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domingo, 18 de enero de 2009
Retinopatía diabética
Si este paciente tuviese retinopatía diabética no proliferativa, cambiaría en algo el tratamiento en general? Ya acordamos que requiere optimización del manejo de la diabetes. En este sentido, podríamos mejorarle el control rápidamente o habría que tener alguna consideración en especial? Además, el manejo de hipertensión arterial hace alguna diferencia en la progresión de la retinopatía? Hay algún agente que provea beneficios en específico sobre retinopatía? Estudios de referencia para esta semana: EUCLID, UKPDS, DIRECT.
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8 comentarios:
En relación a retinopatía diabetica recordar los siguientes aspectos:
Control glicémico; estudios epidemiológicos iniciales mostraron una relación consistente entre Hb A1C y la incidencia de retinopatía diabética (RD). Esta importante observación fue confirmada en estudios grandes aleatorizados y controlados demostrando que un control glicémico estricto reduce tanto la incidencia como la progresión de la RD. El DCCT randomizó 1441 ptes DM1, encontró una reducción en la incidencia de 76% en tx intensificado (HbA1c: 7.2%) y en la progresión de 54% comparado a convencional (HbA1c 9.1%). UKPDS reportó hallazgos similares en pte DM2, randomizando 3867 ptes con reducción en puntos finales microvasculares de 25%, necesidad de fotocoagulación con laser de 29% y reducción del riesgo de progresión de la RD en 17%, hemorragia vitrea en 23% y ceguera legal en 16%. Otros estudios de importancia a mencionar son el Stockholm Diabetes Intervention Study en 96 ptes DM1 y el Kumamoto en 110 ptes DM2 con reducción en puntos finales en relación a retinopatía en las ramas intensificadas.
Además, datos observacionales del DCCT a largo plazo mostraron que a pesar de una igualación gradual de los valores de HbA1c después de terminado el estudio, la tasa de progresión de RD en el grupo inicialmente intensificado sigue siendo inferior al tratado convencionalmente, enfatizando la importancia de instituir un control estricto de la glicemia temprano en curso de la diabetes. 27,30 47 De igual manera el seguimiento del UKPDS en la rama de control glicémico mostró una reducción estadísticamente significativa del 24% en enfermedad microvascular (hemorragia vítrea, fotocoagulación o insuficiencia renal)
Sin embargo el control glicémico estricto tiene 1 importante efecto adverso clínico aparte de la hipoglicemia , existe un riesgo de empeoramiento temprano de la RD, en el DCCT esto ocurrió en 13.1% del grupo intensificado vs 7.6% en el grupo convencional, sin embargo el efecto se revirtió en 18 meses, y ningún caso de empeoramiento temprano resultó en perdida visual severa. Por otro lado, la reducción del riesgo a largo plazo con el tx intensivo fue tal que los OUTCOMES en los ptes intensivamente tratados que tuvieron empeoramiento temprano fueron similares a más favorables que los outcomes de los tratados convencionalmente que no lo tuvieron. Los factores de riesgo más importantes para empeoramiento temprano fueron una mayor nivel de HbA1c en el tamizaje y una reducción de este nivel durante los primeros 6 meses de randomización.
Eventos adversos similares fueron reportados en un metanálisis de 1993 publicado en Online Journal of Current Clinical Trials, los participantes en riesgo de empeorar tenían mayor HbA1c de base y un más rápida reducción de HbA1c en los primeros 6 meses, sugiriendo que debe evitarse un rápida reducción cuando sea posible. Por ultimo, el riesgo de empeoramiento es mayor si la retinopatia tiene un estadio no proliferativo moderado o mayor.
Por último en relación las tipos de terapia antidiabética, actualmente parece que ser que lo importante es bajar la glicemia sea como sea, sin embargo un estudio retrospectivo del Joslin Diabetes Center publicado el año pasado en Archives of Ophthalmology comparó un grupo de ptes tratados con rosiglitazona con un grupo en el cual el tratamiento no incluía una glitazona. En los ptes con RD no proliferativa severa de base, la progresión a RD proliferativa en 3 años ocurrió en 19.2% en el grupo con rosiglitazona y en 47.7% en el grupo control representado una reducción del riesgo relativo de 59%, (p=0.45)
Control de la presión arterial: estudios epidemiológicos no han encontrado que la presión sea un factor de riesgo consistente para la incidencia de RD y progresión. Sin embargo la evidencia de estudios clínicos aleatorizados controlados, indican que el control estricto de la presión es un factor modificable para la incidencia y progresión de RD. El UKPDS, randomizó 1048 ptes con hipertensión a recibir control estricto de la presión (150/85 mm Hg) o convencional (180/105 mm Hg) con reducciones de 34% en la progresión de RD, 47% reducción en deterioro en agudeza visual y 35% reducción en fotocoagulación con láser. Estos hallazgos contrastan con el ABCD, que no documentó diferencia en la progresión de la RD entre los grupos intensificado o convencional; sin embargo la falta de eficacia puede estar relacionada con un peor control glicémico, menores niveles de presión basales comparados a UKPDS. Además los efectos de la terapia antihipertensiva también son aparentes entre los pte normotensos con diabetes. En otro grupo del ABCD de 480 ptes DM2 no hipertensos, el control estricto de la presión reducía la progresión de RD a 5 años comparado a control convencional.
El EUCLID, evalúo los efectos del lisinopril (IECA) en RD en ptes DM1 normotensos y normoalbuminuricos. En 2 años lisinopril redujo la progresión de RD en 50% y progresión a RD proliferativa en 80%; sin embargo este estudio estuvo limitado por las diferencias en los niveles de glicemias basales entre los grupos (HbA1c 7.3 vs 6.9% p=0.05) y el corto periodo de seguimiento. Este estudio y otro 58 sugirió que los IECAs pueden tener un beneficio adicional en la progresión de RD independiente de bajar la presión; sin embargo los datos del UKPDS y el ABCD no encontraron que los IECAs fueran superiores a otros antihipertensivos
DIRECT randomizó 5231 ptes con DM1 o DM2 a candersartan 32 mg contra placebo en 1905 ptes DM 2 durante 4 años. Los ptes eran normotensos normoalbuminuricos o levemente
En ptes DM1 candersartan tuvo un efecto borderline en reducir la incidencia de retinopatia en 18% (0.67-1.00, p=0.0508) y en reducir la progresión en 13%, sin embargo no estadísticamente significativo.
En ptes DM 2, el riesgo de progresión se redujo en 13% sin embargo no significativamente; siendo importante aclarar que este era el punto final primario. Por otro lado la regresion de retinopatia aumento en 34% p=0.009. Es importante recalcar que el efecto solo ocurrió, sin embargo, en ptes con retinopatia temprana (nivel muy leve de retinopatia con microaneurismas, hemorragias, exudados duros y exudados algodonosos) Por tanto, a pesar que la impresión inicial sugiere sobretodo efectos beneficiosos de candersartan en reducir retinopatia en DM 1 y DM2, no se alcanzo ninguno de los puntos finales primario prefijados en los 2 estudios. Un mensaje importante mencionado en el comentario del numero de la publicación del estudio del LANCET es que solo los estadios tempranos de la retinopatía diabética existente podrian tener el potencial para mejorar con el tx con candersartan, sugerencia muy en relación al DCCT, en el cual el tx intensificado tuvo un efecto mas fuerte en aquellos ptes sin retinopatía de base reduciendo signos incidentes de retinopatía en casi 75% pero reduciendo la progresión a retinopatía severa solo en 50%.
Además otro factor del cual los investigadores no pueden estar seguros, es si la reducción en la presión arterial aunque modesta (2.6 -3.6 mm Hg menos en sistólica en DM1; 2.9-4.3 mm Hg en DM 2) por si misma influencio los resultados en retinopatía.
Por otro lado los resultados del DIRECT deberían ser comparados a los de ADVANCE, en donde a pesar de haber alcanzado reducciones en las presiones, esta reducción no alteró la incidencia o progresión a 4 años de RD. Estos hallazgos podrían sugerir un potencial límite para la reducción del riesgo de RD alcanzable a traves de un control más estricto de la presión arterial a valores cercanos a la normalidad. Ahora, ¿porque un mayor control del presión no trajó beneficio adicional en reducir la RD? En este estudio se detectó signos característicos de retinopatía en 7.4-13.4% de ptes no diabeticos, incluso en individuos con niveles normales de glicemia, y no fueron explicados por presión arterial. Estos resultados sugieren que procesos diferentes a la glicemia y presión contribuyen al desarrollo de retinopatía., y podría necesitarse enfocarse en otros aspectos para reducir más el riesgo de RD.
Dislipidemia y RD: En relación a estos otros factores fisiopatológicos vale la pena mencionar algunos estudios con terapia hipolipemiante, estudios observacionales han sugerido que la dislipidemia aumenta el riesgo de RD, particularmente DME DME DME, un estudio RCT conducido en 50 ptes con RD encontró una mejoria aunque no significativa en la agudeza visual en ptes recibiendo sinvastatina, mientras que otro reporto una reducción en exudados duros pero no mejoría en agudeza visual en aquellos con DME DME clínicamente significativa tratados con clofibrato. El estudio FIELD, en 9795 ptes con DM2, aquellos tratados con fenofibrato fueron menos propensos que los controles a necesitar tx con laser 5.2% vs 3.6%, p <.001. Por otro lado el estudio CARDS encontró que la atorvastatina fuera efectiva en reducir la progresión de RD. Varios otros estudios RCTs que estan corriendo, como el ASPEN (Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Endpoints in NIDDM evaluará los efectos de la atorvastatina en RD.
En resumen, si el pte en cuestión tuviese retinopatía diabética no proliferativa, este podría beneficiarse de un cambio en el ARA II, utilizando candersartan en vez de irbersartan, en base a los resultados del DIRECT; en relación al uso de un IECA, específicamente lisinopril, me parece que la evidencia basandose solo en EUCLID es limitada y no ha podido ser reproducida; de manera que no sería la mejor opción. Por otro lado, tener un control más estricto de la presión (<130/80) pareciera que no traería un beneficio mayor dado los hallazgos en ADVANCE; a su vez, recordando que, en UKPDS los valores de presión arterial basales de los ptes que mostraron efectos beneficiosos eran mucho más altos. En relación al mejoramiento de control glicémico, dado su nivel actual de HbA1c y teniendo en cuenta que se trata de retinopatía no proliferativa, podríamos estar más tranquilos en caso de que se realice una reducción acelerada de sus glicemias, dado que el empeoramiento en la retinopatía se ve en sujetos con grados más severos de la misma y niveles más altos de HbA1c en quienes se hacen reducciones drásticas. En relación a la escogencia del farmaco hipoglicemiante, pienso que además de ese estudio pequeño con Rosiglitazona, en este momento no hay evidencia suficiente para favorecer alguna terapia sobre otra, lo importante es mejorar la glicemia.
La retinopatía diabética (RD) consituye una de las principales complicaciones microvasculares de la DM.
Se presenta en cerca del 20% de los DM2 al momento del diagnóstico, y afecta al 25% de los DM1 a los 5 años de enfermedad.
A los 20 años de enfermedad su prevalencia: cercana al 100% en DM1 y alrededor de 60% en DM2 (Kronenberg, Endocrinology, 2008).
Algunos factores de riesgo para RD:
1.Duración de la DM: a mayor duración, mayor prevalencia (como se ejemplificó en apartado anterior). UKPDS: al momento del diagnóstico, prevalencia de RD del 35% en mujeres y del 39% en hombres.
2. Control glicémico: El DCCT en 1141 DM1 demostró que el control glicémico intensivo (HbA1c 7.2%) produjo prevención de desarrollo de RD de un 27% y redujo progresión de RD de 34%-76% vs control convencional (HbA1c 8.0%).
3. Nefropatía: presencia de micro- y macroalbuminuria son factores de riesgo de RD. Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes (ABCD) Trial: severidad y progresión de RD se asocian con macroalbuminuria.
4. HTA: se ha relacionado con riesgo de RD proliferativa (RDP) y edema macular (EM).
5. Dislipidemia: se ha relacionado con extravasación de lípidos en la retina (exudados duros) y ceguera.
En el caso de la RD no proliferativa (RDNP), esta se subdivide en 4 categorías: RDNP leve, RDNP moderada, RDNP severa y RDNP muy severa.
A mayor severidad, mayor riesgo de progresión a RDP de alto riesgo. Por ejemplo, el riesgo de progresión al año a RDP de alto riesgo es de: 1% (RDNP leve), 3-8% (RDNP moderada), 15% (RDNP severa) y 45% (RDNP muy severa).
Intervención multifactorial para el manejo de RD
Prevalencia de HTA: DM1 (17-25%) y DM2 (38%-68%). UKPDS: n=1148 DM2. Control estricto de HTA redujo progresión de RD en un 34% y redujo pérdida de agudeza visual en un 47%. Efectos independientes de control glicémico y de antihipertensivo utilizado: atenolol vs captopril.
Cifra meta de PA controversial, en el caso de prevención y reducción de progresión de RD ("as low as safely possible").
Estudio ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study): hematocrito reducido fue factor de riesgo independiente para desarrollo de RDP de alto riesgo y ceguera. Estudio transversal (n=1691 DM): riesgo de cualquier forma de RD se duplica con nivel de Hb inferior a 12 g/dl vs nivel mayor a 12 g/dl (ajustando por nivel de creatinina, proteinuria y otros factores).
Pacientes con RD: nivel de Hb reducido confiere riesgo 5 veces mayor de RD severa vs nivel de Hb mayor. Reportes: resolución de edema macular y exudados duros y mejoría de agudeza visual en DM tratados con eritropoyetina (EPO) para elevaciónn del hematocrito.
Evidencia a partir de algunos estudios clínicos:
1. Control glicémico: Control glicémico estricto en DM1 (DCCT) y DM2 (UKPDS) redujo progresión y complicaciones de RD vs control glicémico convecional.
De acuerdo con lo mencionado por Esteban, de que mayor nivel de HbA1c al inicio del tratamiento y rápida reducción de HbA1c en primeros 6 meses puede llevar a empeoramiento temprano de RD.
Control de HTA:
1. UKPDS: Control estricto de PA con atenolol o captopril redujo progresión de RD en un 34%.
2. EUCLID: Lisinopril en DM1 normotensos normoalbuminúricos redujo progresión de RD (50%) y progresión a RDP (80%). Estudio limitado por diferencias significativas en HbA1c y seguimiento.
3. DIRECT:Candesartan no redujo progresión de RD de forma significativa en DM1 ni DM2; sí hubo regresión de RD temprana (punto secundario).
ETDRS: n=3711 DM con RDNP moderada o severa o RDP leve con o sin edema macular(70% DM2); diseño factorial 2 x 2: AAS vs placebo y fotocoagulación inmediata vs diferida (la primera redujo el riesgo de pérdida visual severa). Uso de AAS 650 mg/d no afectó progresión de RD no aumentó riesgo de hemorragia vítrea entre pacientes con RD proliferativa. Redujo riesgo de morbilidad y muerte cardiovascular en un 17% (AAS).
Otras terapias en estudio:
1. Inhibidores de VEGF.
2.Inhibodores de isoforma β de proteinquinasa c (PKC).
3. Glucocorticoides.
Buenos días compañeros
Como anteriormente fue mencionado por Esteban y por Abner, el control glicémico, control de presión arterial y niveles séricos de colesterol, deben de ser lospuntos pivotes a tratar en este paciente para evitar progresión de su retinopatía diabética.
El UKPDS mostró 34% reducción de riesgo de retinopatía en el grupo de cifras tensionales de 150/85 mmHg o menos con respecto al grupo de mayor presióa arterial.
El estudio EUCLID, tomando en cuenta las limitaciones ya mensionadas en las entradas anteriores, sugirió que los IECA podrían tener un beneficio adicional sobre retinopatía independientemente de su acción sobre presión arterial.
El estudio DIRECT mostró un efecto limitrofe en reducir la incidencia de retinopatía en DM1 y una diferencia no signicativa en DM2, aunque en este último grupo mostró una aumento en la regresión de retinopatía, principalmente es estadios tempranos (¡ojo! punto final secundario), por la tanto, tal como comentó Esteban en su entrada una recomendación es este paciente podría ser el cambio a candesartan.
La retinopatía diabética es una de las principales complicaciones microvasculares de la DM, siendo esta una de las principales causas de ceguera a nivel mundial; su desarrollo esta intimamente relacionado a una serie de factores, entre los cuales se citan
1. Control glicémico: ampliamente conocido que un inadecuado control, manifestado por HbA1c altas constituyen el principal factor de riesgo.
2. HTA: presiones elevadas incrementan riesgo.
3. Dilipidemia.
4. Nefropatía: riesgo de retinopatía asociada a macroalbuminuria
Hay abundante evidencia clínica en los diferentes estudios que llevan a establecer la importancia de el control de los factores antes mencionados:
El DCCT demostró que un control glicémico intensivo vrs control convencional en DM1 reduce riesgo de desarrollo y progresión de RD de 75% a 3 años es ptes sin RD (no completamente a 9 años) y 50% disminución de riesgo de progresión en ptes con RDNP leve-moderada, teniendose una reducción del riesgo a 3.5 años de 5 veces comparado con la terapia convenciona.
EDIC con un seguimiento a 4 años, evidenció disminución de progresión de retinopatía en 66-77% en el grupo de control intensivo, beneficio que se prolongo a 7 años y determino la presencia de riesgo asociado a niveles elevados de TG y LDL
UKPDS: control intensivo de PA disminuye el riesgo de muerte cardiovascular y progresión de retinopatía DM en 34%, sin diferencias significativas entre IECA o B bloqueadores.
ETDRS y WESDR determinarón que colesterol sérico elevado se encuentra asociado a incremento de los exudados duros a nivel retiniano y edema macular, con disminución asociada de agudeza visual. Los exudados duros constituyen un factor de riesgo mayor para el desarrollo de fibrosis subretinial que conlleva a perdía significativa de la visión
ACCCORD estudio randomizado para evaluar control glicémico (intensivo HbA1c < 6% vrs convencional HbA1c <7.5%), control PA y uso de fibratos para disminución de TG y elevación de HDL (en individuos con uso previo de estatinas). Valora la intervención de 3 factores de riesgo con resultados de disminución de la RD, cuando se establece de forma intensiva.
En este caso en particular se debe optimizar el control glicémico, teniendo en consideración que el descenso acelerado en los niveles de HbA1c se asocian a un deterioro inicial ( Sin que exista para ello un hipoglicemiante determinado, lo importante es el control glicémico) y mejorar los demás factores asociados a riesgo de progresión y desarrollo de retinopatía diabética, como mencionarón una opción viable es el cambio a candesartán.
Cuando hablamos del ojo del diabético, hay que plantearse tanto la comprensión de la retinopatía como del edema macular.
Se sabe que el control estricto tanto de la glicemia como de la presión arterial reduce sustancialmente la progresión del deterioro ocular; sin embargo, la fisiopatología y los mecanismos exactos aún no son comprendidos en su totalidad. Los factores que parecen ser más importantes en lo anterior son, por partes iguales, la isquemia, los cambios en la permeabilidad vascular y la génesis de factores de crecimiento, todo lo que acarrea angiogénesis.
El componente vascular es el más estudiado, corroborándose mediante la mejoría que se ha tenido al utilizar antihipertensivos, especialmente los bloqueadores del sistema RAA. Hay sistema RA intracrino local en ojo y se han aislado ARN mensajero para renina, ACE y angiotensinógeno.
Pero también se ha comprobado que la presencia de VEGF está muy implicado en el daño ocular y éste es estimulado por hipoxia. Cada vez se corrobora con mayor seguridad que VEGF y el sistema RA están íntimamente correlacionados y la inhibición ACE asocia a concentraciones menores de VEGF vítrea en RDP.
Sobre retinopatía y sistema RAA, el estudio DIRECT-Protect 2 (Lancet 2008; 372: 1385-93) demostró que candesartán (16 mg diarios, duplicado al mes) ennlentecía la progresión de retinopatía en DM tipo 2 en un 13%, aunque la reducción de ésta no fue significativa. Si bien EUCLID fue dirigido a DM tipo 1 (Lancet 1998; 351: 28-31), mostró que lisinopril disminuye progresión de retinopatía en no hipertensos con poca o ausencia de retinopatía. UKPDS 38 (BMJ 1998; 317: 703-13) mostró que el control estricto de la PA en DM2 hipertensos reduce riesgo de varias complicaciones: 9 años luego de control evidenciaron 34% reducción de deterioro de retinopatía y reducción del 47% de reducción en deterioro de agudeza visual.
Hay otro gran apartado que aún no ha sido abordado terapéuticamente en retnopatía diabética: la anhidrasa carbónica extracelular (CA-I) es intermediaria de la hemorragia de retina y la permeabilidad vascular cerebral, a través de la activación de pre-kalicreína.
La excesiva permeabilidad retiniana vascular contribuye a la patogénesis tanto de la retinopatía como del edema macular. Se han detectado hasta 117 proteínas en vítreo y niveles elevados de esta anhidrasa.
Se encuentran en etapa de investigación fármacos inhibitorios de la CA-I y de la inflamación innata mediada por kalicreína, lo cal va a proporcionar una terapéutica coadyuvante a los fármacos que actúan en SRA (Nature 2007; 13: 181).
Hay evidencia que falta mucho por hacer en cuanto a retinopatía edema macular. Durante la 67ª sesión de la ADA (junio 2007, Chicago), se presentaron trabajos que mostraron luego de examen de retina en 1196 diabéticos, que éstos presentaban de base retinopatía (12.7%) vrs 5.7% que no eran diabéticos, pero también en el DCCT el 43% de los pacientes en el peor quintil de HbA1C no desarrollaron retinopatía, mientras que el 10% en el mejor quintil la desarrollaron, sugiriendo componentes genéticos coadyuvantes. A pesar del buen control glicémico, las complicaciones no se previenen, solamente se retardan.
Los medicamentos según los estudios nos ayudan en el aspecto vascular, pero los daños gliales y en fotorreceptores, astocitos, sobre todo en el meabolismo glutamato-glutamina en este último, no se han abordado. Ya hay pérdida de fibras nerviosas en RDNP.
No se ha abordado suficientemente la terapéutica que controle el rol de leucocitos e nflamación en retinopatía, sobre todo el aumento de galactosa y la activación de la enzima PKCβ, aumentando también FNTα.
El tratamiento de retinopatía entonces no será completo sólo con control glicémico y proporcionando medicamentos que afecten SRA.
También se necesitan antagonistas del FNTα e inhibidores de la enzima mencionada, para lo que ruboxistaurina está ya en fase II.
Se están experimentando también usos se inhibidores intravítreos de VEGF y el pegaptanib ya ha sido aprobado por FDA a fin de tratar degeneración macular (está en fase II).
¿HAY QUE TENER ALGUNA PRECAUCIÓN CON CONTROL ESTRICTO?
El DCCT dejó la lección de que la retinopatía diabética en diabéticos tipo 1 puede empeorar durante el primer año con tratamiento insulinico intensivo. El deterioro se asocia con infartos retinales posiblemente en relación a un aumento de los niveles de IGF-1. A pesar de esto la otra lección es que este efecto es transitorio y luego hay claramente una separación de las curvas a favor de control glicemico más estricto.
¿EL MANEJO DE LA PA HACE ALGUNA DIFERENCIA EN EL MANEJO DE LA RETINOPATÍA?
UKPDS: 1148 pacientes diabéticos tipo 2 aleatorizados a una meta de PA de
<150/85 mmHg o <180/105 mmHg con captopril o atenolol como terapia primaria. La PA que se logró en los grupos fue de 144/82 mmHg y154/87 mmHg. Los pacientes que tenían PA menores tuvieron una reducción significativamente mayor del deterioro de la retinopatía, agudeza visual, microaneurismas y exudados duros. No hubo diferencia entre el control con beta bloqueador vrs IECA
EUCLID: No es un estudio del cual se puedan sacar conclusiones adecuadas desde mi punto de vista ya que falló en algo básico: adecuada aleatorización. NO creo conveniente comparar los hallazgos cuando desde el comienzo un grupo comienza con HbA1c más bajas (estadísticamente significativo). Creo que la importancia de este estudio es que abrió la puerta para estudios más grandes y mejor diseñados como DIRECT.
ABCD: No demostró diferencias en la progresión de la retinopatía diabética en diabéticos tipo 2 hipertensos entre el grupo con control intensivo de la PA vrs moderado y no hubo diferencias entre nisoldipide y Enalapril
DIRECT PREVENT 1: En pacientes diabéticos tipo 1 normoalbuminúricos y sin retinopatía el uso de candesartan podría prevenir la incidencia de retinopatía ya que no se alcanzó la significancia estadística. El uso de candesartan no previno la progresión de la retinopatía.
DIRECT PROTECT 2: En pacientes diabeticos tipo 2 normotensos o hipertensos tratados normoalbuminúricos el candesartan redujo la progresión de retinopatía por 13% sin alcanzar la significancia estadística, sin embargo, si hubo regresión de retinopatía que alcanzó la significancia estadística aunque esta era el punto secundario. Muy importante mencionar que los efectos se vieron en pacientes con estadios tempranos.
HAY ALGÚN AGENTE QUE PROVEA ALGÚN BENEFICIO ESPECÍFICO SOBRE RETINOPATÍA?
DIRECT deja la lección de que el candesartan podría ser un agente beneficioso sin que haya evidencia contudente de ello, pero si se tuviera que escoger dentro de varios agentes esta es una consideración válida. Lo mismo podríamos decir de EUCLID.
Lo que sí es claro es que independientemente del agente utilizado el control más estricto de la PA es beneficioso tanto en prevención como progresión.
Clásicamente se ha definido que la intervención para frenar la progresión de la retinopatía es el control estricto de la glicemia, pero ello no siempre es lograble y aún así no todos los pacientes se benefician; de allí que se ha buscado en el control de la presión arterial y efectos pleiotróficos de antihipertensivos una opción terapeútica para ésta, la causa número uno en la población laboralmente activa, la evidencia actual ha definido:
Estudio EUCLID: Fue un estudio aleatorizado, doble ciego en 530 pacientes DM tipo 1 que eran normotensos y mayoritariamente normoalbuminéricos y donde la retinopatía era un outcome secundario, además estaba diseñado para tener un poder del 80% en identificar una reducción de la retinopatía de un 24% en el grupo placebo a 10% en el grupo de lisinopril, eso si la población era del 500 pacientes, pero al final quedó con 354 pacientes por lo que el poder ni siquiera llegó al 80%(de por si pobre) por lo cual aunque documentó una reducción de la progression de 50 y 80% a 1 y 2 años respectivamente son resultados que no poseen el poder estadístico para hacer conclusiones clínicas categóricas. Además la distibución de grupos no fue adecuadamente homogenizada, en especial con el nivel de HB1ac, uno de los factores de riesgo más importantes en retinopatía(6.9 en el grupo lisinopril y 7.3 en el grupo placebo).
Estudio DIRECT-2: Fue un estudio aleatorizado, doble ciego placebo controlado con 1905 pacientes normoalbuminúricos, normotensos o hipertensos controlados que poseían una retinopatía leve a moderadamente severa quienes fueron asignados a candesartan (16-32mg) o placebo por aprox 4.7años. Dicho estudio se calculó para poseer con 1700 pacientes un poder estadístico del 80 % en encontrar una reducción de la progression de retinopatía del 27%. El punto primario fue progression de retinopatía y el secundario fue regression de la misma . Al final del estudio se encontró una diferencia no signifcativa del 13% en favor de candesartan y una diferencia significativa del 34% de regression en favor de candesartan, pero en este caso es un endpoint secundario en un estudio con 80% de poder por lo cual es una conclusion con un poder estadístico tenue.
Si es interesante la fisiopatología por la cual los autores hipotetizan el accionar de candesartan en la retinopatía como un efecto independiente de la reducción de la presión aterial( efecto que no puede descartarse juegue un rol en el aparente beneficio sugerido, 4.3/2.5 mmHg fue la diferencia con placebo). La existencia de un SRAA local en el ojo que esta upregulated en la retinopatía aactiva. La AgII puede inducer exudación de los capilares, hemorragías exudados duros y engrosamiento de la retina en el area macular. Llama la atención tambien que los comentarios son categóricos en que dichos plausibles beneficios se verán en las etapas tempranas de la enfermedad, es decir retinopatías leves en pacientes con diagnóstico reciente de DM2 donde aún no se ha llegado a un punto de no retorno.
En el contexto de nuestro paciente con más de 10 años de evolución con una retinopatía no proliferativa, desconociendo el nivel de severidad, pero que su tiempo de evolución, tratamiento suboóptimo y lesion ya de organo blanco podría suponer que es una retinopatía moderadamente severa en la cual administrar un medicamento como candesartán con evidencia tenué que respalde su papel en la retinopatía, que cuando se sugiere beneficio es en etapas tempranas con retinopatías más incipientes no consideró que se beneficie al paciente de cambiar ibesartan con más evidencia de beneficio en DM2(no en retinopatía) por candesartan por un quizas beneficio en retinopatía.
Gracias Dr. Chen por el espacio de opinion y orientación académica y saludos a todos mis compañeros que enriquecen mi saber con sus opinions.
Hola todos. Me parece que han revisado los estudios principales. Sin embargo, hay varios comentarios a tomar en consideración:
1. definitivamente en retinopatía no proliferativa la velocidad para reducir la glicemia no va a tener un impacto negativo. Todo lo contrario, a mediano largo plazo vamos a prevenir lesiones. El beneficio se observa incluso en retinopatía proliferativa, pero hay que explicarle al paciente de un posible empeoramiento pero que a la larga produce beneficio.
2. A pesar de los datos negativos del ABCD y ADVANCE, los datos del UKPDS son muy contundentes en relación a control óptimo de la presión arterial, aunque no hay diferencias entre IECA y atenolol.
3. Estamos de acuerdo en que el estudio DIRECT no alcanzó significancia en el punto primario. Sin embargo, sobre todo en DM-2, es el único estudio que hasta ahora ha mostrado algún beneficio de un agente antihipertensivo en progresión de retinopatía. Por otro lado, hay que tomar en cuenta cómo se definió regresión de retinopatía (regresión en 3 pasos del ETDRS) mientras que la mayoría de pacientes que ingresaron al estudio tenían sólo paso 1 ó 2, por lo que alcanzar el endpoint de regresión hubiese sido imposible.
4. El estudio FIELD muestra también como punto final secundario que el uso de fenofibrato reduce la necesidad de fotocoagulación con láser. Es el único estudio con un fibrato que ha mostrado esto, no ha sido reproducido y yo tendría alguna precaución. El punto final primario cardiovascular no fue significativo.
5. La evidencia con las estatinas es muy contradictorio. Los resultados del ASPEN (cardiovascular) están publicados y fue neutro. Otros estudios con atorvastatina han fallado en demostrar regresión de retinopatía.
En conclusión, me parece que un estudio fundamental en este sentido es el STENO-2. Aquí se muestra cómo una intervención multifactorial para alcanzar metas de colesterol total a <175 mg/dl, presión a <130/80, hba1c a <6.5% reduce significativamente la progresión de retinopatía y prevalencia de ceguera.
Qué haría yo en este paciente? Definitivamente optimizar el control glicémico (no creo que el agente seleccionado haga diferencia, hay un poco de controversia que si las insulinas más bien pueden empeorar, especialmente con los análogos). Mejoraría también control de presíon arterial. Si este paciente no tiene nefropatía, probablemente lo cambiaría a candesartan, si tiene nefropatía estoy de acuerdo en que la evidencia más sólida es a favor de irbesartan. Por otro lado, el segundo agente antihipertensivo también cambiaría según la presencia de nefropatía entre amlodipina e hidroclorotiazida.
Saludos
Chen
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