lunes, 12 de noviembre de 2012
Concepto de riesgo residual
Hola todos. En el post anterior, algunos comentaron sobre el concepto de riesgo residual. Este es un concepto que ha surgido en los últimos años.
Preguntas:
1. A qué se refiere este concepto?
2. En los estudios con intervención con estatinas, cuál es el riesgo de eventos cardiovasculares en el grupo tratado? En términos de riesgo absoluto y relativo, cuál es la diferencia comparado con el grupo placebo, por ejemplo en prevención secundaria?
3. Qué podría ser debatible con este concepto de riesgo residual en el mundo real y en la práctica clínica habitual?
Respuestas para el próximo domingo 18 de noviembre.
Saludos a todos.
Chen
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26 comentarios:
1.Riesgo Residual es el riesgo que queda posterior a haberse aplicado todas las medidas preventivas para evitar un evento o suceso específico.
También se puede definir como el riesgo remanente que existe después de que se hayan tomado las medidas de seguridad. Este no se refiere al riesgo efectivo tras la aplicación de las medidas sino al teórico que se calcula durante el análisis de riesgos en la fase de Plan.
Un ejemplo del Riesgo Relativo a nivel Cardiovascular es el subanálisis del estudio JUPITER en el que se investiga el papel del HDL como marcador de riesgo residual en pacientes tratados con Rosuvastatina para prevención primaria. Los niveles de HDL se relacionan de forma inversa con la aparición de eventos cardiovasculares, incluso en pacientes tratados con estatinas, de ahí que se haya relacionado con el riesgo residual. Los autores analizaron si esta relación se mantiene cuando se consigue una reducción marcada de los niveles de LDL con Rosuvastatina.
El estudio JUPITER incluyó 17.802 pacientes sanos sin DM o enfermedad CV, con niveles normales de LDL. Rosuvastatina 20 mg/día vrs placebo. El objetivo primario fue el IAM o Accidente CerebroVascular, ingreso por Angina inestable, Revascularización arterial o Muerte cardiovascular. La Rosuvastatina redujo la incidencia del objetivo primario en un 44%. En los pacientes con placebo (media de LDL de 108 mg/dl), los niveles de HDL se relacionaron de forma inversa con el riesgo vascular tanto a nivel basal como durante el tratamiento (HR 0,54; IC95% 0,35–0,83; p=0,0039). Con Rosuvastatina (media de LDL de 55 mg/dl), no se observó asociación significativa entre HDL y riesgo vascular ni a nivel basal ni durante el tratamiento (HR 1,12; IC95% 0,62–2,03; p=0,82 y HR 1,03; IC95% 0,57–1,87; p=0,97). Con estos resultados se concluyó que las concentraciones de HDL no son predictivas del riesgo residual en pacientes que reciben tratamiento con una estatina potente y alcanzan niveles muy bajos de LDL.
Es por esto que según como se comentó en el blog anterior en cuanto a HDL y riesgo residual, aún no está tan claro el posible beneficio de aumentar HDL de forma farmacológica.
2. El Estudio HPS (Heart Protection Study) comparó Simvastatina 40 mg al día vrs Placebo en pacientes con DM o EAC, mostró un beneficio consistente y temprano de la terapia con estatinas en pacientes con LDL< de 116 mg / dl e incluso < 100 mg /dl. El punto primario fue mortalidad total, la cual fue de 14.7% en el grupo control con placebo y 12.9% en el grupo tratado con Simvastatina, siendo la Reducción del Riesgo Relativo (RRR) de 12% pero la Reducción del Riesgo Absoluto (RRA) 1.8% (p significativa). En los puntos secundarios con significancia estadística: Eventos Coronarios presentó RRR 26% y RRA 3%, y Muerte Cardiovascular RRR 17% y RRA 1.5%
Estudio CARE (Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators): Pravastatina 40 mg/día vrs Placebo, administrados durante 5 años. Se incluyeron 4159 pacientes con Infarto de Miocardio previo, colesterol T < 240 mg/dl y LDL entre 115-174 mg/dl. Pravastatina no se demostró reducción significativa de la mortalidad (ni total ni CV), pero sí existió significancia en IAM con RRR 24% y RRA 2.4%, en cirugía de bypass coronario con
RRR 25% y RRA 2.5%, angioplastia coronaria RRR 23% y RRA 2.3%; y en ACV con RRR 31% y RRA 1.2%
Estudio LIPID (Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease): Pravastatina 40 mg/dl vrs Placebo. Fueron asignados 9014 pacientes con antecedentes previos de Infarto de Miocardio o Angina inestable, y con niveles de Colesterol total entre 155-292 mg/dl. El estudio fue interrumpido debido al beneficio significativo en el grupo de Pravastatina luego de 6 años de seguimiento, presentando en Mortalidad CV una RRR 23% y RRA 1.9%, en Mortalidad Total RRR 22% y RRA 3% y en IAM una RRR 27% y RRA 2.8%.
Estudio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group): Simvastatina 20-40 mg/día vrs Placebo, durante 5 años. Se incluyeron 4444 pacientes con EAC y niveles de colesterol total entre 214-311 mg/dl. La Simvastatina produjo en Eventos Coronarios Mayores una RRR 34% y RRA 9%, y en Mortalidad Total RRR 33% y RRA 4%.
En cuanto a Estatinas y prevención secundaria de Evento Cerebrovascular, el estudio SPARCL (Stroke Prevention By Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) mostró una reducción estadísticamente significativa en prevención secundaria con una Reducción del Riesgo Absoluto de 2,2% (HR 0,84 IC 95% O,71-0,99 P= 0,03) a 5 años.
Los 3 estudios CARE (Cholesterol and Recurrent Events), LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease) y HPS mostraron similares Reducciones de Riesgo Absoluto en la incidencia de Evento CerebroVascular en pacientes coronarios a 5 años (1,2%, 0,8% y 1,4% respectivamente). La crítica a estos estudios se basa en que la incidencia de ECV fue evaluado como resultado secundario, no especificándose entre los diferentes tipos de ECV, ni evaluándose grupos distintos de pacientes que se verían mayormente beneficiados de esta medida. Por esto es importante destacar que la Reducción de Riesgo Relativo en estos estudios es estadísticamente significativa, pero el beneficio real en el Riesgo Absoluto puede considerarse marginal.
3. Debate con el concepto de riesgo residual en el mundo real y en la práctica clínica habitual?
Creo que lo más debatible con este concepto de Riesgo Residual es que existen diversos factores que influyen en este riesgo residual, esto es por ejemplo la presencia de otros factores de riesgo adicionales que inclusive pueden ni siquiera haberse tomado en cuenta. De hecho si nos vamos a la definición la cual se refiere al riesgo remanente que existe después de que se hayan tomado las medidas de seguridad, en realidad nunca podremos estar seguros que hemos eliminado todos los factores de riesgo adicionales o que las medidas de seguridad son 100% efectivas. Esto se hace evidente con el concepto que es un riesgo teórico que se calcula durante el análisis de riesgos en la fase de Plan y no el riesgo medido tras la toma de dichas medidas de seguridad.
En la práctica clínica yo tomaría el ejemplo diario del control metabólico de los pacientes DM1 con terapia insulínica intensiva y la relación directa de su nivel de HbA1c y la presencia de complicaciones microvasculares; ya que como sabemos la mayoría de los pacientes con HbA1c adecuadas o por lo menos aceptable presentan mucho menos complicaciones; pero también hemos visto que existen riesgos adicionales que influyen en la medición de HbA1c como lo son la variabilidad glicémica, anemia, hemoglobinopatías, Insuficiencia Hepática y Renal que nos pueden hacer creer falsamente que llevamos un adecuado control metabólico y en la realidad el paciente continúa desarrollando dichas complicaciones a mediano o largo plazo.
El riesgo residual es el riesgo que persiste luego de haber tomado las medidas necesarias para evitare el evento. Al parecer es un término muy usado en economía.
Múltiples estudios muestran los beneficios de la estatinas para la prevención secundaria de los eventos cardiovasculares, tanto en estudios de estatinas vs placebo, como en estudios de estatinas de altas dosis contra dosis estándar o bajas. Aquí encontramos el Scandinavian, el CARE, LIPID, HPS, IDEAL principalmente. Sin embargo los pacientes que utilizan estatinas aun tienen riesgo de presentar eventos cardiovasculares. Se habla de un 65-75% del riesgo del que tiene el grupo control.
Un metanálisis publicado en The Lancet en el 2005 se encontró que 1 de cada 7 pacientes lo que sería un 14% presentaban eventos cardiovasculares en un seguimiento a 5 años. Este estudio utilizó la información de 90mil pacientes de 14 estudios distintos. Los diabéticos y los pacientes con cardiopatía coronaria presentaban incluso más riesgo ( 21% y 19%). Se sabe que las terapias con estatinas a altas dosis proveen mayor beneficio que las que usan dosis más bajas, a pesar de eso los pacientes con dosis altas de estatinas siguen teniendo un alto riesgo residual del 28% según un metanálisis de 4 estudios que ya hemos mencionado (PROVE IT-TIMI 22, TNT, IDEAL, A-to-Z, 27mil pacientes). Y es que es importante que la dosis de la estatina no se relaciona de forma lineal con sus beneficios.
Un análisis Post-hoc del Scandinavian mostró que los pacientes con dislipidemia combinada (LDL alto, HDL bajo y TG altos) presentaban mayor número de eventos cardiovasculares y que niveles adecuados de los 3 parámetros y no solo los niveles de LDL-C se relacionan a una disminución del riesgo. Algo similar se observó en el TNT por medio también de un análisis post-hoc, los pacientes con síndrome metabólico fueron los más beneficiados de la terapia con estatinas en comparación a los que no la tenían. Los datos combinados del LIPID y el CARE ( Pravastatina 40mg vs placebo) encontraron que los pacientes con un LDL-C en el 20% más bajo (menos de 125mg/dl) no tuvieron en beneficio significativo con el uso de Pravastatina ya que en estos había un alto porcentaje que eran diabéticos , hipertensos y con HDL bajo y Triglicéridos altos. Por lo tanto estos parámetros eran más influyentes en el riesgo del paciente que el nivel de LDL ( que era cercano a lo normal). Citando el artículo de Millan-Cortes, Jesus et al : “Por cada 10 mg/dl de incremento mg/dl del valor basal de colesterol HDL, las tasas de episodios coronarios disminuyeron un 29% en pacientes con colesterol LDL inferior a 125 mg/dl pero solamente un 10% en aquellos con colesterol LDL superior igual 125 mg/dl. : De la misma forma, cada 10 mg/dl de incremento del valor basal de triglicéridos provocó un aumento del 10% en las tasas de episodios coronarios en pacientes con colesterol LDL inferior a 125 mg/dl pero solamente del 0,5%en aquellos con concentraciones altas de colesterol LDL.”
Básicamente este riesgo residual de las estatinas se puede achacar en gran medida a otros factores de riesgo lipidico como los son HDL bajo, Trigiceridos altos, así como los niveles de APO-B o de colesterol No-HDL. De aquí viene la idea de añadir terapia con fibratos al tratamiento de estatinas. En el ACCORD brazo de lípidos se comparó el uso de Sinvastatina más placebo vs Simvastatina con Fenofibrato. Todos los pacientes tenían HbA1c mayor a 7.5. No se logró encontrar una ventaja en la cantidad de eventos cardiovasculares entre los dos grupos, aunque en los pacientes con HDL en el tercio más bajo y el TG en el tercio más alto si podría haber un aventaja el añadir fenofibrato. En el Helsinsky Heart Study (HHS) y el The Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT), los cuales fueron con Gemfibrozilo se observó que los pacientes que se benefician del uso de este medicamento fueron los que presentaban Síndrome metabólico. En estos pacientes podría ser una opción añadir un fibrato al tratamiento con estatinas para disminuir el riesgo residual.
Entonces a ciertos pacientes se les podría agregar un fibrato a la estatinas para disminuir el riesgo por ejemplo de IAM. En CCSS se cuenta con Lovastatina y Gemfibrozilo. Se sabe que el Gemfibrizo mas estatinas aumenta mucho el riesgo de miopatía lo que podría limitar su practicidad, esto al parecer no se ve con el fenofibrato.
El riesgo residual se define como el riesgo que queda posterior a tomar las medidas preventivas para evitar un evento o suceso específico.
En Los estudios 4S, CARE, LIPID se analizaron el efecto de las estatinas en pacientes ambulatorios con enfermedad coronaria [infarto agudo de miocardio (IAM) previo o angina inestable] frente a placebo en prevención secundaria..
Estudio 4S Scandinavian Simvastatin Survival Study Group
Se incluyo 4.444 pacientes de edad media de 58 años para los hombres y 60 para las mujeres (18,5% del total de pacientes), con angina o infarto previo y colesterol total medio de 261 mg/dl (entre 213 mg/dl y 310 mg/dl) y un c-LDL medio de 188 mg/dl fueron aleatorizados a recibir simvastatina 20-40 mg o placebo durante 5,4 años. Los resultados fueron muy claros a favor de simvastatina con una reducción absoluta de la mortalidad total del 3,3% [RR = 0,70 (0,58-0,85)], de la mortalidad coronaria del 3,5% [RR = 0,58 (0,46-0,73)] y de los episodios coronarios del 6,7% [RR = 0,66 (0,59-0,75)] entre otros datos positivos.
Estudio CARE Cholesterol and Recurrent Events
se comparaba el efecto de 40 mg de pravastatina frente a placebo en 4.159 pacientes que habían tenido un infarto de miocardio en los dos años anteriores y con un colesterol total por debajo de 240 mg/dl (209 mg/dl de media) y c-LDL de 115 a 174 mg/dl (media 139 mg/dl). La variable principal (muerte coronaria o infarto de miocardio no fatal) se redujo un 3% en riesgo absoluto [RR: 0,76 (0,64-0,91)]. Los infartos de miocardio no fatales se redujeron un 1,8% en términos absolutos [RR: 0,77 (0,61-0,96)] y el ACV un 1,2% [RR: 0,69 (0,48-0,97)]. Las mortalidades coronaria (5,7% frente a 4,6%), cardiovascular (5,77% frente a 5,38%) y total (9,4% frente a 8,64%) no se redujeron de una forma estadísticamente significativa.
Estudio LIPID Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Diseasese incluyeron 9.014 pacientes de 62 años de media. Todos ellos tenían un infarto previo o angina inestable. La media de colesterol total era 218 mg/dl y de c-LDL 150 mg/dl. Fueron aleatorizados a recibir 40 mg de pravastatina o placebo. La variable principal (muerte de origen coronario) se redujo en un 1,9% en términos absolutos [RR = 0,76 (0,65-0,88)]. La mortalidad cardiovascular se redujo un 2,3% [RR = 0,75 (0,65-0,87)] y la mortalidad total un 3,1% [RR = 0,78 (0,69-0,87)].
El estudio HPS (Heart Protection Study) se diseñó para averiguar si en población con alto riesgo cardiovascular, con antecedentes o no de enfermedad cardiovascular, la toma de simvastatina de 40 mg disminuía la mortalidad y el número de episodios cardiovasculares. Para ello, se eligieron 20.536 adultos británicos de 40-80 años con enfermedad coronaria, otra enfermedad oclusiva arterial o diabetes que fueron aleatorizados a recibir 40 mg de simvastatina o placebo. La media de colesterol de los pacientes era de 228 mg/dl y de c- LDL de 132 mg/dl.Se vio una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad total (variable principal) de 1,8% en términos absolutos, [RR=0,87 (0,81- 0,94)]. También se vio una reducción absoluta de la mortalidad cardiovascular del 1,5% [RR=0,83 (0,75-0,91)]. La reducción en el número de episodios coronarios fue del 3,1% [RR=0,73 (0,67-0,79)] y los episodios vasculares en general pasaron del 25,2% al 19,8% [RR=0,76 (0,72-0,81)] (la mayor parte de los episodios fueron revascularizaciones coronarias o no coronarias). Los episodios cardiovasculares fueron menores de una forma significativatanto en hombres como en mujeres, tanto enmayores de 70 años como en los menores de esta edad.
Estos estudios conforman un cuerpo de evidencia muy claro, en el sentido de que las estatinas a dosis estándar reducen la mortalidad total, la mortalidad coronaria y la morbilidad cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria en un amplio rango de colesterol, siendo más importante la disminución de morbimortalidad cuanto mayor es el nivel de colesterol, sin embargo se ha visto que la terapia con estatinas solo disminuye el riesgo de eventos cardiovasculares en un promedio alrededor de 25-30%, dejando un riesgo residual para eventos cardiovasculares de 75-70%. Por lo que en la práctica clínica hay que tener en cuenta el concepto de riesgo residual, ya que a pesar de la terapia indicada va ayudar a disminuir el número de eventos no lo va hacer al 100% ya que existen otros factores que van aumentar el riesgo de presentar un nuevo evento, las cuales también serian importantes tratar si se llegaran a conocer todos los factores, lo que es una limitante ya que muchos de estos aun se desconocen.
Concepto de riesgo residual:
Se refiere a eventos cardiovasculares (riesgo residual de la incidencia de eventos vascular o progresión del daño vascular establecido previamente) en pacientes que han alcanzado las metas de tratatamiento al controlar sus factores de riesgo (metas de LDL, HTA y factores de riesgo emergentes o nuevos) y que a pesar de ello desarrollan un evento cardiovascular[1, 2].(la filmina clásica que se presenta en relación con este rubro se encuentra aquí:.pdf ver página 2, donde se demuestran eventos cardiovasculares, encerrados en un círculo en aquellos pacientes que han tomado tratamiento con estatinas.) El concepto ha sido uno de los principales motivos para seguir buscando una mejor meta de LDL. Dicho en números, cito un metanálisis del 2005, en el cual 21.2 % de 29000 pacientes experimentaron un evento cardiovascular mayor en un seguimiento de 5 años en 14 estudios clínicos aleatorizados en los que se comparaban estatinas vs. Placebo.[3]
Existe un análisis del estudio TNT, en el cuál se intentaron documentar las causas de este riesgo residual. Se determinó que los probables factores de riesgo para desarrollar este riesgo residual son: edad IMC incrementado, sexo masculino, hipertensión, diabetes mellitus, apolipoproteina B basal, nitrógeno ureico, fumado, enfermedad cardiovascular previa y uso de bloqueadores de los canales de calcio. Y que así mismo se disminuía el riesgo con dosis altas de estatins, uso de aspirina y apolipoproteina A-1 basal. Por lo cual en este análisis se recomendó que la prevención de los eventos cardiovasculares se relaciona con un acercamiento multifactorial a todos estos y otros factores.[4]
Un factor causal en discusión actualmente es el HDL (como nos lo comenta el Dr. Chen al final del blog pasado), en que el hallazgo de HDL < 40 aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular, pero modularlo para llegar hasta ese límite bajo tratamiento todavía no es muy claro si trae beneficios. Por otra parte, se ha estudiado el aporte de la disminución de los triglicéridos como factor causal de este riesgo residual y no se ha documentado ningún beneficio en realizar la reducción.[1]
El otro factor causal que se ha documentado en la Proteína C reactiva ultrasensible (hsCRP). Y me parece muy importante acotar que los cambios en estilo de vida siempre son un elemento que nunca va a perder actualidad. [1]
Recientemente se han publicado estudios en los cuales se ha documentado que el control de la hipertensión al menos a corto plazo pueda ayudar a explicar mucho de este riesgo cardiovascular residual, como el estudio PRIME en el Norte de Irlanda o Progetto CUORE en Italia.[2]
Subanálisis del estudio JUPITER en el que se investiga el papel del HDL como marcador de riesgo residual en pacientes tratados con rosuvastatina para prevención primaria.
Los niveles de HDL se relacionan de forma inversa con la aparición de eventos cardiovasculares, incluso en pacientes tratados con estatinas, de ahí que se haya relacionado con el riesgo residual. En este subanálisis del estudio JUPITER, los autores analizan si esta relación se mantiene cuando se consigue una reducción marcada de los niveles de LDL con rosuvastatina.
Los pacientes incluidos en el estudio JUPITER fueron adultos sanos, sin diabetes o enfermedad cardiovascular, con niveles normales de LDL (=2 mg/l). Los participantes recibieron 20 mg/día de rosuvastatina o placebo. Para el análisis actual se dividieron los participantes en función de los cuartiles de HDL o apolipoproteína A1. El objetivo primario fue el infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, ingreso por angina inestable, revascularización arterial o muerte cardiovascular.
Entre los 17.802 pacientes incluidos en el estudio JUPITER, la rosuvastatina 20 mg/día redujo la incidencia del objetivo primario en un 44%. En los 8.901 pacientes que recibieron placebo (media de LDL de 108 mg/dl), los niveles de HDL se relacionaron de forma inversa con el riesgo vascular tanto a nivel basal como durante el tratamiento (HR 0,54; IC95% 0,35–0,83; p=0,0039 entre el cuartil superior e inferior). En los 8.900 pacientes tratados con rosuvastatina (media de LDL de 55 mg/dl), no se observó asociación significativa entre HDL y riesgo vascular ni a nivel basal ni durante el tratamiento (HR 1,12; IC95% 0,62–2,03; p=0,82 y HR 1,03; IC95% 0,57–1,87; p=0,97). Los mismos hallazgos se observaron para la lipoproteína A1.
Con estos resultados, los autores concluyen que las concentraciones de HDL no son predictivas del riesgo residual en pacientes que reciben tratamiento con una estatina potente y alcanzan niveles muy bajos de LDL.
El tratamiento con estatinas se ha establecido como un pilar fundamental para la reducción del riesgo cardiovascular, sin embargo persiste un riesgo residual de sufrir eventos a pesar del tratamiento. Existen diversos factores que influyen en este riesgo residual, como la presencia de otros factores de riesgo. Respecto al perfil lipídico, este riesgo se ha asociado con niveles bajos de HDL a pesar del tratamiento. En estudios en los que se utilizaron dosis elevadas de estatina como el TNT o el PROVE-IT, la relación entre el riesgo de eventos futuros y niveles de HDL se atenuaba y dejaba de ser significativa en los pacientes tratados con las dosis elevadas. En prevención primaria los datos del estudio JUPITER confirman los hallazgos previos y demuestran que los niveles bajos de HDL pierden relevancia cuando se alcanza una reducción intensiva del colesterol LDL con estatinas a dosis altas.
2. Riesgo de eventos cardiovasculares en grupo tratado / Riesgo absoluto y relativo en estudios de prevención secundaria.
Respectivamente: Riesgo Control /Riesgo Tratamiento /RRA /RR /RRR
4S 28 19 9 0,68 0,32
Care 13,2 10,2 3 0,77 0,23
Lipid 15,9 12,3 3,6 0,77 0,23
HPS 11,8 8,7 3,1 0,74 0,26
Prosper 16,2 14,1 2,1 0,87 0,13
Ascot-LLA 3 1,9 1,1 0,63 0,37
AllHAT 8,1 7,4 0,7 0,91 0,09
Aspen 15 13,7 1,3 0,91 0,09
Woscops 7,9 5,5 2,4 0,70 0,30
Afcaps/TexCaps 5,5 3,5 2 0,64 0,36
Cards 9 5,8 3,2 0,64 0,36
TNT 10,9 8,7 2,2 0,80 0,20
Promedio 2,81 0,76 0,24
En promedio, los Riesgos Absolutos disminuyen en un 2,81%, en un rango muy variable que va desde 1.9-9% de disminución. Y la reducción del riesgo relativo es de 24%. Estos datos fueron tomados y calculados a partir de los datos en la figura 1 del artículo[1] .
Ahora pensando en esto de reducción del riesgo residual, los pacientes al ingresar a los estudios de prevención secundaria, ya tenían riesgo, son de prevención secundaria.
3. Qué podría ser debatible con este concepto de riesgo residual en el mundo real y en la práctica clínica habitual?
- El mismo se debate en el contexto clínico de estudios clínicos, que en términos de adherencia y cambios de estilo de vida, son diferentes a la práctica clínica habitual.
- El evento cardiovascular residual es un fenómeno digamos estadístico, si una persona sufre un evento cardiovascular, ya a esa persona no se le puede aplicar una intervención para quitárselo. Es decir no es decir no es una terapia ineficiente, es más un paciente con múltiples factores de riesgo y quizás ya unos a los que hemos llegado tarde a controlar.
- Faltan marcadores diferentes a perfil lipídico que nos puedan ayudar a dirigir el tratamiento.
- Si no basamos solo en estatinas, estas tienen un efecto discreto sobre la modulación de otros elementos como el HDL o los triglicéridos.
- Si la reducción del riesgo residual se focaliza solo en lípidos, es posible que existan muchos eventos cardiovasculares, si se descuidan el resto de los factores de riesgo.
Referencias:
1. Sampson, U.K., S. Fazio, and M.F. Linton, Residual cardiovascular risk despite optimal LDL cholesterol reduction with statins: the evidence, etiology, and therapeutic challenges. Curr Atheroscler Rep, 2012. 14(1): p. 1-10.
2. Vanuzzo, D., The epidemiological concept of residual risk. Intern Emerg Med, 2011. 6 Suppl 1: p. 45-51.
3. Baigent, C., et al., Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet, 2005. 366(9493): p. 1267-78.
4. Mora, S., et al., Determinants of residual risk in secondary prevention patients treated with high- versus low-dose statin therapy: the Treating to New Targets (TNT) study. Circulation, 2012. 125(16): p. 1979-87.
La diabetes mellitus afecta a más de 250 millones de per-sonas en el mundo, y se calcula que en el ano 2025 puedenser 380 millones. Cada a ˜no desarrollan diabetes 7 millones de individuos, principalmente diabetes tipo 2 (90% de los casos). La diabetes es la cuarta causa de muerte a escala mundial, responsable de 3,8 millones de muertes en 2007. Estas muertes equivalen a más de 25 millones de anos de vida perdidos cada ano. La diabetes mellitus incrementa significativamente el riesgo de desarrollar una arteriosclerosis acelerada y de morir por enfermedades cardiovasculares. Aproximada-mente la mitad de los fallecidos con diabetes mellitus lo hacen por causas cardiovasculares. Los distintos factores de riesgo cardiovascular tienen en la población diabética un enorme impacto sobre la elevada morbimortalidad cardiovascular, causada por complicaciones tanto macro como microvasculares. Es bien conocido que, a pesar del empleo de los tratamientos actuales, y aun consiguiendo los objetivos terapéuticos del cLDL, de la glucemia y de la presión arterial, persiste un alto riesgo residual de enfermedad macro y microvascular asociado a la diabetes.
Numerosas evidencias sugieren que un elemento que contribuye decisivamente al riesgo residual vascular de origen lipídico es la dislipidemia aterogénica. Esta dislipidemia se caracteriza por una elevación de triglicéridos y un descenso del cHDL, habitualmente asociados a un fenotipo de partícu-las LDL del tipo B que es especialmente aterogénico porque consiste en un predomino de las partículas LDL más pequenas y densas, que son las de mayor potencial aterogénico. Esta dislipidemia se suele acompanar de un incremento del colesterol no-HDL (lipoproteínas con apolipoproteína apoB), y en consecuencia de un aumento de apoB. Las concentraciones elevadas de triglicéridos y el des-censo del cHDL se acompa˜nan de un elevado riesgo cardiovascular, aun en pacientes con valores bajos de cLDL. En pacientes tratados que han alcanzado el objetivo de cLDL (70 mg/dl), los que presentan hipertrigli-ceridemia o cHDL bajo tienen un riesgo superior en un 40% al de quienes muestran niveles recomendados de triglicé-ridos y de cHDL. Por lo tanto, la hipertrigliceridemia especialmente con cifras superiores a 200 mg/dl---- y el sín-drome de HDL bajo ----particularmente con cifras inferiores a 35 mg/dl---- son factores determinantes del riesgo residual vascular de origen lipídico, sobre todo en pacientes con LDL controlado o próximo a su control, con o sin tratamiento previo con estatinas.
Los estudios TNT y TIMI-22 han identificado un riesgo residual para episodios macrovasculares asociado a los tri-glicéridos y al cHDL, a pesar de un correcto control del cLDL. El estudio TNT resalta que en los pacientes con cLDL bajo (incluso menor a 70 mg/dl) y en tratamiento co dosis altas de estatinas, la cifra de cHDL se manifiesta como un determinante del riesgo cardiovascular. Adicionalmente, en el estudio PROVE IT-TIMI 22, una cifra de triglicéridos superior a 200 mg/dl se asociaba a un elevado riesgo de episodios coronarios recurrentes en los enfer-mos con síndromes coronarios agudos y un cLDL menor de 70 mg/dl. Por consiguiente, el tratamiento con estatinas, aunque particularmente útil, no garantiza la erradicación del riesgo residual de origen lipídico.
El tratamiento con estatinas es un elemento nuclear para reducir el riesgo cardiovascular en un 25-35%, a pesar de que persista un riesgo residual significativo incluso cuando se alcanzan los objetivos de cLDL. Además, el empleo de estatinas permite asociar los beneficios vasculoprotectores de los denominados efectos pleiotrópicos. Las reducciones adicionales del cLDL no logran eliminar este riesgo residual macrovascular, y ello es debido, en gran parte, a que la dislipidemia aterogénica, caracterizada por triglicéridos elevados y/o cHDL bajo, es un elemento que contribuye de forma significativa al riesgo residual de origen lipídico.
Por otra parte, como ya se ha indicado, también existe un riesgo residual para las complicaciones microvascula-res (retinopatía, nefropatía y neuropatía) a pesar de las medidas terapéuticas utilizadas en los pacientes con diabe-tes tipo 2, aunque estas incluyan la intervención intensiva sobre distintos factores de riesgo (estatinas, antihipertensivos, hipoglucemiantes). Al igual que para el riesgo residual macrovascular, los componentes de la dislipidemia atero-génica también se han relacionado con el riesgo residual microvascular.
Hola!
A que se refiere el concepto de riesgo residual?
Se le llama al riesgo que tiene el paciente de morir o enfermar por una causa, a pesar de la identificación y tratamiento de cada uno de los factores relacionados con el desarrollo de una enfermedad específica.
Donde en este caso el riesgo de muerte o evento cardiovascular es determinado mediante diferentes herramientas de cálculo (como es Framingham, sistema SCORE, entre otros) y así permiten identificar la susceptibilidad de presentar un evento, años antes de que este ocurra para poner en marcha las medidas necesarias para minimizar la probabilidad de que ocurra en nuestro paciente.
En los estudios con intervención con estatinas, cual es el riesgo de eventos cardiovasculares en el grupo tratado? En términos de riesgo absoluto y relativo, cuál es la diferencia al compararlo con el grupo placebo, por ejemplo en prevención secundaria?
Es muy importante considerar que la reducción del riesgo va a ser proporcional a las disminución de la concentración de LDL, por lo que podemos decir que la reducción del riesgo cardiovascular puede depender en mayor medida del riesgo inicial del paciente más que de los niveles iniciales de colesterol LDL, de esta manera el efecto de la reducción del colesterol LDL sería mayor en poblaciones de mayor riesgo. Es así como en prevención secundaria los diferentes estudios involucran pacientes con enfermedad coronaria previa, enfermedad arterial no coronaria, diabetes mellitus e HTA, lo que da a cada paciente en realidad un riesgo alto desde el momento en que se ingresa al estudio.
Con respecto al riesgo absoluto y el riego relativo la diferencia radica en que ambos grupos tanto los pacientes tratados con estatinas como los no tratados, tienen la probabilidad de sufrir un evento a lo largo de cierto tiempo ( como lo es el riesgo absoluto) donde se busca modificar el futuro del paciente al usar las diferentes estatinas que se usan en los estudios antes mencionados, con resultados que en un porcentaje importante llega a cambiar la historia de muchos de estos pacientes.
Pero por otro lado el riesgo relativo que llega a comparar la frecuencia con que ocurre un hecho entre los que tienen el factor de riesgo y entre los que no lo tienen, aquí definitivamente es poco probable que haya diferencia entre los grupos ya que son poblaciones que para lograr entrar en los diferentes grupos de estudio necesitaron cumplir con historia de enfermedad cardiovascular de origen coronaria o no, HTA o diabetes, por lo que el grupo que participó como placebo ya tenía todos los factores de riesgo para sufrir un nuevo evento, aquí lo que haría el cambio es la intervención que se haga.
Que podría ser debatible en este concepto de riego residual en el mundo real y en la práctica clínica habitual?
Que aún, aunque exista riesgo, si se toman las medidas necesarias para el tratamiento oportuno del paciente, en un porcentaje importante se logra modificar el probable rumbo que tomaría, ya que como hemos visto en diferentes estudios muchas veces la causa de muerte más bien disminuye el realizar la intervención.
Muy bien, un meta-análisis realizado que incluyó tres estudios importantes en prevención secundaria como es el 4S, CARE y el LIPID encontrando una reducción del riesgo de eventos coronarios mayores, mortalidad cardiovascular y mortalidad por todas las causas, de esta manera en un 30,27 y 23% respectivamente. No teniendo efectos sobre mortalidad no cardiovascular con la reducción de riesgo similar para hombres y mujeres y para personas en edades mayores o más jóvenes.
Un segundo meta-análisis de 34 ensayos que incluyó aproximadamente 25 000 personas encontró que luego de 4 años de tratamiento la disminución del colesterol evitaría una muerte por enfermedad cardiovascular, y una muerte de origen cardiovascular en los pacientes cada 110, 96 y 117 pacientes tratados, pero al analizarlo por subgrupos el beneficio de supervivencia se observó en estudios en los que más del 50% de los pacientes eran supervivientes de infarto de miocardio que tuvo una reducción de colesterol total de más del 10% y que fueron tratados al menos por 4 años, por lo que podría decirse que las estatinas producen una mayor reducción de las probabilidades de muerte que otros tratamientos.
Además viendo los análisis de los datos de tres ensayos aleatorios de pravastatina que involucran 19768 pacientes ( CARE, LIPID y WOSCOPS); los beneficios fueron similares en los más jóvenes (< de 65 años) y mayores (> más de 65 años), hombres y mujeres, los fumadores y los no fumadores, los pacientes con y sin diabetes.
Una análisis de subgrupos reveló que la terapia con pravastatinas durante 5 años, evitaría una muerte por cada 50 pacientes con IM previo (95% IC: 30-135) y una muerte por cada 54 pacientes con angina inestable (95% IC: 35-200)
Respecto a la parte de costo-efectividad, un análisis que se hizo respecto a al estudio CARE, se encontró que el uso de pravastatina implicó un costo adicional de $16000 a 32000 ajustado por calidad de año de vida ganado, siendo mayor el costo-efectividad para los pacientes mayores de 60 años o con pretratamiento del colesterol LDL. Con los datos de ese mismo estudio, los pacientes con niveles medio de colesterol tratados con una estatina durante 5 años, llegarían a prevenirse 150 eventos cardiovasculares por cada 1000 pacientes , de los pacientes mayores de 60 años, el número sería de 207 por cada 1000 pacientes además de 121 y 225 hospitalizaciones cardiovasculares por 1000 pacientes respectivamente llegarían a evitarse. De esta manera hay muchos factores en tomar en cuenta para considerar que nosotros con nuestra intervención mejoremos el futuro de estos pacientes y no sólo radica en el nivel de colesterol LDL o HDL que porta el paciente, lo que lo hace aún más difícil garantizar o no si en realidad evitaremos el que aparezca un nuevo evento y la muerte como tal por causa cardiovascular, porque no hay que olvidar que en ocasiones se han visto aumento de muerte por causas no propiamente cardiovasculares.
Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction. JAMA. 1998;279(20):1643.
The effects of cholesterol lowering with simvastatin on cause-specific mortality and on cancer incidence in 20,536 high-risk people: a randomised placebo-controlled trial, BMC Med. 2005;3:6.
Effect of statins on risk of coronary disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 1999;282(24):2340.
Meta-analysis, clinical trials, and transferability of research results into practice. The case of cholesterol-lowering interventions in the secondary prevention of coronary heart disease. Arch Intern Med. 1996;156(11):1158.
Cost-effectiveness of pravastatin therapy for survivors of myocardial infarction with average cholesterol levels. Am Heart J. 2001;141(5):727.
Hola a Todos! El riesgo residual se refiere a aquel que permanece después que se hayan tomado las medidas preventivas.
El riesgo de una persona de tener un evento o muerte cardiovascular por aterosclerosis, se determina actualmente mediante la utilización de diferentes herramientas de calculo (Framingham, sistema SCORE, PROCAM, Reynolds, Guía del Colegio Americano de Cardiología/Asociación Americana del Corazón del 2010), que utilizan la presencia y grado de diversos factores, lo que permitió identificar a las personas susceptibles muchos años antes que la enfermedad se haga clínicamente reconocible, el termino factor de riesgo se define desde entonces como una característica de una persona que se asocia al desarrollo subsiguiente de una enfermedad determinada.
El reconocimiento primero y después el tratamiento especifico de cada uno de los factores relacionados con el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica, han sido determinantes en la disminución progresiva de la morbimortalidad de pacientes en diversos escenarios clínicos, sin embargo, a pesar de esto, existe un remanente significativo de pacientes que hoy en día siguen en riesgo de morir o enfermar por esta causa y a esto se le llama riesgo residual.
Es un problema multifactorial, en donde participan factores de riesgo tradicionales y emergentes, cuya combinación tiene efectos mas que aditivos en su capacidad generadora de daño.
La explicación para que la alta morbimortalidad en algunos pacientes, siga siendo consecuencia de factores no tratados específicamente, abre la oportunidad para tratar el riesgo residual. Lo anterior pudo demostrarse en el estudio de Genest en el cual se concluye, en relación a los parámetros lipídicos relacionados con el desarrollo de enfermedad aterosclerótica, que un solo parámetro de lipoproteína no será capaz de identificar a todos los pacientes en riesgo para la enfermedad y menciona que tanto los triglicéridos, el colesterol HDL, la apoproteína B y la Lp(a) son marcadores útiles para la detección de alteraciones de lipoproteínas de tipo familiar y que el incremento de colesterol de LDL aunque fuertemente asociado a la aterosclerosis no esta siempre asociado a la misma.
El tratamiento farmacológico de la hipertensión arterial y la dislipidemia se han asociado con una disminución del riesgo cardiovascular y en el estudio PRIME (Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction) se analizo la presencia de riesgo residual en aquellos pacientes que recibieron tratamiento farmacológico antihipertensivo y para la dislipidemia. El resultado después de diez años de seguimiento mostro una mayor predisposición a eventos cardiovasculares por riesgo cardiovascular residual en los que recibieron tratamiento antihipertensivo, independientemente del o los fármacos utilizados, que en los que recibieron agentes para disminución de lípidos. Esto se ha atribuido a una reversibilidad incompleta del riesgo atribuible a la hipertensión arterial.
En relación al efecto de las estatinas, cuando se analizan los resultados obtenidos en diferentes ensayos clínicos en los que se compara el uso de estatinas contra placebo, se aprecia una
disminución clara y significativa de los eventos cardiovasculares en aquellos que recibieron el principio activo tanto en prevención primaria como en secundaria.
En el estudio TNT se investigo el efecto de dosis altas de atorvastatina contra dosis bajas en pacientes con enfermedad coronaria estable con metas de colesterol LDL de 70 y 100 mg/dl respectivamente. Se encontró que los pacientes con los niveles más bajos de colesterol LDL tuvieron una reducción del 25% de la probabilidad de tener un evento coronario, sin embargo en aquellos pacientes que tuvieron colesterol HDL bajo, el riesgo a 5 años de eventos coronarios fue significativamente mayor. En el estudio de Framingham se confirma lo anterior aun cuando los niveles de colesterol LDL sean óptimos.
El riesgo relativo para el desarrollo de eventos CV se incrementa cuando uno solo de los factores mencionados no esta en su valor optimo y es cada vez mayor si otros mas no lo están.
En el estudio VA-HIT trial, incluyo 2531 pacientes con un LDL menor a 140mg/dl, y un HDL menor a 40mg/dl y niveles de TG menores a 300mg/dl, a quienes se les asigno placebo o tratamiento con gemfibrozil, al año el promedio de HDL fue 6% mayor en el grupo de gemfibrozil 34 vrs 32 mg/dl, el colesterol total promedio 170 vrs 177 mg/dl, y TG un 31% mas bajo 115 vrs 166mg/dl, el LDL promedio fue similar en ambos grupos, a los cinco años el punto combinado primario de muerte cardiaca o IAM no fatal ocurrió menos en el grupo tratado con gemfibrozil (17 vrs 22%) representando una reducción del riesgo relativo del 22%, los pacientes que tomaban gemfibrozil tuvieron una menor incidencia de EVC, ICT, y un 65% de reducción en endarterectomia carotidea. Resultados similares se encontraron en el estudio AFREGS.
RESPUESTAS DE ADEMIR YA QUE HA TENIDO PROBLEMAS PARA INGRESAR
1. El riesgo de una persona de tener un evento o muerte cardiovascular por aterosclerosis, se determina actualmente mediante la utilización de diferentes herramientas de cálculo (Calificación de Framingham, Sistema SCORE, PROCAM, Reynolds, Guía del Colegio Americano de Cardiología/Asociación Americana del Corazón del 2010), que utilizan la presencia y grado de diversos factores entre los que podemos mencionar la edad, género, presión arterial, tabaquismo, perfil lipídico, proteína C reactiva de alta sensibilidad, historia familiar de enfermedad arterial coronaria prematura y engrosamiento de la íntima media carotídea. Sin embargo, la prevención de la enfermedad cardiovascular esta amenazada por la creciente prevalencia de diabetes tipo2. Este hecho se ha asociado con un cambio en el perfil de riesgo de la diabetes, y con un aumento de la prevalencia de obesidad por encima del 50% y del síndrome metabólico. Las recomendaciones para la prevención cardiovascular subrayan la importancia de la intervención multifactorial con el objeto de alcanzar los objetivos terapéuticos en colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL), presión arterial y control glicémico.
El espectro de enfermedad cardiovascular implica la presencia de coronariopatía, enfermedad cerebrovascular y enfermedad vascular periférica; las cuales son responsables de la principal causa de morbimortalidad en el mundo occidental. Evidencias de todo tipo respaldan el papel central del colesterol sérico elevado para predecir el desarrollo de ateroesclerosis. El beneficio con las estatinas representa uno de los avances de mayor impacto en la medicina moderna, al conseguir una reducción significativa de los eventos cardiovasculares, tanto en prevención primaria como secundaria. A través de las mismas, se confirmó que la reducción del colesterol, especialmente el C – LDL era válido para modificar la historia natural de la ateroesclerosis (ocurría una regresión) y reducir de manera significativa la mortalidad. Hasta el momento, el tratamiento de la dislipidemia se ha centrado principalmente en la reducción de las concentraciones de colesterol LDL, además del control de otros factores de riesgo cardiovascular modificables, como serían el tabaquismo y la hipertensión. Este enfoque se apoya en una amplia base de evidencias médicas. En estudios prospectivos realizados a gran escala en el ámbito de la intervención primaria y secundaria, una reducción del colesterol
LDL del 25 al 40% se ha asociado a una disminución del riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) entre el 9 y 38% (estudios 4S, CARE, LIPID, ALLHAT, ASCOT, WOSCOPS, AFCAPS/TEXCaps, HPS, PROSPER), en función del nivel basal de riesgo cardiovascular.
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Por lo que si reconocemos, tratamos e incluso se logran las metas proyectadas como ideales en el tratamiento de los pacientes, en el contexto de enfermedad cardiovascular; estos tiene riesgo significativo de presenta nuevos eventos cardiovasculares, en términos generales el riesgo residual se podría definir como la presencia de episodios cardiovasculares aun alcanzando las metas en el tratamiento de los niveles de LDL y factores de riesgo.
El riesgo residual de episodios cardiovasculares posteriores durante los 5 años siguientes sigue siendo alto: entre el 65 y 75% del que tienen los grupos control. En un metanálisis, el 14,1% de los pacientes tratados con estatinas (alrededor de 1 de cada 7 pacientes) experimentaron episodios cardiovasculares posteriores o recurrentes durante un periodo de 5 años. Este riesgo absoluto fue incluso mayor en pacientes con cardiopatia coronaria (CC) preexistente (21,2%) o con diabetes mellitus (19,1%).
La hipótesis de que un aumento en la dosis de tratamiento con estatinas se traduciría en una mayor reducción del riesgo de ECV. Estudios como PROVE-IT-TIMI 22 demostraron que un tratamiento con dosis elevadas de estatinas con el objetivo de reducir el colesterol LDL a una concentración inferior a 80 mg/dl (como en el estudio TNT) o inferior a 70 mg/dl (como en el estudio PROVE-IT TIMI 22) estaba asociado a una mayor reducción de la tasa de episodios cardiovasculares, acuñando el termino “Entre mas bajo mejor” con respecto a los beneficios obtenidos con la disminución de los niveles de LDL Sin embargo, más del 50% de los pacientes continuaron presentando un riesgo de experimentar episodios cardiovasculares posteriores. Por lo que se puede concluir que el riesgo residual es un problema multifactorial, en donde participan factores de riesgo tradicionales y emergentes, cuya combinación tiene efectos más que aditivos en su capacidad generadora de daño.
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2. Estudio 4S en el que 4.444, con angina o infarto previo y colesterol
total medio de 261 mg/dl (entre 213 mg/dl y 310 mg/dl) y un c-LDL medio de 188 mg/dl fueron aleatorizados a recibir simvastatina 20-40 mg o placebo durante 5,4 años. Los resultados fueron muy claros a favor de simvastatina con una reducción riesgo absoluta (RRA) de la mortalidad total del 3,3% y una reducción del riesgo relativo (RRR) de 30%, de la mortalidad coronaria de 3,5% de RRA y con un RRR de 42% y de los episodios coronarios del 6,7% (RRA).
Estudio CARE en el que se comparaba el efecto de 40 mg de pravastatina frente a placebo en 4.159 pacientes que habían tenido un infarto de miocardio y con un colesterol total por debajo de 240 mg/dl y c-LDL de 115 a 174 mg/dl.La variable principal (muerte coronaria o infarto de miocardio no fatal) se redujo un 3% en riesgo absoluto y con RRR de 24%. Los infartos de miocardio no fatales se redujeron un 1,8% en términos absolutos y el ACV un 1,2% de RRA.
La mortalidad coronaria con un RRA de 1.1 y RRR de 20% y con una variable de mortalidad total no significativa con RRA de 0.8.
Estudio LIPID en el que se incluyeron 9.014 pacientes de 62 años de media. Todos ellos tenían un infarto previo o angina inestable.Fueron aleatorizados a recibir 40 mg de pravastatina o placebo. La variable principal (muerte de origen coronario) se redujo en un 1,9% en términos absolutos y de 24% de RRR . La mortalidad cardiovascular se redujo un 2,3% en cuanto a RRA se refiere y la mortalidad total un 3,1% con un RRR de 22%.
El estudio HPS6 (Heart Protection Study) se diseñó para averiguar si en población con alto riesgo cardiovascular, con antecedentes o no de enfermedad cardiovascular, la toma de simvastatina de 40 mg disminuía la mortalidad y el número de episodios cardiovasculares. Se vio una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad total (variable principal) del 1,8% en términos absolutos,. También se vio una reducción absoluta de la mortalidad cardiovascular del 1,5% y en terminos de RRR de 17%. La reducción en el número de episodios coronarios fue del 3,1%, los episodios vasculares en general pasaron del 25,2% al 19,8% [RR=0,76 (0,72-0,81).
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Estudio TNT un total de 10.001 pacientes con enfermedad coronaria estable, fueron aleatorizados a recibir 10 mg u 80 mg de atorvastatina. Todos los pacientes (después de una fase de tratamiento) tenían niveles de menos de 130 mg/dl de c-LDL, siendo la media en los dos grupos 98±18 mg/dl. La duración del estudio fue de 4,9 años. Las mujeres representaron el 19% de la población en estudio. La variable principal era el combinado de muerte coronaria, Esta variable se produjo en el 10,9% de los pacientes del grupo atorvastatina de 10 mg y en el 8,7% del grupo atorvastatina de 80 mg [HR = 0,78 (0,69-0,89)], lo que se traduce en una disminución del riesgo absoluto del 2,2% en la variable principal.
3: Al menos tres factores importantes han sido involucrados en la persistencia de riesgo cardiovascular después de manejar los diferentes factores de riesgo conocidos y son los siguientes: 1.- Mala adherencia al tratamiento general instituido, 2.- El tratamiento con estatinas y antihipertensivos no reduce el riesgo totalmente y 3.- La falta de acuerdo en el tratamiento óptimo para las enfermedades metabólicas conocidas, además se debe agregar la importancia de los factores de riesgo cardiovasculares emergentes como lo son el HDL disminuido, aumento de los niveles de triglicéridos, aumento de niveles de Apo B, entre otros.
Estudios epidemiológicos como el estudio Framingham y el PROCAM (Prospective Cardiovascular Münster) han establecido que una concentración baja de colesterol HDL (inferior a 40 mg/dl en varones e inferior a 50 mg/dl en mujeres) es un factor de riesgo independiente para la cardiopatía coronaria.
Estudios observacionales (el estudio Framingham y el estudio Lipid Research Clinics Prevalence Mortality Follow-up), y otros 2 basados en datos de los grupos control de estudios clínicos aleatorizados (el estudio Coronary Primary Prevention Trial y el estudio Multiple Risk Factor Intervention Trial) demostraron de forma significativa que por cada 1 mg/dl de reducción de las concentraciones plasmáticas de colesterol HDL hay un aumento del 2-3% en el riesgo de cardiopatía coronaria, independientemente de otros factores de riesgo, como los niveles plasmáticos de colesterol LDL.
El metanálisis de 10.158 casos de cardiopatía coronaria de 262.525 participantes en 29 estudios, describió una OR de 1,72 (IC 95%:
1,56-1,90), al comparar los pacientes con concentraciones de triglicéridos en el tercil superior con los que presentaban valores en el tercil inferior. Este análisis, sugiere una asociación significativa entre los triglicéridos elevados y el riesgo de cardiopatía coronaria.
Con respecto a la práctica clínica según lo anteriormente indicado como los tres factores para la persistencia de riesgo cardiovascular, son circunstancia que se presentan en el día a día, donde se debe de lidiar con la mala adherencia al tratamiento farmacológico y no farmacológico con estilos de vida poco saludables. Si a este panorama se le agrega la relevancia y necesidad de controlar otros factores de riesgo va ha generar posibles necesidades como la intervención de equipos interdisciplinarios o inclusión de nuevos fármacos.
1. A qué se refiere este concepto?
El riesgo de una persona de tener un evento o muerte CV por aterosclerosis, se determina actualmente mediante la utilización de diferentes herramientas de cálculo que utilizan la presencia y grado de diversos factores, como p.e: edad, PA, tabaquismo, perfil lipídico, PCR, calcio coronario, IMT, etc. El término “factor de riesgo” se define desde entonces como una característica de una persona que se asocia al desarrollo subsiguiente de una enfermedad determinada. El reconocimiento primero y después el tratamiento específico de cada uno de los factores relacionados con el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica, han sido determinantes en la disminución progresiva de la morbimortalidad de pacientes en diversos escenarios clínicos, sin embargo, a pesar de esto, existe un remanente significativo de pacientes que hoy en día siguen en riesgo de morir o enfermar por ésta causa y a esto se le llama Riesgo Residual. El riesgo residual es un problema multifactorial, en donde participan factores de riesgo tradicionales y emergentes, cuya combinación tiene efectos más que aditivos en su capacidad generadora de daño. El Riesgo Residual, es la probabilidad de enfermar o morir a pesar de haberse logrado las metas terapéuticas aceptadas actualmente en los factores de riesgo conocidos, como diabetes, hipertensión y dislipidemia. En el caso de los pacientes con dislipidemia, se propone que el tratamiento debe de extenderse más allá de la reducción del colesterol LDL, hacia otros marcadores de riesgo, como el colesterol no HDL, Lp(a), Triglicéridos y Colesterol HDL, lo que permitirá alcanzar los llamados niveles óptimos de lípidos.
2. En los estudios con intervención con estatinas, cuál es el riesgo de eventos cardiovasculares en el grupo tratado? En términos de riesgo absoluto y relativo, cuál es la diferencia comparado con el grupo placebo, por ejemplo en prevención secundaria?
Tomando los estudios más importantes (TNT, HPS, LIPID, 4S, CARE), tenemos:
La RRA tuvo un intervalo entre 2% en TNT y 9% en 4S.
La RRR tuvo un intervalo entre 20.8% en TNT y 30.8% en 4S.
Si evaluamos el riesgo de eventos CV en el grupo tratado, o sea, el riesgo residual después de haber recibido la terapia fue de:
TNT: 8.7%
4S: 19.4%
CARE: 10.2%
LIPID: 12.3%
HPS: 8.7%
3. Qué podría ser debatible con este concepto de riesgo residual en el mundo real y en la práctica clínica habitual?
Este concepto nos hace pensar que probablemente en la vida real el valor de riesgo residual sea mayor al que indican los estudios, debido a que depende de muchísimos factores que pueden alterarlo.
Nos hace pensar si por ejemplo en un paciente “X” se ve mayor afectación CV por su LDL elevado o si específicamente este paciente podría verse más afectado por su HDL bajo, por lo que corrigiendo su LDL hasta <100 no signifique necesariamente que vamos a evitar un evento.
También considero, si realmente las herramientas de cálculo como Framingham o SCORE nos están dando el verdadero riesgo del paciente de sufrir un evento CV, debido a que estas herramientas no contemplan muchísimos factores que efectan o contribuyen al riesgo residual, desde la adherencia al tratamiento hasta otros parámetros lipídicos como la apo B, Lp (a), por lo que pacientes que consideramos de bajo riesgo puedan ser realmente de moderado o alto riesgo. La duda estaría en que si agregando más factores a estas herramientas, las mejoraríamos y nos ayudarían a disminuir más eventos? o solo las haríamos más difíciles de utilizar sin ningún beneficio clínico?
Riesgo residual es el riesgo que tiene el paciente de algún evento posterior a que se han tomado todas las medidas preventivas ,en caso de pte con dislipidemia o DM son aquellos que a pesar de alcanzar los niveles meta de LDL, control de presión arterial y glicemia de acuerdo a las diferentes guías presenta algún evento cardiovascular
2) Los diferentes estudios de estatinas en prevención primaria:
WOSCOPS ( pravastatina vs placebo) reducción de LDL en un 26%, TG 12%, cateterismo 37%, IAM 31%, muerte cardiovascular 28%, reducción riesgo relativo 30%, en grupo control se presento evento en un 7,9%, vs 5,5% a los 5 años grupo tx, reducción riesgo absoluto 2,4%, y NNT de 42
AFCAPS/TEXCAPS (lovastatina vs placebo) reducción LDL 25%, TG 15%, cateterismo 33%, IAM 40%, reducción riesgo relativo 40%, evento grupo control 6,8% vs 4% a los 5,2 años grupo tx, riesgo absoluto 1,2% NNT 83
ALLHAT ( pravastatina vs placebo) reducción de LDL 28%, TG 4%, IAM 9%
ASCOT ( atorvastatina vs placebo) reducción LDL 29%, TG 14%, IAM 36%, muerte cardiovascular 36%, Reducción riesgo relativo 37%, evento grupo control 3% vs 1,9% a los 3,3 años grupo tx, riesgo absoluto 1,1% NNT 91
CARDS ( atorvastatina vs placebo) LDL 40%, TG 19%, cateterismo 31%, IAM 33%, muerte cardiovascular 33%, reducción riesgo relativo 35%, evento grupo control 4,6% vs 3% a los 4 años, riesgo absoluto 1,6% NNT 63
JUPITER (rosuvastatina vs placebo) reducción IAM 54% y muerte cardiovascular 47%, reducción riesgo relativo 44%, evento grupo control 2,8% vs 1,6% a los 1,9 años, NNT 95
Prevención secundaria:
4S ( sinvastatina) reducción LDL 35% TG 10%, cateterismo 37%, IAM 37%, muerte cardiovascular 42%, riesgo relativo 35%, evento grupo tx 8,2% a los 5,4 años, evento grupo control 11,5% riesgo absoluto 9,2% NNT 11
CARE (pravastatina) LDL 28%. TG 14%, cateterismo 27%, IAM 27%, muerte cardiovascular 24%, reducción riesgo relativo 23%, evento grupo tx 10,2% a los 5 años, grupo control 13,2%, riesgo absoluto 3%, NNT 33
LIPID (pravastatina) LDL 25%. TG 11%, cateterismo 19%, IAM 29%, muerte cardiovascular 24%, Reducción riesgo relativo 23%, evento grupo tx 12,3% a los 6,1 años, en grupo control 15,9%, riesgo absoluto 3,6% NNT 28
HPS (sinvastatina) LDL 32%, cateterismo 22%, IAM 37%, muerte cardiovascular 17%, reducción riesgo relativo 26%, evento grupo tx 8,7% a los 5 años, grupo control 11,8%, riesgo absoluto 3,1%, NNT 32
A to Z (sinvastatina) LDL 41%. TG 22%, cateterismo 7%, IAM 4%, muerte cardiovascular 20%, reducción riesgo relativo 11% a favor de sinvastatina 40/80 mg, evento grupo tx 14,4% a los 2 años, 16,7% a los 2 años grupo control, NNT 77
IDEAL ( atorvastatina vs sinvastatina) LDL 23%. TG 26%, cateterismo 23%, IAM 17%, muerte cardiovascular 1%, reducción riesgo relativo 12% a favor de atorvastatina, evento grupo tx 9,9% a los 4,8 años y de 11,2% grupo control, riesgo absoluto 1,2%, NNT 77
TNT (atorvastatina) LDL 18%. TG 8%, cateterismo 4%, IAM 22%, muerte cardiovascular 20%, reducción riesgo relativo 21% a favor de atorvastatina 80 mg, evento grupo tx 6,9% a los 4,9 años, evento grupo control 8,7%, riesgo absoluto 1,8%, NNT 56
3) Me parece que algo debatible en la práctica diaria vs los ensayos clínicos es que los pacientes que están en los ensayos pueden estar más preocupados por su enfermedad y realizar cambios en estilos de vida como ejercicio dieta, disminución de tabaco, alcohol, tomarse los medicamentos de forma más eficiente etc., que es difícil de controlar en la práctica diaria
El riesgo residual también nos indica que por más que ha avanzado los diferentes tratamientos no se logra disminuir a cero la probabilidad de eventos cardiovasculares en relación a dislipidemia y que hay otros factores que todavía no se ha logrado modificar para disminuir estos eventos
Hola todos. Después del descanso de fin de año, volvemos con la parte académica. Algunos comentarios sobre lo que respondieron:
1. la combinación con fibratos como alternativa a reducir el riesgo residual. El problema principal con esto es que el fibrato más evaluado en el contexto de combinación ha sido fenofibrato y en los estudios ACCORD-lipidos y FIELD el resultado fue neutro. El único fibrato que consistentemente ha reducido riesgo cardiovascular ha sido el gemfibrozil pero éste no puede combinarse con estatinas por aumento de riesgo de rabdomiolisis. Entonces estamos amarrados de manos, el que funciona no se puede combinar y se podría combinar con una alternativa que no ha mostrado reducción de eventos.
2. Algunos mencionaron que podría ser que los scores de riesgo no estimen el riesgo verdadero. Sin embargo, los scores están calculando el riesgo del paciente ANTES del tratamiento con hipolipemiantes y cualquier otra intervención (excepto hipertensión en Framinghan) pero no dan un estimado de la intervención. Es decir, si el paciente tiene un LDL basal en 200 mg/dl y post tratamiento en 130 mg/dl, el cálculo de riesgo se hace basándose en el 200 mg/dl y al calcularlo basado en 130 mg/dl no indica necesariamente la disminución del riesgo con la intervención.
3. El otro problema que veo con el riesgo residual es la estimación de este riesgo. Por eso es fundamental que entendieran cómo se podía expresar esto, tanto en riesgo relativo como absoluto. Estamos hablando que la tasa de eventos en el grupo de intervención, según la población del que estemos hablando, es entre 10 y 20% en riesgo absoluto. En riesgo relativo, la reducción de riesgo es entre 25 y 35%, por lo que el riesgo residual en riesgo relativo es alrededor de un 70%. Cuando esto se expresa únicamente en términos de riesgo relativo, da la impresión de que el 70% de las personas usando estatinas igual se van a infartar cuando no es así en la realidad, sino que sería entre 10 y 20%.
4. Otro de los motivos por lo que sigue habiendo riesgo relativo es que este tipo de estudios evalúa únicamente una intervención. A pesar de ser estudios de prevención cardiovascular, se está evaluando únicamente el uso de estatinas, no se está optimizando el control de la hipertensión, diabetes, antiagregantes plaquetarios, microalbuminuria, etc. En estudios de intervención multifactorial como es el STENO en diabetes, la reducción de riesgo alcanza casi el 80%. Personalmente creo que este es uno de los factores principales por lo que no se alcanza una mayor reducción del riesgo residual.
Feliz año 2013 para todos.
Saludos
Chen
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