Recientemente se publicaron los algoritmos de tratamiento de la diabetes tipo 2 de la Asociación Americana de Diabetes para el 2009, con unos cuantos cambios interesentes pero controversiales a la vez. En este mismo paciente ya que todos llegamos a que el control glicémico no es el adecuado, cuál considerarían ustedes que es el siguiente paso para mejorar el control glicémico? Vamos a obviar la parte de modificación de estilos de vida que todos sabemos que es fundamental y nos vamos a enfocar en terapia farmacológica. Razonen sus respuestas y justifiquen con base a fisiopatología y/o medicina basado en la evidencia.
Último día para comentarios de esta pregunta el 14 de diciembre 2008.
7 comentarios:
Saludos compañeros
Para continuar con la discusión del caso, ahora se nos platea la necesidad de bajar la hemoglobina glicosilada de 8 a un nivel meta de por lo menos inferior a 7%.
Es un paciente 55 años con DM 2 de 10 años de evolución, actualmente con metformina 500 mg TID y glibenclamida 10 mg QD, además es obeso (IMC 31).
Las opciones posibles para el tratamiento de este paciente sería:
1.Agregar una glitazona
2.Agregar un analogo GLP-1
3.Agregar insulina
La primera opción de agregar una glitazona, con la ventaja de su capacidad de dismiución de HbA1C que puede ser hasta de 1,4%, con lo cual alcanzariamos la meta en este paciente. No obstante, tiene el inconveniente de aumento de peso, retención de líquido, el precio, y los efectos cardiovasculares ya conocidos, con rosiglitazona, por lo tanto considero que no es la mejor opción.
La segunda opción de agregar un análogo de GLP-1, exenatide, de pronto se convierte en una opción muy tentadora, debido a los diferentes efectos que nos ofrece, como son pérdida de peso, que en este paciente es necesario, además estudios in vitro han demostrado incremento de células beta. Dentro de los puntos negativos que tiene son su potencia en disminuir HbA1C, la cual es de 0,5 a 1%, por lo que nos podemos quedar cortos con este paciente si queremos llevarlo a menos de 7%. Además el precio del mismo, y la seguridad a largo plazo que aún no está bien establecida.
Por último, la tercera opción de agregar insulina, es una alternativa totalmente válida en este paciente y por la que me inclino más. La insulina tiene la ventaja de que no hay limite para la disminución de HbA1C, pero con la desventaja de la ganacia de peso y el riesgo de hipoglicemias. Este paciente tiene 10 años de evolución de diagnóstico de su DM, por lo tanto su reserva de células beta es de esperar que sea muy baja. Iniciaría con una insulina basal, basandome en el estudio 4T, en cual se encontró que el uso de insulina basal producía menor cantidad de hipoglicemias y menor aumento de peso que el uso insulina prandial o bifasica. Suspendería el uso de glibenclamida, como recomiendan en el algoritmo de la ADA. Si aún asi no se lograra compensar este paciente, intensificaría el esquema de insulina.
OK, de acuerdo con estas opciones. Sin embargo, algunos puntos a considerar son:
1. usarían pioglitazona en lugar de rosiglitazona? Los estudios CHICAGO y PERISCOPE muestran que comparado con glimepiride producen detención de aterosclerosis. Además en PROACTIVE hay tendencia hacia reducción de eventos cardiovasculares.
2. Qué tal otras alternativas no exploradas como sitagliptina o vildagliptina, acarbosa, glitinides?
3. Hay alguna evidencia clínica de eventos con puntos finales duros a favor o en contra de exenatide o insulina? Vean por ejemplo el DIGAMI 2 que muestra que el uso de insulina no reduce el riesgo de nuevos eventos.
Reflexionen sobre estos puntos
El paciente posee exceso de peso, está con MTF (500 mg tid) y glibenclamida (10 mg/d VO). Definitivamente hay que optimizar su control glicémico. Según el trabajo de diabetes Care 2008; 31 (12) tendríamos varias alternativas.
La metformina como monoterapia reduce hasta 1.5% iveles de A1c y aunque el nivel de microalbuminuria es de 40 mg/g creatinina, podría pensarse en utilizar una dosis más elevada. Inclusive, ya hay un reporte que indica que metformina puede utilizarse en pacientes con niveles de menos de 30 cc/min de RFG (Diabet Med 2007; 24: 1160). Además, la dosis máxima de utilización de MTF no se ha alcanzado en este paciente, la cual es 2.55 g diarios. Aumentar dosis en este paciente podría tener la otra ventaja en control de su peso y no hipoglicemias; sin embargo, no me gusta la idea de aumentar metformina en este paciente, máxime si ya la tenemos en conjunto con sulfonilureas.
Glibenclamida posee el inconveniente de poder aumentarle el peso hasta e 2 kg en este paciente de por sí con exceso de kilos. No me grada la idea de aumentarle dosis, por riesgo de hipoglicemias y porque en teoría tampoco es la mejor elección para diabéticos sobrepesados. Yo le suspendería la sulfonilurea.
Las glitazonas posee la capacidad de reducir de 0.5% a 1.4% el nivel A1c y poseen efecto más duradero que sulfonilureas en mejor control glicémico. Sin embargo, se ha descrito que rosiglitazona se relaciona con RR aumentado de 30%-40% en IAM. Pioglitazona, por otro lado, mostró reduccuiones del 16% en muerte, IAM y enfermedad cerebrovascular (PROactive, Lancet 2005). Es consenso de los articulistas del trabajo en Diabetes Care no utilizar rosiglitazona. Queda la posibilidad de pioglitazona, pero no me agrada utilizar cualesquiera dos, también por situaciones adversas concomitantes que se están reportando: un meta-análisis publicado en el CMAJ de este mes relaciona a ambos con riesgo aumentado de fracturas en pacientes DM-2.
Inslina es el medicamento más antiguo en control de DM. Es el más efectivo disminuyendo glicemia, y en dosis adecuadas reduce cualqier nivel de A1c elevado. Su problema es que relaciona aumento de peso hasta de 2-4 kg, lo que habría que trabajar con el paciente.
El agonista GLP-1 (exenatide) se administra SC dos veces al día y se describe que puede reducir A1c de un 0.5%-1%, accionando en glicemias postprandiales. Si este paciente no cae en el grupo de hasta un 30% de sujetos que abandona este tratamiento por molestias GI sería una alternativa fuera de CCSS. Asocia además reducción de peso hasta 2-3 kg en 6 meses y se puede utilizar concomitantemente con MTF, sufonilureas o TZD. Podría entonces en este paciente utilizarlo con MTF.
El agonista de amilina (pramlitinda) se aplica SC antes de las comidas, puede reducir A1c de 0.5-0.7% y asocia pérdida de peso hasta 1-1.5 kg en 6 meses. Si el paciente no cae en grupo del 30% de abandono por efectos GI, podría utilizarse, pero personalmente no me agrada porque no llegaría a reducir el nivel de A1c que yo desearía y pensaría en la adherencia con anta inyección en un pacinte no acostumbrado a ello.
El inhibidor DPP-4 (sitagliptina) puede utilizarse como monoterapia o en combinación con MTF o TZD. Es atractivo para utilizarlo fuera de CCSS en este paciente. Reduce A1c de 0.6%-0.9%, en cuanto a peso es "neutral", no causa hipoglicemias y se describe -pocas muestras- potencial efecto en aumento de sepsis respiratorias. No se lo daría a este paciente porque el agregado a reducción en niveles A1c creo que o sería suficiente.
El estudio LANMET (Diabetologia 2006; 49:442) se diseñó en DM-2 de control inadecuado y se comparó grupos con asociaciones NPH-MTF o glargina-MTF, resultando que ambos grupos alcanzaron reducciones similares de A1c 9% bajarla a 7%. Tanto CCSS como particular, esta combinación es aractiva para nuestro paciente en cuestión.
Finalmente, el estudio GWAA (Ann Intern Med 2005; 143: 559) comparó grupos de DM-2 de control inadecuado aplicándoseles glarina y/o exenatide, lográndose reducciones similares en los niveles de A1c.
Recapitulando entonces, a este paciente le suspendería glibenclamida y le propondría utilizar metformina, añadiéndole al manejo insulinoterapia. Si quisiera un manejo extra-CCSS, podría sugerirle combinación MTF con glargina, o MTF-exenatide.
Con respecto al tratamiento de este paciente diabético tipo 2 de 10 años de evolución, dislipidémico, hipertenso y obeso, concuerdo con los compañeros en que una muy buena posibilidad sería el de iniciar un terapia con insulina. Con ella se podría alcanzar la meta terapeútica de HbA1C deseada, pero con el inconveniente del aumento de peso dado por la insulina y el riesgo de hipoglicemias que conlleva este manejo. Considero que sería una buena opción el de combinar la metformina que ya el paciente esta utilizando (subiendolo a dosis máximas de 1000 mg c/ 12 hrs) con insulina basal inicialmente.
Por otro lado, una buena opción es el de usar pioglitazona con el cual se podría lograr un mejor perfil lipídico y el beneficio adicional potencial en disminución de eventos cardiovasculares. No recomendaría el uso de Rosiglitazona, que como se anota en los algoritmos del ADA 2009, el consenso es el de no recomendar su uso dados los resultados de aumento potencial en enfermedad cardiovascular.
Considero que para lograr la meta terapeútica de la HbA1C deseada cercana a 6,5%, no sería de total utilidad el uso de inhibidores de alfa-glucosidasa, Pramlintide o inhibidores del DPP-4. Además, estos medicamentos tienen alto porcentaje de efectos adversos gastrointestinales y son de mayor costo para el paciente.
Con los medicamentos de tipo glitinides, se lograría una disminución del 0,5-1,5% en HbA1C, lo cual sería favorable para el paciente, sopesando que también aumentaría el peso en un paciente ya obeso y tomando en cuenta el costo mayor del medicamento.
Otra buena opción es la del uso de exenatide con una reducción de HbA1C de 0,5-1,0% y efectos favorables de disminución de peso, pero con intolerancia gastrointestinal. El exenatide podría usarse en este paciente en combinación con metformina para lograr un buen control.
Saludos a todos:
El algoritmo es muy claro en cuanto al nivel de evidencia de las recomendaciones para inicio, adición e intensificación de las terapias en DM2.
De acuerdo con optimizar dosis máxima tolerada de metformina, o incluso dosis máxima eficaz (2550 mg/d). En relación con glibenclamida se obtendrían pocos beneficios adicionales mediante aumento a dosis máxima (20 mg/d).
Se pudo haber considerado combinación metformina + insulina basal como alternativa a terapias de primera línea.
Como ya se indicó: ventajas y desventajas de sulfonilureas (potencia en reducción de A1C (1-2%), efecto veloz sobre reducción de A1C, pero es menos estable con el tiempo; aumento de peso (2 kg), riesgo de hipoglicemias (mayor con clorpropamida y glibenclamida); resultados mixtos en estudios clínicos: UKPDS (sulfonilureas redujeron riesgo relativo de eventos cardiovasculares mayores en un 16% vs tx control) y ADVANCE (Gliclazide MR redujo punto final compuesto de complicaciones macro- y microvasculares, a expensas principalmente de reducción de nefropatía); mayor mortalidad cardiovascular con sulfonilureas en University Group Diabetes study.
En el caso de insulina: ventajas (no hay dosis máxima, beneficios en perfil lipídico (aumento de HDL), efecto de instauración rápida; desventajas (hipoglicemias, aumento de peso, falta de aceptación por algunos pacientes; falta de evidencia de reducción de nuevos eventos CV (DIGAMI2).
Como terpias de segunda línea se enlistan:
Pioglitazona: beneficios (reducción de A1C 0.5-1.4%, efecto sostenido sobre reducción de A1c, evidencia de reducción de riesgo relativo de IAM con pioglitazona; en contraposición con rosiglitazona), desventajas (aumento de peso, edemas, duplicación del riesgo de ICC, costo).
Exenatide: beneficios (reducción de A1c 0.5-1%, diferentes y complementarios mecanismos de acción (centro de saciedad hipotalámico, vaciamiento gástrico, secreción de insulina dependiente de glucosa e inhibición de secreción de glucagón), reducción de peso), desventajas (menos epxeriencia clínica, efectos adversos gastrointestinales, tx inyectado BID).
Como agentes de tercera línea se nombran:
Meglitinides: beneficios (potencia en reducción de A1c (repaglinide 0.5-1.5%), incio de efecto precoz; desventajas (aumento de peso, hipoglicemias (aunque menos que con sulfonilureas por estimulación de secreción de insulina dependiente de glucosa), T1/2 más corta, costo).
Inhibidores de L-glucosidasa: beneficios (efecto neutral sobre peso, mecanismo fisiopatológico orientado a reducción de hiperglicemias postprandiales; en un estudio de prevención de diabetes: acarbosa demostró reducción de eventos cardiovasculares severos en prediabéticos con otros factores de riesgo cardiovascular), desventajas (menor potencia sobre reducción de A1c (0.5-0.8%), efectos adversos digestivos y alta tasa de suspensión por efectos adversos (25-45% en algunos estudios).
Pramlintide: beneficios (potencia en reducción de A1c (0.5-1%), mecanismos de acción complementarios (vaciamiento gástrico, inhibición de secreción de glucagón, reducción de hiperglicemias postprandiales), pérdida de peso; desventajas (uso SC TID, efectos adversos).
Inhibidores de DPP IV: beneficios (efecto neutro sobre peso, mecanismo de acción complemantario, preservación de células beta?), desventajas (menor potencia en reducción de A1c (0.5-0.8%, efectos sobre sistema inmune, predisposición a infecciones?, menor experiencia clínica).
Saludos y buenas noches a todos...
Continuando con la discusión del caso, tenemos a un paciente diabético de larga evolución, dislipidémico e hipertenso, con evidencia de daño a órgano blanco (al menos incipiente).
Las opciones terapeúticas en este caso en particular serian
1. Adición de una glitazona, que ha demostrado efectividad para disminución de HbA1c de 0.5-1.4% cuando se usa como monoterapia y presenta un efecto más duradero sobre el control glicémico y beneficios sobre el pérfil de lípidos (pioglitazona). Sin embargo, presenta los inconvenientes de ganancia de peso y retención hídrica, además de incremento de eventos cardiovasculares y efectos deletéreos sobre hueso en el caso especifico de rosiglitazona. Considerando lo anterior pienso que en este paciente en particular, quien ya presenta problemas de sobrepeso y asocia otros factores de riesgo cardiovascular no es la mejor opción.
2. Inicio de análogo de GLP-1, una opción tentadora, pero coincido con Oscar en que no nos permitiría alcanzar las metas de control glicémico planteadas con anterioridad. Sin embargo, debemos considerar que la pérdida de peso que acompaña su uso sería un factor adicional que agregaría un mayor beneficio sobre el control, sin someter al paciente a un riesgo mayor de hipoglicemias.
3. Inicio de terapia insulínica, considero es desde el punto de vista costo efectivo la mejor intervención, pues nos permite ajustes para alcanzar las metas terapéuticas, sin límite de dosis, es rapidamente efectiva y mejora otros factores de riesgo como es el pérfil de lípidos. En el caso de decidir su inicio, debemos considerar el aumento de peso que lo acompaña y es una factor que se debe trabajar eventualmente con el paciente.
4. En el caso de los inhibidores de DPP4, inhibidores de alfa glucosidasa y glitinides, son fármacos que presentan efectividad baja o moderada sobre la HbA1c generando disminuciones que oscilan entre 0.5 y 1.0% en el mejor de los casos, acompañandose de efectos secundarios que hacen que la adherencia al tratamiento no sea óptima y aumentando los costos económicos del tratamiento de forma considerable.
Concuerdo con ustedes en que en este caso en particular, la mejor alternativa terapéutica es aumento de metformina a dosis de 2 y 2.55g por día, eliminación de la sulfunilurea e inicio de terapia con insulina, suministrando al menos inicialmente una insulina basal y ajustando el esquema según evolución.
Hola todos:
En este caso como sucede casi siempre no hay una respuesta correcta. Sin embargo, las cosas no son tan sencillas como al princpio pueden parecer.
1. A pesar de ser una enfermedad tan prevalente, vemos cómo se carece de puntos finales duros (mortalidad, eventos clínicos, etc) con la mayoría de las intervenciones. Por lo tanto, no tenemos datos suficientes para poder decir que una conducta es mejor que otra.
2. Si queremos buscar argumentos en contra de una intervención, prácticamente podemos encontrarlo en todos. Por ejemplo, muchos mencionaron a los efectos GI del exenatide; no hay que olvidar que 30% de los que toman metformin tienen efectos adversos GI. Sin embargo, todos están colocando a metformin como primera línea, con lo que estoy de acuerdo.
3. con lo que no estoy 100% de acuerdo es aumentar la dosis para tratar de alcanzar la meta de Hba1c. Aumentar de 1500 a 2550 mg de metformin produciría muy poca ganacia en efecto hipoglicemiante y sí podría aumentar los efectos adversos GI. Lo mismo sucede con las sulfonilureas.
4. A pesar de que el esquema clásico de tratamiento hasta ahora ha sido agregar insulina, no necesariamente habría que suspender la sulfonilurea. Alguien mencionó en algún momento el 4T como ejemplo de esto. Sin embargo, también está el estudio Treat to Target donde se mantiene la sulfonilurea y se agrega insulina glargina vs NPH mostrando que glargina produce menos hipoglicemia. Este esquema en algún momento se ha llamado one pill-one shot. Este esquema funciona bien como esquema puente hacia uno intensificado. A pesar de esto, ustedes podrían mencionar algún estudio donde se evalúe algún tipo de insulina con puntos finales duros?
5. Ninguno de los agentes postulados (TZD, insulina, exenatide, sitagliptina) tienen un estudio adecuado que muestre puntos finales duros. En estos casos de los mejores estudiados es pioglitazona, con estudios con reducción de eventos (PROACTIVE) y aterosclerosis (CHICAGO y PERISCOPE). Definitivamente rosiglitazona va en la dirección equivocada. Sulfonilureas hay un metanálisis reciente de julio de Diabetes Care donde muestra que está asociado a más síndromes coronarios agudos. Acarbosa no tiene estudios en DM-2, el único que ha visto eventos es STOP-NIDDM que fue en intolerantes a carbohidratos. Tampoco contamos con esutdios de meglitinides, inhibidores de DPP-IV ni exenatide.
Yo personalmente me inclinaría en este paciente a exenatide (como muchos de ustedes saben) básicamente por la pérdida de peso y el potencial de regeneración de células beta. Otra opción sería combinarlo con pioglitazona. En algunos pacientes en esta circunstancia he agregado una dosis de insulina basal (NPH o glargina) sin suspender la glibenclamida.
En fin, cualquiera de estas alternativas es válido y no hay una respuesta correcta.
Están de acuerdo con el algoritmo del ADA para el 2009?
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