martes, 29 de mayo de 2012
Pacientes de mayor riesgo en prevención primaria
Hola todos: continuando con el tema de prevención primaria, hay un par de estudios que combinan algunas características de pacientes que no los ponen exactamente en bajo riesgo sino que el riesgo en estos estudios es mayor. Los estudios que vamos a analizar son el ASCOT-LLA y el HPS.
Las preguntas para esta semana son:
1. Qué tipo de pacientes fueron incluidos en estos días a los cuales les podemos aplicar los resultados?
2. Qué es más factible, tamizar a los pacientes por LDL y usar las escalas de riesgo clásicos o identificar pacientes en riesgo de un evento vascular como en estos estudios?
3. Alguno de estos estudios reduce mortalidad total? Por qué?
Respuestas para el próximo domingo 3 de junio.
Saludos
Chen
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17 comentarios:
ASCOT-LLA
Estudio realizado para comparar tx de primera línea en HTA con Beta bloqueadores vs calcio antagonistas en 19 342 ptes y los pacientes con colesterol total mayor o igual a 6,5 nmol/l (251 mg/dl) se les randomizaba a atorvastatina vs placebo para un total de 10 305 ptes
Los criterios de inclusión son:
1) pte que sea capaz y esté dispuesto a ser atendido en una clínica regularmente por 5 años
2) al tamizaje y randomizacion tener HTA no tratada con una sistólica mayor o igual a 160 mm/hg y/o diastólica mayor o igual a 100 mm/hg, o ser HTA tx con sistólica mayor o igual a 140 mm/hg y/o diastólica mayor o igual a 90 mm/hg tx con 1 o mas tx
3) edad mayor o igual a 40 y menor de 80
4) 3 o más de los siguientes factores de riesgo: hipertrofia ventricular izq documentado por ECO en los últimos 2 meses, o por EKG
anormalidades de EKG(cambios en onda q, cambios en segmento ST-T, entre otro)
diabetes no insulino dependiente( dx utilizado en ese momento)
enf vascular periférica o con historia reciente de cirugía por enf vascular periférica,
historia previa de evento cerebro vascular incluido ICT en un tiempo mayor a los últimos 3 meses,
sexo masculino,
edad mayor a 55 años,
microalbuminuria o proteinuria,
tabaquista ( fumador regular en el último año con más de 20 cigarrillos en la última semana) relación de col total/HDL mayor o igual a 6,
historia de enf arterial coronaria en pariente de primera línea menor a 55 años (hombres) o 60 años (mujeres)
5) que no utilizara estatinas o fibratos
6) colesterol total mayor a 6,5 mmol/l
El estudio estaba programado para 5 años y se paro por mayor beneficio de la rama con atorvastatina ( seguimiento promedio 3,3 años)
El promedio de LDL fue de 131 mg/dl y el de HDL de 50 mg/d, TG en 149 y se logro una reducción de 29% de LDL(promedio fue de 90 mg/dl), se incluyo a 1942 mujeres y a 8363 hombres
Los ptes de la rama de atorvastatina mostraron una reducción de eventos por cada 1000 ptes años de: infarto de miocardio no fatal mas enfermedad arterial coronaria de 6,0 vs 9,4 en el grupo placebo, eventos cardiovasculares totales y requerimiento de procedimientos de 24,1 vs 30,6 y de ictus fatal y no fatal de 5,4 vs 7,4 en el grupo placebo, o lo que es lo mismo una reducción de riesgo relativo de 37% y de riesgo absoluto de 1% con una NNT de 91
El estudio no mostro reducciones significativas en mortalidad por cualquier causa o mortalidad cardiovascular entre los 2 grupos, la reducción de riesgo absoluto de mortalidad fue de 1,7, para mortalidad cardiovascular fue de 0,5 y para mortalidad por ECV fue de 0,63
Este resultado de no reducción de mortalidad llama la atención y aunque los autores indican que son ptes de riesgo moderado, me parece que al utilizar las diferentes escalas de riesgo entrarían en el grupo de alto riesgo ya que son ptes hipertensos con 3 o más factores de riesgo, una limitante que se le ha criticado es que el estudio se detuvo antes de lo planeado por lo que los resultados pudieron ser diferentes
HEART PROTECTION STUDY:
Estudio randomizo a 20 536 ptes a sinvastatina 40 mg/día vs placebo, 33% de los ptes tenían LDL de base menor a 116 mg/dl, 25% lo tenían entre 116-135 mg/dl y 42% lo tenían mayor a 135 mg/dl
Los criterios de inclusión eran historia de enf cardiovascular (enf arterial coronaria, Ictus o enf arterial periférica) diabetes mellitus y/o HTA tratada
En promedio se siguió a los ptes por 5,5 años y los beneficios observados en la rama de sinvastatina fueron los siguientes: reducción de mortalidad por cualquier causa en un 13% (12,9 vs 14,7 en los ptes con placebo), reducción de 18% de muerte por enfermedad cardiaca o relacionada a obstrucción de vasos (5,7 vs 6,9%), reducción de 24% de aparición de evento cardiovascular mayor (19,8 vs 25,2%), reducción de 25% de primer evento cerebro vascular (4,3 vs 5,7%) reflejando una disminución de 28% de ictus isquémico sin ninguna reducción de evento hemorrágico, una reducción de riesgo absoluto de 3,1% y una NNT de 32, por lo que este estudio si demuestra reducción de mortalidad absoluta, resultados esperables ya que la mayoría se trata de prevención secundaria
La reducción de eventos fue similar en los 3 grupos de LDL ( MENOR A 116, 116-135 Y MAYOR A 135)
A la fecha del estudio solo el 63% utilizaba AAS, 26% utilizaba beta bloqueadores y 19% IECA por lo que al día de hoy probablemente se podría modificar los resultados del estudio
2) Considero que es válido tamizar a los ptes con LDL y escalas de riesgo por ser costo efectiva, se puede utilizar test adicionales en ciertos casos donde el riesgo cardiovascular es limítrofe para la cual podemos utilizar la PCR ( como en JUPITER) niveles de apo A1 en ptes con HDL bajo, niveles de homocisteina, estudios de imágenes como US carotideo o escala de calcificación coronaria (aunque no sea el mejor método), como lo revisamos en el blog de prevención primaria, esperar a que el pte tenga un evento es demasiado tarde como en el caso de los ptes del HPS
Hola a todos!
El estudio ASCOT-LLA es un ensayo multicéntrico, controlado y aleatorizado y doble ciego de diseño factorial 2x2 en el que se valora conjuntamente la eficacia de un tratamiento antihipertensivo y una estatina (atorvastatina).
Precisamente la rama ASCOT-LLA (ASCOT- Lipid Lowering Arma) es la que evalúa la eficacia de la estatina.
Se incluyeron pacientes con edad comprendida entre 40 y 79 años, con una media de 63 años, hipertensión no tratada con una PAS mayor a 160mmHg, PAD mayor a 100mmHg o ambas, o hipertensión tratada con una PAS mayor a 140mmHg, PAD mayor a 90mmHg o ambas. Los pacientes debían tener concentraciones de colesterol ≤250 mg/dl y no estar en tratamiento con estatinas o fibratos, así como presentar otros 3 factores de riesgo como mínimo.
La prevalencia media de factores de riesgo fue de 4.7 por paciente y su distribución en la muestra fue la siguiente: HTA (100%), edad > 55 años (84%), masculinos (81%), microalbuminuria o proteinuria (62%), tabaquismo (33%), antecedentes familiares de enfermedad coronaria temprana (26%), DM tipo 2 (24%), relación colesterol total/ HDL > 6 (14%), alteraciones electrocardiográficas (14%), HVI (14%), ECV previo (10%) y enfermedad arterial periférica (5%).
Se excluyeron a los pacientes con enfermedad cardiovascular previa o ECV reciente ( en los tres meses previos a la inclusión).
Este estudio fue cancelado anticipadamente en septiembre del 2002 en base a la recomendación del comité de monitorización del ensayo por apreciar una reducción significativa en la variable primaria del análisis en los pacientes que recibían atorvastatina.
Ellos concluyeron que la reducción de episodios vasculares principales con atorvastatina es importante, dado el corto tiempo de seguimiento del estudio.
En este estudio se afirma que los pacientes incluidos deben considerarse de riesgo CV moderado, sin embargo, esta afirmación es discutible ya que la media de factores de riesgo era de 4.7 por paciente (HTA y otros 3.7 factores). Parece más apropiado considerar a los pacientes como de alto riesgo. En relación con otros estudios en prevención primaria y dado el perfil de riesgo elevado de los individuos, podría haberse esperado algún efecto de la atorvastatina en la reducción de la mortalidad, lo cual no se produjo.
En el estudio HPS se utilizo una población de adultos de 40 a 80 años con enfermedad coronaria, u otras enfermedades arteriales oclusivas o diabetes, a los cuales se les asigno recibir 40mg de simvastatina diariamente o placebo.
Este estudio concluyo que adicionar simvastatina a los tratamientos existentes, produce beneficios sustanciales a un amplio rango de pacientes de alto riesgo, sin importar las concentraciones
iniciales de colesterol. El uso de simvastatina 40mg diariamente redujo las tasas de infarto al miocardio, EVC y revascularización por cerca de un cuarto.
Entre pacientes de alto riesgo, el uso por 5 años de simvastatina previene 70-100 personas por 1000 de sufrir al menos uno de estos eventos vasculares mayores.
El análisis crítico de los diferentes ensayos en prevención primaria cardiovascular con las estatinas muestra beneficios de una escasa relevancia clínica. Especialmente se critica la importancia dada a la disminución del riesgo relativo en detrimento de la disminución del riesgo absoluto.
La poca relevancia de los resultados obtenidos trasladados a una población como la nuestra, exige la utilización de tablas de valoración del riesgo cardiovascular antes de utilizar un tratamiento hipolipemiante con estatinas, de tal forma que se seleccionen los pacientes de alto riesgo, ya que son, los que en principio podrían beneficiarse de la prevención primaria.
En abril de 2003 se publicaron los resultados del ensayo clínico titulado “Prevención de episodios coronarios y accidente cerebrovascular (ACV) con atorvasta-tina en pacientes hipertensos con concentraciones de colesterol iguales o inferiores a la media, en el estudio ASCOT-LLA: ensayo multicéntrico, controlado y aleatorizado. En la práctica el valor de colesterol considera-do fue ≤250 mg/dl. A continuación se procede a la realización de una evaluación crítica del ensayo, así comode las conclusiones de los autores.
Pregunta de investigación: ¿tiene alguna eficacia enla prevención del infarto no fatal y de la enfermedad coronaria fatal la administración de atorvastatina a hipertensos con colesterol ≤250 mg/dl y con, al menos, otros 3 factores de riesgo cardiovascular?
Diseño: el estudio ASCOT es un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego de diseño factorial 2x2 en el quese valora conjuntamente la eficacia de un tratamiento antihipertensivo y una estatina (atorvastatina). La rama ASCOT-LLA (ASCOT – Lipid Lowering Arm) es la que evalúa la eficacia de la estatina. La duración prevista era de 5 años.
Emplazamiento: centros de atención primaria de salud de Gran Bretaña, Irlanda y Países Nórdicos.
Pacientes : se incluyeron pacientes con edad com-prendida entre 40 y 79 años (media = 63 años), hiper-tensión no tratada [presión arterial sistólica (PAS) ≥ 160 mmHg, PAD ≥ 100 mmHg o ambas] o hipertensión tra-tada (PAS ≥ 140 mmHg, PAD ≥ 90 mmHg o ambas). Los pacientes debían tener concentraciones de colesterol ≤250 mg/dl y no estar en tratamiento con estatinas o fibratos, así como presentar otros 3 factores de riesgo cardiovascular (CV) como mínimo.
La prevalencia media de factores de riesgo fue de 4,7 por paciente y su distribución en la muestra fue la siguiente: hipertensión (100%), edad > 55 años (84%), sexo varón (81%), microalbuminuria o proteinuria (62%), fumador (33%), antecedentes familiares de enfermedad coronaria temprana (26%), diabetes tipo 2 (24%), rela-ción colesterol total / c-HDL > 6 (14%), alteraciones electrocardiográficas (14%), hipertrofia de ventrículo izquierdo (14%), ACV previo (10%) y enfermedad arterial periférica (5%). Se excluyeron a los pacientes con enfermedad car-diovascular previa o ACV reciente (en los 3 meses pre-vios a la inclusión).
Intervención : De los 19.342 pacientes hipertensos, 10.305 eran elegibles para la rama de descenso de colesterol. De ellos, 5.168 fueron asignados a trata-miento con atorvastatina 10 mg /día y 5.137 a placebo.
Medidas de resultados:
Variable principal : infarto no fatal (incluido infarto silente) y enfermedad coronaria fatal.
Variables secundarias: variable principal excepto infarto silente, mortalidad total, mortalidad cardiovascu-lar, ACV fatal y no fatal, insuficiencia cardiaca fatal y no fatal, total episodios coronarios, total episodios cardio-vasculares y procedimientos.
Variables terciarias : infarto silente, angina estable, angina inestable, arritmia con riesgo vital, claudicación intermitente, desarrollo de diabetes, fallo renal, variables
principales según distintos subgrupos.
Resultados: Suspensión anticipada del ensayo: el estudio ASCOT-LLA fue suspendido anticipadamente en septiembre de 2002 en base a la recomendación del comité de moni-torización del ensayo por apreciar una reducción signi-ficativa en la variable primaria del análisis en los pacien-tes que recibían atorvastatina. El estudio fue finalizado prematuramente después de un seguimiento de 33.041 paciente-años (media 3,3 años).
Relevancia clínica de los hallazgos
En los estudios científicos es habitual expresar los resultados en términos de diferencias relativas como en este caso. La reducción del riesgo en la variable principal resultó ser del 36% tras 3,3 años de tratamiento. La pri-mera impresión puede ser de encontrarnos ante un fenó-meno de relevancia clínica considerable. No obstante, el dato que nos da mejor información sobre la importancia real de los hallazgos es la reducción del riesgo absoluto y el NNT (nº de pacientes a tratar para evitar un episodio).
En este ensayo la disminución de riesgo absoluto resulta de 3,4 casos/1.000 pacientes-año en la variable principal y 2,0 casos/1.000 pacientes-año en ACV. Dicho de otra forma, la proporción de pacientes que estarían libres de IM no fatal o enfermedad coronaria fatal durante 5 años sería del 95,3% y, si tratásemos a todos los pacientes con atorvastatina durante esos 5 años, el porcentaje pasaría al 97,0%
Si lo valoramos en relación al NNT, de cada 94 pacientes de alto riesgo tratados durante 3,3 años, tan sólo se evitaría un episodio de IM no fatal o enfermedad coronaria fatal. Por tanto, se trata de un beneficio más que discreto que cuestiona la eficiencia de la intervención.
En el caso de las variables no significativas el inter-valo de confianza del NNT llega al infinito.
El 81% de los participantes eran varones. Cuando seanalizan los resultados en las mujeres se aprecia que no hay diferencias significativas entre atorvastatina y pla-cebo. Los investigadores apuntan que puede ser debi-do al pequeño tamaño de la muestra, lo que condicio-naría una potencia estadística insuficiente.
Otros auto-res opinan que los resultados observados en mujeres pueden estar en consonancia con las conclusiones de otro ensayo similar como el ALLHAT-LLT. En este estu-dio el 50% de los individuos eran mujeres y no se encontraron beneficios tras el uso de pravastatina en hipertensos con colesterolemia moderada (c-LDL = 120-189 mg/dl en pacientes sin enfermedad coronaria o c-LDL = 100-129 mg/dl si enfermedad coronaria, y tri-glicéridos <350 mg/dl). Sin embargo, una de las limitaciones del ensayo ALLHAT-LLT es que un 30% de los pacientes del grupo control inició tratamiento con esta-tinas. Ello se tradujo a que el descenso de colesterol observado en el grupo tratado respecto al control fue de 20 mg/dl mientras que en el ensayo ASCOT-LLA fue de 38,7 mg/dl. Por otro lado, hay autores que opinan que la incidencia de episodios cardiovasculares registrada en mujeres en el estudio ASCOT-LLA es tan baja (0,005 casos/ paciente-año) que hace pensar que la preven-ción primaria con estatinas carezca de utilidad práctica en este caso.
Se observó un beneficio de la atorvastatina enpacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, no seobtuvieron beneficios en pacientes con diabetes, hiper-trofia de ventrículo izquierdo, enfermedadvascular previa, función renal normal, síndrome metabólico y en aquellos con edad igual o inferior a 60 años
Los autores argumentan la escasa potencia estadística de los análisis debida al reducido tamaño muestral de los sub-grupos, por lo que la ausencia de diferencias significati-vas no debe considerarse necesariamente como evi-dencia de un efecto nulo. Además, afirman que no se detectó heterogeneidad entre los subgrupos, por lo que el hazard ratio obtenido para el total del ensayo sería aplicable a los subgrupo
En el estudio ASCOT-LLA se afirma que los pacientes incluidos deben considerarse de riesgo CV moderado. No obstante, esta afirmación es discutible ya que la media de factores de riesgo era de 4,7 por paciente (hipertensión y otros 3,7 factores). Parece más apropia-do considerar a los pacientes como de alto riesgo. En consonancia con otros estudios en prevención primaria y dado el perfil de riesgo elevado de los individuos, podría haberse esperado algún efecto de la atorvastati-na en la reducción de mortalidad, lo cual no se produjo
Suspensión anticipada del ensayo
La finalización anticipada del ensayo ASCOT-LLA ha sido motivo de controversia. Algunos autores la encuentran injustificada ya que no se observaron diferencias en mortalidad cuando se decidió la suspensión y tampoco se constató una tendencia a la disminución de la morta-lidad en el grupo tratado con atorvastatina a lo largo de los 3,3 años de seguimiento. Más aún, se observó una tendencia no significativa desfavorable a la atorvastati-na en la incidencia de insuficiencia cardiaca fatal y no fatal, claudicación intermitente, desarrollo de diabetes e insuficiencia renal.
Otros autores, que coinciden en la improcedencia de la suspensión anticipada del ensayo, apuntan, entre otros argumentos, que los resultados en el grupo ator-vastatina en términos absolutos fueron menos favora-bles en la mayoría de las variables que lo observado para otras estatinas en distintos ensayos en pacientes de alto riesgo que no fueron suspendidos anticipadamente.
Además, la finalización temprana hace difícil analizar es posible efecto carcinogénico de las estatinas.
Los autores argumentan que la suspensión anticipa-da se realizó siguiendo las directrices preespecificadas por el comité de seguimiento del ensayo, basadas en la reducción significativa de incidencia de la variable prin-cipal en el grupo tratado y apoyado por la reducción de ACV en dicho grupo. Respecto a la incidencia de cán-cer, los autores apuntan que no se detectó una mayor incidencia de tumores en ninguno de los grupos duran-te el tiempo de seguimiento del estudio
Aunque los investigadores del estudio ASCOT-LLA afirman que el control de la presión arterial fue similar en los grupos atorvastatina y placebo, no se puede excluir la posibilidad de que hubiera diferencias entre pacientes con atorvastatina y placebo dentro del reducido grupo de pacientes que experimentaron algún episodio car-diovascular
Los autores reconocen que esta posibili-dad existe, aunque manifiestan que el hecho de que la presión arterial del grupo atorvastatina y placebo fuesen casi idénticas hace que la probabilidad de interacción entre presión arterial y el uso de atorvastatina en los epi-sodios cardiovasculares registrados sea pequeña.
REFLEXIONES RELACIONADAS CON EL ENSAYO
Al margen de la evaluación del ensayo ASCOT-LLA propiamente, es interesante hacer una reflexión sobre el papel real del colesterol como factor de riesgo cardio-vascular en la población. Tradicionalmente las directrices de utilización de fármacos hipolipemiantes se han basado en las tablas de Framingham. Sabemos que estas tablas no son adecuadas para la población espa-ñola dado que están construidas considerando una pre-valencia de enfermedad cardiovascular superior a la existente en nuestro país. No obstante, han sido utiliza-das de forma general ante la falta de una información más adecuada a nuestro entorno.
Recientemente se han publicado unas tablas de riesgo cardiovascular realizadas con población europea en las que se distinguen países de riesgo alto y bajo
España está incluida entre estos últimos. Según las tablas propuestas podemos pensar que, si seguimos los criterios de Framingham, estaremos tratando en exceso el riesgo cardiovascular de los pacientes.
En esta misma línea, se ha calibrado la función de riesgo coronario de Framingham atendiendo a la preva-lencia local de los factores de riesgo cardiovascular y a la incidencia de acontecimientos coronarios en Cataluña/
Hay estudios previos que apuntan a que, en el sur de Europa, las variables que tienen un mayor poder predictivo de mortalidad por cardiopatía isquémi-ca a 6 años son el tabaquismo, presión arterial, edad e índice de masa corporal, mientras que el colesterol no se asocia significativamente con el riesgo de presentar un acontecimiento adverso
Estas observaciones están en la línea de lo descrito para la población de Cataluña.
Hola!!!
1- Qué tipo de pacientes fueron incluidos en estos días a los cuales les podemos aplicar los resultados?
En el caso del estudio ASCOT-LLA; donde se incluyeron 10 305 ptes con niveles de colesterol total en 251 mg/dl o menos a ser tratados con atorvastatina (10mg/d) o placebo. El brazo que se dedicó al estudio respecto a la disminución de los lípidos se detuvo a los 3.3 años por el beneficio significativo adquirido al recibir atorvastatina.
Es así como las características de los pacientes incluidos en el estudio fueron : edad (40-79 años), género 1949 mujeres y 8363 hombres, con medias de colesterol total en 213 mg/dl, medias de colesterol LDL en 131 mg/dl y medias de colesterol HDL en 50 mg/dl.
Además de los niveles medios de colesterol también estaban en alto riesgo de enfermedad coronaria , ya que estaban obligados a tener al menos 3 de los siguientes factores de riesgo, además de la hipertensión: hipertrofia ventricular izquierda u otras anomalías específicas en el electrocardiograma, la DM2, enfermedad vascular periférica, isquemia cerebral transitoria o evento cerebrovascular, sexo masculino, edad 55 años o mayor, microalbuminuria o proteinuria, tabaquismo, la relación colesterol total y HDL de 6 o mayor y antecedentes familiares de cardiopatía coronaria.
Se excluyeron los pacientes por infarto de miocardio previo, angina de pecho tratados en la actualidad, ICC, evento cerebrovascular en los últimos 3 meses o un nivel de triglicéridos mayor a 399mg/dl.
Importante destacar que se observó que los pacientes con diabetes parecen recibir menor beneficio con atorvastatina que los pacientes con diabetes.
Respecto al estudio HPS, donde se aleatorizaron 20 536 pacientes a simvastatina o placebo; el 33% tenían de base LDL < 116 mg/dl, el 25% con LDL de 116-135 mg/dl y 42% LDL > 135 mg/dl, entre los criterios de ingreso se incluyeron historia de enfermedad cardiovascular (enfermedad cerebrovascular, coronaria o periférica), diabetes mellitus o hipertensión tratada. Por lo que fueron pacientes de prevención secundaria y primaria también.
Con un seguimiento de 5.5 años donde los beneficios fueron:
Un 13% de reducción en todas las causas de mortalidad ( 12.9 vrs 14.7 % para placebo)
Un 18% de reducción de muertes por enfermedades del corazón o enfermedad vascular ( 5,7 vrs 6,9%)
Una reducción del 24% en eventos cardiovasculares mayores ( 19,8 vrs 25.2%)
Una reducción del 25% en la tasa del primer evento cerebrovascular ( 4.3 vrs 5.7%) que refleja una disminución del 28% en los ECV isquémicos y no hubo reducción de los ECV hemorrágicos.
Entre los 3982 pacientes diabéticos sin enfermedad cardiovascular previa, se observó una reducción del 28% en la incidencia de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular ( 14 vrs 18,7 %)
Y al ver los subgrupos se vio que existe un umbral por debajo del cual el disminuir el colesterol LDL ya no reduce el riesgo cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular y los beneficios en pacientes con bajas concentraciones de colesterol pueden reflejar las acciones de las estatinas que no es precisamente reducción de lípidos.
2- Que es más factible tamizar a los pacientes por LDL y usar las escalas de riesgo clásicas o identificar pacientes con riesgo de un evento vascular como en estos estudios?
En el caso del estudio ASCOT-LLA la reducción del riesgo en la variable principal resultó ser del 36% tras 3.3 años de tratamiento. Con la disminución del riesgo absoluto de 3.4 casos/ 1000 pacientes –año en la variable principal y de 2 casos/ 1000 pacientes –año en ECV. Es así como dicho de otra forma , la proporción de pacientes que estarían libres de IM no fatal o enfermedad coronaria fatal durante 5 años sería del 95.3% y, si tratásemos a todos los pacientes con atorvastatina durante esos 5 años el porcentaje pasaría a 97,0%. Si lo valoramos en relación al NNT, por cada 94 pacientes de alto riesgo tratados durante 3,3 años, tan sólo se evitaría un episodio de infarto de miocardio no fatal o enfermedad coronaria fatal. Y en las variables secundarias el intervalo de confianza del NNT llega al infinito.
De esta manera es un beneficio muy muy discreto que cuestiona la eficiencia de esta intervención. Donde ellos identificaron pacientes con riesgo de un evento vascular, si cumpliendo con un nivel de colesterol total establecido que fue de 251 mg/dl y que en promedio el LDL fue de 131 mg/dl.
De esta manera si analizamos estos pacientes, no estaban “en su mayoría posiblemente” cumpliendo con las metas de colesterol LDL ya establecidas por las guías, lo que le hace aumentar el riesgo, por otro lado si aplicamos la escala de riesgo cardiovascular de Framingham , tomando en consideración la edad promedio de 63 años, el nivel de colesterol total de 250mg/dl ( considerar que esta escala no está tomando nivel de LDL), el colesterol HDL en promedio 50 mg/dl y tomando los niveles mayores de presión arterial 160/100 ( considerando que incluyeron pacientes sin ser tratados o tratados con niveles de PA de 140/90 mmHg o mayor) realmente el riesgo a 10 años es del 25%, eso sin incluir diabetes o tabaquismo como riesgo ya que sólo el 24% eran diabéticos y el 33% eran fumadores, por supuesto que a los que cumplían con esto les aumenta el riesgo cardiovascular, por ello realmente es un estudio en el que viéndolo de una manera u otra si están incluyendo pacientes con riesgo cardiovascular considerable que claramente uno esperaría que se beneficiaran de dicha intervención sin embargo el beneficio fue muy sutil. Lo que hace cuestionarse si no será que la misma escala al menos la de Framingham estaría sobre-estimando la población de riesgo (recordando que no fue realizada para todas las etnias como tal, sino que existen poblaciones que no fueron incluidas). Es sí como al menos respecto al estudio ASCOT –LLA en el que pacientes que ya hemos discutido en los blogs anteriores si pueden incluirse pero creo que es esperable que suceda algo similar como a los 3.3 años que se completó, no así quedando en espera que habría sucedido si se hubiese extendido por más tiempo el estudio, buscando encontrar si los beneficios pasaran de ser tan sutiles para decirlo de alguna manera a ser un poco más trascendentales y no sabemos realmente si el beneficio con respecto a mortalidad se podría alcanzar.
En el caso del estudio HPS, donde se incluyeron pacientes con un riesgo cardiovascular ya claramente establecido por eventos cardiovasculares previos, hace que sea un estudio de prevención primaria y secundaria, por lo que son pacientes con un riesgo importante independientemente si usamos niveles de LDL, escala de Framingham o factores de riesgo, pero esto se debe al tipo de población incorporada.
1- Alguno de estos estudios reduce mortalidad total? Por qué?
En el caso del estudio ASCOT-LLA no mostró una reducción de la mortalidad por cualquier causa que sea estadísticamente significativa ( RR 0,87(IC 95% 0,71- 1,06) o en la mortalidad cardiovascular ( RR: 0,90 (IC: 95% 0,66-1,23). Es probable que se debe al tiempo de seguimiento que realmente fue de 3,3 años que realidad muy personalmente lo veo muy corto y además del tipo de paciente incorporado al estudio, que cumplía criterios más de prevención primaria.
En el estudio HPS, el tratamiento con simvastatina redujo la mortalidad total en un 12,9%, la mortalidad cardiovascular en un 17%. En términos de NNT, para evitar una muerte de origen vascular habría que tratar a 68 sujetos durante 5 años, o para evitar un episodio cardiovascular mayor habría que tratar a 18 sujetos el mismo tiempo 5 años. Caso un poco diferente respecto al estudio ASCOT-LLA, donde en el estudio HPS se incluye a pacientes con prevención secundaria también además del tiempo de seguimiento que fue un poco mayor, lo que hace ver mayor beneficio al tratar estos pacientes, ya que los dos incluyeron pacientes con niveles de LDL en promedio de 135 mg/dl, pero con mayor riesgo cardiovascular los pacientes del estudio HPS.
Hay un estudio de seguimiento del ASCOT-LLA, completándose a 11 años, donde se vio beneficio significativo en mortalidad por cualquier causa en los pacientes anteriormente asignados a atorvastatina en comparación con los asignados a placebo, donde las muertes cardiovasculares se redujeron pero tampoco significativamente siendo la mayor contribución a la reducción de la mortalidad por cualquier causa, es decir en las muertes no cardiovasculares.
European Heart Journal (2011) 32, 2525–2532
J Hypertens. 2009 May;27(5):947-54.
Int J Cardiol. 2009 Jun 26;135(2):218-22. Epub 2009 Feb 20.
Lancet. 2011 December 10; 378(9808): 2013–2020
ASCOT-LLA/HPS: tratamiento de pacientes de mayor riesgo en prevención primaria
Estudios
Población ASCOT-LLA
El estudio ASCOTT incluyó a pacientes entre 40 y 79 años con HTA (cifras de PA > 160/100 sin tratamiento o >140/90 si realizaban tratamiento).
En el ASCOTT-LLA se incluyeron solamente pacientes con cifras de colesterol = ó < 250 mg/dl, sin tratamiento hipolipemiante, y que presentaban al menos 3 de los siguientes factores de riesgo cardiovascular:1) Hipertrofia ventricular izda. (HVI) u otras alteraciones preespecificadas en el ECG, 2) Diabetes tipo II, 3) Arteriopatía periférica, 4) ACV o AIT previos, 5) Sexo masculino, 6) Edad > 55 años, 7) Microalbuminuria o proteinuria, 8) Tabaquismo, 9) cociente Colesterol-HDL/Colesterol total = ó > 6 y 10) Antecedentes de enfermedad cardiovascular en familiares jóvenes.
El estudio fue detenido prematuramente por el cómite ético a los 3 años (3,3 años de mediana), al encontrar una significativa reducción del objetivo 1º en el grupo de Atorvastatina. Los autores sostienen que la reducción en los eventos cardiovasculares es precoz e independiente de los niveles de colesterol basales y que hubiera sido mayor si el estudio se hubiese prolongado los 5 años previstos. Este beneficio se obtiene con una tasa muy baja de efectos adversos. La ausencia del mismo en algunos subgrupos (Mujeres, diabéticos, pacientes con HVI,...), es justificada por el escaso número de eventos ocurridos en dichas poblaciones. Los autores concluyen que para el grupo de pacientes hipertensos con riesgo cardiovascular moderado y sin dislipemia, el tratamiento con 10 mg de atorvastatina, mostró una importante reducción relativa de los eventos cardiovasculares.
Población HPS
Pacientes de 55 a 80 años con colesterol total > 134 mg/dl si se consideraba que presentaban un riesgo elevado de muerte por enfermedad coronaria a los 5 años porque tuvieran entecedentes de: 1) enfermedad coronaria (angina, IAM, ACTP o CABG), 2) enfermedad arterial no coronaria (ACV isquémico, AIT, arteriopatía periférica o claudicación intermitente, endarterectomía carotídea o cirugía o angioplastia arterial de cualquier localización), 3) diabetes mellitus 1 o 2, 4) HTA tratada en varones de mas de 65 años. No se estableció un límite superior de la concentración de colesterol para la inclusión en el estudio pero no se incluyó a los pacientes cuyo médico creía que estaba indicado el tratamiento con estatinas. Se realizó un periodo de "preinclusión" en los pacientes candidatos a participar. Este periodo consistió en 4 semanas de placebo seguido de 4-6 semanas de 40 mg de simvastatina. Sirvió para determinar el perfil lipídico basal, la respuesta al tratamiento y la adherencia al tratamiento. Se examinaron 63603 pacientes, se excluyeron o no aceptaron participar 31458, no pasaron el período de preinclusion o abandonaron 11609 y se incluyeron en el estudio 20536 pacientes.
En este estudio se muestra que la reducción del colesterol LDL con una estatina, disminuye la incidencia de eventos vasculares mayores en una amplia gama de pacientes. El beneficio se observa en pacientes con enfermedad coronaria y tambien en pacientes sin enfermedad coronaria pero con ACV, enfermedad arterial periférica o diabetes. Este beneficio es independiente de la concentración inicial de lípidos plasmáticos. El beneficio se observa en ancianos, mujeres y en pacientes tratados con fármacos antihipertensivos o cardioprotectores. Se observó una reducción de la incidencia de ictus isquémico y AIT pero no un aumento de los ACV hemorrágico como se había sospechado previamente. Además de una disminución en la necesidad de revascularización coronaria, tambien disminuye la de endarterectomía y revascularización periférica.
2. ¿Qué es más factible, tamizar a los pacientes por LDL y usar las escalas de riesgo clásicos o identificar pacientes en riesgo de un evento vascular como en estos estudios?
Me parece que la segunda es más factible desde un punto de vista costo-efectivo y poblacional, si lo hacemnos en forma individual buscando pacientes en riesgo lo que incrementaremos son los costos y podríamos incrementar los efectos adversos ofreciendo la terapia a quienes quizás no lo requieran, y bueno tambien depende de los recursos del sistema de salud en que nos encontremos.(referencia)
Las escalas de riesgo actuales poseen las siguientes limitaciones:
1. Pacientes valorados como de bajo riesgo en el contexto de varias anormalidades limítrofes.
2. Las escalas de riesgo valorar la probabilidad de un evento cardiovascular en un periodo de tiempo, como por ejemplo diez años, pero no calculan el riesgo del paciente en toda su vida, que quizás pueda ser mayor y amerite tratamiento más agresivo.
3. Son basados en cohortes sin tratamiento, y actualmente existen muchas personas bajo tratamiento. El tratamiento farmacológico ha disminuido la mortalidad cardiovascular en los últimos 40 años.
4. El peso de cada uno de los factores de vida tradicionales varía de acuerdo a la enfermedad o evento cardiovascular que se valora.
5. Las escalas no incluyen eventos cardiovasculares como AVC, ICC, o desarrollo de enfermedad arterial periférica sintomática.
Las limitaciones de la determinación del riesgo cardiovascular mediante diferentes escalas ha tratado de ser disminuida mediante la incorporación de biomarcadores como el LDL y la PCR.
3.¿ Alguno de estos estudios reduce mortalidad total? Por qué?
Un metanálisis por Ray y colaboradores, bajo el nombre "Statins and All-Cause Mortality
in High-Risk Primary Prevention" trata el tema y evalua 11 estudios dentro de los cuales analiza (JUPITER; ALLHAT, ASCOT, MEGA, AFCAPS/TexCAPS, WOSCOPS, PROSPER, CARDS, ASPEN, PREVEND IT, HYRIM ) y llega a la conclusión (es un metanalisis que incluye 65229 hombres y mujeres de estos 11 estudios/ 244 000 personas año de seguimiento y 2793 muertes), en un periodo de 3.7 años, en los cuales no encontró beneficio en la prevención primaria en mortalidad por todas las causas en una población de alto riesgo. Uno de los hallazgos interesantes es que no observó la relación directa que existe entre la reducción de eventos fatales y no fatales cardiovasculares mientras se reducían los niveles de LDL. el autor y sus colaboradores sin embargo, haceb la aclaración que los hallazgos observados pueden estar en correlación al corto tiempo de análisis del estudio; y ponen en este sentido en consideración los resultados de extensión de diez años del estudio WOSCOPS y la extensión de 2,2 años del estudio ASCOT; donde se sugiere que la reducción de mortalidad por todas las causas de las estatinas.
Este metanalisis de Ray y colaboradores fue criticado por tomar en cuenta una tasa de riesgo de (calculada por los autores) 0.98, mientras que el riesgo publicado en el estudio original fue de 0.87.(siendo esto considerado un probable sesgo en el metanalisis.) También fue criticado por incluir estudios con limitaciones (ALLHAT/PROSPER/AFCAPS/TexCAPS) en los cuales se aprecio decremento del LDL durante el período de estudio en la rama placebo, edad muy adulta al iniciar el estudio, información incompleta de la disminución del LDL durante todo el estudio.
Otro metanalisis realizado or Dentali y Guasti, demuestra que las estatinas reducen la mortalidad cardiovascular en prevención primaria. Lo realizan siguiendo la misma metodología de Ray y colaboradores, pero dicen que sus conclusiones son limitadas por no lograr extraer la mortalidad cardiovascular de uno de los estudios y no poder excluir datos de pacientes que se encontraban en otro tipo de prevención distinta a la primaria en 3 estudios.
Comparando tres estudios, el ASCOT-LLA/HPS y el ALLHATT-LLT, es posible que podamos explicar las diferencias en los beneficios cardiovasculares debido a que estos estudios existen diferencias en la reducción del ldl. Por ejemplo en el ascot se redujo al ldl desde 87 mg/dl desde 133 con simvastatina. Mientras que en el ALLHAT se documentó una reducción modesta desde 135 hasta 111 con pravastatina.(vinculo)
Finalmente, y bueno solo para continuar la discusión pues no tuve acceso a la referencia completa me encontré está conclusión de una revisión de COCHRANE del 2011:"Taylor et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. The Cochrane Library"
"Se encontraron reducciones en la mortalidad por todas las causas, los eventos vasculares graves y las revascularizaciones sin exceso de casos de cáncer o de dolor muscular entre los pacientes sin pruebas de enfermedad cardiovascular tratadas con estatinas. No se informaron otros eventos adversos potenciales y algunos ensayos incluyeron a pacientes con enfermedades cardiovasculares. Sólo hubo pruebas limitadas que indicaron que la prevención primaria con estatinas puede ser eficaz en función de los costes y mejorar la calidad de vida del paciente. Se debe tener cuidado al prescribir estatinas para la prevención primaria a personas con riesgo cardiovascular bajo."
Buenas...
1. Qué tipo de pacientes fueron incluidos en estos estudios a los cuales les podemos aplicar los resultados?
PACIENTES DE ALTO RIESGO!!!
ASCOT-LLA: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm.
Un ensayo multicéntrico con 2 tratamientos comparativos: Por una parte, un diseño prospectivo, aleatorizado, abierto, doble ciego comparando 2 regímenes antihipertensivos en hombres y mujeres HTA sin enfermedad coronaria conocida con 3 o más FR CV extras (n=19342). Por otra parte, un diseño a doble ciego, controlado con placebo de atorvastatina 10 mg/d en un subgrupo de pacientes con CT <250 mg/dL (n=10305). El punto primario fue IM no fatal (incluyendo IM silente) o muerte por enf CV. El estudio fue planeado para una duración de 5 años pero la rama de lípidos fue detenida tempranamente a los 3.3 años por demostar el beneficio de la atorvastatina.
Como criterios de inclusión se tomaron:
1. No tratados por angina previa o IM
2. Edad 40-79 años
3. PA sin Tx con PAS > 160 y/o PAD >100 y con Tx con PAS >140 y/o PAD >90 mmHg
4. 3 o más FR CV: Fumado, HVI, AHF, Edad > 55 años, Masculino, Microalbuminuria/proteinuria, Anormalidades en EKG, CT/HDL >6, DM2, AVC o ICT previo
5. TG <400 mg/dL
6. CT <250 mg/dL (en rama de lípidos)
En 3.3 años, se presentaron 100 eventos con atorvastatina vs 154 eventos con placebo (HR 0•64 [95% IC 0•50 - 0•83], p=0•0005). Este beneficio emergió en el primer año de seguimiento. Se dio un HR 0.65 para pacientes con CT <216.5 mg/dL [p=0.015] y 0.63 para pacientes con CT >216.5 mg/dL [p=0.012]), tan bien como subgrupos de CT (HR 0.63 para ptes con CT <193mg/dL [p=0.098], 0.62 para ptes con CT 193 - 232 mg/dL [p=0.011], y 0.69 para ptes con CT >232 mg/dL [p=0.084].
AVC fatal y no fatal (89 con atorvastatina vs 121 con placebo, 0•73 [0•56 - 0•96], p=0•024), eventos CV totales (389 vs 486, 0•79 [0•69 - 0•90], p=0•0005), y eventos coronaries totales (178 vs 247, 0•71 [0•59 - 0•86], p=0•0005) fueron también significativamente más bajos.
Hubieron 185 muertes en el grupo atorvastatina y 212 en el grupo placebo (0•87 [0•71 - 0•06], p=0•16) siendo NO SIGNIFICATIVA. Atorvastatina bajó además niveles de CT, y LDL de 131 de base a 88 a los 3 años.
HPS: Heart Protection Study of cholesterol lowering con Simvastatina 40 mg/d en 20,536 individuos de alto riesgo.
Como criterios de inclusión se tienen:
Edad entre 40 y 80 años, con concentraciones de LDL base: 33% <116 mg/dl, 25% entre 116-135 mg/dl y 42% >135 mg/dl, y que se consideraran tener un riesgo sustancial a 5 años de muerte por enfermedad coronaria debido a historia de:
Enfermedad coronaria, Enfermedad oclusiva de arterias no coronarias, DM1 o DM2, HTA (requiriendo Tx, en hombres con edad de por lo menos 65 años)
Metas primarias fueron mortalidad y eventos fatales y no fatales. Seguimiento de 5.5 años.
Todas las causas de MORTALIDAD fueron SIGNIFICATIVAMENTE REDUCIDAS (12.9% ptes con Simvastatina vs 14.7% ptes con placebo; p=0.0003), debido a la alta y significativa reducción proporcional en la tasa de muerte coronaria (5.7% vs 6.9%; p=0.0005), una reducción marginal significativa en otras muertes (1.9% vs 2.2%; p=0.07), y una reducción no significativa en muertes no vasculares (5.3% vs 5.6%; p=0.4).
Durante el primer año la reducción en eventos vasculares mayores no fue significativa, pero subsecuentemente este fue altamente significativo mientras pasaba el tiempo. La reducción proporcional en la tasa de eventos fue similar y significativa en cada subgrupo incluyendo aquellos con LDL bajo 116 mg/dL, o CT bajo 193 mg/dL.
2. Qué es más factible, tamizar a los pacientes por LDL y usar las escalas de riesgo clásicos o identificar pacientes en riesgo de un evento vascular como en estos estudios?
Los resultados de ASCOT apoyan la determinación del riesgo global de “X” paciente para recibir terapia hipolipemiante. Los pacientes estudiados en ASCOT que no tenían enfermedad coronaria conocida o elevación importante de LDL, tenían aún así un riesgo incrementado por la presencia de HTA y otros FR CV tales como edad, DM u otras enfermedades vasculares.
Generalmente se recomienda la terapia con hipolipemiantes en pacientes con equivalentes de riesgo para enf coronaria (incluyendo DM, enf aterosclerótica no coronaria, y un riesgo estimado a 10 años de enf coronaria >20%) con LDL >130 mg/dL, pero en ASCOT, los pacientes recibieron beneficios sin importar el nivel de LDL de base. Ambos ASCOT y HPS alcanzaron aproximadamente 35 a 40 mg/dL de diferencia en LDL entre los grupos tratados y placebo y exhibieron reducción significativa de eventos.
Yo considero que está bien tamizar a los pacientes con LDL y con escalas de riesgo, en pacientes con riesgo bajo y moderado, pero en pacientes de alto riesgo como los incluidos en estos estudios definitivamente hay que individualizar el caso y considerar incorporar la estatina como Tx aunque el nivel LDL sea bajo. Como hemos aprendido en el blog; hay que INDIVIDUALIZAR al paciente.
3. Alguno de estos estudios reduce mortalidad total? Por qué?
El estudio ASCOT-LLA no mostró reducción en mortalidad pero el HPS sí. Probablemente porque el estudio HPS podría prácticamente considerarse un estudio de prevención secundaria y el ASCOT de prevención primaria. O sea los pacientes de HPS tenían más riesgo de muerte CV. Además el HPS tuvo mayor duración de seguimiento. Si el ASCOT hubiera seguido probablemente hubiera tenido reducción en mortalidad.
Hola todos: varios puntos a considerar:
1. Como hemos revisado hasta ahora, todos estos estudios establecen una serie de criterios de inclusión y exclusión, incluyendo en algunos casos perfil de lípidos pero no en HPS ni en ASCOT. Si el paciente reúne los criterios se aleatoriza a estatina a dosis fija vs placebo, pero en ningún momento durante el estudio se titula la dosis de la estatina.
2. Por lo tanto, qué tanto está justificado la conducta que tenemos hoy en día de empezar una dosis determinada de cualquier estatina e ir titulando las dosis? Es decir, ASCOT y HPS empezaron la estatina, y el beneficio se obtuvo aún cuando en HPS habían pacientes que empezaban con menos de 100 de LDL y otros que no alcanzaron menos de 100 de LDL. No será una conducta más basado en la evidencia científica el valorar si el paciente tiene riesgo suficiente para incluirse en un estudio y darle la intervención que fue efectiva en ese estudio en particular? Sin embargo, esta conducta aunque más racional es difícil de hacer por cuanto requiere acordarse de todos los criteriors de inclusión y exclusión y la dosificación utilizada.
3. Personalmente creo que el motivo por el cual ASCOT no redujo la mortalidad es por haber parado el estudio antes de tiempo. Aún así, la significancia de la mortalidad estuvo en el puro límite. En la parte de subgrupos que no redujo de forma significativa, concuerdo con Luigi con que es por el reducido número de eventos. Metanálisis posteriores muestran que la eficacia en pacientes diabéticos, mujeres y otros subgrupos es similar al de hombres caucásicos.
4. Tenemos varios metanálisis hablando de reducción de mortalidad en prevención primaria. Al que le interese, yo tengo el artículo del grupo Cochrane. Además, en mayo de este año se publicó en Lancet un metanálisis por el CTT de individuos en bajo riesgo y muestra que los resultados son similares a los pacientes de riesgo mayor.
Saludos a todos
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