas en el riesgo de muerte total, IM total, accidente cerebrovascular total, muerte cardiovascular, procedimientos de revascularización ni insuficiencia cardíaca aguda al mes ni a los cuatro meses, aunque hubo tendencias favorables relacionadas con el uso de estatinas para cada una de estas variables de evaluación. La incidencia de episodios de angina inestable se redujo significativamente a los cuatro meses después del SCA (CR 0,76; IC del 95%: 0,59 a 0,96).
Dentro de los estudios mas destacados, se encuentra el estudio MIRACL, que incluyó cerca de 3000 pacientes, asignados a recibir placebo u 80mg de atorvastatina, Cabe destacar que ninguno de estos pacientes tenía IAM con supra-desnivel del ST (SDST). No hubo ninguna diferencia clínica entre los grupos en términos de muertes cardíacas (68 vs 64) e infartos nuevos no fatales (113 vs 101). Sin embargo, al analizar el objetivo primario compuesto (muerte, IAM no fatal, paro cardiorrespiratorio recuperado, isquemia recurrente objetivada que requirió hospitalización) se obtuvo una reducción de riesgo al límite de la significación estadística (p =0,048).
El estudio FLORIDA, asignó al azar 540 pacientes con SCA a recibir 80 mg de fluvastatina vs placebo, seguidos por un promedio de 362 días, con monitoreo electrocardiográfico de 24 h. No se señala en el estudio qué número de pacientes tenían IAM con elevación del ST. En todo caso, no detectó diferencias significativas entre ambos grupos, en el número de eventos isquémicos ni eventos clínicos principales.
El estudio PACT, asignó al azar aproximadamente 3.400 pacientes con SCA a recibir pravastatina vs placebo, no encontrándose reducción significativa de los objetivos finales primarios (muerte, reinfarto, o readmisión por angina inestable).
El PROVE IT-TIMI 22, estudio multicéntrico internacional que no usó placebo, incluyó aproximadamente 4.000 pacientes con SCA, de los cuales sólo un tercio tenía un IAM con elevación del ST. Se asignó un grupo a recibir pravastatina 40 mg vs otro grupo con atorvastatina 80 mg, seguidos por un promedio de dos años. En el grupo tratado con atorvastatina, los pacientes mostraron una reducción de 32% del colesterol LDL. Hubo una reducción de riesgo relativo del 16%, que resultó altamente significativa. Si expresamos la reducción en riesgo absoluto de las muertes por todas las causas, la reducción sólo fue de tan solo un 1%, es decir de 3,2% a 2,2% en el periodo de 2 años.
El estudio A-Z, multicéntrico que incluyó casi 4.500 pacientes que sobrevivieron un IAM, seguidos por un periodo de casi 6 meses a dos años, se comparó un grupo asignado a tratamiento precoz con simvastatina 40 mg por un mes, seguido de 80 mg vs otro grupo asignado a placebo por 4 meses, seguido de simvastatina 20 mg. Se obtuvo, una disminución de más de 40% del colesterol LDL en el grupo tratado precozmente con simvastatina. Sin embargo, no hubo diferencia significativa en el número de infartos en ambos grupos, 155 (7,4%) vs 151 (7,1%). El objetivo primario tampoco fue reducido de manera significativa; sin embargo, los autores en un análisis posterior encontraron una reducción absoluta de riesgo de 2,5% entre los grupos de tratamiento después del cuarto mes. Cabe destacar que no se encontraron diferencias significativas en el número de muertes por todas las causas.
Ante la falta de evidencia que permita proyectar con claridad un papel beneficioso para las estatinas en el manejo inicial del síndrome coronario agudo, esta práctica desequilibra la relación beneficio/riesgo y se aleja de los principios del uso racional de medicamentos y la aplicación del paradigma de la medicina basada en evidencia.
Sin embargo, según las pruebas disponibles, el comienzo del tratamiento con estatina en el transcurso de 14 días después del SCA no reduce la muerte, el infarto de miocardio ni el accidente cerebrovascular hasta los cuatro meses, pero reduce la ocurrencia de angina inestable a los cuatro meses después del SCA.
La enfermedad ateroesclerótica es actualmente la causa mundial de mayor morbimortalidad Un rápido diagnóstico y un tratamiento precoz en la fase aguda del evento isquémico cardiaco suponen una mayor supervivencia y menor riesgo de desarrolla rinsuficiencia cardiaca, así como otras complicaciones concomitantes. Se ha demostrado que la administración de ciertos fármacos anticoagulantes y antiagregantes, así como bloqueadores beta, inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina y estatinas, en la fase aguda del infarto, puede ayudar a mejorar la supervivencia y reducir el riesgo de complicaciones. Si bien es cierto que la revascularización precoz del SCA ha logrado una notable mejoría del pronóstico, esta medida es insuficiente, se requiere además una estrategia preventiva y terapéutica farmacológica.
El empleo de las estatinas en forma temprana y con dosis de carga, como adición a este tratamiento inicial, se basa en la observación de estudios in vitro sobre una diversidad de efectos pleiotrópicos que pueden tener las estatinas. Dada la capacidad lipofílica, se describe que la estatina traspasa la membrana celular e inhibe la proliferación del músculo liso y la migración celular, lo que influye en procesos relacionados con la estabilidad de la placa y la aterotrombosis. Varios de estos efectos se atribuyen a un bloqueo de la síntesis de intermediarios intracelulares, con lo que aumenta la producción y disponibilidad del óxido nítrico. Además, las estatinas se relacionan con la activación de un gen de expresión endotelial, denominado KLF2, vinculado con un mecanismo de inhibición proinflamatoria.
El análisis dirigido a evaluar la eficacia del manejo temprano de los SCA con las diversas estatinas, permite señalar los limitados datos disponibles a partir de intervenciones experimentales aleatorizadas y comparadas, que acogen la metodología estándar para los estudios clínicos de fase III.
La información disponible concuerda en señalar como hallazgo, que el uso temprano y con dosis de carga de las estatinas no ha mostrado un beneficio real para los pacientes, precisamente en términos de una disminución significativa en la mortalidad cardiovascular o por cualquier causa, en la recurrencia de IAM, de isquemia o de angor inestable que llevan a reingreso, ni de accidente vascular cerebral o de muerte súbita, como variables para demostrar la eficacia de tal intervención.
Entre algunos estudios realizados: el MIRACL Los pacientes incluidos presentaron el diagnóstico de angina inestable (AI) o IAM no Q. Los pacientes se aleatorizaron, a doble ciego, entre las 24 y las 96h después del ingreso en el hospital para recibir tratamiento con atorvastatina (80mg/día) o placebo. Ambos grupos fueron homogéneos. La media de tiempo para recibir atorvastatina o placebo fue de 63h en ambos grupos, este ensayo clínico encuentra que la administración de atorvastatina en las primeras 24-96h en pacientes con SCA: a) disminuye los episodios de isquemia recurrente; b) disminuye la variable combinada de efectos cardiovasculares y c) disminuye la incidencia de ACV isquémicos. Estos efectos fueron independientes del nivel de lípidos. No obstante, falló en encontrar una disminución de la mortalidad. Se establece así la necesidad de iniciar el tratamiento con estatinas precozmente, antes del alta hospitalaria, aunque no indica una administración precoz en el momento inicial del SCA .
El estudio A-Z , multicéntrico internacional, incluyó casi 4.500 pacientes que sobrevivieron un IAM, seguidos por un periodo de casi 6 meses a dos años,Se administró de forma aleatorizada simvastatina en dosis de 40mg durante un mes seguido de 80mg (n=2.265) frente a placebo durante 4 meses seguido de 20mg de simvastatina (n=2.232). En el 44% de los pacientes se realizó intervencionismo coronario percutáneo (ICP) y se administró antiIIb/IIIa en el 50%. En el grupo placebo se incrementó el cLDL un 11% a los 4 meses y descendió a los 8 meses hasta 77mg/dl (20mg de simvastatina) y en el grupo de simvastatina descendió inicialmente hasta 68mg/dl (39%) en el primer mes y hasta 62mg/dl a los 4 meses. Este ensayo clínico no fue capaz de demostrar que el inicio precoz e intensivo de estatinas tras un SCA resulte superior a un régimen de inicio posterior y menos intensivo; pues aunque presentó una tendencia favorable de reducción de los episodios cardiovasculares mayores, este beneficio no llegó a tener significación estadística .
PROVE IT-TIMI 22reclutó a 4.162 pacientes con SCA diagnosticado en los últimos 10 días. Además, los pacientes tenían que tener un nivel de colesterol total superior o igual a 240mg/dl. El seguimiento medio fue de 24 meses (18-36). Los pacientes se aleatorizaron para recibir 80mg de atorvastatina o 40mg de pravastatina. El riesgo de muerte, IAM, o revascularización urgente se redujo un 25% en el grupo de la atorvastatina (p<0,001). Entre los componentes individuales del objetivo primario hubo un beneficio a favor de las altas dosis de atorvastatina con un 14% de reducción en la necesidad de revascularización (p=0,04) y un 29% de reducción en el riesgo de AI recurrentes (p=0,02). El ACV fue infrecuente y las tasas no difirieron significativamente entre los grupos. Este ensayo demostró, en los pacientes que habían presentado recientemente un SCA, la superioridad de un régimen hipolipemiante con estatinas más intensivo en la protección frente a la muerte y episodios cardiovasculares mayores; y no sólo a largo plazo como se había encontrado en estudios previos, sino también de forma muy precoz, en el primer mes
Thompson et al evaluaron la eficacia y seguridad del uso de la pravastatina utilizada en las primeras 24h del inicio de cualquier tipo de SCA. Se excluyeron aquellos pacientes con tratamiento previo con estatinas. Se aleatorizaron mediante doble ciego a recibir 20 o 40mg/24h de pravastatina frente a placebo (al principio del estudio comenzaron con 20mg [n=720] y tras comprobar su seguridad se administraron 40mg [n=990]). El seguimiento fue de 30 días. El cálculo de tamaño muestral requerido fue de 10.000 pacientes. No obstante, sólo se incluyó a 2.006 pacientes con IAM y 1.402 pacientes con AI. Se excluyó del estudio a 441 pacientes ya que no se confirmó el diagnóstico de SCA. Dicho objetivo se produjo en el 11,6% del grupo de la pravastatina frente al 12,4% del grupo de placebo (no significativo). Sin embargo, este fármaco sí se mostró seguro al no detectarse incrementos de complicaciones asociadas. El ensayo PACT (Pravastatin in Acute Coronary Treatment) encuentra un efecto favorable, aunque no significativo, en el pronóstico a los 30 días de la pravastatina administrada en las 24h del SCA, y resulta segura su administración. Los autores del PACT no logran encontrar beneficio en la administración precoz de estatinas, aunque no llegan a reclutar la muestra requerida y además utilizan una dosis de estatinas variablemente baja
Metaanálisis: Hulten et al realizaron un metaanálisis en el que incluyeron 17.963 pacientes de 13 ensayos clínicos. Su selección se basó en la administración de estatinas en los primeros 14 días tras el ingreso por un SCA. La mayoría de los ensayos tenían unas muestras inferiores a 100 pacientes y utilizaban objetivos angiográficos y otros para prevención secundaria. Definieron la administración de estatinas en dosis altas como al menos el doble de la habitual. La administración se inició entre 1 y 14 días, media de 4 días. No encontraron diferencias en cuanto a las diferencias cardiovasculares en los 4 primeros meses, aunque sí en los primeros 6 meses (RR: 0,76; IC del 95%: 0,70-0,84); un beneficio que persistió tras 24 meses de seguimiento (RR: 0,81; IC de 95%: 0,77-0,87). A los 24 meses de seguimiento se observó una disminución de la mortalidad (RR: 0,76; IC del 95%: 0,66-0,87) e isquemia miocárdica (RR: 0,68; IC del 95%: 0,50-0,92), pero no de IAM (RR: 0,89; IC del 95%: 0,60-1,33). El grupo tratado con estatinas redujo la media de cLDL en 34±9mg/dl (p<0,001). Sólo encontraron 3 casos de rabdomiólisis (simvastatina).
Foranow et al mediante el registro NRMI 4, incluyeron 174.635 pacientes con IAM y evaluaron la administración de estatinas. La administración nueva o la continuación del tratamiento con estatinas en las primeras 24h se asoció con un descenso de la mortalidad en comparación con el no uso de las estatinas (el 4,0 y el 5,3 vs. el 15,4% en los que no usaron estatinas). La administración precoz de estatinas se asoció a una menor incidencia de choque cardiogénico, arritmias, parada cardíaca y rotura cardíaca, pero no de IAM recurrente. El análisis multivariante mostró una disminución de la mortalidad para los grupos de tratamiento con estatinas (OR de 0,46 para la continuación del tratamiento, OR de 0,42 para el inicio de un nuevo tratamiento y OR de 1,25 para la discontinuación del tratamiento). Tras ajustar por las posibles variables confusoras y el análisis de propensión para las estatinas, los pacientes que continuaron con estatinas tuvieron una disminución de la mortalidad (OR: 0,62; IC del 95%: 0,57-0,67) en comparación con los pacientes no tratados.
El análisis del National Registry of Myocardial Infarction (NRMI) comparó la mortalidad intrahospitalaria de los pacientes con IAM entre 3 grupos: los que utilizaban de previo estatinas y la continuaron en el internamiento, los que no utilizaban y las iniciaron durante las primeras 24h pos evento y los que no las utilizaron del todo. El odds ratio fue de 0.46 y 0.42 para los primeros dos grupos contra el grupo que no utilizó estatinas. El Euro Heart Survey demostró también una disminución importante de muerte posterior a un infarto a los 7 dias y a los 30 días en SCA con elevación del ST.
El estudio MIRACL incluyó a 3086 pacientes, en sus resultados se observa una reducción del 16% de los eventos cardiovasculares a los 4 meses posterior al SCA (angina inestable o infarto no-Q) con el uso de 80mg de Atorvastatina. El PROVE IT-TIMI comparó el uso posterior a un SCA de dosis standard de Pravastatina (40mg) vs dosis altas de Atorvastatina (80mg). El grupo que utilizó Atorvastatina logró una disminución de un 16% en los eventos primarios que en este caso fueron IAM, muerte, angina recurrente y revascularización. El grupo de atorvastatina no presentó mayores efectos adversos. Sin embargo el estudio A-to-Z trial no presentó resultados similares con el uso de Simvastatina 40mg por 1 mes seguido de simvastatina 80mg vs el grupo placebo. A los 4 meses no hubo disminución del riesgo, aunque un seguimiento a los 24 meses sin encontró cierta disminución de riesgo. Esta diferencia se atribuye en parte a que en A-to-Z trial los pacientes eran de más alto riesgo y con LDL más elevados, necesitando más tiempo para ver la mejoría. Estos estudios nos hacen concluir que las estatinas en dosis intensivas juegan un papel en el SCA.
En un meta análisis realizado por Patti G, et al, en el 2011, el cual incluyó a 13 estudios observacionales y 3341 pacientes, se encontró una disminución del riesgo de infarto durante el procedimiento, una disminución de la PCR de alta sensibilidad y de los eventos cardiacos mayores( incluyendo muerte )con el uso de estatinas en altas dosis ( ej: 40mg de rosuvastatina / 80mg de atorvastatina) previo al procedimiento. Algunos estudios utilizaron solo pacientes con uso de novo de estatinas y otros que ya las utilizaban de previo. Una debilidad del estudio es que se basó en otros estudios de tipo observacionales y no prospectivos. Aquí se incluyeron trabajos con Rosuvastatina, Atorvastatina y Simvastatina.
En un estudio de tipo observacional realizado con 12mil pacientes en Ontario, Canadá, por Ko D, et al hace un año, con pacientes sometidos a angioplastia con colocación de stens tanto medicados como no medicados se encontró una disminución en los eventos primarios (que en este estudio fueron muerte y SCA) con el uso de estatinas ( Simvastatina, Atorvastatina y Rosuvastatina) pre procedimiento ( 5.6% contra 7.6% a 90 dias) y pos procedimiento . Se encontró una protección de las estatinas pre procedimiento que se mantiene hasta 6 meses posterior al procedimiento.
Kamishirado H, et al , realizaron un estudio retrospectivo, publicado en el 2007 donde se evidencia una disminución del riesgo de restenosis posterior a la colocación de un stent con el uso de 20mg de Fluvastatina o 10mg de Pravastatina ( 16% de restenosis contra 31% en grupo control). Se evidenció que este efecto no era solo por los niveles de lípidos ya que solo se le dio tx a los pacientes con LDL mayor a 140 o Colesterol total mayor a 220 por lo que al final del estudio el grupo control y el grupo con tx presentaban casi los mismos niveles de lípidos. Otros estudios como The Lovastatin and Restenosis after Coronary Angioplasty trial no encontraron disminución de la reestenosis, sin embargo estos estudios se hicieron con pacientes sometidos a angioplastia sin stens. Se podría pensar que el riesgo de reestenosis podría ser disminuido por la Estatinas en pacientes a los que se les coloca stents pero no a los que solo se les hace angioplastia con balon.
Es importante que la reestenosis con stents se produce por hiperplasia neointimal, donde los efectos pleiotropicos de las estatinas pueden tener efectos muy importantes, a diferencia de la reestenosis sin stents que es más un proceso crónico de estrechamiento. Otro dato importante es que los efectos positivos de las estatinas en estos pacientes tenían relación con la dosis de estatina utilizada y no tanto con el nivel de lípidos alcanzado, reforzando más el factor de sus efectos pleiotropicos.
USO DE ESTATINAS EN IAM AGUDO
1 Evidencia
1.1 Existe evidencia de beneficio claro de las estatinas en prevención secundaria, pero no en el contexto agudo.
1.2 Guías de la ACC/AHA recomiendan como nivel de evidencia IA utilizarlo previo al egreso hospitalario independiente del nivel de LDL.. Basada esta evidencia en el estudio MIRACL-ATORV / PROVE-IT - ATORV/PRAV
1.3 Revisión Cochrane(2): no demuestra significancia estadística en muerte, IAM, AVC, angina inestable, solo una tendencia positiva.
1.3.1 Solo en Angina Inestable se documentó una reducción del riesgo relativo del 24% a los cuatro meses.
1.4 Otra revisión (1) teorizó que las diferencia en el tiempo de iniciación son las que pueden explicar las diferencias en los beneficios.
2 PREGUNTAS
2.1 Justificación de uso en fase aguda?
2.1.1 Beneficios
Según referencia 1.
- 1. Beneficio en prevención secundaria
***6 meses para eventos mórbidos
***24 meses para eventos fatales
*** este dato es obtenido solo en forma extrapolada, pero los RCT no están diseñados para ofrecer esta información.
*** Estudio de referencia 3: Los pacientes que tomaron tx mennor a 48 horas vs los que lo tomaron mayor a 48 horas en eventos cardíacos mayores 17.8% versus 24.6%, P= 0.016
*** Estudio referencia 1: Disminución del 37% de la mortalidad en estudios clínicos randomizados donde se administró el fármaco desde el día 1.
*** Inicio a las 48-72 horas no se asocia con reducción significativa en mortalidad por todas las causas
*** Referencia 2: Solo en Angina Inestable se documentó una reducción del riesgo relativo del 24% a los cuatro meses.
2. Mejora adherencia a largo plazo
3. Eficacia en relación con efecto hipolipemiante y efectos pleiotrópicos
Estabiliza placa/reduce inflamación/mejora función endotelial/dism la probabilidad de la formación de trombos
2.2 Estatinas estudiadas y beneficios
2.2.1 Atorvastatin - ESTABLISH(2004), - MACIN et al (2005),
- MIRACL (2001) ATORV:
ATORV 80 mg, n=3086, primeros 4 días, seguimiento 16 semanas
Punto final primario combinado: muerte, IAM, resucitación, isquemia miocárdica recurrente que requería hospitalización((hazard ratio (HR: 0.84, 95% IC: 0.70 – 1.00, P=0.048))
-PROVE-IT 2009 - ATORV:
n=4162, ATORV vs PRAV, 24 meses
Punto final primario combinado: muerte, IAM, resucitación, isquemia miocárdica recurrente que requería hospitalización, ecv, revascularización: 22% atorv vs 26,3% Prav (HR: 0.84, 95% IC: 0.74 – 0.95, P=0.005))
Documenta que el beneficio de las altas dosis era consistente en el tiempo y a trasvés de los diferentes subgrupos
2.2.2 Pravastatina: LAMIL(1997), PACT (2004), PAIS (2001), PTT (2002), PROVE-IT
2.2.3 FLUVASTATIN: FACS (2010), LIPS (2002), FLORIDA (2002)
2.3 Uso previo a colocación de stent? Disminuye tasa de reestenosis?
2.3.1 En referencia 1:
2.3.1.1 Previenen el daño miocárdico postprocedimiento / Eventos CV
2.3.1.2 Existe poca evidencia sobre el tema, solo se documenta más información a nivel preclínico
2.3.2 Chua (4) documentó
2.3.2.1 Evaluó mediante un estudio clínico a 455 pacientes con stent en el cual documentaron una excesiva tasa de trombosis, 3.7% en su cohorte. El uso de estatinas se asoció con menor trombosis de stent(39.5 vs 5.9%, p <0.01). Se documentó en este estudio como un factor de riesgo independiente para la reducción de trombosis de stent (HR 0.09 [95% IC 0.01–0.75], p = 0.03)
2.3.3 En síntesis pareciera que protege al stent de la trombosis. Aún así en (5) se documentan algunos estudios que documentan un efecto paradójico. Este evento paradojico lo relaciona por interacciones farmacológicas entre el clopidogrel y las estatinas por su unión con el cit P450 3A4, pero no en todos los estudios se ha documentado esta asociación. También se ha tratado de documentar esta asociación con inh. de bomba de protones, pero parecieran no tener relación.
No existe a la fecha ningún estudio que documente el mejor momento para ofrecer la estatina. Personalmente
La evidencia no es clara, pero no les empeora el pronóstico (excepto por el tema que realmente no se ha documentado tan frecuente como el del evento paradóxico por el tema de las interacciones medicamentosas) y con los datos de prevención secundaria pareciera estar justificado.
3. Referencias
1. Angeli, F., G. Reboldi, et al. (2012). "Statins in acute coronary syndrome: very early initiation and benefits." Ther Adv Cardiovasc Dis 6(4): 163-174.
2. Briel, M., N. Vale, et al. (2012). "Updated evidence on early statin therapy for acute coronary syndromes: meta-analysis of 18 randomized trials involving over 14,000 patients." Int J Cardiol 158(1): 93-100 (metanalisis COCHRANE)
3. Kim, M. C., Y. Ahn, et al. (2011). "Early statin therapy within 48 hours decreased one-year major adverse cardiac events in patients with acute myocardial infarction." Int Heart J 52(1): 1-6.
4. Chua, S. K., H. F. Hung, et al. (2010). "Incidence, predictors and outcomes of subacute stent thrombosis following primary stenting for ST-elevation myocardial infarction." J Formos Med Assoc 109(6): 430-437
5. Braunersreuther, V., F. Mach, et al. (2012). "Statins and stent thrombosis." Swiss Med Wkly 142
1.Una revisión de la base de datos de Cochrane con 18 estudios (14.303 pacientes) comparó el tratamiento temprano con estatinas versus placebo en pacientes con SCA. En comparación con el placebo o la atención habitual, el tratamiento con estatinas temprana no redujo el resultado primario combinado de muerte, infarto no fatal de miocardio (IM) y evento cerebrovascular (ECV) en 1 mes de seguimiento (riesgo relativo 0,93, intervalo de confianza del 95% (IC) 0,80 a 1,08) ni de 4 meses de seguimiento (RR 0,93, IC del 95%: 0,81 a 1,06). No se observaron reducciones estadísticamente significativas de riesgo de las estatinas para la muerte total, IM total, el total de ECV, muerte cardiovascular, procedimientos de revascularización y la insuficiencia cardíaca aguda ni un mes ni a los cuatro meses, aunque hay tendencias favorables en relación con el uso de estatinas para cada uno de estos puntos finales. La incidencia de episodios de angina inestable se redujo significativamente en los cuatro meses post IAM (RR 0,76, IC del 95%: 0,59 a 0,96). La toxicidad muscular grave se limitó principalmente a los pacientes tratados con Simvastatina 80 mg.
Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jun 15;(6)
Por otra parte la evidencia con el uso de estatinas a largo plazo post-IM es que se presenta un beneficio inclusive con LDL normal o levemente alto. Todos los pacientes con Síndrome Coronario Agudo, tanto SCACEST como SCASEST y la Angina Inestable, deben recibir terapia hipolipemiante a largo plazo con estatinas. En el estudio CARE, que evaluó los efectos de Pravastatina (40 mg / día) vrs placebo en 4.159 sobrevivientes de infarto agudo de miocardio con niveles basales de colesterol total <240 mg / dl (media de 209 mg / dl); después de cinco años, la terapia con Pravastatina produjo reducciones significativas en la incidencia combinada de muerte coronaria y IM no fatal (10,2 versus 13,2 por ciento) y la necesidad de revascularización con Intervención coronaria percutánea (PCI) o cirugía de revascularización con Bypass coronario (CABG) (14,1 versus 18,8 por ciento).
Dicho beneficio de las estatinas involucra el mecanismos de los efectos pleiotrópicos que pueden ser importantes en la fase temprana posterior a un Síndrome Coronario Agudo, incluyendo estabilización de la placa, reversión de la disfunción endotelial, disminución de la trombogénesis y reducción del estado inflamatorio. Esto refuerza la hipótesis que las terapias solamente dirigidas a la placa inestable sin intervención de los cambios sistémicos no son óptimas.Los efectos pleiotrópicos de las estatinas pueden producir beneficios también a corto plazo en la circulación coronaria post-SCA, justificando el inicio temprano de la terapia con estatinas durante la hospitalización por un SCA. Cholesterol lowering after an acute coronary syndrome – Uptodate 2012
2. La evidencia de cuales estatinas han demostrado beneficio en SCA:
Estudio PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myo-cardial Infarction 22): Incluyó 4162 pacientes con SCA, Pravastatina 40mg c/d vrs Atorvastatina 80mg c/d, con inicio del tratamiento dentro de los 10 días de la presentación de SCA. El colesterol total < 240 mg/dl o < 200 mg/dl si estaba tomando terapia hipolipemiante de previo; y una media de LDL en 106 mg/dl. El seguimiento fue de 2 años. Los resultados fueron: menor LDL con Atorvastatina (62 vrs 95 mg/dl), reducción con Atorvastatina (22.4 vrs 26.3%) de los puntos duros primarios incluyendo mortalidad total, rehospitalización, revascularización mayor a 30 días y evento cerebrovascular. El beneficio de Atorvastatina fue evidente a los 30 días post aleatorización y fue persistente en el tiempo. Un subgrupo mostró un beneficio de Atorvastatina solamente con un LDL basal mayor o igual a 125 mg/dl.
Estudio MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) : Incluyó 3086 pacientes con SCASEST, Atorvastatina 80mg c/d vrs placebo, iniciado 24 a 96 hr luego de la admisión hospitalaria. Atorvastatina redujo la media de LDL de 124 a 72 mg/dl. El seguimiento fue de 16 semanas, logrando Atorvastatina una reducción (14.8 vrs 17.4% placebo) de los puntos duros primarios (IM no fatal, paro cardiaco con RCP, isquemia sintomática recurrente con rehospitalización)
Estudio A a la Z: El beneficio del uso temprano de estatinas en SCA de los 2 estudios previos no fue reproducido en la fase Z. Los pacientes con SCA fueron asignados a un grupo con terapia intensiva (Sinvastatina 40 mg/d por 1 mes y luego 80 mg/d) vrs terapia conservadora (placebo por 4 meses y luego –sinvastatina 20 mg/d). La terapia agresiva tanto al mes como a los 4 meses presentó reducción de LDL pero no redujo puntos primarios; sin embargo después de 4 meses y hasta el final del estudio la terapia agresiva si logró reducir significativamente los puntos duros primarios (muerte CV, IM, readmisión por SCA y ECV).
La diferencia de los resultados de PROVE IT-TIMI 22 y A to Z, se debe en parte a que Atorvastatina es una estatina más poderosa y además que en el primer estudio se realizó una mayor Intervención Coronaria Percutanea que favorece la estabilización de la placa y previene eventos trombóticos recurrentes.
METANALISIS: Un meta-análisis de ensayos controlados con placebo concluyó que la iniciación temprana de la terapia con estatinas (dentro de los 14 días de un SCA) no redujo muerte, infarto de miocardio o ictus a los 30 días o cuatro meses, pero parece que disminuyó angina inestable a los cuatro meses. Sin embargo, los beneficios se pueden haber minimizado debido a que el meta-análisis excluyó el estudio PROVE IT-TIMI 22, porque se trataba de una comparación de dos diferentes estatinas en lugar de ser controlado con placebo. Sin embargo, Atorvastatina 80 mg / día se asoció con beneficios significativos en comparación con la pravastatina menos potente de 40 mg / día en el PROVE IT-TIMI 22. Por otra parte, la Pravastatina fue utilizado en muchos de los ensayos en el meta-análisis y, como se señaló anteriormente, la Simvastatina se utilizó en el ensayo A a Z (sin demostrar un beneficio con su uso temprano).
El metanalisis demostró que los efectos adversos de este tratamiento son raros, por lo que se sugiere que todos los pacientes con SCA deben utilizar estatinas a largo plazo.
Entre los pacientes que tomaban estatinas previo a la aparición del SCA, los datos observacionales son consistentes con la hipótesis de que la continuación del tratamiento durante la hospitalización se asocia con mejores resultados. Esto es consistente con los datos de PROVE IT-TIMI 22 y MIRACL mostrando beneficio desde el inicio temprano de la terapia con estatinas. No existen datos suficientemente convincentes de que se deba cambiar a Atorvastatina en caso de estar tomando otra estatina previo al SCA.
No está claro si los beneficios observados con la terapia temprana con Atorvastatina 80 mg en pacientes con SCA representan un efecto de clase de la terapia con estatinas de alta intensidad o son específicos de Atorvastatina. Aunque en general es razonable suponer efectos de clase de fármacos como las estatinas, los resultados contrastados de PROVE IT-TIMI 22 y Fase Z de la A a la Z elevan la probabilidad de que los beneficios a corto plazo después de un SCA no se puede ver por igual con todas las estatinas.
Cholesterol lowering after an acute coronary syndrome – Uptodate 2012
3. La trombosis es una complicación poco frecuente pero grave de la implantación del stent en las arterias ateroscleróticas, afectando tanto a pacientes sin o con terapia farmacológica adicional. Los criterios de diagnóstico para la trombosis del stent se han actualizado recientemente y debe ser confirmada por angiografía o histología. Teniendo en cuenta estas limitaciones, la trombosis del stent es una complicación dramática para los pacientes y los médicos a cargo. Las estatinas parecen reducir potencialmente la incidencia de trombosis coronaria del stent en seres humanos.
El estudio ARMYDA-ACS proporciona algunas pruebas de que la terapia con Atorvastatina iniciada 12 horas antes de la Intervención Coronaria Percutánea (PCI) en pacientes con IMSEST está asociada con un beneficio significativo (principalmente una menor tasa de Infarto de Miocardio periprocedimiento definido por elevación de CK-MB) y sin ningún daño aparente. Con base en estos resultados, se recomienda el inicio de Atorvastatina 80 mg / día en el momento del diagnóstico previo a PCI. La terapia con estatinas mejora el pronóstico de los pacientes con enfermedad coronaria estable o inestable tratados médicamente. Prácticamente todos los pacientes sometidos a PCI debe estar en tratamiento con estatinas de manera crónica; sin embargo a estos pacientes no necesariamente se le colocó stent y no aclara el papel de las estatinas en este escenario.
General principles of the use of intracoronary stents – Uptodate 2012
Sin embargo, por otra parte se anota que aún son necesarios más ensayos clínicos aleatorios para confirmar los resultados prometedores de estatinas en prevención de estenosis del stent. Además, el uso de estatinas en pacientes con stents implantados en otras arterias está en gran parte inexplorado. Esta terapia solo ha sido probada en cerdos y está pendiente comprobar en seres humanos.
Por lo tanto, una recomendación clara sobre el uso de las estatinas para prevenir la trombosis del stent no está disponible; por lo que debe ser utilizada con precaución. Los efectos pleiotrópicos anti-ateroscleróticos de las estatinas podrían representar un campo de investigación importante para aclarar su papel fisiopatológico en las complicaciones del stent.
Statins and stent thrombosis. Swiss Med Wkly. 2012;142:w13525
Ante estos datos creo que el uso de estatinas en la fase aguda del SCA no se justifica, pero que sí se ha demostrado cierto beneficio con su uso a largo plazo en estos pacientes; por lo que no hay evidencia de ¨dosis de carga¨ de estatinas como se realiza en los servicios de emergencia pero si se debe egresar al paciente con una estatina potente (la mayor evidencia la tiene atorvastatina). En cuanto a estenosis del stent todavía falta evidencia al respecto pero ante los datos iniciales podría ser considerada en el contexto de un paciente con elevado riesgo cardiovascular.
Hola!
Está justificado el uso de estatinas en la fase aguda de un evento coronario?
Se ha demostrado cada vez que los efectos pleiotrópicos pueden llegar a ser importantes poco después de presentarse un síndrome coronario agudo por mecanismo como estabilización de la placa, la reversión de la disfunción endotelial, disminución de la trombogenicidad y disminución del proceso inflamatorio, ya en sí el síndrome coronario agudo aunque es causado por la ruptura de una placa coronaria inestable que aparece como lesión única culpable cuando se le realiza la angiografía, en realidad los cambios sistémicos como el aumento de los marcadores de inflamación , orientan a un trastorno más generalizado dentro de la circulación coronaria que puede conducir a la inestabilidad de múltiples placas; es así como una terapia propiamente dirigida sólo a la lesión causante puede no ser óptima; es por ello que los efectos pleiotrópicos de las estatinas pueden producir beneficios a corto plazo en la circulación coronaria posterior a un síndrome coronario agudo; de esta manera justificando el inicio temprano de la terapia con estatinas durante la hospitalización de un paciente con síndrome coronario agudo.
Para el 2001 se realizó un estudio observacional , que valoró el efecto de la terapia hipolipemiante sobre la mortalidad temprana luego de un síndrome coronario agudo, ya que para esta fecha no se había publicado un estudio que evaluara realmente la mortalidad a corto plazo, ya que sí se conocía que el tratamiento hipolipemiante si logra reducir mortalidad a largo plazo en pacientes con enfermedad coronaria estable. De esta manera el método fue utilizar datos del estudio GUSTO IIb y del estudio PURSUIT, para comparar todas las causas de mortalidad entre los pacientes con síndrome coronario agudo que fueron dados de alta con agentes reductores de lípidos (n: 3653) con los que no recibieron dicho tratamiento (n: 17 156), los resultados obtenidos en su momento fue que el tratamiento hipolipemiante se asoció con una menor proporción de muertes a los 30 días (17 [0,5%] frente a 179 [1,0%], cociente de riesgo 0,44 [IC 95%: 0,27- 0.73], p= 0,001) ya a los 6 meses (63 [1,7%] frente a 605 [ 3.5%] , 0,48 [0,37-0,63], p<0,0001), de esta manera se observó que el prescribir un agente reductor de lípidos se mantuvo asociado con un riesgo reducido de muerte a los 6 meses ( 0,67 [0.48-0.95], p=0,023); es así como se asoció de forma independiente con una reducción de mortalidad a corto plazo en los pacientes tras un síndrome coronario agudo.
Por otro lado otra publicación realizada en por JAMA en el 2002; donde se evaluó el inicio temprano de estatinas (≤ 7 días) después de un síndrome coronario agudo a los 90 días y los resultados al año, el diseño consistió en el cohorte observacional de la base de datos de 2 estudios clínicos SYMPHONY y 2nd SYMPHONY, de 930 centros clínicos de 37 países, para un total de 12365 pacientes asignados al azar a los que no estaban tomando estatinas y que inciaron tratamiento con estatinas de forma temprana luego del evento coronario agudo n=3952) o los que sobrevivieron más de 5 días después de un síndrome coronario agudo y nunca recibió tratamiento con estatinas (n= 8413).
Los puntos finales fueron la incidencia de muerte a los 90 d, muerte o IAM y de muerte, IAM o isquemia recurrente severa, así como la incidencia de muerte al año del evento.
Respecto a los resultados se vio que la mortalidad no ajustada a los 90 d y al año sugirió un beneficio al inicio temprano con estatinas ( 1.2% para los que usaron estatinas tempranamente vrs 2.1% para los que no usaron estatinas; HR 0,58; IC del 95%: 0.42-0.81; para los primeros 90d. Y de 2,3% para los que iniciaron temprano el uso de estatinas frente al 4,4% para los que no usaron estatinas, HR: 0,52, IC: 95% 0.40-0.68 al cumplir el año del evento.
Pero al realizar el ajuste no hubo diferencias a los 90d o al año entre el grupo que utilizaron estatinas tempranamente y el grupo sin estatinas. Por lo que concluyeron en su momento que no hubo ninguna relación entre el inicio temprano del tratamienot con estatinas y mejores resultados, a pesar de que en el análisis de subgrupos sugieren que los resultados después del inicio temprano con estatinas pueden variar con los niveles de colesterol.
Por otro lado está el estudio Grace, publicado en el 2004, donde evaluaron la asociación entre el tratamiento previo con estatinas y el inicarlas tempranamente en el hospital y la presentación de un nuevo síndrome coronario aguado. Siendo un estudio de Cohorte donde se incluyeron 94 hospitales de 14 países, para un total de 19 537 pacientes con SCA que se incluyeron entre 1999 y 2002, como punto final se estableció muerte, IM dentro del hospital y Stroke.
Como resultados obtuvieron que los pacientes que de previo usaban estatinas y que la continuaron en el hospital tuvieron menos probabilidades de sufrir complicaciones o morir que los pacientes que nunca recibieron estatinas (OR 0,38 [IC 0,56-0,77]; por otro lado los pacientes que de previo no recibían estatinas y que comenzaron el tratamiento en el hospital eran menos propensos a morir que los pacientes que nunca recibieron tratamiento con estatinas ( OR 0,38 [IC 0,30-0,48]) Por que llegó a apoyar la hipótesis de que el tratamiento con estatinas puede modular los procesos fisiopatológicos de forma temprana en pacientes con síndrome coronaria agudo.
Es así como por estudios realizados comparando dosis de terapia estándar contra terapia intensiva con estatinas (pravastatina 40mg vrs atorvastatina 80mg) como por ejemplo en el que incluyeron 4162 pacientes con síndrome coronario agudo, donde los puntos finales fueron muerte por cualquier causa , infarto de miocardio, angina inestable documentada que requiere rehospitalización, revascularización (realizada por los menos 30 días después de la asignación al azar) y evento cerebrovascular, con un seguimiento de 18 a 36 meses ( media de 24 meses); como resultado se obtuvo que al incorporarse el paciente en un programa intensivo de reducción de lípidos en pacientes que sufrieron recientemente un síndrome coronario agudo, llega a proporcionar una mayor protección contra la muerte o eventos cardiovasculares mayores que el utilizar un régimen estándar. Alcanzándose una reducción del 16% en el índice de riesgo a favor de la atorvastatina (p:0.005, 95% (5-26%)) en este caso sí se identificó el criterio de superioridad de un régimen más intensivo de tratamiento con estatinas en pacientes con síndrome coronario.
Por lo que estos datos obtenidos fueron consistentes con los datos que mostraron los estudios PROVE IT-TIMI 22 y el MIRACL
Cuales estatinas han sido estudiadas en este contexto? Cuáles son los beneficios?
Las estatinas estudiadas han sido, atorvastatina a dosis altas ( 80 mg/d) pravastatina y simvastatina
El estudio MIRACL que fue estudio aleatorizado y controlado, buscaba determinar si el inicio temprano del tratamiento con estatinas podría reducir la recurrencia de eventos tempranos (reducción de mortalidad y eventos isquémicos no fatales), en este caso utilizaron atorvastatina 80 mg inciada 24 a 96h después de un síndrome coronario agudo, contra placebo. El punto final primario ocurrió en 228 pacientes (14.8%) en el grupo de atorvastatina y 269 pacientes (17.4%) en el grupo placebo (RR:0,84, 95% de IC: 0,70-1,00, p:0,048) NO hubo diferencia significativa en el riesgo de muerte, infarto de miocardio no fatal o para cardiaco entre el grupo de atorvastatina y el grupo placebo, aunque el grupo de atorvastatina tuvo un menor riesgo de isquemia sintomática con evidencia objetiva que requirió hospitalización de emergencia (6.2% vrs 8.4% RR: 0,74, IC 95% 0.57-0.95, p: 0.02) concluyendo así que el tratamiento hipolipemiante con atorvastatina 80mg/d, logra reducir eventos isquémicos recurrentes en las primeras 16 semanas.
El estudio PROVE IT-TIMI22, evaluó atorvastatina 80mg/d vrs pravastatina 40 mg/dm siendo más eficaz atorvastatina a dosis altas que pravastatina 40, planteando la cuestión de si la terapia se debe cambiar en los pacientes en los que el tratamiento con estatinas era menos intenso, de esta manera el subanálisis en PROVEIT-TIMI22 mostró una reducción significativa en los eventos a los 2 años con atorvastatina en pacientes que no habían recibido tratamiento previo con estatinas (20,6 vrs 25,5%). En contraste, la reducción de los eventos con atorvastatina era mucho más pequeña y no significativa (27,5 frente a 28,9%) en el 25% de los pacientes que habían recibido tratamiento previo con estatinas y que hicieron el cambio. Sin embargo, no hubo diferencia estadística global entre los beneficios de la atorvastatina en estos dos grupos.
Por otro lado el estudio A to Z, donde los pacientes fueron asignados al azar, al tratamiento con estatinas, un grupo simvastatina 40 mg durante un mes, luego 80 mg/d u otro grupo tratado de forma más conservadora que consistía en placebo por 4 meses y luego simvastatina 20 mg/d. Realizado con 4497 pacientes con SCA que presentaban colesterol total ≤250mg/dl , con una media de seguimiento de 721 días. Es importante destacar que en el brazo de la estrategia conservadora, la PCR disminuyó de 20,4 mg/L al inicio a 2,5 mg/L después de un mes ( todavía durante el período de placebo) y se había reducido a 1,8 mg/L después de 8 meses ( 4 meses después de iniciado la simvastatina). Mientras que en el brazo del tratamiento agresivo la concentración de PCR disminuyó a 2,4mg/L después de un mes de simvastatina diariamente 40 mg ( siendo de esta manera no significativamente diferente a lo observado con placebo) y se redujo aún más a 1,5 mg/L después de 8 meses ( siete meses después de iniciado simvastatina 80 mg/d).
Los que llamó la atención en este estudio es que el grupo que recibió terapia de forma más agresiva si presentó disminución en los niveles de LDL, sin embargo no hubo una reducción (índice de riesgo 1,01) en la incidencia del punto final primario (muerte cardiovascular, IM, reingreso por SCA o ictus) que aunque si fueron menos frecuentes no hubo significancia estadística (14,4 frente a 16,7%, HR 0.89, IC del 95%: 0,76-1,04). Del mismo modo la muerte por cualquier causa fueron menos frecuentes en el grupo de estrategia agresiva, pero tampoco alcanzó significancia estadística (5,5 vrs 6,7%, HR 0,79, IC 95%: 0,61-1,02)
Es así como se ha llegado a sugerir el uso de atorvastatina 80 mg/d en pacientes que se encontraban con un régimen de estatina diferente , basado en ,los mejores resultados con atorvastatina 80mg en comparación con pravastatina 40mg en el PROVE IT-TIMI22, y la falta de beneficios de la simvastatina 40mg/d en comparación con placebo en el estudio de l A to Z a pesar de una reducción del 39% en el LDL.
Realmente es una recomendación débil ya que no existen datos convincentes que apoyan directamente los beneficios de cambiar a los pacientes que reciben otra estatina a atorvastatina.
Por otro lado uno de los beneficios es la disminución de la concentración de PCR, con importancia pronóstica en pacientes con enfermedad coronaria, por lo que se ha establecido que el beneficio del tratamiento con estatinas después de un síndrome coronario agudo se puede atribuir en parte a una reducción en la concentración de la PCR, situación encontrada en la fase Z del estudio de la A to Z, en el PROVE IT-TIMI22.
Lo que aún no se sabe es que si la reducción rápida de PCR en el suero contribuye al beneficio de la terapia con estatinas, ya que se ha visto que la PCR directamente promueve la inflamación y la coagulación en lugar de ser simplemente ser un marcador de inflamación. Lo que puede en parte ayudar el uso de la PCR en este contexto es en identificar pacientes con mayor riesgo, lo que le podría garantizar una terapia más agresiva y que el paciente se beneficie de ello.
El uso previo a la implantación de STENT, provee algún beneficio? Disminuye la tasa de reestenosis?
Esto ha sido evaluado en el estudio ARMYDA-ACS que incluyó 171 pacientes con SCACEST, asignándolos al azar 80 mg de atorvastatina 12h antes del procedimiento con una dosis adicional pre-procedimiento de 40 mg o placebo, todos los pacientes recibieron 40 mg e atorvastatina el día posterior; donde el punto final primaria a 30 días fue eventos cardiacos mayores (muerte, infarto o revascularización no planificada) y se vió que ocurrieron significativamente en menor frecuencia en el grupo que usó atorvastatina más temprano ( 5 vrs 17%, OR 0.12, IC 95%: 0,05-0,50). La diferencia se debió casi por completo a una disminución en la incidencia de IM, definido como importante elevación de la CK-MB.
Por otro lado el estudio ARMYDA de 153 pacientes estables que fueron asignados al azar a atorvastatina 40 mg/d o placebo comenzando 7 días antes del procedimiento. Los marcadores cadiacos fueron medidos antes del estudio y a las 8 y 24h después del procedimiento, y se encontró que los pacientes tratados previamente con estatinas tuvieron una incidencia significativamente menor de lesión miocárdica detectada por la elevación en suero de CPK-MB ( 12 vrs 35%) y troponina I (20 vrs 48%)
En el estudio NAPLES II, los pacientes sin tratamiento previo con estatinas fueron asignados al azar a atorvastatina 80 mg o a ningún tratamiento 24h antes del procedimiento; los biomarcadores cardiacos fueron medidos al inicio del estudio y a las 8 y 24h después del procedimiento, el criterio de valoración primaria fue CPK-MB amyor a 3 veces, el cual fue significativamente menor en el grupo de atorvastatina ( 9,5 frente 15,8% OR 0.56, IC 95%: 0.36-0.89)
Por otro lado el administrar estatinas luego de colocación de stent se ha visto que tiene beneficios tanto a corto como a largo plazo:
El PROVE IT-TIMI22: demostrando que el uso de terapia intensiva con atorvastatina 80mg en comparación con la terapia menos intensiva pravastatina 40 mg luego de un cateterismo en pacientes con síndrome coronario agudo, resultó en una tasa más baja combinada de mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio, angina inestable y la revascularización después de 30 días ( 21.5 vrs 26.5%)
En el estudio LIPS de 1677 pacientes con angina estable o inestable o isquemia silente con niveles séricos de colesterol total entre 135 y 270 mg/dl, fueron asignados al azar a fluvastatina (80 mg/d) o placebo después de completar con éxito su primer cateterismo y se colocó un stent en el 56% de las lesiones. Con una media de seguimiento de 3,9 años , la terapia con fluvastatina se asoció con una reducción significativa en los principales eventos cardiacos adversos, que se define como cualquier muerte cardiaca, IM no fatal o un procedimiento de reintervención (21.4 vrs 26,7%). El beneficio se inició al año y medio, siendo independiente de los niveles de colesterol total y se vio en los diabéticos y los que tenían enfermedad multivaso. No hubo pruebas de reestenosis en este estudio, por lo que el beneficio parecía estar relacionado con el sitio del stent y pudo haber sido a las acciones ( tales como estabilización de la placa) en otras partes de la circulación coronaria.
Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators, N Engl J Med. 2004;350(15):1495
Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators JAMA. 2001;285(13):1711
Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to trial. JAMA. 2004;292(11):1307.
Effect of lipid-lowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes: an observational study. Lancet. 2001;357(9262):1063.
Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;287(24):3215.
Effect of intensive statin therapy on clinical outcomes among patients undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndrome. PCI-PROVE IT: A PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) Substudy. J Am Coll Cardiol. 2009;54(24):2290.
1. Está justificado el uso de estatinas en la fase aguda de un evento coronario?
El hecho que justifica el uso de estatinas en la fase aguda de un evento (más que el descenso de LDL el cual se presenta 6 semanas del inicio de éstas) es su efecto pleiotrópico independiente del efecto anti-HMGCoA reductasa. Recordemos que los objetivos o metas fuertes en el tratamiento con estatinas se van viendo al año de iniciar el tratamiento. Para recordar, además de la disminución de colesterol, las estatinas disminuyen activación plaquetaria, disminuyen efecto trombofílico, disminuyen adhesión y migración, tienen efecto antiinflamatorio e inmunomodulador, disminuyen vasoconstricción, mejoran función endotelial, entre otras; razones que pueden llevar a alcanzar a mediano plazo las metas deseadas.
Para ejemplificar con un estudio se puede citar uno en JAMA 2001: Early Statin Treatment Following Acute Myocardial Infarction and 1-year survival. Este fue un estudio prospectivo, <80 años, ptes con primer SCA, en 5528 ptes que recibían estatinas antes o en el evento vs 14071 que no recibieron, y se evaluó el riesgo relativo de mortalidad al año. RR fue de 0.75 para los ptes con estatinas (IC 95%, 0.63-0.89, p=0.001).
Pienso que por esto está justficado.
2. Cuáles estatinas han sido estudiados en este contexto? Cuáles son los beneficios?
Personalmente no encontré ensayos que se hayan hecho en este contexto con Lovastatina, la cual es la que utilizamos normalmente en los servicios de emergencia y por ello esta conducta de dar estatinas en fase aguda específicamente con Lovastatina no estaría 100% justificada. No sabemos si este beneficio es un beneficio de clase (estatinas)
Sí hay evidencia con Atorvastatina, Simvastatina, Pravastatina principalmente.
Un estudio de JAMA 2004, la fase Z del ensayo A a Z, utilizó Simvastatina (estudio comentado por algunos compañeros) donde se concluyó que la utilización temprana de estatinas tiende a llevar a disminución de eventos CV mayores (HR 0.75, 0.6-0.95, p=0.02)
El Estudio ESTABLISH, Circulation 2004, valoró si el Tx temprano con estatinas podía reducir a mediano plazo el volumen de placa aterosclerótica x US. Se tomaron 70 ptes con SCA, a 35 se les dio x 6 meses ATV 20 mg/d, y la placa disminuyó volumen (p<0.0001).
En JAMA 2001, el estudio MIRACL con ATV 80 mg/d, aleatoriazado, doble ciego, 3086 ptes, con SCA, no tuvo diferencias en mortalidad; tuvo diferencia significativa en eventos isquémicos recurrentes en las primeras 16 semanas (tiempo que duró el estudio). No se podría descartar si al año haya diferencias en mortalidad
En J Am Coll Cardiol 2006, Estudio PROVE IT–TIMI 22, con ATV 80mg sobre PRV 40mg, redujo el riesgo de hospitalización por fallo cardiaco después de un SCA
3. El uso previo a implantación de stent provee algún beneficio? Disminuye la tasa de reestenosis?
El estudio ARMYDA-ACS, aleatorizado, utilizando ATV 80mg 12 hrs previo a angioplastía, y 40mg preprocedimiento vs placebo utilizando posteriormente ATV 40 mg/d en todos, 171 ptes con SCASEST.
Se evaluó a los 30 días la incidencia de eventos cardiacos adversos mayores (muerte, IAM, reestenosis). Este objetivo fue significativo a favor del uso de estatinas con aparición en 5% de los ptes con ATV y 17% con placebo (p<0.01), principalmente con reducción de IAM (p< 0.04). En un análisis multivariado, el preTx con ATV confirió reducción del riego en un 88% a los 30 días de eventos adversos mayores (OR 0.12, IC 95% 0.05 a 0.50; p<0.004).
En resumen, considero que las estatinas tanto con su efecto anti HMGCoA reductasa y sus efectos pleiotrópicos tienen evidencia suficiente de evitar eventos CV en los ptes en prevención secundaria. Y en los estudios que pude revisar también se sugiere que el uso de estatinas en forma temprana puede ayudar aún más en conseguir las metas. Hay que recordar como ya mencioné, que los eventos CV suelen empezar a reducirse hasta un año después de iniciar la terapia con estatinas, lo que quiere decir que aquellos estudios que muestran no reducir mortalidad, IAM, etc en menos de 1 año de seguimiento puedan estar sesgados por el tiempo que corre el estudio. Como punto aparte, no sabemos si Lovastatina funciona en reducir eventos en este contexto, la cual se seguirá utilizando hasta que tengamos una mejor opción en los Servicios de Emergencia.
Hola todos:
Creo que todos llegaron a conclusiones similares porque básicamente hay 3 estudios grandes en síndrome coronario agudo: MIRACL, PROVE-IT y el estudio A-Z. Podemos sacar algunas conclusiones al respecto:
1. no todas las estatinas tienen el mismo efecto en el agudo. Vean las diferencias en resultados entre MIRACL y PROVE-IT. En ambos casos se comparan contra placebo y mientras atorvastatina 80 mg muestra resultados beneficiosos, simvastatina no. Aquí habría que preguntarse por qué la diferencia. Será porque la dosis empleada de simvastatina no fue la suficiente? Diferencias en poblaciones y seguimiento? Por otro lado PROVE-IT ayuda a responder un poco esto ya que el comparador no es placebo sino el “gold standard” durante los 90s que fue pravastatina 40 mg. Por lo tanto, una estatina más potente a dosis altas logra al parecer tener efectos pleiotrópicos mayores.
2. Qué implicaciones tiene esto para nuestra práctica diaria? Bueno, lo habitula que hacemos en los servicios de emergencias es dar 40 mg de lovastatina. Esta dosis es menos potente que 40 mg de simvastatin, por lo que sin en A-Z no dio resultados, qué beneficios tendremos con una estatina menos potente? Tampoco es que sea totalmente inocuo por el riesgo de interacciones y elevación de CPK que podría llegar a confundir con la evolución del SCA.
3. En relación a lo comentado con el uso de stents, no hay muchos estudios al respecto, pero los pocos estudios al parecer sí indican un beneficio. En estos momentos están corriendo algunos ensayos clínicos controlados utilizando dosis de carga de estatinas cuyos resultados estarán en los próximos años. Por el momento, no tenemos datos concluyentes y por lo tanto dar estatinas previo a la colocación de stents no está dentro de las recomendaciones nivel I. Recuerden que incluso existe la teoría de que puede ser deletéreo y en algún momento se argumentó que algunas estatinas no permiten la formación del principio activo del clopidrogel, demostrado in vitro con la atorvastatina, sin embargo, este efecto no ha sido demostrado clínicamente. Por lo tanto, tenemos que esperar más evidencia para ver dosis de carga reducen la restenosis del stent.
4. No queda la menor duda del beneficio de las estatinas en prevención secundaria. La duda principal está en relación a qué tan rápido iniciarlo y a qué tipos de pacientes.
Saludos a todos
Chen
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