jueves, 3 de enero de 2013
Ácido nicotínico
Hola todos: continuando con el concepto de riesgo residual mencionado en la entrada anterior, el problema es qué más podemos hacer desde el punto de vista lipídico en el paciente donde ya estamos alcanzando la meta de LDL. Les mencioné que el fenofibrato básicamente ha mostrado resultados neutros en este contexto, por lo que una de las alternativas más llamativas sería aumentar el HDL. El agente más potente en este sentido para lograrlo es el ácido nicotínico.
Preguntas:
1. Cuál es la evidencia del ácido nicotínico en monoterapia en reducción de eventos cardiovasculares?
2. Cuál es la evidencia del ácido nicotínico en terapia combinada con estatinas en prevención de eventos cardiovasculares?
3. Cuál debe ser el papel del ácido nicotínico en el manejo de las dislipidemias hoy en día?
Respuestas para el domingo 13 de enero.
Saludos
Chen
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29 comentarios:
Feliz nuevo año a todos!
Las dislipidemias contribuyen en gran medida al desarrollo de enfermedad ateroesclerótica. El colesterol LDL es un predictor de riesgo de eventos cardiovasculares muy fuerte y se cuenta para su tratamiento con las estatinas, que han demostrado disminuir significativamente la morbi-mortalidad cardiovascular y son el principal tratamiento de la ateroesclerosis. Sin embargo, todavía las terapéuticas destinadas a aumentar el HDL, otro fuerte predictor de riesgo independiente, son insuficientes a la vista de los resultados clínicos.
El ácido nicotínico es la primera o segunda opción terapéutica para los cinco desórdenes tratables del metabolismo de lípidos. Estos incluyen hipertrigliceridemia familiar, hiperlipidemia combinada familiar, hipercolesterolemia familiar, enfermedad de remoción de remanentes y desórdenes de bajos niveles de HDL-C. Por lo tanto la prioridad es alta para desarrollar una formulación útil y para que los médicos empiecen a prescribir el ácido nicotínico para obtener las mayores ventajas
En el estudio The Coronary Drug Project Research Group. Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA 1975 demostró que la niacina es además el agente más efectivo disponible para elevar los niveles de HDL-C y en la reducción de los niveles de triglicéridos (TG).
De acuerdo al Tercer Panel de Tratamiento de Adultos (ATP III), la niacina en su forma de ácido nicotínico disminuye las LDL-C un 5-25%, los TG un 20-50% y la lipoproteína (a) Lp(a); aumenta las HDL un 15-35%. Se describe como el agente más efectivo para disminuir TG y aumentar HDL.
Su uso tiende a ser limitado por los efectos secundarios y los regímenes inconvenientes de dosificación. La disponibilidad de una preparación de liberación prolongada que tiene tanto altos niveles de eficacia como de seguridad, similares a los del ácido nicotínico de liberación inmediata, pero que se administra una sola vez al día provee una oportunidad para aumentar el uso de este efectivo agente modificador de lípidos.
Algunos estudios importantes realizados con ácido nicotínico son: Coronary Drug Project, Stockholm Ischemic Heart Disease Study, Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study (CLAS) y Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS).
En el Coronary Drug Project (realizado en 1975), participaron 3.900 hombres que habían sufrido infarto del miocardio, a los que se les administró 3 gramos diarios de ácido nicotínico de liberación inmediata o un placebo. Hubo una adherencia al tratamiento de solo un 50%, sin embargo el colesterol total se disminuyó en un 10%, y hubo una reducción del 27% en el riesgo de sufrir un nuevo infarto en los 5 años siguientes.
El estudio AIM HIGH (The atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Trigycerides: Impact of Global Health Outcomes), evaluó el impacto
clínico del tratamiento con niacina de liberación prolongada añadido a una estatina en pacientes estables con antecedentes vasculares (prevención secundaria). El diseño fue randomizado, multicéntrico, internacional, conducido por número de eventos y controlado con placebo. Se asignó a los pacientes a niacina de liberación prolongada (1500-2000 mg/día) o a placebo; todos los pacientes recibieron simvastatina, entre 40 y 80 mg/día, más ezetimibe 10 mg/día de ser necesario, para alcanzar un valor de LDL de entre 40 y 80 mg/dl. El seguimiento se realizó a 4,6 años.
Ingresaron 3414 pacientes, la mayoría hombres (85%), de raza blanca y con una edad media de 63 años. El 81% tenía síndrome metabólico, el 56 % antecedente de infarto de miocardio, el 35% CRM, 61% angioplastia y el 33% diabetes. Más del 90% se encontraba tratado con estatinas al ingreso al estudio (LDL medio de 75 mg/dl). Alrededor del 70% también se encontraban tratados con IECA o ARA II.
Los resultados no mostraron diferencias significativas entre niacina y placebo en el punto final primario combinado (muerte coronaria, infarto no fatal, ACV isquémico, hospitalización por síndrome coronario, o síntomas que lleven a una revascularización cerebral o coronaria). Tampoco hubo diferencias en los puntos finales secundarios y en los componentes individuales del punto final primario, a pesar de observarse un aumento significativo del HDL y disminución de los triglicéridos y LDL. El 50% en ambos grupos recibieron una dosis de simvastatina de 40 mg, el 10-15 % menos de esa dosis y el 13-15% en ambos grupos no recibieron estatinas; más pacientes en el grupo placebo recibieron 80 mg de simvastatina y ezetimibe. Hubo diferencias significativas en la discontinuación del tratamiento (25 versus 20%), mayor con niacina, así como en la necesidad de reducción de dosis por efectos adversos (6,3% versus 3,4%), siendo el principal el flushing o prurito para el grupo niacina a alta dosis (3,3% versus 1,4%).
El estudio fue interrumpido precozmente a los 3 años del seguimiento por haber superado el límite preestablecido para definir falta de eficacia, y por observarse una tendencia a mayor cantidad de eventos isquémicos cerebrales como primer evento (0,9% versus 1,6%), dato que no se repitió al incluir en el análisis a todos los strokes ocurridos.
Como conclusión, este estudio mostró que el agregado de niacina a pacientes vasculares crónicos estables, tratados previamente con estatinas (con adecuados niveles de LDL) y con HDL bajo, no disminuye los eventos cardiovasculares a 36 meses, a pesar de mejorar significativamente los valores del perfil lipídico.
También el estudio HATS (HDL- aterosclerosis treatment study) mostro que la asociación de simvastatina mas acido nicotínico, producía una significativa regresión hagiográfica de la aterosclerosis coronaria, con una reducción de la taza de eventos coronarios.
En el Stockholm Ischemic Heart Disease Study participaron 555 personas, que habían sufrido de un infarto agudo del miocardio. Se estudiaron dos tipos de tratamiento: 1 g bid de clofibrato, y 1 g tid de ácido nicotínico de liberación prolongada. En este grupo, el colesterol total y los triglicéridos se redujeron en un 13% y 19%, respectivamente, y la mortalidad total y por enfermedad del corazón fueron un 26% y 23% menores respectivamente que en el primer grupo.
En el estudio CLAS, 162 hombres con enfermedad cardiovascular conocida y puente quirúrgico en la vena safena, fueron randomizados a un grupo con dietoterapia y un placebo, y otro grupo con una dieta limitada y una combinación de terapia medicamentosa (Colestipol 30 g qd y ácido nicotínico 4 g qd). Luego de dos años, los pacientes recibiendo terapia medicamentosa tuvieron una disminución en los niveles de colesterol total, LDL-C, LDL-C/HDL-C del 26%, 43% y 57%, respectivamente, y un aumento de un 37% en los niveles de HDL-C. Un aspecto a resaltar fue el hecho de que luego de dos años, la regresión de la enfermedad ocurrió en un 16% del grupo recibiendo terapia medicamentosa, comparado con el 2% del otro grupo.
En el estudio FATS, 120 pacientes con enfermedad cardiovascular conocida y niveles altos de apoB-100 fueron randomizados a tres grupos. Un grupo de control (sin medicamentos), otro tratado con lovastatina + colestipol (40 mg/día y 30 g/día), y otro grupo tratado con ácido nicotínico + colestipol (4 g/día y 30 g/día). En este último grupo, los niveles de LDL-C se redujeron en un 32%, mientras que el HDL-C aumentó en un 43%. Luego de 3 años, los pacientes de este mismo grupo experimentaron de 3 a 4 veces menos eventos coronarios que en los otros dos grupos.
Niacina es un medicamento que disminuye LDL y triglicéridos (TG) y aumenta HDL, La niacina se ha demostrado que aumenta efectivamente la conversión de LDL de patrón B a patrón A, tienen como efecto supresión de lipolisis, reducción de síntesis hepática de TG y secreción de VLDL
Se encuentra en 3 presentaciones : liberación rápida, liberación prolongada, liberación extendida
En los estudios ADMIT (Arterial Disease Multiple Intervention Trial) y ADVENT (Assessment of Diabetes Control and Evaluation of the Efficacy of Niaspan Trial) demostro aumento de HDL de 29% y de 19 a 24% vs placebo
En el estudio CDP (Coronary Drug Project) randomizado, doble ciego placebo controlado que se realizo de 1966 a 1974, niacina se asocio de manera significativa una reducción de 27% de eventos coronarios, posterior a suspensión de tx, se asocio a reducción de mortalidad por enfermedad arterial coronaria, IAM y mortalidad total a los 6 y 15 años de seguimiento
Estudios de prevención secundaria como el HATS donde se utilizo sinvastatina+niacina, donde participo 139 pacientes masculinos y 121 mujeres con un seguimiento de 3,2 años, donde los pacientes tenían LDL 125, triglicéridos en 213, HDL 31 al inicio del estudio y se observo una reducción de un 42% de LDL,36% en triglicéridos, reducción de 90% de angioplastia, 90% de infarto de miocardio y 90% en muerte, con un aumento de HDL de un 26% en los pacientes con terapia combinada
En otro estudio de prevención secundaria el ARBITER2 donde se agrego niacina a pacientes que utilizaban de previo una estatina, con 152 hombres, 15 mujeres con un seguimiento de 1 año, con LDL de base en 89, TG 163 y HDL 40, se observo una reducción de solo 2,3% de LDL y 13% de TG, con un aumento de 21% de HDL
En un estudio ARBITER 6-HALTS donde se compara niacina de liberación extendida 2000 mg vs Ezetimibe 10 mg, en pacientes con enf arterial coronaria o su equivalente en pacientes que ya tomaban estatina con un LDL menor a 100mg/dl y HDL menor a 50mg/dl en hombres y 55mg/dl en mujeres con punto primario grosor de intima media carotidea, se documento menor reducción de LDL en el grupo con niacina 10 vs 17,6mg/dl en el grupo con ezetimibe, en cambio HDL aumento 7,5 mg/dl en grupo con niacina mientras en el grupo de Ezetimibe mas bien disminuyo en 2,8mg/dl
En 208 pacientes analizados para el punto primario la niacina redujo grosor más que ezetimibe tanto a los 8 y 14 meses, sin embargo el estudio se paro antes de terminar
También se reportaron menos eventos cardiovasculares mayores (IAM, revascularización coronaria, SCA y muerte por EAC) en los ptes con niacina ( 2/160 vs 9/165 o 1%vs 5%) Se documento 1 muerte en el grupo niacina y 5 en el de Ezetimibe
Sin embargo más pacientes se retiraron de la rama de niacina por efectos secundarios y fueron menos adherentes al tx, siendo flushing fue el efecto mas reportado en un 36% de pacientes
En el estudio AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides) no demostró beneficios en eventos cardiovasculares al agregar una niacina a ptes con estatinas que tenían LDL en promedio en 71mg/dl, además en este estudio se demostró aumento en ictus isquémico en el grupo tratado con niacina (28 vs 12 casos reportados vs placebo, lo que significa un 1,6% de los ptes)
HPS2-Thrive trial (Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events fron HPS research unit) donde se combino niacina de dosis extendida en altas dosis con sinvastatina nos ayudara ver si tiene beneficio la combinación con estatinas
Su uso en estos momentos es para pacientes con hipercolesterolemia y en pacientes con hiperlipidemia asociado a niveles de HDL bajos, sin embargo debido a otros hipolipemiantes como las estatinas que tienen mayor beneficio cardiovascular y menos efectos secundarios no es el tratamiento inicial de elección, tampoco considero que es tx de segunda elección y queda por ver si tiene beneficio en pacientes ya con LDL meta pero con HDL bajo
El ácido nicotínico es un medicamento que tiene bastante tiempo de estar en el mercado ya que se usa desde los 50´s. Tiene la característica de mejorar el perfil lipídico en una manera global ya que disminuye el LDL, los triglicéridos y la Lp(a), además de ser el medicamento que más aumenta el HDL, incluso hasta en un 35%.
El estudio más importante que relaciona a este medicamento con una disminución significativa en los eventos cardiovasculares y en la mortalidad de origen cardiaco es el CDP (Coronary Drug Project). Es un estudio de hace muchos años, conducido entre 1966 y 1975 que comparó el uso de clofibrato vs ácido nicotinico ( 3000mg) vs placebo en pacientes de entre 30 y 64 con al menos un IAM. El clofibrato no presentó ninguna ventaja. El grupo con ácido nicotínico presentó una disminución del 26% en los IAM no mortales y un 24% en los eventos cerebrovasculares (objetivos secundarios). Además de una reducción del 11% en la mortalidad (objetivo primario).
El Stockholm Ischemic Heart Desease Secundary Prevention Study se le dio seguimiento a 555 pacientes con historia de IAM durante 5 años y se comparó clofibrato + niacina vrs placebo. Se obtuvo una disminución de la mortalidad cardiovascular de un 36%. Este estudio también es viejo ya que es de los años 80.
Otros 2 estudios más recientes encuentran una disminución de la placa coronaria en los pacientes que usan niacina tanto en combinación con simvastatina o con fibratos. En estos no se mide morbi-mortalidad sino solo parámetros anatómicos. Sin embargo todo esto ha dado a pensar en la importancia que pueda tener el ácido nicotínico en el manejo de los pacientes cardiópatas debido a que al parecer si podría disminuir mortalidad cardiovascular según el CDP y Stockholm IHD y porque está claro que el HDL menor a 40 en hombres y menor a 50 en mujeres aumenta el riesgo cardiovascular y las estatinas tienen un efecto limitado en los niveles de HDL. Y más si se combinase con las mismas estatinas.
En el año 2011 se publicaron los datos del AIM-HIGH. Este estudio dio un seguimiento de 3 años a 3414 pacientes de los cuales aproximadamente la mitad utilizó simvastatina + niacina +/- ezetimibe y la otra mitad simvastina +/-ezetimibe. Los pacientes seleccionados fueron pacientes con enfermedad vascular ( coronario, cerebrovascular, carotidea, periférica) y con HDL bajo, el endpoint primario fue la mortalidad de origen vascular. El estudio no encontró ninguna ventaja en la adición de niacina al tratamiento con simvastatina +/- ezetimibe. Incluso hubo un aumento no significativo de los ECV en el grupo con niacina. Es importante mencionar sobre este estudio que el 93% de los pacientes ya utilizaba estatinas de previo y que tenían niveles de LDL-C promedio de 71mg/dl. Además que muchos utilizaban tratamientos protectores coronarios intensivos con antiplaquetarios, betabloqueadores y modificadores de SRAA. Además la cantidad total de eventos fue poca.
Otro estudio el HPS2-THRIVE involucró a 25mil pacientes con enfermedad coronario, cerebrovascular o vascular periférica igual utilizando simvastatina+/- ezetimibe con o sin niacina. El seguimiento fue de 4 años. En este estudio no se utilizó como parámetro de inclusión los niveles de HDL. En diciembre del 2012 salieron los resultados preliminares donde no hubo ninguna ventaja con el uso de ácido nicotínico. Un dato importante de este estudio es que junto a la niacina se administró lorapiprant, el cual disminuye el flushing causado por la niacina, combinación que ya fue retirada.
Haciendo una valoración de los estudios con ácido nicotínico se encuentra que la adición de este medicamento a la terapia hipolipemiante actual (la cual es dominada por los inhibidores de la HMG-CoA reductasa) al parecer no proporciona mayores ventajas en la prevención secundaria de eventos cardiovasculares o equivalentes. En 2 estudios más viejos si se logró una disminución de dichos eventos. En esa época el tratamiento de prevención secundaria no era tan avanzado como ahora donde se da la adición de estatinas+ antiplaquetarios+betabloqueadores+IECAS/ARAII. Podría ser que la niacina si pueda brindar protección cardiovascular al disminuir el HDL pero para ver este efecto se tendría que probar en pacientes con poco control en donde se produzcan muchos eventos posteriores, y no en pacientes bien controlados desde el punto de vista metabólico y de presión arterial y en los que el número de eventos es relativamente poco. Esto implica que actualmente la niacina no parece jugar un papel importante en el manejo del paciente con enfermedad cardiovascular y en lo que el paciente dislipidemico.
1.La Niacina tiene efecto sobre múltiples lipoproteínas y es la droga actualmente más efectiva para elevar el HDL. A dosis de 500 a 2000 mg/día la Niacina incrementa el HDL 10 a 40% y además disminuye Triglicéridos 10 a 30%, pero tiene un menor efecto sobre LDL ya que con dosis máximas (2gr/d) lo reduce 10 a 20%, disminuyendo también Lp(a) cerca de 25%. Debido a esto es que se considera útil en pacientes con Hiperlipidemia Combinada y bajo HDL.
Evidencia del Acido Nicotínico como monoterapia en reducción de eventos cardiovasculares:
El Coronary Drug Project se llevó a cabo entre 1966 y 1975 para evaluar la eficacia a largo plazo y la seguridad de 5 drogas con supuestos efectos en lípidos.
Se realizó con 8.341 hombres, de edad entre 30 a 64 años, con un electrocardiograma documentado Infarto de Miocardio previo.
Los dos regímenes de Estrógeno y la Dextrotiroxina se interrumpieron temprano debido a efectos adversos. No se encontró evidencia de la eficacia para el tratamiento Clofibrato.
En el grupo con Niacina (3 gr diarios de Acido Nicotínico de liberación inmediata con una adherencia de solo un 50%) mostró un beneficio modesto en la reducción de Infarto de Miocardio no fatal recurrente, pero no disminuyó la mortalidad total. Se realizó un seguimiento medio de 15 años, demostrándose que cerca a los 9 años después de la conclusión del ensayo, la mortalidad por todas las causas en cada uno de los grupos de fármacos, a excepción de Niacina, fue similar a la que en el grupo placebo.
La mortalidad en el grupo con Niacina fue 11% menor que en el grupo placebo (52% vrs 58,2%, p = 0,0004). Este beneficio tardío de Niacina, que se produce después de la interrupción del fármaco puede ser el resultado de una traducción a un beneficio en la mortalidad durante los años posteriores por el efecto inicial favorable de la Niacina en la disminución de incidencia de reinfarto no fatal o un resultado del efecto de reducción del colesterol de la Niacina, o ambos. J Am Coll Cardiol. 8(6):1245-55, 1986
En el Stockholm Ischemic Heart Disease Study participaron 555 personas, que habían sufrido de un infarto agudo del miocardio. Se estudiaron 2 tipos de tratamiento: de Clofibrato (1 g bid) y Acido Nicotínico de liberación prolongada (1 g tid).
En el grupo con Acido Nicotínico el colesterol total y los triglicéridos se redujeron en un 13% y 19%, respectivamente. Además la mortalidad total y por enfermedad cardiaca fueron un 26% y 23% menores respectivamente que en el primer grupo con Clofibrato.
2. La Niacina en terapia combinada con Estatinas puede lograr una mayor disminución del LDL en 10 a 20%, además de producir un incremento del HDL de forma mayor que las Estatinas solas.
En el estudio HATS (HDL Atherosclerosis Treatment Study) se demostró una regresión de la ateroesclerosis coronaria por Angiografía y una disminución de eventos cardiovasculares en pacientes tratados con Simvastatina más Niacina (2gr/d). Se produjo una reducción en el LDL de 42% y en TG de 36%, con incremento de HDL de 26%
Fue un estudio de 3 años de duración, a doble ciego, con 160 pacientes con enfermedad coronaria, HDL bajo y LDL nivel normal bajo, asignados aleatoriamente para recibir uno de los cuatro regímenes: Simvastatina más Niacina, Antioxidantes, Simvastatina-Niacina más Antioxidantes, o Placebo. Los criterios de valoración fueron la evidencia por Arteriográfia de un cambio en la estenosis coronaria y la ocurrencia de un primer evento cardiovascular (muerte, infarto de
Los criterios de valoración en HATS fueron la evidencia por Arteriográfia de un cambio en la estenosis coronaria y la ocurrencia de un primer evento cardiovascular (muerte, infarto de miocardio, ictus o revascularización).
En este estudio HATS los niveles de LDL y HDL no se alteraron en el grupo con Antioxidantes ni en el grupo Placebo. Estos niveles cambiaron sustancialmente en el grupo de Simvastatina + Niacina con reducción de LDL 42% y aumento de HDL 26%. Además se demostró que el aumento de protección en HDL con Simvastatina + Niacina fue atenuado por la terapia asociada con antioxidantes.
La estenosis avanzó un 3.9 % con Placebo, 1.8 % con Antioxidantes (p = 0,16 en comparación con
placebo), 0,7% con Simvastatina + Niacina más Antioxidantes (p = 0,004) y una regresión de 0.4% con Simvastatina + Niacina sola (p <0,001).
La frecuencia del punto final clínico fue de 24 % con Placebo, un 21 % en el grupo de la terapia con Antioxidantes, un 14 % en el grupo tratado con Simvastatina + Niacina más Antioxidantes; y un 3% con Simvastatina+ Niacina.
Se concluyó que la terapia con Simvastatina más Niacina proporcionó marcados beneficios clínicos que fueron medibles angiográficamente en pacientes con enfermedad coronaria y HDL bajos, y además que el uso de vitaminas antioxidantes en este entorno es cuestionable. N Engl J Med, Vol. 345:1583-1592. 2001
Sin embargo el estudio AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides) no demostró beneficio a nivel cardiovascular al agregar Acido Nicotínico al tratamiento previo con Simvastatina ( LDL en promedio 71mg/dl), ya que los resultados no mostraron diferencias significativas entre Acio Nicotínico y placebo en el punto final primario combinado (muerte coronaria, infarto no fatal, ACV isquémico, hospitalización por síndrome coronario, o síntomas que lleven a una revascularización cerebral o coronaria).Por el contrario a un posible beneficio el estudio AIM-HIGH presentó un incremento de 1.6% en los casos de Ictus isquémico en el grupo tratado con Acido Nicotínico (28 caso vs 12 con placebo), por lo que el estudio fue interrumpido precozmente a los 3 años del seguimiento por haber superado el límite preestablecido para definir falta de eficacia.
El estudio HPS2-THRIVE (Heart Protection Study 2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events) es el estudio con resultados más reciente de Niacina + Estatinas (diciembre 2012). Participaron 25.673 pacientes con un riesgo elevado de sufrir episodios cardiovasculares, 14.741 provenían de Europa (Reino Unido y Escandinavia) y 10.932 de China, con un seguimiento durante un periodo medio de 3,9 años.
HPS2-THRIVE comparó el Acido Nicotínico de liberación modificada y laropiprant más un tratamiento con una estatina. No fue concebido para evaluar directamente los efectos separados del ácido nicotínico de liberación modificada o laropiprant ( este último para evitar el flushing causado por la Niacina). La incorporación del Acido Nicotínico/laropiprant al tratamiento con una estatina no redujo notablemente el riesgo de apariciones combinadas de muerte por enfermedades coronarias, eventos cardiovasculares no mortales, ictus o revascularizaciones en comparación con el tratamiento con una estatina. Además se produjo un aumento importante en la incidencia de algunos eventos adversos graves no mortales en el grupo que recibió el Acido Nicotínico de liberación modificada /laropiprant, motivo por el cual este medicamento fue retirado del mercado.
3. Además de la evidencia de Acido Nicotínico en monoterapia y en combinación con estatinas, se han realizado estudios de Acido Nicotínico combinado con un Secuestrador de Acido Biliar (Colestipol):
En el estudio CLAS, 162 hombres con enfermedad cardiovascular (ECV) conocida y puente quirúrgico en la vena safena, fueron randomizados a un grupo con terapia dietética y un placebo, y otro grupo con una dieta limitada y una combinación de terapia medicamentosa (Colestipol 30 g qd y Acido Nicotínico 4 g qd). Luego de dos años, los pacientes recibiendo terapia medicamentosa tuvieron una disminución en los niveles de colesterol total, LDL-C, LDL-C/HDL-C del 26%, 43% y 57%, respectivamente, y un aumento del un 37% en los niveles de HDL-C. Un aspecto a resaltar fue el hecho de que luego de 2 años, la regresión de la enfermedad ocurrió en un 16% del grupo recibiendo terapia medicamentosa, comparado con el 2% del otro grupo.
En el estudio FATS, 120 pacientes con ECV conocida y niveles altos de apoB-100 fueron randomizados a tres grupos. Un grupo de control (sin medicamentos), otro tratado con lovastatina + colestipol (40 mg/día y 30 g/día), y otro grupo tratado con Acido Nicotínico + colestipol (4 g/día y 30 g/día). En este último grupo, los niveles de LDL-C se redujeron en un 32%, mientras que el HDL-C aumentó en un 43%. Luego de 3 años, los pacientes de este mismo grupo experimentaron de 3 a 4 veces menos eventos coronarios que en los otros dos grupos.
Estoy de acuerdo que el papel del Acido nicotínico en el manejo de las dislipidemias hoy en día es muy limitado debido a que como monoterapia tiene menor poder de reducción de eventos cardiovasculares que las estatinas y además mucho mayores efectos adversos, por lo que en este sentido podría ser solamente una opción secundaria en caso de los pacientes con alguna contraindicación para el uso de estatinas sobre todo en el contexto de un paciente con HDL bajo. En el caso de la terapia combinada con estatinas no se ha demostrado ventaja con su utilización y ha presentado un incremento en eventos adversos.
BUENAS A TODOS
El ácido nicotínico fue el primer agente para el tratamiento de dislipidemias. Con la aparición de las estatinas su uso disminuyó ya que éstas no presentaban los efectos molestos de ruborización causados por el ácido nicotínico. Las estatinas no han demostrado ser tan efectivas para la reducción de los triglicéridos y en el aumento de las lipoproteínas de alta densidad como el ácido nicotínico. Se han desarrollado dos variaciones adicionales de ácido nicotínico con el objetivo de disminuir su poder de causar ruborización y de suministrar un mejor efecto de regulación sobre esos lípidos. En el presente artículo se realiza una revisión de la literatura médica sobre el uso del ácido nicotínico como agente para el control de las dislipidemias.
Las dislipidemias son un grupo de trastornos caracterizados por anomalías tanto cuantitativas como cualitativas de las lipoproteínas plasmáticas. La excesiva acumulación de una se acompaña generalmente de una disminución en la concentración de la otra. Se pueden considerar como el resultado de defectos en el sistema catabólico por anomalías en las enzimas, receptores celulares de superficie, o bien de una estructura anormal de la partícula lipoprotéica que disminuye su capacidad para interactuar con los mecanismos catabólicos. La mayoría de las dislipidemias son poligénicas o el producto de la interacción entre factores ambientales y cierta predisposición genética.
Altos niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) se asocian en forma independiente con riesgos aumentados de enfermedad de las arterias coronarias.
El ácido nicotínico es la primera o segunda opción terapéutica para los cinco desórdenes tratables del metabolismo de lípidos. Estos incluyen hipertrigliceridemia familiar, hiperlipidemia combinada familiar, hipercolesterolemia familiar, enfermedad de remoción de remanentes y desórdenes de bajos niveles de HDL-C. Por lo tanto la prioridad es alta para desarrollar una formulación útil y para que los médicos empiecen a prescribir el ácido nicotínico para obtener las mayores ventajas.
El ácido nicotínico fue introducido como agente anticolesterolémico en 1954. Fue una de las primeras dos drogas que fueron probadas en un estudio clínico randomizado de prevención cardiovascular y fue la primera y la única droga en ese estudio que demostró prevenir la enfermedad coronaria . No obstante, su uso ha sido limitado principalmente por los efectos secundarios producidos, en prácticamente todos los usuarios del tratamiento, en sus días iniciales de uso.
En la década de 1980, con el descubrimiento de los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, se redujo la utilización del ácido nicotínico para el control de dislipidemia. En 1981 el 50% de los medicamentos anticolesterolémicos recetados por los médicos en Estados Unidos de Norteamérica (EUA) era ácido nicotínico. Las estatinas se introdujeron en 1985 y ya en 1998 representaban el 90% del total de los medicamentos anticolesterolémicos recetados en EUA habiéndose reducido el ácido nicotínico a menos del 2%. El ácido nicotínico es el agente más efectivo disponible para elevar los niveles de HDL-C y en la reducción de los niveles de triglicéridos (TG).
De acuerdo al Tercer Panel de Tratamiento de Adultos (ATP III) del Programa Nacional de Educación sobre Colesterol de Estados Unidos (donde se presentan las recomendaciones más recientes para el manejo clínico de las dislipidemia), la niacina en su forma de ácido nicotínico disminuye las LDL-C un 5-25%, los TG un 20-50% y la lipoproteína (a) [Lp(a)]; aumenta las HDL-C un 15-35%. Se describe como el agente más efectivo para disminuir TG y aumentar HDL-C.
Su uso tiende a ser limitado por los efectos secundarios y los regímenes inconvenientes de dosificación.
La disponibilidad de una preparación de liberación prolongada – que tiene tanto altos niveles de eficacia como de seguridad, similares a los del ácido nicotínico de liberación inmediata, pero que se administra una sola vez al día – provee una oportunidad para aumentar el uso de este efectivo agente modificador de lípidos.
El uso del ácido nicotínico y alguna estatina en combinación para tratar la dislipidemia casi siempre se evita por riesgo a una posible toxicidad en el músculo o hígado. Guyton y Capuzzi (15) revisaron todos los resultados publicados, 293 personas en total, tratados por períodos de 4 semanas hasta 30 meses (15) concluyendo que la combinación de tratamiento de ácido nicotínico con una estatina provee una combinación única que produce cambios en la reducción de LDL-C, Lp(a) y TG.
El mismo estudio (15) sugiere que la toxicidad en músculo e hígado pueden ocurrir cuando las dosis de ambos, ácido nicotínico y estatina, son muy altas, o cuando la exposición del ácido nicotínico al hígado es muy prolongada (por ejemplo, cuando se administra el ácido nicotínico de liberación sostenida dos veces al día). Sin embargo, este tipo de toxicidad no es común y no se ha observado aún en estudios prospectivos.
Cuando se administran dosis moderadas de ácido nicotínico y estatina, con especial atención a la forma en la que se administra el ácido nicotínico, la combinación es efectiva y parece tener efectos adversos mínimos sobre el músculo e hígado (17).
Guyton y Capuzzi efectuaron un estudio aleatorio, multicentro, y doble ciego, en el que compararon los efectos del ácido nicotínico de liberación prolongada, en 72 pacientes, y el gemfibrozil (droga que disminuye las lipoproteínas), y cuya principal acción es reducir los niveles de TG. El estudio se realizó en un total 140 pacientes, todos con niveles bajos de HDL-C (<40 mg/dl). Concluyeron que, en pacientes con niveles bajos de HDL-C, el ácido nicotínico de liberación prolongada, en su dosis máxima (2g qd al acostarse junto a un bocadillo bajo en grasa), aumentó los niveles de HDL-C el doble (26% contra 13%) que el gemfibrozil (600 mg bid). También encontraron que el ácido nicotínico de absorción retardada disminuyó los niveles de Lp(a) [-20% contra 0%], redujo la razón de colesterol total a HDL-C (22% contra 12%), disminuyó los niveles de fibrinógeno (de -1% a –6% contra de 5% a 9%) comparado con el gemfibrozil. Todos los cambios fueron estadísticamente significativos con niveles de significancia p<0.02. Comparada con el ácido nicotínico de liberación prolongada, el gemfibrozil produjo un mayor descenso en los niveles de TG (-40% contra –29%) pero aumentó los niveles de LDL-C (9% contra 0%).
Algunos estudios importantes realizados con ácido nicotínico son: Coronary Drug Project, Stockholm Ischemic Heart Disease Study, Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study (CLAS) y Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS) (11).
En el Coronary Drug Project (realizado en 1975), participaron 3.900 hombres que habían sufrido infarto del miocardio, a los que se les administró 3 gramos diarios de ácido nicotínico de liberación inmediata o un placebo. Hubo una adherencia al tratamiento de solo un 50%, sin embargo el colesterol total se disminuyó en un 10%, y hubo una reducción del 27% en el riesgo de sufrir un nuevo infarto en los 5 años siguientes.
En el Stockholm Ischemic Heart Disease Study participaron 555 personas, que habían sufrido de un infarto agudo del miocardio. Se estudiaron dos tipos de tratamiento: 1 g bid de clofibrato, y 1 g tid de ácido nicotínico de liberación prolongada. En este grupo, el colesterol total y los triglicéridos se redujeron en un 13% y 19%, respectivamente, y la mortalidad total y por enfermedad del corazón fueron un 26% y 23% menores respectivamente que en el primer grupo.
En el estudio CLAS, 162 hombres con enfermedad cardiovascular (ECV) conocida y puente quirúrgico en la vena safena, fueron randomizados a un grupo con dietoterapia y un placebo, y otro grupo con una dieta limitada y una combinación de terapia medicamentosa (Colestipol 30 g qd y ácido nicotínico 4 g qd). Luego de dos años, los pacientes recibiendo terapia medicamentosa tuvieron una disminución en los niveles de colesterol total, LDL-C, LDL-C/HDL-C del 26%, 43% y 57%, respectivamente, y un aumento del un 37% en los niveles de HDL-C. Un aspecto a resaltar fue el hecho de que luego de dos años, la regresión de la enfermedad ocurrió en un 16% del grupo recibiendo terapia medicamentosa, comparado con el 2% del otro grupo.
En el estudio FATS, 120 pacientes con ECV conocida y niveles altos de apoB-100 fueron randomizados a tres grupos. Un grupo de control (sin medicamentos), otro tratado con lovastatina + colestipol (40 mg/día y 30 g/día), y otro grupo tratado con ácido nicotínico + colestipol (4 g/día y 30 g/día). En este último grupo, los niveles de LDL-C se redujeron en un 32%, mientras que el HDL-C aumentó en un 43%. Luego de 3 años, los pacientes de este mismo grupo experimentaron de 3 a 4 veces menos eventos coronarios que en los otros dos grupos.
El uso del ácido nicotínico asociado a otros fármacos
hipolipemiantes (resinas, fibratos y estatinas) ha sido una de las estrategias más exploradas
En este sentido, el HDL Atherosclerosis Treatment Study
(HATS)demostró que el tratamiento asociado de niacina con simvastatina redujo los niveles de
colesterol LDL desde 132 a 75 mg/dl y aumentó en
26% los valores de colesterol HDL, todo lo cual se correlacionó con una mejoría significativa en las
lesiones coronarias angiográficas y de los eventos clínicos (reducción dramática de 60-90%) compara-do con el grupo placebo
Así, el primer producto
aprobado como terapia combinada en Estados Unidos fue la asociación de niacina de liberación
extendida con lovastatina. De hecho, esta terapia
combinada (niacina 2.000 mg/lovastatina 40 mg/día)
puede reducir los niveles plasmáticos de colesterol
LDL hasta en 42% (similar al efecto de la monotera-pia con estatinas en dosis moderada o alta), con un
efecto adicional sobre el resto del perfil lipídico, que
incluye una importante alza de 32% en el colesterol
HDL y una reducción de 50% en los triglicéridos, lo
que fue superior al uso de estatinas
Hola!!
Se considera que en la población sana y con enfermedad cardiovascular establecida los niveles de colesterol LDL y HDL son importantes predictores epidemiológicos de eventos cardiovasculares. En el Framingham Offspring Study, un aumento de 1% del LDL y del HDL, resulta en 1% aumento o reducción, respectivamente en el riesgo de enfermedad coronaria. En el estudio Gordon et al se demostró que sujetos con HDL 1.16 mmol/L (45 mg/dl), un cambio de 0.026 mmol/L (1 mg/dl; 2.2%) va predecir un cambio de 2.9% de riesgo (reducción del riesgo de 1.3% por cada aumento de 1% HDL). Por lo que el nivel de LDL Y HDL son estadísticamente independiente y determinantes importantes del riesgo cardiovascular comparables, el manejo simultaneo terapéutica de estas variables va a producir efectos importantes en la reducción del riesgo (un aumento del 30% del HDL, con una disminución del35% del LDL, puede predecir la disminución del riesgo de un 65%.
De acuerdo al Tercer Panel de Tratamiento de Adultos (ATP III) la niacina en su forma de ácido nicotínico disminuye el LDL-C un 5-25%, los TG un 20-50% y la lipoproteína (a) [Lp(a)]; aumenta las HDL-C un 15-35%. Se describe como el agente más efectivo para disminuir TG y aumentar HDL-C.
Su uso tiende a ser limitado por los efectos secundarios y los regímenes inconvenientes de dosificación.
Algunos estudios importantes realizados con ácido nicotínico son:
El Coronary Drug Project (realizado en 1975), participaron 3.900 hombres que habían sufrido infarto del miocardio, a los que se les administró 3 gramos diarios de ácido nicotínico de liberación inmediata o un placebo. Hubo una adherencia al tratamiento de solo un 50%, sin embargo el colesterol total se disminuyó en un 10%, y hubo una reducción del 27% en el riesgo de sufrir un nuevo infarto en los 5 años siguientes.
En el Stockholm Ischemic Heart Disease Study participaron 555 personas, que habían sufrido de un infarto agudo del miocardio. Se estudiaron dos tipos de tratamiento: 1 g bid de clofibrato, y 1 g tid de ácido nicotínico de liberación prolongada. En este grupo, el colesterol total y los triglicéridos se redujeron en un 13% y 19%, respectivamente, y la mortalidad total y por enfermedad del corazón fueron un 26% y 23% menores respectivamente que en el primer grupo.
En el estudio CLAS, 162 hombres con enfermedad cardiovascular (ECV) conocida y puente quirúrgico en la vena safena, fueron randomizados a un grupo con dietoterapia y un placebo, y otro grupo con una dieta limitada y una combinación de terapia medicamentosa (Colestipol 30 g qd y ácido nicotínico 4 g qd). Luego de dos años, los pacientes recibiendo terapia medicamentosa tuvieron una disminución en los niveles de colesterol total, LDL-C, LDL-C/HDL-C del 26%, 43% y 57%, respectivamente, y un aumento del un 37% en los niveles de HDL-C. Un aspecto a resaltar fue el hecho de que luego de dos años, la regresión de la enfermedad ocurrió en un 16% del grupo recibiendo terapia medicamentosa, comparado con el 2% del otro grupo.
En el estudio FATS, 120 pacientes con ECV conocida y niveles altos de apoB-100 fueron randomizados a tres grupos. Un grupo de control (sin medicamentos), otro tratado con lovastatina + colestipol (40 mg/día y 30 g/día), y otro grupo tratado con ácido nicotínico + colestipol (4 g/día y 30 g/día). En este último grupo, los niveles de LDL-C se redujeron en un 32%, mientras que el HDL-C aumentó en un 43%. Luego de 3 años, los pacientes de este mismo grupo experimentaron de 3 a 4 veces menos eventos coronarios que en los otros dos grupos.
En el estudio HATS (HDL-Atherosclerosis TreatmentStudy), asociación de acido nicotínico con estatinas mostro un aumento del cHDL del 26% y una disminución del 90% de los episodios de muerte, infarto de miocardio, ictus o revascularización comparado con el grupo placebo. Más recientemente el estudio ARBITER6(Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol6) demostró en 208 sujetos en prevención secundaria o con equivalentes de prevención secundaria con cLDL o 100 mg/dl con tratamiento con estatinas y aleatorizado 2 ramas, una con ezetimiba y una segunda con acido nicotınico, mostro en este último grupo una disminución significativa del engrosamiento de la ıntima-media carotidea, no ocurrió en el grupo con ezetimiba a pesar de una mayor disminución del cLDL. Además hubo una disminución significativa de los episodios cardiovasculares al compararlo con el grupo de ezetimiba, lo que indica la importancia de aumentar el cHDL en sujetos con cLDL o 100 mg/dl con mejores resultados que disminuir más el cLDL.
El estudio AIM HIGH (The atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Trigycerides: Impact of Global Health Outcomes), evaluó el impacto clínico del tratamiento con niacina de liberación prolongada añadido a una estatina en pacientes estables con antecedentes vasculares (prevención secundaria). El diseño fue randomizado, multicéntrico, internacional, conducido por número de eventos y controlado con placebo. Se asignó a los pacientes a niacina de liberación prolongada (1500-2000 mg/día) o a placebo; todos los pacientes recibieron simvastatina, entre 40 y 80 mg/día, más ezetimibe 10 mg/día de ser necesario, como para alcanzar un valor de LDL de entre 40 y 80 mg%. El seguimiento se realizó a 4,6 años. Ingresaron 3414 pacientes, la mayoría hombres (85%), de raza blanca y con una edad media de 63 años. El 81% tenía síndrome metabólico, el 56 % antecedente de infarto de miocardio, el 35% CRM, 61% angioplastia y el 33% diabetes. Más del 90% se encontraba tratado con estatinas al ingreso al estudio (LDL medio de 75 mg/dl). Alrededor del 70% también se encontraban tratados con IECA o ARA II. Los resultados no mostraron diferencias significativas entre niacina y placebo en el punto final primario combinado (muerte coronaria, infarto no fatal, ACV isquémico, hospitalización por síndrome coronario, o síntomas que lleven a una revascularización cerebral o coronaria). Tampoco hubo diferencias en los puntos finales secundarios y en los componentes individuales del punto final primario, a pesar de observarse un aumento significativo del HDL y disminución de los triglicéridos y LDL. El 50% en ambos grupos recibieron una dosis de simvastatina de 40 mg, el 10-15 % menos de esa dosis y el 13-15% en ambos grupos no recibieron estatinas; más pacientes en el grupo placebo recibieron 80 mg de simvastatina y ezetimibe. Hubo diferencias significativas en la discontinuación del tratamiento (25 versus 20%), mayor con niacina, así como en la necesidad de reducción de dosis por efectos adversos (6,3% versus 3,4%), siendo el principal el flushing o prurito para el grupo niacina a alta dosis (3,3% versus 1,4%). El estudio fue interrumpido precozmente a los 3 años del seguimiento por haber superado el límite preestablecido para definir falta de eficacia. Como conclusión, este estudio mostró que el agregado de niacina a pacientes vasculares crónicos estables, tratados previamente con estatinas (con adecuados niveles de LDL) y con HDL bajo, no disminuye los eventos cardiovasculares a 36 meses, a pesar de mejorar significativamente los valores del perfil lipídico
El estudio HPS2-THRIVE participaron 25.673 pacientes que presentaban un riesgo elevado de sufrir episodios cardiovasculares. De estos, 14.741 provenían de Europa (Reino Unido y Escandinavia) y 10.932 de China. Los pacientes en el estudio fueron seguidos durante un periodo medio de 3,9 años. HPS2-THRIVE comparó el ácido nicotínico de liberación modificada y laropiprant más un tratamiento con una estatina. No fue concebido para evaluar directamente los efectos separados del ácido nicotínico de liberación modificada o laropiprant.
En este estudio, la incorporación del ácido nicotínico de liberación modificada y laropiprant al tratamiento con una estatina no redujo notablemente el riesgo de apariciones combinadas de fallecimientos por enfermedades coronarias, ataques cardiacos no mortales, ictus o revascularizaciones en comparación con el tratamiento con una estatina. Además, se produjo un aumento importante en la incidencia de algunos tipos de episodios adversos graves no mortales en el grupo que recibió el ácido nicotínico de liberación modificada /laropiprant.
Evidencia de la niacina en enfermedad cardiovascular
Evidencia en reducción de eventos cardiovasculares
En el metabolismo lipidico
1. Inhibe la producción hepática de VLDL y consecuentemente su metabolito LDL
2. Incrementa los niveles de HDL tanto como 30 a 35 %, reduce la transferencia de colesterol desde el HDL a VLDL y retrasa el aclaramiento de HDL
3. Reduce los niveles plasmáticos de fibrinógeno
En prev secundaria:
1. CORONARY DRUG PROJECT: Hallazgos de seguimiento de un estudio de prevención secundaria en el que se sugieren beneficios en la mortalidad; documento una reducción discreta en infarto de miocardio no fatal sin disminuir mortalidad total. Tras 15 años de seguimiento, la mortalidad por todas las causas en cada uno de los grupos de fármacos utilizados en el estudio eran similares a placebo, excepto en el grupo de los pacientes bajo tratamiento con niacina. Este fue 11% baja. ( AFAVOR)
2, ARBITER 6-Halts: documento en pacientes con EAC o equivalente coronario bajo tratamiento con estatinas, que el agregar niacina disminuía el punto final primario cardiovascular compuesto y se comparaba con ezetimibe. ( AFAVOR)
4, En el Stockholm Ischemic Heart Disease Study participaron 555 personas, que habían sufrido de un infarto agudo del miocardio. Se estudiaron dos tipos de tratamiento: 1 g bid de clofibrato, y 1 g tid de ácido nicotínico de liberación prolongada, ambos combinados en un grupo vs placebo. En el grupo de tratamiento, el colesterol total y los triglicéridos se redujeron en un 13% y 19%, respectivamente, y la mortalidad total y por enfermedad del corazón fueron un 26% y 23% menores respectivamente que en el primer grupo. Se teorizó en el momento que la reducción de eventos cardiovasculares fue del grupo que más descendio triglicéridos, en el contexto de pacientes cuya característica era la hipertrigliceridemia como principal dislipidemia y también fue un estudio abierto.
5. En el estudio CLAS, 162 hombres con enfermedad cardiovascular (ECV) conocida y puente quirúrgico en la vena safena, fueron randomizados a un grupo con dietoterapia y un placebo, y otro grupo con una dieta limitada y una combinación de terapia medicamentosa (Colestipol 30 g qd y ácido nicotínico 4 g qd). Luego de dos años, los pacientes recibiendo terapia medicamentosa tuvieron una disminución en los niveles de colesterol total, LDL-C, LDL-C/HDL-C del 26%, 43% y 57%, respectivamente, y un aumento del un 37% en los niveles de HDL-C. Un aspecto a resaltar fue el hecho de que luego de dos años, la regresión de la enfermedad ocurrió en un 16% del grupo recibiendo terapia medicamentosa, comparado con el 2% del otro grupo.0
6. En el estudio FATS, 120 pacientes con ECV conocida y niveles altos de apoB-100 fueron randomizados a tres grupos. Un grupo de control (sin medicamentos), otro tratado con lovastatina + colestipol (40 mg/día y 30 g/día), y otro grupo tratado con ácido nicotínico + colestipol (4 g/día y 30 g/día). En este último grupo, los niveles de LDL-C se redujeron en un 32%, mientras que el HDL-C aumentó en un 43%. Luego de 3 años, los pacientes de este mismo grupo experimentaron de 3 a 4 veces menos eventos coronarios que en los otros dos grupos.
Evidencia en combinación con estatinas
1, Primero que nada en el contexto de la combinación es muy importante documentar la posibiliad de efectos adversos mayores en músculo e gígado.
2. AIM-HIGH: no se documento un beneficio adicional a pesar de incrementos en el nivel de HDL y disminución de los Trigliceridos.
3, HPS2-THRIVE: los resultados preliminares documentados en diciembre 2012 documento que NIACINA+Laropiprant+Estatinas no produce significancia clínica en la reducción de eventos vasculares mayores. Y se documentó un incremento en el riesgo de eventos adversos especialmente en el contexto de la población china en miopatía. Debido probablemente a efectos adversos tuvo mucha tasas de suspensión. Los resultados definitivos se publicaran en el 2013. Estos resultados hicieron que la EMEA sugiriera retirar la combinación niacina + laropiprant del mercado.
Finalmente Lavigne y colaboradores realizan un metaanalisis del papel de la niacina en la prevención cardiovascular y documentan 11 estudios con la suficiente evidencia para ser tomados en cuenta en su metanalisis. Llegan a la conclusión que la niacina reduce lo eventos cardiovasculares y mencionan “probablemente relacionados a un mcanismo que no se relaciona con los lípidos”.
En relación a estudios fisiológicos existe uno publado en Atherosclroris en los que evalúan varios parámetros endoteliales y documentan “la niacian + estatinas mejoran el perfil lipídico. Sin embargo no se documenta mejora en la función endotelial o microvasculas “ (NCT00150722.
en clinicaltrials.gov; Pḧilpott. Atherosclerosis 226 (2013) 453-458)
Papel actual de la niacina en disminuir eventos cardiovasculares
Primero que nada habrá que esperar que el HPS2 Thrive tenga publicado su análisis total para tener bastante más criterio. La intervención sobre el HDL en diversas formas pareciera no estar dando resultado, y el HDL pareciera más solo un marcador de riesgo.
Hay dos elementos que me parecen importantes, la niacina en presentación regular(es decir la que no es de liberación prolongada) aunque peor tolerada, tiene mayor poder de incremento del HDL, y bueno en el contexto de personas que lo toleren, no sé si tendrá mejor funcionalidad.
Lo otro es que (y esto lo encontré en Michos et al. JACC JACC Vol. 59, No. 23, 2012
June 5, 2012:2058–64) y es interesante llamar la atención al hecho que los niveles de LDL en HPS2-THRIVE y AIM HIGH ya eran de 70 mg/dl y bueno probablemente no era mucho el beneficio que si iba a obtener focalizando la atención en LDL como predictor de riesgo cardiovascular. De forma que existe una población de pacientes que con estatinas de “alta potencia” alcanzan o no la meta de < 70 y varias personas con estatinas de “baja potencia que no alcanzan la meta”, que será mejor ayudarles con una estatina de alta potencia o agregarle niacina a la estatina de baja potencia; o en el caso de una estatina de “alta potencia” qu e no haya llegado a la meta agregarle niacina u otro fármaco hipolipemiante que se acerque a llegar a la meta de < 70 mg / dl.
Feliz Domingo, que esta lindísimo.
RESPUESTA DE ADEMIR
Saludos a todos……………
El ácido nicotínico fue el primer agente para el tratamiento de dislipidemias.
La niacina es, en la actualidad, el agente más potente para elevar el cHDL (aumento del 15–35%) y reduce los TG un 15–50%. Dependiendo del tipo y gravedad de la hipertrigliceridemia tratada, la reducción media se encuentra alrededor del 20%, reduce el cLDL entre 5 y 25%, también disminuye la lipoproteína (a) (Lp[a]) un 20%. Numerosos estudios epidemiológicos han demostrado una correlación inversa entre los valores de cHDL y el riesgo cardiovascular. Las primeras observaciones epidemiológicas se realizaron en 1950 en esquimales y posteriormente fueron corroboradas en 1975 por los hermanos Miller. Apenas 2 años más tarde, los estudios de Tromsø y de Framingham confirmaron prospectivamente que una baja concentración de cHDL predecía futuros episodios cardiovasculares, y era —junto con la relación colesterol total (CT)/cHDL— el único predictor independiente de ECV. Modernos estudios (PROCAM en Alemania, Goldbourt en Israel) ratifican esta relación; los individuos con cHDL < 35 mg/dl tienen una incidencia de eventos cardiovasculares 8 veces mayor que los individuos con cHDL > 65 mg/dl. Un metaanálisis de cuatro estudios poblacionales previos (FHS, LRCF, CPPT y MRFIT) mostró que por cada incremento de 1 mg/dl en el cHDL se producía una reducción de riesgo cardiovascular del 1,9-2,3% en los varones y del 3,2% en las mujeres. Eestudios recientes confirman estos datos clásicos. Un nuevo subanálisis del estudio Framingham desde 1975 hasta 2003 muestra una reducción del 21% en el riesgo cardiovascular por cada 5 mg/dl de elevación del cHDL. Se observó una interacción muy importante: cuanto menores eran los valores de cLDL, mayor era el impacto protector de elevar las concentraciones de cHDL. Se trata de una observación de importancia en un momento como el actual, en que las guías recomiendan valores de cLDL < 70 mg/dl en pacientes isquémicos o diabéticos. Con la aparición de las estatinas su uso disminuyó ya que éstas no presentaban los efectos molestos de ruborización causados por el ácido nicotínico. Las estatinas no han demostrado ser tan efectivas para la reducción de los triglicéridos y en el aumento de las lipoproteínas de alta densidad como el ácido nicotínico. El ácido nicotínico es la primera o segunda opción terapéutica para los cinco desórdenes tratables del metabolismo de lípidos. Estos incluyen hipertrigliceridemia familiar, hiperlipidemia combinada familiar, hipercolesterolemia familiar, enfermedad de remoción de remanentes y desórdenes de bajos niveles de HDL-C. De acuerdo al Tercer Panel de Tratamiento de Adultos (ATP III) del Programa Nacional de Educación sobre Colesterol de Estados Unidos (donde se presentan las recomendaciones más recientes para el manejo clínico de las dislipidemia), la niacina en su forma de ácido nicotínico disminuye las LDL-C un 5-25%, los TG un 20-50% y la lipoproteína (a) [Lp(a)]; aumenta las HDL-C un 15-35%. Se describe como el agente más efectivo para disminuir TG y aumentar HDL-C.
RESPUESTA DE ADEMIR CONTINUACION
Su uso tiende a ser limitado por los efectos secundarios y los regímenes inconvenientes de dosificación. La disponibilidad de una preparación de liberación prolongada – que tiene tanto altos niveles de eficacia como de seguridad, similares a los del ácido nicotínico de liberación inmediata, pero que se administra una sola vez al día – provee una oportunidad para aumentar el uso de este efectivo agente modificador de lípidos.
Öst y Sténson, en 1967, citados por Loscalzo, realizaron el primer ensayo angiográfico no controlado con el ácido nicotínico en pacientes con HPL, para lograr regresión de la ateroesclerosis periférica.
Guyton y Capuzzi efectuaron un estudio aleatorio, multicentro, y doble ciego, en el que compararon los efectos del ácido nicotínico de liberación prolongada, en 72 pacientes, y el gemfibrozil. El estudio se realizó en un total 140 pacientes, todos con niveles bajos de HDL-C (<40 mg/dl). Concluyeron que, en pacientes con niveles bajos de HDL-C, el ácido nicotínico de liberación prolongada, en su dosis máxima (2g qd al acostarse), aumentó los niveles de HDL-C el doble (26% contra 13%) que el gemfibrozil (600 mg bid). También encontraron que el ácido nicotínico de absorción retardada disminuyó los niveles de Lp(a) [-20% contra 0%], redujo la razón de colesterol total a HDL-C (22% contra 12%), disminuyó los niveles de fibrinógeno (de -1% a –6% contra de 5% a 9%) comparado con el gemfibrozil. Todos los cambios fueron estadísticamente significativos con niveles de significancia p<0.02. Comparada con el ácido nicotínico de liberación prolongada, el gemfibrozil produjo un mayor descenso en los niveles de TG (-40% contra –29%) pero aumentó los niveles de LDL-C (9% contra 0%).
En el Coronary Drug Project (realizado en 1975), participaron 3.900 hombres que habían sufrido infarto del miocardio, a los que se les administró 3 gramos diarios de ácido nicotínico de liberación inmediata o un placebo. Hubo una adherencia al tratamiento de solo un 50%, sin embargo el colesterol total se disminuyó en un 10%, y hubo una reducción del 27% en el riesgo de sufrir un nuevo infarto en los 5 años siguientes.
En el Stockholm Ischemic Heart Disease Study participaron 555 personas, que habían sufrido de un infarto agudo del miocardio. Se estudiaron dos tipos de tratamiento: 1 g bid de clofibrato, y 1 g tid de ácido nicotínico de liberación prolongada. En este grupo, el colesterol total y los triglicéridos se redujeron en un 13% y 19%, respectivamente, y la mortalidad total y por enfermedad del corazón fueron un 26% y 23% menores respectivamente que en el primer grupo.
RESPESTA DE ADEMIR CONTINUACION
En el estudio CLAS, 162 hombres con enfermedad cardiovascular (ECV) conocida y puente quirúrgico en la vena safena, fueron randomizados a un grupo con dietoterapia y un placebo, y otro grupo con una dieta limitada y una combinación de terapia medicamentosa (Colestipol 30 g qd y ácido nicotínico 4 g qd). Luego de dos años, los pacientes recibiendo terapia medicamentosa tuvieron una disminución en los niveles de colesterol total, LDL-C, LDL-C/HDL-C del 26%, 43% y 57%, respectivamente, y un aumento del un 37% en los niveles de HDL-C. Un aspecto a resaltar fue el hecho de que luego de dos años, la regresión de la enfermedad ocurrió en un 16% del grupo recibiendo terapia medicamentosa, comparado con el 2% del otro grupo.
En el estudio FATS, 120 pacientes con ECV conocida y niveles altos de apoB-100 fueron randomizados a tres grupos. Un grupo de control (sin medicamentos), otro tratado con lovastatina + colestipol (40 mg/día y 30 g/día), y otro grupo tratado con ácido nicotínico + colestipol (4 g/día y 30 g/día). En este último grupo, los niveles de LDL-C se redujeron en un 32%, mientras que el HDL-C aumentó en un 43%. Luego de 3 años, los pacientes de este mismo grupo experimentaron de 3 a 4 veces menos eventos coronarios que en los otros dos grupos.
La asociación de estatinas y ácido nicotínico debe considerarse en sujetos con hipercolesterolemia primaria o grave que no se controla con estatinas o en hipercolesterolemia con concentraciones bajas de cHDL. En algunos estudios, la asociación de niacina LP (2 g/d) y simvastatina (40 mg/d) produjo elevaciones del cHDL del 30% y descensos del cLDL 43%, TG 44% y Lp(a) 15%.
El estudio HATS (HDL-Atherosclerosis Treatment Study) asociación de ácido nicotínico con estatinas (simvastatina) mostró un aumento del cHDL del 26% y una disminución del 90% de los episodios de muerte, infarto de miocardio, ictus o revascularización comparado con el grupo placebo.
El estudio ARBITER 6 (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6) demostró en 208 sujetos en prevención secundaria o con equivalentes de prevención secundaria con cLDL o100 mg/dl con tratamiento con estatinas y aleatorizados a 2 ramas, una con ezetimiba y una segunda con ácido nicotínico, mostró en este último grupo una disminución significativa del engrosamiento de la íntima-media carotídea, no ocurrió en el grupo con ezetimiba a pesar de una mayor disminución del cLDL. Además hubo una disminución significativa de los episodios cardiovasculares al compararlo con el grupo de ezetimiba.
Estudios piloto han indicado su posible eficacia en la regresión de placas de ateroma. El grupo de Choudhury ha publicado el primer estudio que analiza el efecto antiaterosclerótico de la niacina en pacientes en tratamiento con estatinas y concentraciones de LDL muy bajas (en torno a 80 mg/dl). Por primera vez se ha demostrado que el incremento de HDL mediante tratamiento con niacina es capaz de reducir el volumen de placa de ateroma carotídea evaluado mediante resonancia magnética.
El estudio AIM HIGH (The atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Trigycerides: Impact of Global Health Outcomes), evaluó el impacto clínico del tratamiento con niacina de liberación prolongada añadido a una estatina en pacientes estables con antecedentes vasculares (prevención secundaria).
El diseño fue randomizado, multicéntrico. Se asignó a los pacientes a niacina de liberación prolongada (1500-2000 mg/día) o a placebo; todos los pacientes recibieron simvastatina, entre 40 y 80 mg/día, más ezetimibe 10 mg/día de ser necesario, como para alcanzar un valor de LDL de entre 40 y 80 mg%. El seguimiento se realizó a 4,6 años. Ingresaron 3414 pacientes, más del 90% se encontraba tratado con estatinas al ingreso al estudio (LDL medio de 75 mg/dl). Alrededor del 70% también se encontraban tratados con IECA o ARA II.
RESPUESTA ADEMIR CONTINUACION
Los resultados no mostraron diferencias significativas entre niacina y placebo en el punto final primario combinado (muerte coronaria, infarto no fatal, ACV isquémico, hospitalización por síndrome coronario, o síntomas que lleven a una revascularización cerebral o coronaria). Tampoco hubo diferencias en los puntos finales secundarios y en los componentes individuales del punto final primario, a pesar de observarse un aumento significativo del HDL y disminución de los triglicéridos y LDL. El estudio fue interrumpido precozmente a los 3 años del seguimiento por haber superado el límite preestablecido para definir falta de eficacia, y por observarse una tendencia a mayor cantidad de eventos isquémicos cerebrales como primer evento (0,9% versus 1,6%), dato que no se repitió al incluir en el análisis a todos los strokes ocurridos.
Como conclusión, este estudio mostró que el agregado de niacina a pacientes vasculares crónicos estables, tratados previamente con estatinas (con adecuados niveles de LDL) y con HDL bajo, no disminuye los eventos cardiovasculares a 36 meses, a pesar de mejorar significativamente los valores del perfil lipídico.
En los resultados provisionales del estudio HPS2-THRIVE (Heart Protection Study 2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events) de TREDAPTIVE™ (ácido nicotínico de liberación modificada/laropiprant), participaron 25.673 pacientes que presentaban un riesgo elevado de sufrir episodios cardiovasculares. Los pacientes en el estudio fueron seguidos durante un periodo medio de 3,9 años. HPS2-THRIVE comparó el ácido nicotínico de liberación modificada y laropiprant más un tratamiento con una estatina. En este estudio, la incorporación del ácido nicotínico de liberación modificada y laropiprant al tratamiento con una estatina no redujo notablemente el riesgo de apariciones combinadas de fallecimientos por enfermedades coronarias, ataques cardiacos no mortales, ictus o revascularizaciones en comparación con el tratamiento con una estatina.
Hola!
Cuál es la evidencia del ácido nicotínico como monoterapia en reducción de eventos cardiovasculares?
Es importante destacar, que desde la década de 1970 el Coronary Drug Project, demostró una reducción de eventos cardiovasculares al usar ácido nicotínico en comparación con placebo.
El estudio AIM.HIGH, estudio que compara la liberación prolongada de niacina a dosis objetivo de 2000mg cada día contra placebo ( 100 a 200 mg de niacina de liberación inmediata) en 3414 pacientes con enfermedad cardiovascular, todos los pacientes recibieron simvastatina 40-80 mg/día con el objetivo de mantener niveles de colesterol LDL entre 40-80 mg/dl, ezetimibe 10 mg diarios podrían añadirse si no se logra este objetivo, el punto final primario fue muerte por enfermedad coronaria, infarto no mortal, ictus isquémico, hospitalización por síndrome coronario agudo, revascularización coronaria o vascular. Aunque el estudio se interrumpió tempranamente, luego de un seguimiento medio de 3 años. A los 2 años el tx con niacin aumentó los niveles de HDL (25 vrs 9.8%) y disminuyó los niveles de triglicéridos (-28.6 frente a -8.1%) y de colesterol LDL (-12 frente a -5.5%).
No hubo reducción en el índice del punto final con niacin (16.4 vrs 16.2% Hazard ratio(HR) 1.02, IC 95% 0.87-1.21)o en todas las causas de mortalidad (5.6 frente a 4.8%) HR 1,16 IC: 0,87- 1,56) Y más bien se vio una tendencia hacia más accidentes cerebrovasculares isquémicos en el grupo de niacina, que contribuyó con la decisión de detener el estudio.
Es así que como monoterapia el acido nicotínico también tiene un estudio publicado para el 2009, donde usan ácido nicotínico 2g por día vrs placebo sobre la progresión de aterosclerosis y la función vascular, de esta manera determinado por resonancia magnética, en pacientes con aterosclerosis pre-existente, con niveles bajos de HDL (< 40mg/dl) en quienes fueron tratados previamente con estatinas. ( creo que esto de ser previamente tratados con estatinas definitivamente puede influir en los resultados obtenidos)
Los criterios de inclusión fueron: colesterol HDL < 40 mg/dl en los 12 meses previos al inicio del estudio, estenosis carotidea (30-70% de estenosis identificada por US de carótidas, enfermedad arterial periférica, DM2 con enfermedad arterial coronaria ( estenosis de > 50% del vaso epicárdico importante en la angiografía) No hubo un criterio específico de inlcusión respecto a niveles de LDL, pero todos los pacientes ya estaban tomando estatinas, y la dosis de estas fue determinada por su propio doctor ( situación muy importante de señalar).
En el grupo de tratamiento con ácido nicotínico la media de incremento de HDL fue del 23% y el LDL colesterol fue reducido en un 19% a los 12 meses de recibir tratamiento, por otro lado los triglicéridos, la apoproteína B, la lipoproteína (a) disminuyeron de forma significativa al ser tratadas con ácido nicotínico vrs placebo.
De esta manera si se logró en este estudio determinar un beneficio agregado de incluir acido nicotínico a la terapia previa con estatinas, aunque apidemiológicamente se encontrado que niveles altos de HDL es inversamente proporcional al riesgo cardiovascular, no se puede aún asumir que hay un efecto beneficioso de la terapia con elevación propiamente del HDL.
En este momento está corriendo un estudio que evalúa una nueva terapia que combina niacina de liberación prolongada y un bloqueador específico de prostaglandinas para prevenir los sofocos, catalogado como HPS2 (Tratamiento del HDL para reducir la incidencia de eventos cardiovasculares).
Ya que en estudios experimentales en animales se ha visto que el elevar los niveles de colesterol HDL puede modificar favorablemente la composición de la placa aterosclerótica ( con reducción del contenido lipídico). Algo importante a destacar es que este estudio lamentablemente no fue diseñado para evaluar cambios en las tasas de eventos clínicos Por lo que la significancia clínica será determinada por los resultados de grandes estudios que se encuentran en curso.
Cuál es la evidencia del ácido nicotínico en terapia combinada con estatinas en prevención de eventos cardiovasculares?
Tomando en consideración por estudios epidemiológicos que por cada 1% de reducción en el nivel de colesterol LDL hay una reducción del riesgo de eventos cardiovasculares mayores en un 1 a 1.5%, donde estudios que implican estrategias para la disminución del colesterol LDL que han alcanzado reducciones del 12-38% del nivel de colesterol LDL llegando a obtener una reducción relativa del riesgo de un 19-35% entonces similares análisis epidemiológicos se han realizado respecto al análisis del riesgo relacionado al colesterol HDL ya que con incrementos de 1mg/dl o más del 2-3% en el nivel del HDL, se a asociado con reducciones del 2 al 4% en el riesgo de eventos cardiacos, siendo esto independiente del nivel de colesterol LDL; entonces planteándose que los beneficios de aumentar HDL y disminuir LDL son independientes y de magnitud similar, entonces como se ha plateado en la teoría es probable que simultáneas intervenciones alcancen reducir eventos cardiovasculares en teoría en un 60-80%.
Es así como se plantea la realización de un estudio que incluye documentar los beneficios que se pueden obtener al combinar una estatina (simvastatina) ( que de antemano sabemos que no sólo reduce el nivel de colesterol LDL, sino que tiene otros beneficios cardiovasculares más que la disminución de los lípidos) más el uso de un fármaco que aumenta el nivel de HDL ( niacina), realizándose entonces durante 3 años con una población de 160 pacientes portadores de evidencia clínica y angiográfica de enfermedad coronaria con niveles de colesterol HDL inferior a 35 mg/dl y un colesterol LDL inferior a 145 mg/dl.
Los pacientes fueron aleatorizados a una de las cuatro ramas de tratamiento: simvastatina más niacina, antioxidantes, simvastatina más niacina además de antioxidantes o placebo.
Las medias de colesterol LDL y HDL no cambiaron sustancialmente en el tratamiento con antioxidantes y placebo pero si hubo cambio sustancial al ser tratados con simvastatina más niacina (-42 y + 26% respectivamente).
Al compararlo con placebo el grupo que recibió simvastatina más niacina tuvieron significativamente menos probabilidad un evento cardiovascular ( muerte, infarto de miocardio, ictus o revascularización) y regresión angiográfica de estenosis coronaria importante; en comparación con la progresión que sufrió el grupo placebo.
Respecto a la magnitud de la disminución de los eventos clínicos con el tratamiento farmacológico, se obtuvo un riesgo relativo del 0.1 al 0.4 al comparar con placebo, lo es que es muy importante destacar es que el riesgo relativo fue mayor que en lo observado en los estudios con estatinas sólas, sugiriendo de esta manera que el tratamiento diseñado para elevar HDL ofrece protección adicional más allá que el atribuible que el atribuible a la disminución del LDL. Si es importante destacar que en realidad a pesar de esta observación que parece ser muy de beneficio todavía se trata de un estudio realizado en una población pequeña con amplios intervalos de confianza.
Por otro lado esta el estudio CLAS; bajo la hipótesis que el disminuir colesterol LDL y aumentar colesterol HDL podría prevenir la progresión o causar regresión de las lesiones ateroscleróticas en dos a cuatro años de seguimiento. Se incluyeron 188 pacientes hombres sometidos a bypass coronario, independientemente de la concentración de colesterol plasmática; fueron asignados de esta manera al azar a una dieta más placebo o a una dieta más terapia combinada de colestipol ( 30g por día) y ácido nicotínico ( 3 a 12 g cada día).
De esta manera el grupo tratado tuvo una reducción del 43% en el colesterol LDL y una elevación del 37% en el colesterol HDL; entonces se obtuvo:
- que la regresión fue mayor en los pacientes tratados farmacológicamente a los dos años (16.2 vrs 2.4%) y en los cuatro años ( 18 vrs 6.5%)
- la progresión de las lesiones antiguas y el desarrollo de nuevas lesiones fue significativamente menos frecuente en ambos vasos nativos e injertos.
- La progresión fue más común en los injertos y las lesiones proximales a los injertos que en las arterias nativas.
- Y se vio que el beneficio se adquirió más en pacientes que recibieron terapia combinada de colestipol más ácido nicotínico, siendo más prominente en pacientes con niveles basales de colesterol en plasma superior a 240 mg/dl.
Si es importante destacar que en este estudio no se evaluaron puntos duros propiamente al usar este tipo de medicamentos.
Por otro lado esta está el estudio FAST, donde se evalúa el efecto de la terapia combinada sobre 146 pacientes hombres con hiperlipidemia combinada familiar, incluyendo los que tenían estenosis de más del 50% o tres lesiones de más del 30%, siendo asignados al azar a uno de los tres grupos:
- placebo más dosis bajas de colestipol (10g/día) si el nivel de colestrol LDL superaba los 190 mg/dl, logrando este régimen reducir el coleterol LDL en un 7% y elevó el colesterol HDL en un 5%.
- El ácido nicotínico (4g/día)con clestipol (30g/día), reduciendo el colestrol LDL n un 32% y elevó el HDL en un 43%.
- Lovastatina (40mg/día) con colestipol (30g/día), lo que redujo el colesterol LDL en un 46% y elevó el HDL en un 15%.
Se vio que los dos grupos agresivos de terapia fueron igualmente eficaces, asociado con una progresión de retraso (21 y 25% vrs 46% en el grupo placebo) y un aumento de los probabilidad de regresión de la lesión coronaria (32 y 39% frente a un 11%). El tratamiento activo fue asociado con un menor número de puntos finales clínicos coronarios tales como muerte, infarto de miocadio, aumento de la angina o revascularización coronaria. Donde estos criterios de valoración ocurrieron en 10 de 52 pacientes (19%) tratados de forma convencional en comparación con sólo 3 de 46 (6.5%) asignados a lovastatina y colestipol y 2 de 48 pacientes (4.2%)que recibieron niacina y colestipol.
Cuál debe ser papel del ácido nicotínico en el manejo de las dislipidemias hoy en día?
Definitivamente creo que su papel, más está en función de un beneficio adicional a la terapia que ya utilizamos y que está bien probada bajo evidencia fuerte el beneficio que tiene en prevenir eventos cardiovasculares al usar estatinas, sin duda aún faltan estudios que demuestren que no solo el beneficio es teórico sino que ese aumento en el nivel de colesterol HDL se traduce en disminución de eventos y que efectivamente logre tener un efecto importante a nivel de placa aterosclerótica y que esto se traduzca en dicho beneficio, que justifique a nivel de costos su uso.
Ahora bien, hay que ver si el beneficio lo obtengo a nivel de prevención primaria o más bien ya en pacientes con patología previa como es en prevención secundaria que definitivamente han sido tratados con medicamentos previamente como es el uso de estatinas. Por ello creo que falta información para dar una recomendación fuerte al respecto.
Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, Fisher LD, Cheung MC, Morse JS, Dowdy AA, Marino EK, Bolson EL, Alaupovic P, Frohlich J, Albers JJ N Engl J Med. 2001;345(22):1583.
Beneficial Effects of Colestipol-Niacin on Coronary Atherosclerosis A 4-Year Follow-up, JAMA. 1990;264(23):3013-3017.
Effects of High-Dose Modified-Release Nicotinic Acid on Atherosclerosis and Vascular Function, Journal of the American College of Cardiology, Vol. 54, No. 19, 2009
Algunos estudios importantes:
En el Coronary Drug Project (1975), participaron 3900 pacientes que habían sufrido IAM, a los que se les administró 3 gramos diarios de ácido nicotínico de liberación inmediata o un placebo. Hubo una adherencia al tratamiento de solo un 50%, sin embargo el colesterol total se disminuyó en un 10%, y hubo una reducción del 27% en el riesgo de sufrir un nuevo IAM a 5 años.
En el Stockholm Ischemic Heart Disease Study participaron 555 personas, que habían sufrido de un IAM. Se estudiaron dos tipos de tratamiento: 1g bid de clofibrato, y 1g tid de ácido nicotínico de liberación prolongada. En este grupo, el colesterol total y los triglicéridos se redujeron en un 13% y 19%, respectivamente, y la mortalidad total y por enfermedad del corazón fueron un 26% y 23% menores respectivamente que en el primer grupo.
En el Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study (CLAS), 162 pacientes con enfermedad cardiovascular conocida y puente quirúrgico en la vena safena, fueron aleatorizados a un grupo con dietoterapia y un placebo, y otro grupo con una dieta limitada y una combinación de terapia medicamentosa (Colestipol 30 g/d y ácido nicotínico 4 g/d). Luego de dos años, los pacientes recibiendo terapia medicamentosa tuvieron una disminución en los niveles de colesterol total, LDL-C, LDL-C/HDL-C del 26%, 43% y 57%, respectivamente, y un aumento de un 37% en los niveles de HDL-C. Un aspecto a resaltar fue el hecho de que luego de dos años, la regresión de la enfermedad ocurrió en un 16% del grupo recibiendo terapia medicamentosa, comparado con el 2% del otro grupo.
En el Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS), 120 pacientes con ECV conocida y niveles altos de apoB-100 fueron aleatorizados a tres grupos. Un grupo de control (sin Tx), otro tratado con lovastatina + colestipol (40 mg/día y 30 g/día), y otro grupo tratado con ácido nicotínico + colestipol (4 g/día y 30 g/día). En este último grupo, los niveles de LDL-C se redujeron en un 32%, mientras que el HDL-C aumentó en un 43%. Luego de 3 años, los pacientes de este mismo grupo experimentaron de 3 a 4 veces menos eventos coronarios que en los otros dos grupos.
Un meta análisis (14 artículos entre 1966 y 2008) sobre el efecto de ácido nicotínico solo o en combinación con otros hipolipemiantes sobre aterosclerosis y eventos cardiovasculares, mostró un total de 2682 pacientes en el grupo activo y 3934 en el grupo control. Se concluyó que niacina reducía en forma significativa eventos coronarios (reducción OR = 25%, 95% CI), AVC (26%, 95% CI) y cualquier evento cardiovascular (27%, 95% CI). En comparación con el grupo sin niacina, más pacientes en el grupo con niacina tienen regresión de la aterosclerosis coronaria. Efectos similares de niacina fueron encontrados en la IMT con una diferencia anual de −17 μm/año (95% CI = −22, −12). En la mayoría de pacientes de prevención secundaria, con varias dosis de ácido nicotínico 1–3 g/d, este meta análisis encontró efectos positivos de la niacina sola o en combinación sobre todos los eventos cardiovasculares y sobre evolución de la aterosclerosis.
En algunos estudios, la asociación de niacina LP (2g/d) y simvastatina (40mg/d) produjo elevaciones del cHDL del 30% y descensos del cLDL 43%, TG 44% y Lp(a)15%. En el estudio HATS (HDL-Atherosclerosis Treatment Study), asociación de ácido nicotínico con estatinas mostró un aumento del cHDL del 26% y una disminución del 90% de los episodios de muerte, IAM, ictus o revascularización comparado con el grupo placebo.
El estudio ARBITER (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol) demostró en 208 sujetos en prevención secundaria en tratamiento con estatinas y aleatorizados a 2 ramas, una con ezetimibe y una segunda con ácido nicotínico, mostró en este último grupo una disminución significativa del engrosamiento de la íntima media carotídea, pero no ocurrió en el grupo con ezetimibe a pesar de una mayor disminución del cLDL. Además hubo una disminución significativa de los episodios cardiovasculares al compararlo con el grupo de ezetimibe.
Hasta aquí los estudios sugieren que el ácido nicotínico realmente reduce la incidencia de eventos cardiovasculares tanto solo como en combinación con otros hipolipemiantes, sin embargo:
HPS2-THRIVE (Heart Protection Study 2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events) estudio con TREDAPTIVE (niacina de liberación extendida/laropiprant). El estudio abarcó 25,673 pacientes de alto riesgo para evento cardiovascular, seguidos por 3.9 años. Comparó niacina de liberación extendida/laropiprant + estatina vs estatina sola. No hubo una reducción significativa del riesgo en muerte coronaria, IAM no fatales, AVC, revascularizaciones comparado con estatina sola. Además hubo mayors efectos adversos.
La asociación de estatinas y ácido nicotínico debe considerarse en sujetos con hipercolesterolemia primaria o grave que no se controla con estatinas o en hipercolesterolemia con concentraciones bajas de cHDL. Sin embargo con este reciente estudio HPS2-THRIVE se hace controversial si realmente elevar HDL me evite eventos cardiovasculares, esto nos lleva al tema de “HDL Funcional” porque recordemos que no todo tipo de HDL es antiaterogénico o protector de eventos cardiovasculares. Lamentablemente en el país no tenemos la posibilidad de subtipificar el HDL. Pero esto es un tema que abordaremos más adelante en una de las charlas mensuales.
Hola todos: hay varios aspectos relevantes a resaltar en relación a niacina. Como le menciona Victor, en primer lugar estamos limitados en la capacidad de medir la funcionalidad del HDL, pero en este caso en específico, parece que el HDL que se produce por acción de la niacina sí es funcional ya que el uso en monoterapia en prevención secundaria reduce la progresión de aterosclerosis y evita eventos cardiovasculares.
Por lo tanto, por qué no logra reducir eventos cuando se asocian a estatinas com fue el HPS-2 y AIM-HIGH? Estos son estudios en prevención secundaria, y el razonamiento detrás de todo el concepto del riesgo residual es que en estos pacientes la intervención con estatinas no es suficiente ya que van a persistir con riesgo cardiovascular elevado. Entonces, el siguiente paso lógico sería aumentar le HDL, por un mecanismo ya demostrado que reduce eventos como la niacina. Como se mencionó, en ambos casos el resultado fue negativo. Luigi mencionó que esto podría ser porque los niveles de LDL ya estaban bajos en menos de 70 mg/dly por lo tanto en ese contexto tratar de modificar aún más los lípidos podría tener una eficacia limitada. Podría ser, pero muchos mencionaron el ARBITER-6. En este estudio se vio que agregar niacina a estatinas redujo más el grosor íntima media carotídeo comparado con estatina más ezetimibe. El LDL que se alcanzó fue 80 mg/dl, que no fue tan diferente del HPS-2 y AIM HIGH. Fue un estudio en imágenes y no en eventos clínicos, pero si el fámaco reduce progresión de aterosclerosis también lo debería hacer en eventos. El número de pacientes fue muy diferente evidentemente lo que podría ser otro factor que explique las diferencias.
Qué hacer por lo tanto? En pacientes intolerantes a estatinas, niacina definitivamente es una opción. Agregarlo a estatinas para optimizar el manejo del riesgo residual, creo que no hay datos para apoyar esta conducta y el esfuerzo habría que orientarlo al manejo de los otros factores de riesgo.
Un punto aparte a resaltar es el HPS-2. Se usó niacina/laropiprant, éste último con el fin de reducir los efectos adversos mediados por prostaglandinas de la niacina. Al ser negativo el estudio y el grupo de niacina/laropiprant tener más efectos adversos, la EMEA ordenó retirar el fármaco, luego de lo cual la compañía decidió retirarlo a nivel mundial. Esto no es que se va a retirar niacina del todo, sino que es la combinación la que se retira pero aún hay múltiples presentaciones de niacina disponibles en monoterapia.
Esto podría ser otra explicación. Si el CDP usó niacina de acción rápida y éste produce más aumento de HDL, será que las intervenciones nuevas con niacina de acción prolongada dan resultados negativos por la formulación de la niacina utilizada?
Saludos.
Chen
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