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Saludos
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Chen
domingo, 25 de enero de 2009
Riesgo cardiovascular global
Para cerrar este caso, cómo podrían hacer una prevención cardiovascular adecuado? Cuáles otros agentes agregarían a este paciente? Estudios de referencia: STENO-2, CARDS, HPS-diabetes, ASPEN. Qué indican las guías de la ADA? Dado que este paciente es relativamente típico de lo que vemos en cualquier día de la consulta externa, cuáles dirían ustedes que son los errores más comunes en relación a prevención cardiovascular que podríamos corregir?
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8 comentarios:
La DM es una enfermedad cardiovascular (ECV). El riesgo de ECV es 4 veces mayor en diabéticos que en no DM y 80% mueren de complicaciones CV, reduciendo expectativa de vida 10 años (Diabetes Care 1998; 21: 1551 y Br J Diabetes Vasc Dis 2005; 5: 325-9).
El riesgo para mortalidad CV se encuentra elevado previo al diagnóstico clínico de DM. Se demostró en 117629 enfermeras inicialmente libres de ECV luego de 20 años de seguimiento (Diabetes Care 2002; 25: 1129-34).
Para el abordaje de riesgo CV deben tratarse por igual HTA, dislipidemia, resistencia a la insulina, estado protrombótico, disfunción endotelial, estado inflamatorio y adiposidad central.
Los Standards for Medical Care in DM 2009 de la ADA (Diabetes Care 2009, S28) efectivamente refuerzan lo anterior mencionando los beneficios a largo plazo cuando los múltiples factores de riesgo son abordados globalmente. Sobre uso de estatinas (página S30) describe la estimación de reducción de riesgo a 10 años según estudio, tipo de prevención, dosis de estatina y comparador y reducción de riesgo: en prevención secundaria: 4S (simvastatina 20-40mg vrs placebo 85.7/43.2), ASPEN (atorvastatina –ATV- 10 mg vrs placebo 39.5/24.5), HPS (simvast 40 mg/placebo 43.8/36.3), CARE (pravasta 40 mg/placebo 40.8/35.4), TNT (ATV 80 vrs 10 mg 26.3/21.6) y en prevención primaria HPS (simvas 40 mg/placebo 17.5/11.5), CARDS (ATV 10 mg/placebo 11.5/7.5), ASPEN (ATV 10 mg/placebo 9.8/7.9) y ASCOT (ATV 10 mg/placebo 11.1/10.2). Este documento recomienda estatina según riesgo CV del paciente y niveles de LDL. Recomienda aspirina (75-162 mg/d) como prevención primaria y también secundaria en diabéticos con trasfondo de ECV. Recomienda para reducir riesgo CV: IECAs (evidencia C), AAS y estatinas (evidencia A). En IAM previo añadir bloqueadores β si no hay contraindicación (evidencia A). No recomienda TZL en aquellos con falla ardíaca. Metformina en cardiópatas estables con integridad renal.
Se han realizado muchos estudios investigando los advenimientos según diversas terapias para cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular y vascular periférica. A raíz del cambio propuesto el las guías de prevención en ECV por la Joint British Societies (JBS 2, Heart 2005; 91) de recomendar cambiar el concepto de riesgo de enfermedad arterial coronaria por riesgo de enfermedad cardiovascular, hecho debido a la utilización de end points considerados “blandos” (por ejemplo Framingham involucraba sólo aspectos de enfermedad arterial coronaria (EAC) y los diabéticos no sólo de eso mueren), la interpretación de los estudios y su aplicación práctica se ha redireccionado.
La aterosclerosis es una condición inflamatoria en donde interaccionan dislipidemia, HTA, tabaco y DM, induciendo isquemia miocárdica, EAC, AVC, vascular periférica, siendo su historia natural diferente en muchos individuos. Por lo anterior, la conclusión de que advenimientos (outcomes) similares en estudios sugieran eficacia similar de los medicamentos no es cierto.
Un hecho preocupante lo evidenció un estudio prospectivo finlandés, en lo que se ha llamado la “paradoja diabetes-riesgo cardiovascular”: se analizó a lo largo de 10 años los cambios en eventos y muertes por EAC, en 16779 hombres y 18235 mujeres diabéticas y no DM (European Heart Journal 2008; 29: 1889-95). El riesgo del primer evento CV en mujeres no cambió, mientras que el riesgo de hombres diabéticos (25 a 49 años) y hombres diabéticos de todas edades disminuyó comparado con cohorte anterior. El riesgo relativo de mortalidad por EAC en hombres diabéticos o DM incidental comparado con no diabéticos aumentó (1.67 a 1.75 y 1 a 1.92).
Otro hecho a llamar la atención fue lo que el grupo DECODE evidenció al relacionar glucosa (plasmática en ayunas y 2 horas después), mortalidad por todas causas, ECV y no CV, estudio prospectivo de 22 cohortes europeas con 29714 personas y seguimiento a 11 años (Diabetes Care 2003; 26: 688-96).
Sorprendentemente, la relación entre mortalidad y glucosa fue de forma “J”, más que mostrar relación directamente proporcional con altas glicemias (excepto por mortalidad CV y glucosa de 2 hrs).
El estándar de oro de los estudios en diabetología cardiovascular debería ser la reducción en todas causas de mortalidad. Ese fue el norte del 4S, cuyos resultados explican en parte, lo controversial que fue la conclusión sobre el manejo de hipercolesterolemia, revolucionando el manejo “overnight” de ECV: simvastatina (10-40 mg/d) “salva vidas” (8% vrs 12% del grupo placebo, p0.001).
El advenimiento más utilizado en los últimos estudios es “eventos mayores coronarios” (muerte por EAC e IAM no fatal), el cual fue punto secundario en 4S. En CARE (NEJM, 1996) por ejemplo, en 586 diabéticos los del grupo placebo alcanzaron más éstos que el grupo pravastatina (20.4% vrs 17.7%, no significativo al no cambiar significativamente muerte por EAC en subgrupo diabético); sin embargo, entre diabéticos hubo 25% más de reducción en el punto final “extendido” (by pass coronario o angioplastía).
LIPID (NEJM, 1998) randomizó cardiópatas conocidos con varios rangos de colesterolemia, a recibir pravastatina (40 mg) vrs placebo. Si bien muerte por EAC cayó de 8.3% a 6.4% (p0.001), en los 1077 diabéticos el RR de reducción para eventos mayores de EAC para pravastatina fue 19% y la reducción RR absoluta de 23% a 19% (4% no estadísticamente significativo).
CARDS (Lancet 2004) incluyó en punto final primario “evento de EAC” (IAM silente y no silente, angina inestable, muerte aguda por EAC y resucitación). Atorvastatina (10 mg) vrs placebo en 2838 diabéticos sin historia de EAC, con 3.9 años de seguimiento. Hubo 37% reducción en incidencia de eventos mayores CV, incluyendo reducción del 48% en incidencia de apoplejía en diabéticos sin LDLc elevado, en grupo atorvastatina.
PROactive (Lancet 2005) incluyó puntos finales poco ortodoxos, al comparar con otros estudios; 5238 diabéticos con 6.5% (A1c) y enfermedad macrovascular establecida, a tomar placebo o pioglitazona. Su punto primario era la ocurrencia de varios eventos, de los cuales hubo tendencia a reducción, mas no estadísticamente significativa (pio 21% vrs 23.5% placebo), pero el secundario de eventos CV totales sí (13% vrs 14%), primera vez que se da en un agente “glicémico” aparte de metformina.
IONA (Lancet 2002) utilizó otro punto “blando” combinando muerte EAC, IAM no fatal y admisión hospitalaria no planeada por dolor cardíaco, en 429 diabéticos que estaban en una muestra de 5126 pacientes, a los que se les dio nicorandil (20 mg bid) vrs placebo. En grupo total no hubo diferencia significativa en muerte EAC o IAM no fatal, pero sí en ingresos no planeados en grupo nicorandil, lo cual es subjetivo y controversial de interpretar.
MRC/BHF Herat Protection Study (Lancet 2003; 361) trabajó terapia hipolipemiante con simvastatina (40 mg) en 5963 diabéticos y 14573 no diabéticos con enfermedad arterial oclusiva. Grupo simvastatina redujo rango de eventos CV mayores (IAM no fatal, muerte coronaria). Mostró beneficio para diabéticos inclusive en aquellos que no manifestaban coronariopatía o hipercolesterolemia. Entre diabéticos sin enfermedad arterial oclusiva, 5 años de tratamiento podría prevenir que 45 personas/1000 no tengan al menos un evento vascular mayor, recomendando uso rutinario de estatinas en diabéticos.
STENO-2 (NEJM, 2003) comparó efectos de intervención multifactorial, dirigida al blanco e intensificado vrs convencional en factores de riesgo modificables para ECV en diabéticos con microalbuminuria, concluyendo que la primera intervención reduce los riesgos mencionados y eventos microvasculares hasta en un 50%. El riesgo de ECV fue significativamente bajo con el intensificado.
Concluyendo con nuestro paciente, habría que agregarle una estatina (preferiblemente atorvastatina). A pesar de que podría mantenerse la metformina, por todo lo discutido en los planteamientos de las semanas pasadas, le cambio a insulinoterapia y finalmente le añado AAS.
La enfermedad cardiovascular es una causa mayor de morbilidad y mortalidad para individuos con diabetes y es el principal contribuyente a los costos directos e indirectos de diabetes. La condiciones comunes coexistentes con diabetes (HTA, dislipidemia) son factores de riesgo claros para ECV, y la diabetes por si misma confiere un riesgo independiente. Numerosos estudios han mostrado la eficacia de controlar individualmente factores de riesgo en prevenir o retrasar la ECV en personas con diabetes, por otro lado grandes beneficios se ven cuando múltiples factores de riesgo se abordan globalmente como se vio en STENO 2
En relación a los cambios en estilo de vida, la terapia médica nutricional y el ejercicio aeróbico han demostrado modificar los lípidos y reducir la presión sanguínea siendo integrales al manejo de la glicemia y el control del peso. Hasta la fecha, estudios a corto plazo de terapia médica nutricional, actividad física y abordajes comprensivos de estilos de vida han mostrado mejoría en el control de factores de riesgo y marcadores intermedios de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV).
La reducción del peso en personas obesas reduce todos los factores de ECV asociados con DM 2 y mejora la hiperglicemia. Sin embargo ningún estudio de gran escala a largo plazo de intervención en cambios en estilo de vida o perdida de peso intencional ha sido diseñado con suficiente poder para examinar puntos finales de ECV en individuos con DM; en ese sentido el estudio Look AHEAD (Action for Health in Diabetes) pretende determinar el efecto de estas intervenciones en eventos cardiovasculares.
A pesar que numerosos estudios han intentado identificar la combinación optima de macronutrientes para prevenir ECV, es improbable que cualquiera de esas combinaciones exista. La restricción de grasas saturadas (<7%/dia) colesterol (<200mg/d) y grasas insaturadas trans (<1%/d) y la incorporación de una ingesta aumentada de fibra (>14g/1000 calorias consumidas) y grasas monoinsaturadas y poliinsaturadas en la dieta son estrategias dietéticas recomendadas para mejorar lípidos.
Para mejorar el control glicémico, asistir en el mantenimiento del peso y reducir el riesgo ECV, se recomienda al menos 150 minutos de ejercicio aeróbico de intensidad moderada por semana o al menos 90 minutos de ejercicio vigoroso por semana.
En relación a presión arterial, la hipertensión es una comorbilidad de la diabetes, afectando la mayoría de los ptes, con prevalencias distintas dependiendo del tipo de diabetes, edad, obesidad y etnicidad. Como se discutió en entradas previas, análisis epidemiológicos y estudios clínicos aleatorizados han demostrado el impacto de una presión arterial elevada como factor de riesgo para tanto enfermedad micro y macrovascular en diabetes, convirtiéndose la hipertensión en un factor de riesgo mayor para ECV. Con respecto a las metas de tratamiento, creo que ya se habló suficiente en entradas anteriores del blog; lo que si consideró importante mencionar, es en relación a la escogencia del fármaco.
Estudios iniciales en manejo de hipertensión como UKPDS que mostraron que pacientes tratados con captopril o atenolol lograron reducciones en incidencia de AVC y muertes relacionadas a diabetes. Estos datos fueron confirmados, en particular en los datos de eventos cardiovasculares en algunos subgrupos de estudios y estudios específicos con IECAs, entre los cuales esta el subgrupo del estudio CAPP con captopril y el estudio especifico en ptes diabéticos con fosinopril (FACET). Sin embargo, el estudio mas grande en hipertensión, ALLHAT, y un subestudio relacionado de ptes hipertensos con diabetes, fallo en detectar la superioridad de un IECA (lisinopril) sobre amlodipina o chlortalidona en prevención de eventos cardiovasculares. De hecho chlortalidona mostró un perfil terapéutico mejor, siendo asociada a menores casos de ICC que amlodipina, y con un menor número global de eventos cardiovasculares que lisinopril. Basándose en esos resultados, los diuréticos tiazidicos parecieron convertirse en tratamiento de primera eleccion para hipertensión en ptes no diabéticos asi como diabéticos. Sin embargo los estudios con IECAs continuaron con éxitos, destacandose el subgrupo diabético del MICROHOPE, (3577 ptes) en el cual el ramipril claramente redujo eventos cardivasculares. Mas recientemente, en el contexto de un gran estudio con perindopril (EUROPA) realizado en ptes con enfermedad coronaria estable, la prevención de puntos finales primarios (muerte, IM no fatal y resucitación por arresto cardiaco) en un subgrupo grande diabético, a pesar de alcanzar significancia estadística, fue similar a la reduccion del 20% obtenida en la población completa del estudio. Por otro lado continuando con el enfoque de combatir el sistema renina angiotensina surgen los ARAII con estudios importantes sobretodo en nefroprotección en nefropatía abierta como se discutió en entradas anteriores del blog. Entre ellos, vale mencionar el estudio LIFE, en ptes con diabetes, hypertension y signos de hipertrofia ventricular fueron randomizados a tx con losartan o atenolol para hypertension. A pesar de reducciones similares, losartan fue mas efectivo que atenolol para reducir morbilidad y mortalidad cardiovascular, mortalidad de enfermedad cardiovascular y mortalidad de cualquier causa. Sin embargo algunos efectos diferentes de las principales 2 clases de inhibidores del sistema renina angiotensina en mortalidad y nefropatia surgieron de una revision sistematica de 43 estudios (36 de ellos con IECAs, 4 con ARAIIs y 3 directamente comparativos) publicado en el BMJ. La mortalidad de cualquier causa se redujo significativamente en 21%, solo con los IECAs y no con los ARAII, mientras que los 2 tipos de agentes tuvieron efectos similares en puntos finales renales.
En relación a otros fármacos antihipertensivos con diferentes mecanismos de accion, en el estudio Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) el uso de un bloqueador de canales de calcio de larga acción resulto en reducciones substanciales en mortalidad total (55%), mortalidad cardiovascular (76%) y eventos cardiovasculares (69%) en el subgrupo diabético, beneficios mayores que los vistos en el subgrupo sin diabetes.
En relación al uso de Aspirina, el razonamiento para el uso de terapia antiplaquetaria para prevenir eventos cardiovasculares mayores principalmente debidos a macrovasculopatia en ptes con diabetes corresponde al razonamiento de la prevención de aterotrombosis en pacientes no diabéticos. Los análisis de subgrupos de ptes diabéticos de estudios mayores que incluyeron tanto ptes diabéticos como no diabéticos, proveen un consejo no claro en relación al uso de aspirina, asi como los resultados de un numero pequeño de estudios específicos. Un análisis post hoc del Primary Prevention Project; un estudio con 4500 individuos, en los 1031 sujetos diabéticos incluidos, los efectos de la aspirina fueron sorpresivamente pobres, con reducción de eventos vasculares mayores de solo 10% vs 31% en los sujetos no diabéticos. Estos datos, a pesar de no ser concluyentes, deja dudas de la eficacia de la aspirina para prevención primaria. Estudios específicos en ptes con diabetes también son inconclusos. En el ETDRS que se enfocó en la progresión de retinopatía, la administración a largo plazo de AAS (650mg) redujo la tasa de IM en 28%, pero no de eventos cardiovasculares totales. Tales eventos fueron incluso mas frecuentes en los ptes tratados vs controles (7.5% vs 5.1%) en otro estudio de retinopatía, el DAMAD, evaluando aspirina sola o con dipiridamole. Parecen ser mas significativos los resultados obtenidos de 9 estudios específicos de prevención cardiovascular con agentes antiplaquetarios principalmente aspirina en ptes diabéticos, revisados sistemáticamente en el Antithrombotic Trialist Collaboration Meta-Analysis mostrando un pequeña y no significante reducción de eventos cardiovasculares, siendo mucho menor que en otras categorías de alto riesgo, como postinfarto o post AVC. La mayoría de los estudios mencionados incluyeron ptes que no tenían una historia de eventos cardiovasculares, a pesar de que tenía otros factores de riesgo cardiovascular. Pocos datos estan disponibles de estudios en prevención secundaria. El Veterans Administration Cooperative Study siguió un grupo de 231 ptes diabéticos con gangrena periférica o amputación como resultado de enfermedad arterial periférica asignados a aspirina más dipyridamole, no se encontró beneficio significativo en eventos cardiovasculares mayores. Igualmente, en los estudios CHARISMA y MATCH no se encontró beneficio en la combinación de aspirina con clopidogrel. A pesar de lo anterior, la recomendación de la ADA en su ultimo position statemente es utilizar aspirina en DM2 con riesgo cardiovascular aumentado, incluyendo aquellos mayores de 40 años o con factor de riesgo adicional, basándose sobretodo en una revisión sistemática del U.S Preventive Services Task Force (USPSTF) cuando el riesgo a 5 años de enfermedad coronaria sea igual o mayor a 3%.
Un control riguroso de los cambios lipídicos y la normalización de perfiles alterados es importante en el abordaje de un programa de prevención de complicaciones cardiovasculares de la diabetes. No se ha establecido si un régimen bajo en grasa y colesterol solo es efectivo en reducir el riesgo de complicaciones cardiovasculares en estos pacientes. La combinación de fármacos hipolipemiantes y medidas dietéticas parecen ser necesarias para obtener niveles significantes de reducción de eventos. En cualquier caso, una meta de LDL tan baja como 70-100 mg/dl ha sido recomendada en guías oficiales para individuos diabéticos de muy alto riesgo. Un metanálisis de 14 drogas hipolipemiantes en individuos diabéticos mostró reducción similar del riesgo en estudios de prevención primaria así como secundaria, sin embargo, la reducción absoluta de riesgo en 4-5 años fue 2 a 3 veces mayor en prevención 2º vs 1º. El beneficio se vio también en ptes con LDL tan bajos como 100-115 mg/dl. Estudios recientes han confirmado estos datos, en el subgrupo del HPS, que incluyó cerca de 6000 ptes diabéticos con niveles de colesterol >135 mg/dl, el tx con simvastatina se asoció con reducción del riesgote AVC isquémico de 28% y 22% de reducción en eventos cardiovasculares mayores. En un estudio específico de prevención primaria de eventos cardiovasculares mayores en DM2 (CARDS) una dosis baja de atorvastatina de 10mg en ptes con niveles normales de LDL redujo eventos coronarios en 36%, AVC en 48% y muerte 27%. Sin embargo, algunos estudios posteriores dieron resultados diferentes. En el ASPEN, los efectos de una dosis baja de atorvastatina no pudieron ser confirmados y en el TNT, una superioridad de atorvastatina (80 vs 10 mg) fue directamente demostrada, de manera que las dos ideales de estatinas y particularmente de atorvastatina aun no están claras. La meta de LDL de este paciente sería <100 mg/dl tanto, de acuerdo al ATP III catalogándose los pacientes diabéticos como un equivalente de enfermedad coronaria, así como según las recomendaciones actuales de la ADA en el manejo de la dislipidemia, donde de por si, se menciona que debe agregarse una estatina a los cambios en el estilo de vida, sin importar los niveles basales de colesterol en pacientes diabéticos sin enfermedad cardiovascular mayores de 40 años y que tengan otros factores de riesgo cardiovascular como puede ser en este caso la presencia de microalbuminuria. Por otro lado de acuerdo a la definición del ATP III de síndrome metabólico, este paciente cumple criterios para el mismo, estando indicado entonces intensificar el manejo del peso, incentivar la actividad la actividad física, aumentar los niveles de HDL una vez alcanzada la meta de LDL y considerar el uso de aspirina para reducir el estado trombogénico.
En resumen, la prevención cardiovascular ideal en este paciente requiere de un manejo integral considerando los distintos puntos discutidos previamente como el control glicémico, la cifras de tensión arterial y modificaciones en el perfil lipídico. En este caso en particular aparte de las modificaciones en el tratamiento euglicemiante y antihipertensivo ya discutidas anteriormente, yo le agregaría una estatina que basándose en evidencia bien podría ser atorvastatina y además considero que se beneficiaria del uso de aspirina.
Los diabéticos presentan el doble del riesgo de IAM y enfermedad cerebrovascular vs población general. Alrededor del 80% de los DM tipo 2 desarrollarán o morirán por enfermedad macrovascular. Muchos diabéticos no sobreviven el primer evento, y si lo sobreviven, su mortalidad es meyor vs población general.
Algunas recomendaciones para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular en la población diabética:
1. Estilos de vida:
1.1 Peso: Programas combinados (reducción en ingesta de grasas(<30% consumo energético diario) y calorías totales + incremento en actividad física regular) pueden llevar a pérdida de peso sostenido del 5%-7% del peso inicial. Esto optimiza control de HTA.
1.2 Individuos con hipertrigliceridemia y reducción de HDL: se sugiere optimizar control glicémico, pérdida de peso moderada (5%-7% del peso), restricción de grasas saturadas, reemplazo moderado de carbohidratos (5%-7%) por grasas monoinsaturadas o poliinsaturadas y aumento en actividad física.
1.3 Terapia médica nutricional orientada a reducción de LDL-colesterol:
1.3.1 Grasas saturadas <7% de consumo energético diario.
1.3.2 colesterol de la dieta <200 mg/d.
1.3.3 Ingestión de grasas trans <1%de consumo energético diario.
1.3.4 Restricción de grasas de la dieta a 25%-35% de calorías totales; principalmente grasas mono- y poliinsaturadas.
1.3.5 Incrementar ingestión de fibra de la dieta (14 g por c/1000 calorías consumidas).
1.3.6 Limitar ingestión de alcohol a 1 bebida diaria en mujeres y 2 bebidas en hombres (1 bebida: 12 onzas cerveza, 4 onzas vino).
1.3.7 En normotensos e hipertensos, restricción de consumo de Na+ a 50-100 mmol/d (3-6 g NaCl/d).
1.4 Actividad Física:
Al menos 150 minutos/semana de ejercicio aeróbico de intensidad moderada o 90 minutos/semana de ejercicio aeróbico vigoroso. Distribución de actividad física: al menos 3 días/semana con no más de 2 días consecutivos sin actividad.
Mantenimiento de pérdida mayor de peso a largo plazo: 7 horas/semana de ejercicio aeróbico moderado o vigoroso.
1.5 Presión Arterial:
Mayoría de guías sugieren meta de PA menor a 130/80 mmHg; aunque -como ya lo discutimos previamente- la evidencia más clara está para PAD de 80 mmHg derivado del HOT, con menos consenso para cifra meta de PAS. Como ya se indicó en discusiones previas, elección del agente dependerá de presencia o ausencia de complicaciones micro- y macrovasculares asociados.
1.6 Lípidos
Medidas no farmacológicas: como indicado en apartado anterior.
DM mayores de 40 años sin EAC establecida con 1 ó más FR cardiovascular deben tener LDL <100 mg/dL. Si el riesgo de enfermedad cardiovascular es muy alto(FR múltiples mayores (DM), factores de riesgo severos mal controlados (tabaquismo activo), una meta opcional es LDL <70 mg/dl. Si se utiliza terapia hipolipemiante, se aspira a reducción de al menos de 30%-40% de LDL.
1.6 Uso de AAS:
DM mayores de 40 años con riesgo cardiovascular a 10 años mayor al 10% (otras guías hablan de 6% (USPSTF)) se benefician de dosis baja de AAS para prevención primaria de enfermedad cardiovascular(75–162 mg/d).
Un ejemplo claro de los beneficios de la intervención multifactorial intensiva en DM2, deriva del estudio STENO-2. Se demostró que la combinación de intervenciones no farmacológicas y farmacológicas orientadas a alcanzar HbA1c menor a 6.5%, colesterol total ayunas menor a 175 mg/dl, triglicéridos menor a 150 mg/dl y PA menor a 130/80 mmHg, al cabo de 13.3 años de seguimiento, redujo en un 20% el riesgo ABSOLUTO de muerte por cualquier causa, en un 13% el riesgo ABSOLUTO de muerte por causas cardiovasculares, y redujo en un 29% el riesgo ABSOLUTO del punto final secundario compuesto de eventos cardiovasculares.
A partir de estudios de intervención aislada de factores para la prevención de eventos cardiovasculares, se ha demostrado que, AAS, estatinas, antihipertensivos e hipoglicemiantes reducen alrededor de un 25% el riesgo RELATIVO de eventos cardiovasculares. Se ha demostrado que estos efectos son aditivos.
En el STENO2, la intervención multifactorial intensiva redujo el riesgo RELATIVO de eventos cardiovasculares totales en un 59% vs terapia convencional.
Otro punto interesante es, cuál es la intervención más eficaz en la prevención primaria de eventos cardiovasculares?
Utilizando datos epidemiológicos y datos intervencionales del UKPDS junto con datos del STENO2, parece que el uso de estatinas y antihipertensivos confiere el mayor efecto sobre la reducción de riesgo cardiovascular, seguido de agentes hipoglicemiantes y AAS (después de 7.8 años de seguimiento).
El estudio CARDS (n=2838 DM2 sin enfermedad cardiovascular establecida) demostró los beneficios claros de la terapia con atorvastatina 10 mg/d vs placebo en la prevención primaria de eventos cardiovasculares. A pesar de que el estudio fue detenido prematuramente por los beneficios
derivados del tx con atorvastatina, se demostró una reducción del 37% del riesgo relativo de eventos cardiovasculares totales, de un 48% del riesgo relativo de enfermedad cerebrovascular, y del 27% de muerte por cualquier causa (aunque para ésta última la P fue de 0.059; para las 2 primeras sí fue inferior a 0.05).
A diferencia del estudio CARDS, el estudio ASPEN (n=1410 DM2 prevención primaria y secundaria de enfermedad cardiovascular) comparando atorvastatina 10 mg/d vs placebo, no demostró beneficios en la reducción del punto final primario compuesto de eventos cardiovasculares después de 4 años de seguimiento con el uso de atorvastatina. Lo anterior se debe muy probablemente a defectos en el diseño del estudio.
Otra estatina que ha demostrado beneficios en la prevención primaria de eventos cardiovasculares de DM tipos 1 y 2 es la simvastatina 40 mg/d en el HPS. El estudio incluyó un total de 20,536 pacientes, de los cuales 5,963 eran diabéticos (del Reino Unido, 40-80 años).
El uso de simvastatina demostró una reducción del riesgo relativo de eventos cardiovasculares de un 33% en el subgrupo de 2912 DM sin enfermedad arterial oclusiva establecida.Los beneficios fueron independientes del sexo, edad, nivel de LDL colesterol, etc.
En general, la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular en la población diabética requiere un abordaje integral, temprano, multifactorial e intensivo, combinando intervenciones farmacológicas y no farmacológicas.
En el caso del paciente, podrían tomarse las metas de tratamiento del STENO2. Definitivamente, a parte del control de glicemia y PA, debe asociarse la terapia con AAS (a menos de que presente alguna contraindicación) y estatina (simvastatina 40 mg/d y atorvastatina 10 mg/d son las 2 estatinas con mayor evidencia en este contexto).
A parte de estas intervenciones farmacológicas, se deben reforzar las no farmacológicas en cada cita con el paciente (cese del fumado, dieta, ejercicio, control del peso, etc).
Saludos a todos.
Para concluir el caso actual, se nos plantea ¿Cómo realizar una adecuada prevención?, los estudios indican
1. STENO 2: estudio danés comparando terapia intensificada-convensional de factores de riesgo en individuos con DM2 sobre mortalidad global y complicaciones micro y macrovasculares. Mostró: a.Reducción del riesgo absoluto de muerte de cualquier causa en 20% y una tasa de riesgo de 0.54 comparando ambos grupos a favor de la terapia intensificada. 2. La tasa de riesgo de muerte CV fue de 0.43, tendiendo a disminuir en grupo intensivo sin alcanzar significancia estadística.
3.Reducción riesgo de muerte CV del 13%. 4. Reducción riesgo absoluto de eventos cardiovasculares del 29%. Sin embargo, el estudio presentó la limitante de no establecer cual intervención era la mayor contribuyente a la reducción del riesgo y demostró además que los resultados no se mantenian a largo plazo (una vez SS/ la fase de intervención)
2. HPS DIABETES: comparando simvastatina vrs placebo, demostró: a. Terapia con estatinas provee una reducción sustancial en el riesgo de eventos CV en ptes DM, aun sin enfermedad conocida (33%) b. Una diferencia de LDL 39mg/dl redujo los eventos vasculares mayores en una cuarta parte. c. Reducción 22% tasa de eventos CV mayores entre DM y del 33% en ptes sin historia de ECV.
3. Otros estudios: ALLHAT: reducción no significativa del 9% en eventos CV (pravastatina) y ASCOT 36% reducción eventos CV mayores y disminución del 16% en muerte CV e IM no fatal (atorvastatina)
4.ASPEN: Efecto de 10mg de atorvastatina vrs placebo en DM2 sobre riesgo cardiovascular, inicialmente diseñado para prevencion secundaria se modifico al segundo año para incluir ptes con prevención primaria (lo cual fue una limitante) evidenció: a. No diferencias significativas en eventos CV, comparando atorvastatina con placebo (13.7 vrs 15%) b. 27% reducción en IM fatal y no fatal (aunque no significativa) c. En grupo de prevención primaria se presentaron eventos cardiovasculares en 10.4% vrs 10.8% y en prevención secundaria en 26.2% vrs 30.8 (no significativas). d. Incidencia de IAM fatal/no fatal fue 27% < para el grupo de atorvastatina.
5. CARDS: demostró una reducción del 37% en eventos CV con atorvastatina, pero con disminución LDL mayor que en ASPEN en ptes DM sin historia de ECV y del 48% para eventos cerebrovasculares. Con disminución del 27% de mortalidad por cualquier causa.
Todos estos estudios muestran la importancia del control de lípidos en pacientes diabéticos, lo cual es tan relevante como el control de otros factores de riesgo cardiovascular.
Para este paciente en particular, agregaría a la terapia actual una estatina, pues como mencione anteriormente los estudios han demostrado la eficacia de estos fármacos tanto en prevención secundaria como primaria de ECV; en cuanto a cual estatina iniciar, diría que en el ámbito de CCSS no nos quedaría otra opción que comenzar con lovastatina y en caso de falla terapeútica cambiar a rosuvastatina, sin embargo, en un medio con disponibilidad de todos los recursos me inclinaría por atorvastatina, además de agregarle un antiagregante con AAS.
ESPERO QUE ESTÉN BIEN
Ya los compañeros anotaron con claridad las recomendaciones de la ADA punto por punto (Abner) y anotaron los puntos principales de los estudios recomendados. De manera que solo haré énfasis en algunos puntos:
1. STENO2: En un estudio bastante pequeño de diabéticos tipo 2 que tienen además microproteinuria. A pesar de esto la enseñanza es grande ya que como bien se anotó el manejo de MÚLTIPLES FACTORES DE RIESGO de forma intensiva llevó a una sorprendente disminución absoluta de riesgo de muerte de 20% con una disminución del 13% del riesgo de muerte de causas cardiovasculares.
Tal vés es importante recalcar que en este estudio terapia intensiva se refirió a tratar de de alcanzar las siguientes metas: HbA1c menor a 6.5%, CT menos de 175 mg/dL, TG menos de 150 mg/dL, PAS menor de 130 mm Hg, y PAD menor de 80mm Hg y que los pacentes fueron tratados con bloqueadores del SRAA y aspirina como prevención primaria.
Se puede aprovechar este estudio para hacer mención al uso de aspirina. Creo que hay suficiente evidencia para sustentar su uso en paciente con enfermedad cardiovascular. Tal vés más bien la dificultad es con pacientes con riesgo cardiovascular menor. Parece ser razonable que ante la ausencia de contraindicaciones quienes tienen un riesgo cardiovascular mayor que el riesgo conocido de posible SDA con aspirina se beneficien de su uso.
2. CARDS: Para mí este es un estudio muy importante ya que creo que abre las puertas a cuestionarse las guías actuales de ATP III en que hay un énfasis en LDL inicial y LDL meta. En este estudio no importó el LDL inicial. La diferencia no la hizo este valor sino el uso de atorvastatina a 10 mg al día. Por lo menos para pacientes diabéticos de cuarenta años o más (el estudio no incluyó a personas más jovenes)lo importante parece ser uso de estatina y no LDL inicial.
3. HPS: En este caso simvastatina a dosis de 40 mg al día comprobó ser eficaz en prevención primaria y secundaria en pacientes diabéticos y no diabéticos de alto riesgo cardiovascular
En resumen
Todo paciente de 40 años o más sin contraindiciones se beneficia de uso de estatina independientemente de valor de LDL inicial. En ese contexto mejor evidencia con atorvastatina
Aspirina en pacientes diabéticos de 40 años o más con riesgo cardiovascular mayor al 10% (ya que el riesgo de sangrado por año es de aproximandamente de 10%)
Dieta y ejercicio como ya comentado
Con respecto al análisis del manejo integral de este paciente y resumiendo se trata de un másculino de 55 años con 10 años de evolución, mal controlado, con evidencia de complicaciones microangiopáticas, (Neuropatía, nefropatía y retinopatía), sin evidencia de complicaciones macroangiopáticas abiertas, con obesidad grado I (IMC 31.1), Hipertensión no controlada y dislipidemia mixta.
Iniciando con el control glicémico considero que la meta de Hb1ac debe de ser de al menos 6.5 ya que se demostró en el advance una reducción de eventos macro y micro vasculares(aunque fue logrado primordialmente por la mejoría en la retinopatía hay que valorar,como se explicó previamente, que al final del estudio las curvas se separan pudiendo indicar esto un efecto tiempo dependiente), perfilando una eventual reducción mayor, previa valoración del riesgo de hipoglicemia. Con respecto a la terapia a emplear agregar un tercer hipoglicemiante oral no tendría sentido ya que primero que nada las opciones no llegan a la meta( glitazona(1,4%), incretina(0,5 a 0,9%) o meglitinides(0.5%)) y segundo se ha demostrado que solo un 15% va a responder a un tercer agente oral por lo que definitivamente será necesario una insulina. Con respecto al esquema, como es un paciente nuevo en el uso de insulina considero iniciar con el esquema de una insulina lenta basal(estudio 4T) como glargina que no produzca pico y sea más controlable su efecto, suspendiendo la sulfonilurea( menor aumento de peso y menos riesgo de hipoglicemia) y dejaría la metformina como sensibilizadora. Probablemente con el tiempo el paciente deba ser pasado a un esquema más intenso para llegar a la meta deseada.
Con respecto al manejo de la hipertensión arterial se ha sugerido que ya desde 120mmHg en la PAS se va disparando el riesgo de eventos cardiovasculares mayores(MRFIT) y que manteniendo una diastólica en menos de 80mmHg se reduce en un 50% el riesgo de eventos mayores en diabéticos hipertensos(HOT). En nuestro paciente es claro que posee complicaciones microangiopáticas por lo que hay que considerar fármacos que además documenten efectos benéficos en dichas complicaciones. Asociar Candesartán, como se discutió previamente, podría considerarse en un paciente que solo sea portador de retinopatía, ya que el estudio DIRECT sugiere beneficio(no estadístico pero puede ser por errores de diseño), pero no tiene tanta evidencia como ibesartán en nefropatía, lo ideal sería duplicar la dosis del mismo ya que traduce menos progresión de la retinopatía como la demostró el IRMA. De controlar la PA y documentar aún microalbuminuria le asociaría Aliskiren(AVOID) aunque el beneficio sería teórico ya que aún no existen estudios con puntos finales clínicos publicados.
Con respecto al manejo del riesgo cardiovascular y el uso de estatinas Los estudios CARDS y HPS son estudios base de gran poder estadístico que definieron el uso de las estatinas en el arsenal base del DM2 independiente del nivel dictado por las guias como indicativo de tratamiento(considerar que las metas en el momento de los estudios era aprox LDL entre 140 y 160mg/dL), demostrando con amplitud una disminución sustancial en el número de eventos cardiovasculares.
En el HPS casi 6 mil diabeticos con LDL medios de 124mg/dL fueron aleatorizados a 40mg de simvastatina o placebo por casi 5 años logrando una reducción de aprox 35mg/dL de LDL, lo que tradujo una reducción del 22% en el número de primeros eventos mayores, 33% en los diabéticos sin enfermedad oclusiva arterial y 27 % en el subgrupo con LDL menor de 116mg/dL.
En el CARDS 2838 DM2 sin historia previa de enfermedad cardiovascular, con LDL de 160mg/dL y al menos un factor de riesgo adicional(nefropatia, fumado, HTA,etc) fueron aleatorizados a 10 mg de atorvastatina o placebo para demostrar una reducción en el tiempo al primer evento. El estudio se frenó a los dos años por que demostró fuera de dudas su eficacia. Hubo una reducción de eventos del 37%, con un NNT de 27 por 4 años. Tambien fue llamativa la gran reducción en la incidencia de ICTUS que fue de aprox 48%, más del doble de lo demostrado por un metanálisis que documentaba una reducción del 21%.
El estudio STENO-2 es un estudio que buscó obtener el grado de beneficio obtenido por un abordaje multifactorial( estilo de vida, lipidos, PA, glicemia, peso) sobre un grupo de pacientes diabéticos con microalbuminuria, demostró que la reducción de eventos micro y macro vasculares se podían reducir en cerca del 50% con una disminución del riesgo absoluto de un 20%, con un sorprendente NNT de 5 por el tiempo de 7.8 años de intervención, demostró además que el beneficio se mantuvo a largo plazo, ya que las metas se lograron cerca del 4 año y al final del estudio el beneficio era aún evidente. Cual es el componente de mayor peso en dicho estudio es algo que no esta diseñado el estudio para demostrar.
En resumen se podría agregar:
Programa intenso supervisado para control estricto de estilos de vida(guías de ADA ya anotadas por Abner) lo anterior a sabiendas de que, a pesar de tener estos programas los resultados son solo modestos.
Asociar la aspirina.
Dar la estatina, en este caso a dosis de tratamiento, es decir atorvastatina a 20mg/día o más según controles.
Reforzar la educación e insight del paciente(STENO-2).
Con respecto a las preguntas planteadas en esta ocasión, considero que en una prevención cardiovascular adecuada debemos incluir las estatinas en todo paciente diabético sin contraindicaciones para las mismas. Esto se establece en los estudios CARDS y HPS-diabetes principalmente. En el primer estudio, se obtuvieron reducciones importantes en cuento a riesgo de eventos cardiovasculares (37%), enfermedad arterial coronaria aguda (36%), revascularización coronaria (31%), apoplejía (48%) y tasa de muerte (27%) en pacientes randomizados con atorvastatina 10 mg. Se llega incluso a recomendar en este estudio lo importante del uso de las estatinas en todo paciente diabético, siendo asi que ellos proponen que ahora el dilema no es a quien darle una estatina, sino más bien, quien tiene un riesgo cardiovascular lo suficientemente bajo para poder presindir de este medicamento.
Por otra parte, el estudio HPS-diabetes, en el cual se utilizó simvastatina 40 mg vrs placebo, se evidenció en el grupo con simvastatina, reducción de un 25% para eventos coronarios mayores, AVC y revascularización coronaria; 22% reducción en un primer evento vascular mayor; 33% reducción de eventos en ptes diabéticos sin enfermedad arterial oclusiva y 27% reducción en diabéticos con niveles de LDL colesterol normales. Se observó igualemente que en pacientes que sufrieron un evento vascular mayor durante el estudio, el tratamiento continuo con simvastatina disminuyó la tasa de eventos subsecuentes. Se recomienda por lo tanto en este estudio el tratamiento con estatinas en paciente diabético aún en ausencia de enfermedad coronaria manifiesta o presencia de niveles elevados de colesterol.
Por otra parte, es controversial el estudio ASPEN en el cual se randomizaron 2410 paciente con atorvastatina 10 mg vrs placebo. En este estudio no se logra obtener una diferencia estadísticamente significativa en cuanto a puntos finales primarios compuestos, pero si se logra ver reducción de todos los riesgos cardiovasculares con el uso de atrovastatina.
En el STENO-2 se evidención una menor tasa de progresión a nefropatía, retinoparía y neuropatía autonómica con tratamiento intensivo en un grupo de 80 pacientes. En este estudio el punto final primario fue el desarrollo de albuminuria >300 mg/24horas.
Con respecto a la ADA, esta entidad recomienda mantener los cambios en estilo de vida y reforzarlos continuamente, tal y como los mencionó Abner. Por otra parte, menciona mantener un control óptimo de la glicemia con una HbA1C cercana a 7% y no bajar la guardia en cuanto a control estricto a pesar de los resultados controversiales del estudio ACCORD. Además se recomienda control estricto de los niveles de presión arterial y de los factores involucrados en el síndrome metabólico, entre ellos la dislipidemia.
Considero que entre los errores más frecuentes cometidos por el personal de salud se encuentran falta de educación a pacientes con charlas, panfletos, etc dirigidos a ellos; además del uso no estricto de las estatinas como se debería hacer de acuerdo a la evidencia de los estudios antes mencionados.
Al paciente de este caso, yo le agragaría una estatina tipo atorvastina 10 mg/día, además de los cambios ya comentados anteriormente para el control óptimo de glicemia y presión arterial. Finalmente me gustaría iniciarle un antiagregante plaquetario (AAS) en prevención de eventos cardiovasculares mayores, a pesar de lo controversial del tema.
Hola todos. Creo que todos los comentarios han sido muy adecuados. Sólo quiero recalcar algunos puntos:
1. hasta el momento no tenemos evidencia de la reducción de eventos cardiovasculares con modificación de estilos de vida hasta que salga publicado el LOOK-AHEAD. En estos momentos no queda más que seguir recomendándolo y confiar en que los resultados deben ser positivos como dicta la lógica.
2. estatinas. La evidencia más fuerte en relación a DM es en HPS-diabetes y CARDS. En estos se vio que independientemente del perfil de lípidos si se utiliza atorvastatina 10 mg ó simvastatina 40 mg hay una reducción de eventos. Mortalidad estuvo en el límite de significancia de CARDS porque el estudio se terminó antes de lo previsto por la reducción de eventos. Si el estudio hubiese seguido, se hubiera mostrado reducciónd de mortalidad definitivamente. Para ponerlo en el contexto, el número necesario para tratar (NNT) en ambos es de 31.
2. Uso de antihipertensivos, ya esto lo discutimos previamente. No hay que perder de vista incluso que algunos estudios como HOPE, ONTARGET y PROFESS muestran que en pacientes de riesgo cardiovascular elevado incluyendo diabéticos con otros factores de riesgo, el uso de IECAs o ARAII reduce eventos cardiovasculares.
3. AAS. Esto es más controversial, especialmente en prevención primaria de pacientes diabéticos. Como se mencionó, hay datos contradictorios y no estaríamos seguros del beneficio real. Ni qué decir del clopidrogel, el beneficio de este agente sobre aspirina requiere un NNT de 1056.
4. Personalmente creo que el modelo a seguir es el STENO-2. A pesar de ser un estudio pequeño, muestra claramente cómo llevar a metas estrictas (hba1c <6.5%, coleserol total <175 mg/dl, PA <130/80 con un modulador del SRAA y AAS) redujo no sólo eventos cardiovasculares sino que en el seguimiento hay reducción de morbimortalidad total, microvascular y macrovascular. Para que se den una idea, el NNT para los eventos fue de tan solo 4!
Por lo tanto, este paciente definitivametne requiere una estatinat (evidencia es atorva 10 o simva 40), optimizar la presión arterial (probablemnte con un modulador del SRAA y tomando en cuenta la nefropatía 300 mg de irbesartan es una opción), agregar AAS. La lección que nos deja el STENO-2 es que debemos atacar todos los diferentes factores y esto a final de cuentas produce beneficios mayores que cada intervención por aislado.
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