miércoles, 11 de julio de 2012
Caso controversial visto recientemente
Hola todos: con base en lo revisado hasta ahora en prevención primaria, les planteo el siguiente caso que vi con Heylin hace unas semanas en la consulta.
Masculino de 20 años de edad portador de hipercolesterolemia familiar heterocigota. En tratamiento con rosuvastatina 40 mg por día desde hace unos 3 años. En el año 2010 se le realizó un grosor íntima media (IMT) que estaba en 0.5 mm y éste se repitió en el 2012 y muestra 0.6 mm. Su perfil de lípidos actual muestra colesterol total 382 mg/dl, triglicéridos 252 mg/dl, HDL 35 mg/dl, LDL 296 mg/dl.
Preguntas:
1. Cuál es la meta de LDL en este paciente?
2. Justifica en estos momentos agregar otros fármacos hipolipemiantes?
3. Qué otras terapias podemos agregar o están en desarrollo para este grupo de pacientes?
Respuesta para el próximo domingo 15 de julio.
Saludos
Chen
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22 comentarios:
Hipercolesterolemia familiar heterocigota afecta 1 de 500 personas en USA, estos ptes tienen alrededor de 4 veces más riesgo de muerte por enf arterial coronaria en las edades de 20 a 74 años comparado con población normal, sin tratamiento alrededor de 50-75% de hombres con hipercolesterolemia familiar tendrá un infarto de miocardio antes de los 60 años
Por lo tanto no se pueden considerar ptes de bajo riesgo y el tratamiento debe ser más agresivo
Sin embargo muchos de estos ptes a pesar de dosis recomendadas de estatinas no llegan a la meta de LDL, y el problema es que no está claro si agregar 1 o 2 medicamentos más disminuyen eventos cardiovasculares
En el caso de los ptes con hipercolesterolemia familiar heterocigoto no encontré niveles meta de LDL, en las guías de manejo del NICE en Inglaterra recomiendan disminuir en un 50% los niveles de LDL iniciales, pero no especifican metas, si utilizamos las otras guías en este pte los niveles de LDL serian menores de 160mg/dl, pero no lo podemos considerar como un pte de bajo riesgo por lo que no sería adecuado utilizar este parámetro, otro problema es que por lo general este tipo de ptes no alcanzan las metas con monoterapia y agregar otros medicamentos no ha mostrado disminución de eventos mayores de manera importante, y en el caso de este pte aunque aumento el grosor de intima media todavía se encuentra en rangos normales y como discutimos en ENHANCE agregar exetimibe para disminuir solo LDL y quedarnos tranquilos por los niveles no parece tener mayor beneficio
Diferentes estudios con terapias combinadas como uso de estatinas con secuestradores de ácidos biliares han demostrado disminución de LDL de manera más importante en la terapia combinada vs cada uno por separado, en un estudio que utilizo colestiramina vs simvastatina vs su combinación mostro disminución de 30% vs 43% vs 54% en cada grupo, cambios similares también se vieron con uso de pravastatina mas colestiramina, otros estudios utilizando lovastatina mas colestipol encontró reducciones de LDL de un 34%
En la combinación de estatinas y fibratos se han demostrado disminución de un 37% de LDL en la terapia combinada
Y ya habíamos analizado la combinación de estatinas y exetimibe.
Considero que con la evidencia que tenemos por el momento agregar otro medicamento en este pte con dosis máximas de estatinas no llegaría a obtener las metas teóricas para ptes de alto riesgo, aumentaría riesgo de efectos secundarios de la combinación de hipolipemiantes y no hay evidencia clara de disminución de eventos mayores por lo que no me parece beneficioso por el momento.
En este pte en especifico se podría considerar que es una hipercolesterolemia resistente a tx, que algunos han definido de manera arbitraria (aunque toman los niveles de LDL aprobados para aféresis) como el pte con dosis optima de hipolipemiante y niveles de LDL mayores de 250 mg/dl en ptes sin enf cardiovascular o mayores de 200 mg/dl en ptes con enf cardiovascular, esto después de que el pte ha modificado estilo de vida
Vamos analizar algunas terapias un poco extremas y la evidencia que existe de estas
Aféresis de LDL: algunos ptes de muy alto riesgo para Enf cardiovascular que no alcanza la meta de LDL con dosis máximas de estatinas, la FDA aprobó la aféresis, algunos de los candidatos de esta terapia son: pte con enf arterial coronaria y niveles de LDL mayores de 200 mg/dl después de tx, o aquellos ptes sin evidencia de enf arterial pero con alto riesgo y niveles de LDL mayores de 300 mg/dl a pesar de cambios en la dieta y tx farmacológico, que además tiene familiar en primer grado con enf arterial coronaria prematura y otro factor de riesgo adicional como HDL bajo
La aféresis remueve las lipoproteínas que contienen apo- B (LDL,VLDL, lipoproteína (a)), el procedimiento se realiza de manera semanal o 2 veces por semana, dependiendo de niveles de LDL, el problema es su alto costo ( en USA va de 3 a 4 mil dólares por sesión!)
Los niveles de LDL disminuyen de manera aguda entre un 50-76%, a los 6 meses se ha visto diminución de un 30% y a los 18 meses de un 38%, esto en ausencia de estatinas
Los ptes con niveles mayores de LDL obtienen los mejores resultados, el rango de regreso a niveles basales de LDL van de 4 días a 4 semanas
Como efectos secundarios están: hipotensión, anemia, flushing y cefalea
RESULTADOS: no hay estudios que demuestren mejoría significativa en sobrevida con aféresis, algunos estudios con muchas limitaciones (uso suboptimo de estatinas, numero peq de ptes, entre otros) han sugerido beneficio en eventos como infarto agudo de miocardio
En un estudio observacional con 130 ptes con hipercolesterolemia familiar heterocigota a los que se les dio estatina mas aféresis (43 ptes) o solo estatinas (87 ptes), se encontró una disminución de tasa de eventos coronarios totales (IAM no fatal, angioplastia, bypass coronario, y muerte por enf cardiovascular)en el grupo con aféresis (10 vs 36%) a los 6 años de seguimiento
Hay al menos 8 estudios que evalúan parámetros angiograficos que evalúan uso de aféresis en revertir o atrasar progresión de ateroesclerosis, la mayoría de los ptes en estos estudios tienen hipercolesterolemia familiar heterocigota. Seis de estos estudios son observacionales y no muestran evidencia convincente de regresión, en otros 2 a los cuales se randomizo aféresis mas tx hipolipemiante o solo tx no mostro diferencias angiograficos entre los grupos
En el "Familial Hypercholesterolemia Regression Study" a los que se les asigno a 39 ptes con hipercolesterolemia familiar heterocigota con enf coronaria a tx con aféresis bisemanal mas sinvastatina (40 mg/dia) vs sinvastatina mas colestipol ( 20g/dia), a los que se les realizo angiografía al inicio y a los 2 años no mostro diferencias significativas en el diámetro luminal entre ambos, pero algunos marcadores secundarios angiograficos presentaron mejores resultados en grupo solo con tx oral
En el LDL-Apheresis Atherosclerosis Regression Study (LAARS) a los que se randomizo a 42 ptes con hipercolesterolemia severa (31 ptes con hipercolesterolemia familiar heterocigota) y ateroesclerosis coronaria a aféresis bisemanal mas sinvastatina vs sinvastatina sola, a los 2 años hubo una reducción de LDL de 63% en los ptes con aféresis y de 47% en el grupo con simvastatina sola, sin embargo no hubo diferencias con respecto a angiografías, si se demostró mejoría en perfusión regional miocardio en los ptes con aféresis
Sin embargo considero que por el costo del procedimiento y por los resultados poco claros no parece ser la solución para este tipo de ptes
El National Lipid Associated Expert Panel en referencia a ptes con hipercolesterolemia familiar opina que los posibles indicaciones para aféresis son para ptes que después de 6 meses de tx a dosis máximas de estatinas tienen los siguientes niveles:
-Hipercolesterolemia homocigota: LDL mayor o igual a 300 mg/dl o colesterol no HDL mayor a 330 mg/dl
-Hipercolesterolemia heterocigota: LDL mayor o igual a 300 mg/dl o colesterol no HDL mayor a 330 mg/dl con 0-1 factor de riesgo
Este sería el caso del pte, en el cual el LDL no llega a 300 por lo que no sería candidato
- Hipercolesterolemia heterocigota: LDL mayor o igual a 200 mg/dl o colesterol no HDL mayor a 230 mg/dl y más de 2 factores de riesgo
- Hipercolesterolemia heterocigota: LDL mayor o igual a 160 mg/dl o colesterol no HDL mayor a 190 mg/dl y enf cardiovascular o DM
BYPASS ILEAL PARCIAL: su eficacia se valoro en el POSCH trial, estudio que consistió en una población de 838 ptes, con edad promedio de 51 años que habían sobrevivido a primer IAM, con seguimiento promedio de 9,7 años, los resultados comparados con control fueron los siguientes:
Reducción de 23% de colesterol total ( 181 vs 236 mg/dl)
reducción de 38% de LDL
Reducción no significativa de mortalidad total y mortalidad por enf cardiovascular
reducción significativa de 35% en puntos combinados de muerte por enf arterial coronaria y IAM no fatal
Al comparar arteriograma coronaria al inicio a los 3,5,7 y 10 años mostro menos progresión de enfermedad en el grupo operado
Estos beneficios persistieron por 5 años después del estudio( total de seguimiento de 14 años)con reducciones significativas en mortalidad cardiovascular y mortalidad total, IAM no fatal, incidencia de cateterismo y enf arterial periférica
A pesar de estos resultados todavía es muy prematuro su recomendación y hacen falta más evidencia, no es una terapia recomendada en ninguna guía
TRANSPLANTE HIGADO: procedimiento que se ha utilizado en hipercolesterolemia homocigota para dar receptores de LDL funcionales que estos ptes no tienen
Múltiples reportes de casos en niños tan jóvenes como 5 años han demostrado normalización de LDL a los 5 días post trasplante
Algunos lo recomiendan para aquellos ptes Homocigotas que no se controlan con dosis máximas de estatinas y con aféresis que no logra controlar los LDL
Sin embargo en los ptes Heterocigotas como este ptes no es una terapia recomendad
OTRAS terapias:
MIPOMERSEN: oligonucleotido antisentido complementario a la región que codifica apo B en el ARN M, al unirse al ARN mensajero inhibe la producción de apo B
Se utiliza 1 vez por semana vía subcutánea, algunos estudios son los siguientes:
Estudio randomizado de 36 adultos con dislipidemia, mipomersen redujo apo B de un 13-50% y niveles de LDL de un 4-44% de manera dosis dependiente, a dosis mayores esta reducción fue estadísticamente significativa al comparar con placebo
En otro estudio con 51 ptes con hipercolesterolemia homocigota que estaban tratados con dosis máximas de estatinas, el mipomersen redujo LDL en un 25% aproximadamente
En un estudio con escalamiento de dosis en 74 ptes con hiperlipidemia que tenían tx con estatinas, mipomersen disminuyo significativamente los niveles de LDL entre un 21-52% comparado con placebo a las 5 semanas
En otro estudio con 33 ptes que eran intolerantes a las estatinas con alto riesgo para enf cardiovascular, a los cuales se randomizo a mipomersen o placebo, después de 26 semanas se observo una reducción de 47% de LDL en el grupo tx. Los efectos adversos más frecuentes fueron síntomas tipo resfrió y reacciones en sitio de punción, niveles de transaminasas mayores a 3 veces lo normal se observaron en un 33% de los ptes con mipomersen
Pareciera un tx que podría ayudar a estos casos, sin embargo llama la atención el alto porcentaje de ptes con elevación de transaminasas, por lo que hay que esperar para ver si esto tendrá mas repercusión a nivel hepático
Hay otras terapias como la terapia genética que se han probado en animales y pocos estudios en humanos como son anticuerpo monoclonal PCSK9, que la PCSK9 es una proteasa serina que lleva a la degradación de receptores de LDL y produce aumentos de LDL
Este anticuerpo produjo disminución de LDL de UN 64% en un estudio fase 3 en voluntarios con hipercolesterolemia de tipo familiar o no familiar, algunos ptes estaban tomando atorvastatina
En otro estudio fase 2 con 77 ptes con hipercolesterolemia familiar heterocigota con niveles de LDL 100 mg/dl o mayores con dosis altas de estatinas potentes (rosuvastatina, simvastatina, atorvastatina), los ptes se les randomizo a dosis de 150, 200 o 300 mg, cada 4 semanas o 150 mg cada 2 semanas vs placebo. A las 12 semanas hubo una disminución de LDL desde la base de 28.9, 31.5, 42.5, y 67.9 en los ptes tratados comparado con 10.6 en grupo placebo
En otro estudio fase 2 con 183 ptes con hipercolesterolemia con LDL mayor a 100 mg/dl con dosis estables de atorvastatina (10, 20, 40 mg) por más de 6 semanas, se encontró al igual que en el estudio previo una respuesta dosis dependiente, con una reducción máxima de 72% en el grupo tx 150 mg cada 2 semanas, se vio resultados positivos en todos los grupos de ptes
Al igual que otros medicamentos por el momento solo se ha demostrado disminución en marcadores secundarios y no en eventos duros, falta más resultados para ver si es tan efectivo como parece
Como todo en medicina es mas difícil de lo que parece, en la teoría es muy sencillo en la práctica clínica se complica!! Espero que alguno encuentre una mejor opción para este pte
1.El caso corresponde a un paciente joven al final del segundo decenio de vida y portador de Hipercolesterolemia Familiar Heterocigota , en quien nos planteamos la meta de LDL según Prevención Primaria.
La HF heterocigota es causada por un alelo mutante del LDL-R, con herencia Autosómica Codominante y ocurre en 1/500 personas. Es uno de los trastornos monogénicos más comunes en la población, con alta penetrancia (>90%), donde un progenitor y 50% de los hermanos presentan hipercolesterolemia. El aumento de LDL está presente desde el nacimiento, pero no se detecta hasta la adultez.
La Bioquímica: LDLc entre 200-400 mg/dl y Triglicéridos normales.
Existe AHF (+) de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica prematura en una rama de la familia, con predominio en hombres. Se suele descubrir por presencia de: xantomas tendinosos o el desarrollo prematuro de cardiopatía ateroesclerótica coronaria sintomática. Es común la presencia de Arco corneal y Xantomas tendinosos ( 75% de los pacientes) en el dorso de las manos, codos, rodillas, y sobre todo en los tendones de Aquiles.
La ECV Ateroesclerótica tiene un comienzo variable y depende del efecto molecular y de los factores de riesgo cardiaco concomitantes.
El 50% de los Hombres presentan eventos coronarios antes de los 55 años y las Mujeres presentan cardiopatía coronaria a edad más avanzada que los hombres pero en mayor frecuencia que la población femenina normal.
No existe una prueba diagnóstica definitiva, ya que la biopsia cutánea no es diagnóstica porque los fibroblastos alterados presentan una importante superposición con los normales. En este caso el diagnóstico clínico es importante.
La meta en este paciente es un LDL < 110 mg/dl, por lo que su actual LDL en 296 mg/dl a pesar del tratamiento con una estatina potente a altas dosis (Rosuvastatina 40 mg/dia), representa un control inadecuado.
2. El tratamiento de la HF heterocigota inicia con una dieta baja en colesterol e hipograsa y cambios de estilos de vida saludables. Casi todos los pacientes necesitan además terapia con fármacos liporreductores debido a que el riesgo cardiovascular es muy alto a pesar de no tener otros factores de riesgo y ser pacientes muy jóvenes, ya que presentan una ateroesclerosis acelerada y la incidencia de eventos coronarios es mucho mayor que la población con hipercolesterolemia de origen no familiar.
Las Estatinas son la primera línea farmacológica. Los Inhibidores de HMG-CoA son más eficaces en la forma heterocigota e inducen la regulación con incremento del alelo del receptor de LDL normal en el hígado.
Un Metanálisis con Estatinas en Hipercolesterolemia Familiar indicó una reducción de LDL en 32%, un aumento de HDL de 3.4% y sin efecto en triglicéridos.
El tratamiento Farmacológico está indicado en niños mayores de 10 años con:
LDL > 130 con DM
LDL > 160 con AHF(+) de EAC
LDL > 190 sin AHF
El tratamiento Farmacológico en Adultos se indica en:
- LDL 160 – 189 mg/dl: considerar después de cambios de estilos de vida
- LDL > 190 mg/dl: se recomienda iniciar inmediatamente
Frecuentemente se requiere una terapia combinada de Estatina con otro hipolipemiante para intentar lograr cifras de LDL metas.
Combinación de Estatina + Inhibidor de la Absorción de Colesterol: logra una reducción de LDL 20% y se puede agregar una tercera droga como Niacina para tratar de mejorar resultados.
También se puede realizar la combinación de Estatina con un Secuestrador de acido biliar o con Acido nicotínico.
En cuanto a los estudios de grosor íntima media (IMT) en el paciente estaba en 0.5 mm hace 2 años y muestra actualmente 0.6 mm, que aunque se encuentra aún < 0.9mm implica un aumento de 0.1mm en este lapso. Un meta-análisis de ocho estudios de IMT dio como resultado que un aumento de 0,10 mm se asoció con un riesgo relativo de 1,15 (IC 95% 1.12-1.17) para infarto de miocardio y de 1.18 (IC 95% 1.16 a 1.21) para evento cerebrovascular después del ajuste por edad y sexo. Overview of the possible risk factors for cardiovascular disease. Uptodate 2012
En el caso del paciente en discusión Sí se justifica en estos momentos agregar otros fármacos hipolipemiantes, debido a que no se ha logrado aproximar a la meta de LDL y el aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular que se evidenció con el estudio de IMT.
3. En general existe poca eficacia del tratamiento farmacológico en Hipercolesterolemia Familiar. Del 20 a 40% de pacientes logran las metas de LDL solo con fármacos e invariablemente requieren un tratamiento Liporreductor adicional.
Un paciente puede clasificarse como Hipercolesterolemia Resistente a los Medicamentos si está con terapia hipolipemiante óptima y tiene un LDL> 250 mg / dL sin enfermedad cardiovascular , o un LDL > 200 mg / dl en presencia de enfermedad cardiovascular establecida. Treatment of drug-resistant hypercholesterolemia. Uptodate 2012
Como terapia adicional para este grupo de pacientes tenemos fármacos en estudio como el Mipomersen y otras terapias No farmacológicas que reducen los niveles de colesterol sérico.
Mipomersen:
Inhibidor de la síntesis de la Apolipoproteína B-100 (mayor componente estructural de LDL), generalmente administrada subcutáneo.
Reducción LDL en 25% y aumento de HDL en 15% en HF Homocigota (estudios con 200 mg sc semanal).
Los efectos secundarios más comunes fueron síntomas similares a gripe y las reacciones en el sitio de inyección. Aumentos persistentes de las transaminasas hepáticas ≥ 3 veces el límite superior de lo normal se observaron en el 33% de los pacientes.
Terapia Génica: (en fases de estudio)
1. Anticuerpo Monoclonal para PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin kexin 9). La PCSK9 es una serina proteasa que conduce a la degradación de los receptores de LDL y el aumento de niveles de colesterol LDL
2. Anticuerpo removedor de Resistina: La resistina incrementa la expresión de PCSK9, produciendo un down regulation de receptores de LDL
Aféresis de LDL:
Cuando la farmacoterapia es ineficaz se trata con Aféresis de LDL. Consiste en el retiro selectivo de LDL de la circulación y presenta una reducción de LDL 40 a 60%. La Aféresis se debe postergar hasta los cinco años de edad excepto que haya indicios de Enfermedad Vascular Ateroesclerótica.
Las Ventajas de la Aféresis de LDL:
- Puede favorecer la regresión de Xantomas
- Enlentece el avance de la Ateroesclerosis
Desventaja: efecto rebote
Trasplante Hepático:
Puede ser eficaz por la capacidad del Hígado por medio de sus LDL-R de retirar la LDL de la circulación.
Recomendado en HF Homocigota o en pacientes en que la Aferesis de LDL no logra controlar la progresión de la enfermedad coronaria.
La desventaja es la inmunosupresión y falta de donadores.
By Pass Ileal y la Derivación Porto-Cava no debe utilizarse salvo en circunstancias excepcionales
En el caso concreto del paciente, yo propongo que primero se optimice el tratamiento farmacológico con un Inhibidor de Absorción de Colesterol e inclusive se puede pensar en una tercera droga como Niacina. Si persiste como Resistente a Drogas definitivamente el paso siguiente seria Aferesis de LDL y en último caso si se evidencia progresión de la coronariopatia sería candidato a Transplante Hepático.
•Nemati M: Optimal management of familial hypercholesterolemia: treatment and management strategies. Vascular Health and Risk Management vol 6: 1079–1088, 2010
•Melmed S, Polonsky K, Reed L: Williams of Endocrinology, 12th edition:1654 -1656, 2011
•Fauci A, Braunwald E, Kasper D, Hauser S, Longo D, Jameson J, Loscalzo J: Harrison: Medicina Interna, 17 ed: 2217-2220, 2009
Las dislipidemias primarias se asocian a un aumento de la producción o a una disminución del aclaramiento de las lipoproteínas, lo cual puede deberse a una alteración de la lipoproteína por si misma o al receptor.
La prevalencia de dislipidemia varía con la población estudiada. La incidencia es mayor en pacientes con enfermedad arterial coronaria prematura, la cual se define como aquella que ocurre antes de los 55 a 60 años de edad en hombres y antes de los 65 años en mujeres. En este contexto la prevalencia de la dislipidemia es tan alta como del 75-85% comparada con aproximadamente 40-48% de los controles sin EAC (enfermedad arterial coronaria).
Menos comúnmente estos desordenes son monogénicos, el síndrome clínico familiar de hipercolesterolemia es la causa principal, usualmente de herencia dominante en defectos del catabolismo de LDL.
Los determinantes del riesgo cardiovascular se determinan tanto por la concentración de LDL y por los otros factores de riesgo cardiovascular tradicionales.
En el presente, se debe iniciar como régimen altas dosis de atorvastatina, rosuvastatina o simvastatina, ya que son más efectivas que otras estatinas como monoterapia.
En un estudio de 325 pacientes con hipercolesterolemia familiar, se les asigno de manera randomizada altas dosis de atorvastatina (80mg/d) o una dosis convencional de simvastatina (40mg/d) por dos años. Altas dosis de atorvastatina produjeron una mayor disminución de LDL (308 a 149 mg/dl) que la dosis convencional de simvastatina (321 a 185 mg/dl). Las altas dosis de atorvastatina también produjeron una significativa reducción en el grosor de la intima de la carótida.
El rol de terapia adicional como ezetimibe, neomicina o probucol no ha sido establecido. Estos fármacos producen más reducción en los niveles de LDL, pero no hay estudios que demuestren resultados clínicos o secundarios en pacientes que ya toman altas dosis de estatinas.
Este punto se demostró en el estudio ENHANCE con 720 pacientes adultos con HF heterocigota, en los cuales se les asigno aleatoriamente simvastatina (80mg/d) con o sin ezetimibe (10mg/d). Las disminuciones de LDL fueron significativamente mayores en los pacientes tratados con terapia combinada, pero no hubo diferencia estadísticamente significativa en el grosor de la media-intima de la carótida.
La Asociación Americana de Pediatría recomienda la terapia en niños a partir de los ocho años, tradicionalmente se utilizan secuestradores de los ácidos biliares y terapia dietética, sin embargo el uso de ambas medidas tiene un efecto modesto y la adherencia a largo plazo es pobre.
La terapia a corto plazo con simvastatina puede reducir la disfunción endotelial en niños heterocigotos. Dos años de pravastatina producen regresión en el grosor de la intima-media de las carótidas.
Pacientes con cambios de estilos de vida y con dosis óptimas de estatinas que no alcanzan las metas de LDL se definen como hipercolesterolemia resistentes, un paciente se considera resistente si el
nivel de LDL es mayor a 250mg/dl sin enfermedad cardiovascular o mayor a 200mg/dl en la presencia de enfermedad cardiovascular establecida.
Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigotos o heterocigotos que son refractarios a la terapia estándar, han sido tratados con una variedad de regímenes, los cuales incluyen bypass ileal, anastomosis porto-cava, trasplante hepático, aféresis de LDL, y hay algunos estudios piloto sobre la terapia génica.
Aféresis de LDL: Posibles candidatos incluyen aquellos con enfermedad arterial coronaria y niveles de LDL mayores a 200mg/dl luego de terapia estándar, aquellos sin EAC pero que son de alto riesgo y tienen LDL mayor a 300mg/dl luego de intervención dietética y farmacológica, que además tienen parientes de primer grado con EAC y la presencia de factores de riesgo adicional como HDL bajo o aumento de lipoproteína (a). Este procedimiento se refiere a la remoción extracorpórea de lipoproteínas que contienen apo B, incluidas LDL, lipoproteína (a) y VLDL. Hay múltiples métodos de aféresis, incluidos la absorción con celulosa dextran sulfato, precipitación inducida por heparina, inmunoadsorcion y la doble filtración. El procedimiento se realiza semanalmente o cada 2 semanas, se determina por la tasa en que los niveles de LDL regresan a su basal luego de la terapia. Esta técnica disminuye los niveles de LDL de 50-76%, pacientes con niveles mas altos tienen mayor respuesta a la terapia. El tiempo promedio de regreso a los niveles basales de LDL es de 3 a 4 semanas. Los efectos adversos mas frecuentes son hipotensión, anemia, náusea, flushing, y cefalea. La gran mayoría de los pacientes necesitan la realización de una fistula arterio-venosa. Algunos estudios pequeños han mostrado beneficios como disminución en IAM no fatal, y muerte por enfermedad coronaria.
El estudio regresión en hipercolesterolemia familiar asigno aleatorizadamente a 39 pacientes con HF heterocigota y EAC a aféresis bisemanal más simvastatina (40mg/d) o la misma dosis de simvastatina mas colestipol (20g/d). Se realizó una angiografía a los dos años y no mostro diferencia en el diámetro luminal , resultados similares se encontraron en el estudio LAARS (LDL Apheresis Atherosclerosis Regression Study), sin embargo si notaron una mejora en la perfusión miocárdica regional en los pacientes tratados con aféresis. El ATP III no discute acerca de la aféresis de LDL, y las guías del 2011 de The 2011 European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society Guideline for the management of dyslipidaemias, no recomienda específicamente la aféresis.
Bypass ileal parcial: Su eficacia se evaluó en el estudio POSH, de 838 pacientes con una media de 51 años, que sobrevivieron a su primer IAM, se logro una disminución del 23% del colesterol total, una reducción del 38% de LDL, una reducción no significativa en la mortalidad y en la mortalidad debido a enfermedad coronaria y una disminución en la progresión de la enfermedad ateromatosa en las arterias coronarias. El efecto adverso mas frecuente fue la diarrea.
Trasplante hepático: Se ha utilizado en HF homocigota, para proveer receptores hepáticos funcionales de LDL, múltiples casos reporte de niños a edades de hasta 5 años han demostrado que el trasplante lleva a la normalización de LDL que se observa incluso a los 5 días post trasplante.
nivel de LDL es mayor a 250mg/dl sin enfermedad cardiovascular o mayor a 200mg/dl en la presencia de enfermedad cardiovascular establecida.
Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigotos o heterocigotos que son refractarios a la terapia estándar, han sido tratados con una variedad de regímenes, los cuales incluyen bypass ileal, anastomosis porto-cava, trasplante hepático, aféresis de LDL, y hay algunos estudios piloto sobre la terapia génica.
Aféresis de LDL: Posibles candidatos incluyen aquellos con enfermedad arterial coronaria y niveles de LDL mayores a 200mg/dl luego de terapia estándar, aquellos sin EAC pero que son de alto riesgo y tienen LDL mayor a 300mg/dl luego de intervención dietética y farmacológica, que además tienen parientes de primer grado con EAC y la presencia de factores de riesgo adicional como HDL bajo o aumento de lipoproteína (a). Este procedimiento se refiere a la remoción extracorpórea de lipoproteínas que contienen apo B, incluidas LDL, lipoproteína (a) y VLDL. Hay múltiples métodos de aféresis, incluidos la absorción con celulosa dextran sulfato, precipitación inducida por heparina, inmunoadsorcion y la doble filtración. El procedimiento se realiza semanalmente o cada 2 semanas, se determina por la tasa en que los niveles de LDL regresan a su basal luego de la terapia. Esta técnica disminuye los niveles de LDL de 50-76%, pacientes con niveles mas altos tienen mayor respuesta a la terapia. El tiempo promedio de regreso a los niveles basales de LDL es de 3 a 4 semanas. Los efectos adversos mas frecuentes son hipotensión, anemia, náusea, flushing, y cefalea. La gran mayoría de los pacientes necesitan la realización de una fistula arterio-venosa. Algunos estudios pequeños han mostrado beneficios como disminución en IAM no fatal, y muerte por enfermedad coronaria.
El estudio regresión en hipercolesterolemia familiar asigno aleatorizadamente a 39 pacientes con HF heterocigota y EAC a aféresis bisemanal más simvastatina (40mg/d) o la misma dosis de simvastatina mas colestipol (20g/d). Se realizó una angiografía a los dos años y no mostro diferencia en el diámetro luminal , resultados similares se encontraron en el estudio LAARS (LDL Apheresis Atherosclerosis Regression Study), sin embargo si notaron una mejora en la perfusión miocárdica regional en los pacientes tratados con aféresis. El ATP III no discute acerca de la aféresis de LDL, y las guías del 2011 de The 2011 European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society Guideline for the management of dyslipidaemias, no recomienda específicamente la aféresis.
Bypass ileal parcial: Su eficacia se evaluó en el estudio POSH, de 838 pacientes con una media de 51 años, que sobrevivieron a su primer IAM, se logro una disminución del 23% del colesterol total, una reducción del 38% de LDL, una reducción no significativa en la mortalidad y en la mortalidad debido a enfermedad coronaria y una disminución en la progresión de la enfermedad ateromatosa en las arterias coronarias. El efecto adverso mas frecuente fue la diarrea.
Trasplante hepático: Se ha utilizado en HF homocigota, para proveer receptores hepáticos funcionales de LDL, múltiples casos reporte de niños a edades de hasta 5 años han demostrado que el trasplante lleva a la normalización de LDL que se observa incluso a los 5 días post trasplante.
Shunt porto-cava: En reportes de casos luego de los 5 meses, se ha demostrado reducción de los niveles plasmáticos de LDL en un 39%, El mecanismo no está bien entendido, potenciales complicaciones incluyen encefalopatía hepática e hipertensión pulmonar.
Terapias medicas en investigación incluyen: Administración de L- arginina, la cual se convierte a ON, por la ON sintetasa, la cual en estudios en ratones previene la formación de xantomas y reduce la aterosclerosis en estos animales alimentados con una dieta alta en colesterol.
Proteínas transferidoras de triglicéridos microsomales, que transfieren TG a las apolipoproteínas B para el ensamblaje de VLDL en el hígado, en un estudio de 6 pacientes con HF homocigotos la terapia previamente mencionada, disminuyo los niveles de LDL por 51% y las apolipoproteínas por 56%. Sin embargo hubo efectos secundarios como aumento en los niveles de aminotransferasas y acumulación grasa hepática.
Para las mujeres fértiles con hipercolesterolemia familiar merecen especial atención incluido el potencial de embarazo mientras se tome la terapia con estatinas, el riesgo de embarazo si ya existe enfermedad arterial coronaria avanzada o estenosis aortica, y el uso de hipolipemiantes durante la lactancia.
Las recomendaciones del 2008 hechas por United Kingdom National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) Clinical Guidelines and Evidence Review for Familial Hypercholesterolemia.
Las mujeres en terapia con estatinas que planean el embarazo deben suspender la terapia 3 meses antes de la concepción.
Incluso el uso de anticonceptivos orales hay un riesgo incrementado de trombosis y aumento en los lípidos.
En homocigotos es de particular importancia determinar el riesgo de enfermedad arterial coronaria y estenosis aortica debe realizarse antes de la concepción.
Las mediciones de colesterol no deben realizarse durante el embarazo puesto que no esta indicado el uso de terapia.
No hay contraindicaciones durante la lactancia pero no deben usarse terapias hipolipemiantes con la excepción de resinas.
Hipercolesterolemia familiar heterocigota.
Me llamo la atención en caso de la Hipercolesterolemia familiar heterocigota que existe una diferencian en la progresión del grosor de la intima media. El EIM combinado de todos los segmentos carotídeos aumenta con la edad, desde 0,53±0,03mm a los 14 años hasta 0,77±0,12mm a los 70 años en las personas normales. En caso de hipercolesterolemia familiar el aumento del EIM combinado es aún mayor, desde 0,55±0,05mm a los 14 años hasta 0,86±0,18mm a los 50 años.
Metas de tratamiento:
La recomendación de las metas de tratamiento es una disminución del LDL-c hasta 50% menor que los niveles basales.
Otras terapias:
- Ezetimibe: La aplicación de este tratamiento alcanzó una reducción del 15 y 20% del LDL. No obstante, en el 2008; ENHANCE(Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2008;358:1431–43); se documentó el hecho de la reducción sin documentar diversiones en la íntima media coronaria. La efectividad potencial del ezetimibe se demuestra en un reciente análisis, en el cual se documenta reducción significativa del colesterol ldl y otros vio marcadores asociados con enfermedad cardiovascular en hipercolesterolemia familiar.(Avellone, 2010). La recomendación de los expertos están que no han demostrado beneficio clínico, tomando en cuenta su seguridad y tolerabilidad, lo razonable sería incluirlo.
- Secuestradores de los acidos biliare: se asocian con una reducción d thatel 20% del LDL. Con la limitante de los efectos adversos sobre tracto gastrointestinal.
- Otro agente con eficacia publicada es el ácido ácido nicotínico.
- La otra terapia disponible es la aféresis de ldl, con una reducción de hasta 50 por cientos de lipoproteínas e impacto en la salud cardiovascular. Con la limitante que requiere consumo de tiempo y muchos recursos
Terapias futuras
Mipomersen(ISIS-301012): inhibidor de la síntesis de apo lipo proteína B de segunda generación.
Estrategias para disminuir la calidad de PCSK9, mediante terapia antisentido de nucleótidos, anticuerpos monoclonales y RNAs pequeños con la capacidad de interferir en el metabolismo normal.
Inhibición de la vía de la MTP(Microsomal triglyceride transfer protein).Miméticos del metabolismo tiroideo que actúan a través del receptor tiroideo Beta.
En este caso se agregarían otros fármacos?:
Nunca esta de más optimizar estilos de vida. Para seguirnos con la guía de tratamiento de la disminución del 50%, hubiese sido útil conocer los niveles basales para saber si existe una disminución de lípidos apropriada. Luego si tratamos de establecer la decisión de agregar un fármaco adicional basado en el US carotídeo, Caballero y colaboradores publican un estudio con varios pacientes de hipercolesterolemia familiar homocigota y encuentran que el estudio de la medición de la intima media es no invasivo, poco costoso y que puede ser repetido varias veces, pero correlaciona de una manera "modesta" con enfermedad cardiovascular (y en este sentido documenta una mejor detección de las placas ateroescleróticas mediante RMN). Y que la mejor forma de conocer las lesiones con ateroesclerosis subclínica era valorar varios territorios arteriales y no solo basarse en uno). Y Ershova y colaboradores anotan que los estudios que documentan placas arterioescleróticas y/o estenosis arterial pueden correlacionar mejor con enfermedad arterial coronaria. Inclusive en el caso actual podríamos pensar que la medición es observador dependiente.
Referencias:
1. Avellone et al.Int Angiol. 2010;29:514–24.
2. Sjouke Curr Cardiol Rep (2011) 13:527–536
3. Guías NICE
4. Ershova et al. Ultrasound Med Biol. 2012 Mar;38(3):417-22.
5. Caballero et al. Atherosclerosis. 2012 Jun;222(2):468-72.
Esta es la respuesta de Heylin:
Hola!!!
Cuál es la meta de LDL para este paciente?
El CDC ha reportado que conforme la edad aumenta, el colesterol LDL también va aumentando con una prevalencia de un 11.7%, 41.2% y 58.2% para las edades de 20-39, 40-64 y más de 65 años respectivamente. Por lo que en pacientes portadores de hipercolesterolemia familiar que presentan niveles altos de colesterol entre más temprano se inicie el tratamiento mayor beneficio se va a obtener llegando a tener una reducción de eventos cardiovasculares que llegan a comportarse como la población general.
De esta manera las guías recomiendan iniciar tratamiento en los pacientes tanto niños o adultos que tengan niveles de colesterol LDL > o = 190 mg/dl ( o colesterol no HDL > o = 220 mg/dl ) después de cambios de estilo de vida.
Para pacientes mayores de 20 años el tratamiento médico debe buscar una reducción del colesterol LDL mayor o igual al 50% del nivel del colesterol LDL con el cual inició el tratamiento.
Hay varias cosas a considerara para decidir cuando intensificar el tratamiento médico en estos pacientes, por lo que hay que completar la historia clínica y conocer aún más del paciente:
1- Cuando se trata de un paciente de alto riesgo, puede necesitarse intensificar el tratamiento para lograr metas más agresivas ( en este caso colesterol LDL < 100 mg/dl y colesterol no HDL < 130 mg/dl)
Entre las características de alto riesgo cardiovascular sería de esta manera: evidencia clínica de enfermedad cardiovascular o de otra enfermedad vascular aterosclerótica, diabetes, historia familiar de enfermedad cardiovascular a edades tempranas ( en hombres < 45años y en mujeres <55 años), tabaquismo, dos o más factores de riesgo cardiovascular o lipoproteína a alta ( > o= 50 mg/dl)
2- Si este paciente no cumple con ninguna de las características anteriores como es probable, la intensificación de la terapia con drogas puede ser considerado si el colesterol LDL es > o = 160 mg/dl ( o que el colesterol no HDL sea mayor al igual a 190mg/dl ) o si la reducción inicial del 50% del colesterol LDL no se logra alcanzar.
Segunda parte de la respuesta de Heylin:
Justifica en estos momentos agregar mas terapia hipolipemiante en este paciente?
En realidad aunque el paciente parece tener un relativo bajo riesgo cardiovascular y con dos medidas de grosor de íntima media separadas por dos años que se encuentran en el rango normal uno podría pensar que aún se podría esperar antes de agregar otro medicamento, sin embargo y considerando que el paciente se desenvuelve en un contexto que le hace de riesgo y siendo muy estrictos no a alcanzado las metas recomendadas para él ya que persiste con colesterol LDL mayor a 160mg/dl ( en 296mg/dl) y de colesterol no HDL mayor a 190 mg/dl ( en 347mg/dl) por lo que considero que si se beneficiaria tomando en consideración dichos aspecto de agregar otro medicamento.
Lo que quedaría aún por saber es si logró reducir el colesterol LDL en un 50% o mas respecto al colesterol LDL con el cual inició el tratamiento médico por que esto si iría a favor de aún no agregar una medicamento más, sin embargo lo dudo porque tiene niveles de LDL bastante altos.
Qué otras terapias podemos agregar o están en desarrollo para este grupo de pacientes?
En estos casos se pueden agregar medicamentos como nacina, secuestradores de ácidos biliares y hasta el ezetimibe que podrían ser opciones de tratamiento razonables para intensificación de la terapia.
En realidad tenemos estudios en relación al grosor de intima media:
El ASAP ( atorvastatina vrs simvastatina ) donde se encontró una disminución mayor del colesterol LDL con atorvastatina 80mg (54%) resultando en regresión de grosor de intima media luego de 2 años comparado con la progresión en grosor de intima media en quienes recibieron tratamiento menos agresivo con simvastatina 40 mg ( 42% de disminución de LDL) y luego de los dos años el grupo de simvastatina fue pasado a recibir atorvastatina donde no hubo progresión aunque no hubo regresión.
El segundo estudio es el ENHANCE ya discutido, donde se le agregó 10 mg más de ezetimibe al tratamiento con simvastatina 80 mg, donde el 80% de los participantes habían recibido tratamiento con simvastatina de previo a la entrada al estudio donde no hubo diferencia en el grosor de intima media luego de dos años de tratamiento a pesar de reducir el colesterol LDL en un 27% y más bien el 20% de los pacientes que no habían recibido terapia con estáticas antes del estudio evidenciaron progresión de grosor de intima media, siendo lo mas importante en este estudio que los pacientes que previamente habían recibido estatinas normalizaron el grosor de intima media al entrar al estudio ENHANCE, pero como ya lo habíamos discutido no se podía normalizar lo que ya estaba normal.
Respecto a la combinación de terapias:
El uso de ezetimibe como monoterapia o agregándola a una estatina se ha visto que logra disminuir el colesterol LDL y el colesterol no HDL en un 15-20%. Donde tenemos dos estudios importantes en este sentido.
Tercera parte de la respuesta de Heylin:
El SEAS (Simvastatina y ezetimibe en estenosis ártica) controlado con placebo en prevención primaria de individuos con estenosis aórtica y LDL de base en 140mg/ dl, luego de 4.4 años de tratamiento con simvastatina 40mg/ezetimibe 10mg se observó un 22% de reducción de eventos cardiovasculares isquémicos pero fue menor de lo esperado sobre la reducción del 50% en el colesterol LDL observado en un meta-análisis previo con estatinas; en un análisis post hoc se encontró una reducción esperada de eventos cardiovasculares en dos terciles más bajos respecto a la gravedad de la estenosis aórtica.
Por otro lado esta el estudio SHARP ( estudio de protección del riñón y el corazón) que comparó simvastatina 20/ezetimibe 10mg contra placebo en individuos con IRC y media de colesterol LDL en 108 mg/dl. Donde la mayor reducción de eventos cardo vasculares se encontró en un 17% en el grupo de simvastatina y ezetimibe.
Por otro lado meta-análisis de estudios con nacina sobre los beneficios en reducción de riesgo cardiovascular no define conclusiones en relación al beneficio de agregar niacina a la terapia con estatinas o sobre el beneficio en el colesterol HDL o sobre los TG. De esta manera son necesarios resultados de dos estudios importantes en este sentido como son el AIM-HIGH y del HPS-2 THRIVE que podrían ayudar a aclara estas preguntas. Sin embargo no hay estudios que evalúen la seguridad y la eficacia de combinar niacina con altas dosis de estatinas.
Sólo un estudio hay con fibratos como es el ACCORD donde no se encontró un beneficio en la reducción de riesgo cardiovascular cuando se agrega fenofibrato a la terapia con simvastatina en el paciente diabético. Mas bien en uno de los brazos al agregar fenofibrato incrementó el riesgo cardiovascular en mujeres ( p=0.01)
Otros tratamientos que se han intentado en este tipo de población serian:
1- el intercambio de plasma: que a llegado a prolongar la vida de los niños con hipercolesterolemia familiar. Este ha sido reemplazado por aféresis de LDL, el cual llega a disminuir el LDL de forma similar a la terapia médica.
Clinical Guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia.
Journal of Clinical Lipidology, vol 5, No 3S, Junio 2011
- Hopkins et al, Prevalence, genetics, diagnosis and screening.
- Robinson and Goldberg Treatment of adults and evidence for treatment.
- Ito et al Management of FH in adults.
Buenas...
1. Cuál es la meta de LDL en este paciente?
La HF heterocigota es causada por una mutación en el gen del receptor de LDL.
Como mencionaron algunos compañeros el riesgo de enfermedad coronaria con HF sin Tx es de aproximadamente 50% a la edad de 50 años (<60 años), por lo que se considera de alto riesgo, a pesar de que, en este paciente aplicando los factores de riesgo del ATP III el riesgo es de 1% a 10 años.
Se dice que la meta de estos pacientes es reducir por lo menos el 50% de su basal de LDL aunque idealmente debería ser LDL<100 pero como sabemos es muy difícil de conseguir en dichos pacientes.
Evidentemente este paciente con LDL 296 está lejos de su meta.
2. Justifica en estos momentos agregar otros fármacos hipolipemiantes?
Aquí debemos preguntarnos si vale la pena bajar más LDL a pesar de que con un intervalo de 2 años el IMT del paciente cambio en 0.1mm (ambos IMT normales). Me gustaría saber antes de iniciar otro tratamiento: Cuál era el LDL basal? Cuál era el LDL de la cita de consulta externa previa? Está cumpliendo el paciente con una adecuada dieta? Está tomándose adecuadamente la rosuvastatina?... porque si el LDL previo era mayor a 296, o el paciente tiene transgresión dietética o no se toma el tratamiento yo consideraría dejarlo igual por ahora y evolucionarlo en unos meses con nuevo perfil lipídico y quizás nuevo IMT; pero si el paciente elevó LDL y cumple bien las indicaciones de estilos de vida y toma bien el tratamiento entonces sí consideraría agregar algo más a su terapia debido a que tiene altas probabilidades de aumentar su IMT.
3. Qué otras terapias podemos agregar o están en desarrollo para este grupo de pacientes?
Definitivamente el mejor tratamiento para estos pacientes son las estatinas, las cuales deben ser administradas a altas dosis como se comprueba en el estudio ASAP donde se comparó altas dosis de Atorvastatina vs dosis usuales de simvastatina en 325 pacientes con HF con objetivo primario, la progresión de aterosclerosis carotídea en 2 años de Tx. En este estudio se concluyó que la atorvastatina a dosis altas reducía en forma significativa el IMT comparado a simvastatina a dosis usuales (p=0•0001). Además la atorvastatina tuvo mayor reducción de LDL. Personalmente, me hubiera gustado que compararan atorvastatina a altas dosis vs atorvastatina a dosis usuales, porque no queda claro si el beneficio es con la atorvastatina o con las estatinas en general.
Otro tratamiento es el ezetimibe el cual ya vimos en el estudio ENHANCE el cual disminuye LDL combinado con una estatina más que estatina sola, el IMT aumentó más usándolo. Como vimos fue un estudio controversial.
Otro tratamiento son las resinas secuestradoras de ácidos biliares con las que el CT puede disminuir entre un 10 y 25% a expensas del LDL que se reduce un 15-30% según la dosis utilizada. El 75% del efecto hipolipemiante se consigue con dosis medias (aprox 12 g de colestiramina). El HDL puede aumentar discretamente un 3-5% y los triglicéridos un 10%. En la HF son el fármaco de primera elección en niños y adolescentes. Los principales efectos adversos de las resinas son gastrointestinales.
HF grave: En los casos con HF muy grave, especialmente en los que presentan una HF homocigota o una HF heterocigota resistente al tratamiento farmacológico (LDL > 300 mg/dl sin evidencia clínica de enfermedad aterosclerótica, o se trata de una HF con cardiopatía isquémica y con un LDL > 200 mg/dl después del tratamiento farmacológico) será preciso utilizar la LDL-aféresis.
La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno hereditario autosómico dominante del metabolismo de las lipoproteínas que se caracteriza por unas concentraciones plasmáticas muy altas de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), xanto-mas tendinosos y un aumento del riesgo de enfermedad coronaria prematura Se transmite de forma autosómica dominante con penetrancia completa. Es decir, el 50% de la descendencia de un paciente afec-tado presentará la enfermedad, y afecta por igual a varones y a mujeres. La HF es uno de los trastornos monogénicos más frecuentes en la población general. Se ha calculado que hay alrededor de 10 mi-llones de personas con HF en todo el mundo, un 80% no está diag-nosticados y un 84% no toma ningún fármaco hipolipemiantePor tanto, se trata de un problema de salud internacional. Se reconocen 2 variantes de la enfermedad: una heterocigota con una incidencia de 1 por 400-500 habitantes en los países occi-dentales y otra homocigota, más rara, con una incidencia de 1 caso por millón de habitantes.
En España, tres sociedades médicas, la Sociedad Española de Arteriosclerosis, la Sociedad Española de Cardiología y la Fundación Española de Hipercoleste-rolemia Familiar, han elaborado unas directrices para el diagnóstico y tratamiento de la hipercolesterolemia familiar heterocigota.
Las causas genéticas de la hi-percolesterolemia familiar son:
Defectos del gen del receptor LDL (r-LDL). Este gen se clonó y se localizó en el brazo corto del cromo-soma 19 en la región 19p13.1-13.3 y tiene un tamaño de 45.000 pb, 18 exones y 17 intrones que codifican los 6 dominios funcionales del r-LDL. Hasta la fecha, se han descrito más de 800 mutaciones diferentes en el gen del r-LDL que causan HF. En España se ha analizado el gen del r-LDL en pacientes diagnosticados clínicamente de HF y se han identificado más de 160 mutaciones distintas, muchas de las cuales no habían sido descritas en otros países.
Apo B-100 defectuosa familiar (BDF): presencia de varias mutaciones localizadas en el gen de la Apo B. Este gen se encuentra localizado en el cromoso-ma 2, y las mutaciones producen una Apo B con baja afinidad por el r-LDL. En la actualidad, se han descrito 3 mutaciones. En España es poco frecuen-te, se encuentra en alrededor del 1% de la población de sujetos con HF dominante, pero es más frecuente en la población gallega (probablemente por su ori-gen celta)
Existe también una HF dominante poco frecuente relacionada con el cromosoma 1p32. Se asocia a una proteína de la subfamilia de las subtilasas denominada NARC1.
Hipercolesterolemia familiar heterocigota
Aumento de la concentración plasmática de cLDL
Es la manifestación más temprana de la HF. Está presente desde el nacimiento. Las concentraciones de cLDL oscilan entre 190 y 400 mg/dl. La concentra-ción media de cLDL de los heterocigotos en pobla-ción española es de 310 mg/dl, similar a la media de otros países de nuestro entorno. La concentración detriglicéridos se encuentra generalmente dentro de los límites normales. Existe una gran variabilidad entre sujetos, y puede haber solapamiento con personas afectadas de otros ti-pos de hipercolesterolemia, como HF combinada e hi-percolesterolemia poligénica, e incluso se pueden pre-sentar variaciones dentro de la misma familia. Se han relacionado diversos factores con esta variabilidad: a) la causa de la HF; los sujetos con HF dependiente de mutaciones en el gen del r-LDL tienen concentraciones de cLDL ligeramente superiores a las de aquéllos con BDF y también más enfermedad cardiovascular; b) el tipo de mutación dentro de un determinado locus y el grado de actividad residual de la proteína; las mutacio-nes de tipo alelo nulo en las que no se produce ninguna proteína identificable se acompañan de fenotipos lipí-dicos más complejos que los causados por alelos de-fectuosos c) otros genes del metabolismo lipídico también contribuyen a la variabilidad como el gen de la Apo E, la lipoproteinlipasa (LPL) y la proteína transferidora de ésteres de colesterol (CEPT); d) el sexo, la edad, el índice de masa corporal influyen en las concentraciones de cLDL y colesterol ligado a lipo-proteínas de alta densidad (cHDL) de estos sujetos, y e) la dieta, sobre todo el contenido en grasa saturada.
Depósitos lipídicos. Los xantomas tendinosos son patognomónicos de la HF. Los xantomas son depósitos de ésteres de coleste-rol que se acumulan en los tejidos blandos y tendones y producen deformidades, engrosamientos y tumora-ciones superficiales. Son característicos en tendones extensores de la mano, el codo, aquíleos y rotulianos. En fases iniciales, estos xantomas pueden no ser visi-bles, por lo que es importante palpar los tendones y determinar si existen deformidades o bien realizar un estudio ecográfico. Los principales determinantes de los xantomas son la edad y el cLDL. Los pacientes con xantomas suelen tener valores de cLDL más elevados. Parecen existir diferencias familiares en la aparición de xantomas, por lo que se cree que puede existir un gen de suscep-tibilidad para la xantomatosis diferente del gen del r-LDL. Los xantelasmas son depósitos en los párpados, pla-nos y anaranjados. No son patognomónicos de la HF, ya que pueden presentarse en otras hiperlipemias. El arco corneal tiene valor como signo de HF si se presenta antes de los 45 años, y no tiene valor cuando se encuentra en mayores de 60 años.
La enfermedad cardiovascular se manifiesta en más del 50% de los pacientes antes de los 55 años de edad. Algunos estudios angiográficos han demostrado que la estenosis coronaria aparece a partir de los 17 años en varones y de los 25 en mujeres. Asimismo, el 20% de los pacientes con HF presenta defectos de perfusión miocárdica antes de los 24 años. La mortalidad debida a enfermedad coronaria es 100 veces mayor en pacientes de entre 20 y 39 años cuando se comparan con personas no afectadas de HF en esas edades. Con el paso de los años, se observa una disminución del riesgo relativo de enfermedad coronaria en pacientes con HF, lo que podría explicarse, en parte, porque las muertes prematuras ocurren en pacientes más sensi-bles al efecto aterogénico del aumento del cLDL.
Alimentación
Es fundamental la cantidad de grasa de la dieta y su distribución. La grasa saturada aumenta el cLDL por su capacidad de reducir la expresión de los r-LDL he-páticos. El ácido palmítico es el ácido graso saturado más abundante en la alimentación. Se recomienda que su ingesta sea < 7% de las calorías totales. Los ácidos grasos insaturados disminuyen el coles-terol total y el cLDL cuando sustituyen a las grasas saturadas. Los fundamentales son el ácido linoleico, que disminuye el cHDL y el oleico, que además au-menta el cHDL. Los ácidos grasos poliinsaturados n-3 son el ácido linolénico de origen vegetal, y el ácido eicosapentae-noico y docosaexaenoico, de origen en el pescado. Tienen un elevado valor biológico y, en estudios de in-tervención, se ha demostrado que disminuyen el ries-go cardiovascular. Recientemente se ha comprobado que los esteroles-estanoles de origen vegetal disminuyen el cLDL, al inhibir la absorción intestinal de colesterol. La adición de estas sustancias a distintos alimentos puede ser be-neficiosa. En estudios realizados en adultos y en ni-ños, se ha observado que añadiendo de 1,6 a 2,5 g diarios de esteroles vegetales, el cLDL se reduce un 10-15% Se mantienen las recomendaciones dietéticas del NCEP-ATP III junto con la adición de esteroles-es-tanoles vegetales. Esta pauta debe recomendarse a los pacientes a partir de los 2-3 años de edad (tabla 3).
Para conseguir objetivos de cLDL en los pacientes con HF es preciso utilizar fármacos hipolipemiantes a altas dosis, tratamiento combinado y, en ocasiones, aféresis de LDL. Los fármacos de elección son las estatinas, que han demostrado tener eficacia y ser seguras en distintos ensayos. La rosuvastatina es una nueva estatina co-mercializada en distintos países y próximamente en España, y ha demostrado reducciones significativa-mente superiores a las obtenidas con otras estatinas. La pitavastatina está siendo investigada actualmente. Los secuestradores de ácidos biliares disminuyen el cLDL entre un 10 y un 30%, pero su uso está limitado por los efectos secundarios. El colesevelam, Cholestageles un nuevo secuestrador más potente que
se comercializa en comprimidos de 625 mg, con una do-sis recomendadas de 3,8 g/día en adultos, y es mejor tolerado. El ezetimibe inhibe la absorción intestinal de coles-terol de la dieta y de origen biliar al impedir el trans-porte de colesterol a través de la pared intestinal. Re-duce el cLDL en monoterapia un 18% y combinado con estatinas produce una reducción adicional de 14-25%. Es mejor tolerado que las resinas y puede admi-nistrarse conjuntamente con la estatina. Un fármaco en fase de investigación es el reciente-mente descrito torcetrapib, que inhibe la CEPT y au-menta las concentraciones de cHDL.
.
Es una técnica cara pero muy eficaz en la que las LDL son eliminadas del plasma por circulación ex-tracorpórea cada 2 semanas; después del tratamien-to, el cLDL desciende un 70% y llega a un 30% an-tes de la siguiente sesión de aféresis. Durante la práctica de la aféresis se debe continuar el trata-miento farmacológico. Este tratamiento se utiliza en la HF homocigota. En la heterocigota se usa si, a pesar del tratamiento médi-co máximo tolerado, el cLDL es superior a 300 mg/dl sin enfermedad cardiovascular (ECV) y superior a 200 mg/dl con ésta. Recientes recomendaciones indican que podría realizarse en individuos con ECV sintomá-tica y con valores de cLDL superiores a 160 mg/dl o que no hayan disminuido un 40%. También es segura en mujeres con HF y embarazadascon ECV.
Como se ha comentado, las modificaciones en el es-tilo de vida deben iniciarse a partir de los 2 o 3 años de edad. Si hay factores de riesgo mayores, el tratamiento farmacológico debe iniciarse en varones a partir de los 10 años y en mujeres 1 año después de la menarquia. Recientemente, la Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado el uso de estatinas a partir de dichas edades Si el riesgo es bajo, se recomienda iniciar tratamiento en varones a partir de los 18 años y en mujeres a partir de los 30 años.
Hola todos: algunos comentarios en relación a las respuestas:
1. pitavastatina es una estatina menos potente que atorvastatina y rosuvastatina por lo que nos va a dar pocas ayudas adicionales.
2. acuérdense que torcetrapib está fuera del desarrollo porque desencadenó más eventos cardiovasculares. Recientemente dalcetrapib también paró el desarrollo por falta de eficacia en reducción de eventos a pesar de no producir cambios en presión arterial.
3. la progresión de IMT correlaciona con eventos cuando está elevado. No sabemos realmente con menos de 0.88 mm si los cambios predicen algún riesgo o no. A pesar de que este paciente se considera de alto riesgo por la hipercolesterolemia familiar, el riesgo absoluto en estos momentos no es tan elevado.
4. Como hemos comentado en otras ocasiones, uno de los motivos por el cual personalmente creo que el ENHANCE no funcionó no necesariamente implica que el ezetimibe no funcione, sino que el IMT basal con el que arrancaron los pacientes era en 0.6 mm comparado con 1.2 mm del ASAP. Por lo tanto, corresponde a un contexto similar al de la paciente que estamos discutiendo ya que teniendo un IMT normal, el uso de ezetimibe no evitó la progresión en mayor grado comparado con sólo la estatina.
5. Desgraciadamente no contamos con estudios clínicos aleatorizados en este grupo erario por lo que no sabemos la efectividad a largo plazo.
6. En este paciente en particular, opté por no darle tratamiento adicional por ahora, probablemente le repita el IMT en unos 1-2 años y si llega a 0.8 le agregaría o resinas o ezetimibe.
7. Con respecto a los niveles anteriores, el paciente venía como con 300 mg/dl de LDL con lovastatina 40 mg bid y colestiramina 4 g bid.
Saludos
Chen
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