El estudio JUPITER publicado recientemente avivó de nuevo el debate de estatinas y riesgo de DM. El desarrollo de DM en JUPITER fue un punto final secundario pre-especificado en el protocolo, se pensaba más bien que rosuvastatina iba a prevenir diabetes, basado en un subanálisis del WOSCOPS.
Las preguntas para esta discusión son:
1. Cuál es el efecto final de las estatinas sobre desarrollo de DM? Previene o aumenta el riesgo?
2. Este efecto es exclusivo de alguna estatina?
3. Cuál(es) es el mecanismo por el cual las estatinas pueden inducir o prevenir DM?
4. Incide esto en la prescripción de las estatinas para cuando está indicado?
Vamos a dejar las respuestas para el domingo 19 de abril, dejándole el próximo domingo libre para que vayan a las misas y procesiones de Semana Santa.
Saludos
Chen
8 comentarios:
1. Cuál es el efecto final de las estatinas sobre desarrollo de DM? Previene o aumenta el riesgo?
Estudios clínicos a gran escala han establecido que el uso de estatinas para reducir el colesterol es beneficioso en reducir enfermedades ateroscleroticas cardiovasculares en diferentes poblaciones. Sin embargo la reputación general de las estatinas se ha ensombrecido por un efecto adverso potencial de una clase de estatinas en el metabolismo de la glucosa.. Los efectos de las estatinas en el riesgo de diabetes o control glicémico han sido evaluado directamente en al menos 6 estudios grandes, teniendo como evento primario enfermedades cardiovasculares.
El WOSCOPS fue el primero en investigar el riesgo de diabetes asociado con el tratamiento con estatinas. Originalmente eran 6595 hombres entre los 45-64 años, los sujetos en el subestudio fueron 5974 sin diabetes. Durante el seguimiento de 3.5-6.1 años, 139 se volvieron diabéticos. Los ptes asignados a pravastatina tuvieron un riesgo de 0.70 (95% IC, 0.5-0.98) para transición a diabetes.
En el MRC/BHF Heart Protection Study, de los 14573 sujetos sin diabetes conocida al inicio, no hubo diferencia en la incidencia de diabetes. (4.6% en el grupo de simvastatina y 4.0% en el grupo placebo)
En el ASCOT, la ocurrencia de diabetes fue un punto final terciario, no hubo diferencia en el desarrollo de diabetes entre atorvastatina y placebo; el riesgo para atorvastatina vs placebo fue 1.15 (95% IC 0.91-1.44).
En un subestudio del PROVE-IT, primer estudio clínico a gran escala comparando 2 estatinas. Comparado a ptes tratados con pravastatina, aquellos con atorvastatina tuvieron un mayor riesgo de desarrollar HbA1c > 6.0% entre aquellos con una Hb A1c basal < a 6.0% sin importar si eran diabéticos.
En el estudio CARDS comparando atorvastatina contra placebo no hubo diferencia entre los 2 regimenes con respecto a cambios en nivel de HbA1c y la modalidad terapéutica para diabetes mellitus. Los niveles basales de HbA1c fueron 7.9% en el grupo de atorvastatina y 7.8% en el grupo placebo y después de 4 años de seguimiento fueron 8.3% y 8.1% respectivamente.
Un metaanalisis publicado en Current Medical Research and Opinion 2008, Vol 24 No 5 fue conducido para identificar estudios aleatorizados placebo controlados de estatinas reportartando datos sobre incidencia de diabetes, 5 estudios prospectivos, aleatorizados controlados (n=39791) fueron identificados. En el metaanalisis, el uso de estatinas no alteró significativamente el riesgo del paciente de desarrollar diabetes (RR 1.03; 95% IC 0.89-1.19). Los análisis de subgrupos y se sensibilidad no cambiaron los resultados. Hubo una heterogeneidad estadística en el sentido que e la pravastatina tuvo una tendencia a reducción de riesgo y las otras estatinas hacia aumento de riesgo. No se pudo descartar sesgos de publicación. La conclusión fue que las estatinas como clase, no muestran un impacto estadísticamente significativo positivo o negativo en el riesgo del pte de hacer diabetes 2.
A estos 5 estudios faltaría agregar el ya mencionado JUPITER con niveles de Hb A1c y tasas de incidencia de diabetes significativamente mayores en el grupo tratado con rosuvastatina comparado a placebo. Que según los autores bien podría- reflect the play of chance-.
Ahora bien, en otras poblaciones con características distintas, podemos encontrar más bien beneficios; o al menos, así se dio en un estudio publicado en American Journal of Transplantation 2004, 4; 1897 con 314 ptes transplantados recientemente, de los cuales 129 recibieron estatinas y quienes mostraron reducción del riesgo de NOD: 0.238 IC ( 0.109-0.524)p=0.0004
2. Cuál(es) es el mecanismo por el cual las estatinas pueden inducir o prevenir DM?
La evidencia es muy limitada en cuanto al mecanismo por el cual las estatinas ejercen alguna influencia en el metabolismo de la glucosa. Las estatinas pueden mejorar la resistencia a la insulina y ser protectoras contra la intolerancia a la glucosa a través de sus efectos antiinflamatorios. Las marcadores inflamatorios se han relacionado con un riesgo aumentado de diabetes en adultos y las citoquinas proinflamatorioas como el FNT han sido implicadas en la insulino resistencia a través de su influencia en el receptor. Por otro lado, las estatinas pueden deteriorar el control glicémico al disminuir varios metabolitos, como el isoprenoid, farnesyl pirofosfato, geranylpirofosfato y ubiquinona que son producidos normalmente durante el proceso de la síntesis de colesterol de acetyl CoA via ácido mevalónico. El isoprenoid, se conoce aumenta la toma de glucosa al hacer regulación positiva de los GLUT 4 que juegan un papel en la toma de glucosa en los adipocitos. Una biosíntesis supremida de ubiquinona (CoQ10), un factor esencial en la transferencia de electrones en la mitocondria, puede resultar en un una producción retrasada de ATP en la célula beta y por tanto limitar la liberación de insulina. Recientemente se documentó en el Journal of Atherosclerosis Thrombosis, 2005; 12: 111-119 que el tratamiento con atorvastatina resultó en una reducción de los niveles de CoQ10, que se correlacionó positivamente con los niveles de LDL.
3. Este efecto es exclusivo de alguna estatina?
Estos mecanismos pueden diferir por las propiedades de las estatinas. Las hidro-solubles como la pravastatina, son hepatocito-especificas y no son captadas realmente por las células pancreáticas o los adipocitos. Las lipo-solubles como la simvastatina y la atorvastatina, ingresan a células extrahepaticas, atenuando consecuentemente la acción de la insulina. La lovastatina, una estatina liposoluble, mostró que produce una regulación negativa de los trasnportadores que responden a insulina (GLUT 4) y una regulación positiva de los GLUT 1 en ciertos adipocitos llevando a una marcada inhibición del transporte de glucosa estimulado por insulina. La simvastatina, otra estatina lipo-soluble inhibió el aumento de calcio intracelular inducido por glucosa de las células pancreáticas, llevando a inhibición de la secreción de insulina de manera dosis dependiente, mientras que la pravastatina (hidro-soluble) absolutamente no tuvó efecto incluso a altas concentraciones; de acuerdo a lo publicado en British Journal Pharmacology, 1999; 126: 1205-1213
4. Incide esto en la prescripción de las estatinas para cuando está indicado?
Considero que en la gran mayoría de las situaciones clínicas en que han sido empleadas las estatinas en los distintos estudios y en los que se ha documentado a su vez esta mencionada disglicemia, las reducciones en los riesgos de enfermedad cardiovascular sobrepasan cualquier efecto adverso de la terapia.
Los cambios característicos que suceden en el perfil lipídico durante DM son escenario muy propicio para la aparición y rápido desarrollo de un proceso aterosclerótico.
No hay elevación significativa de LDLc pero estas moléculas son más pequeñas y densas, siendo más susceptibles a oxidación, principalmente en aquellos pacientes con mal control glicémico.
Asimismo, las moléculas LDLc son más propensas a glicosilación durante DM, alterando el reconocimiento de esta lipoproteína por el hepatoreceptor, extendiendo su vida media.
Asociado a lo anterior, las partículas de HDLc están disminuidas y muchas de ellas alteran su núcleo de colesteril a triglicéridos, siendo disfuncionales. Las HDL protegerán menos del estrés oxidativo. La dislipidemia en DM verá aumentos de las partículas VLDL por el hígado en respuesta a elevaciones de ácidos grasos libres.
Muchos estudios han evidenciado que reducciones en lípidos asocian a menos eventos cardiovasculares en pacientes con y sin antecedentes de coronariopatías, lo que incluye diabéticos, en los que aún a niveles de LDLc normales, el tratamiento con estatinas mejora eventos CV.
En CARE (Cholesterol and Recurrent Events) los diabéticos tratados con pravastatina presentaron una reducción significativa del 25% en incidencia de muerte por coronariopatía, IAM no fatal, by pass coronario y procedimientos de revascularización (Circulation 1998; 98: 2513-19).
En LIPID, los diabéticos con enfermedad isquémica cardíaca tratados con pravastatina, diabéticos, presentaron 19% de reducción en coronariopatía fatal e IAM no fatal (N Eng J Med 1998; 339: 1349-57).
Un análisis post hoc de un subgrupo para prevención secundaria de cohorte grande de diabéticos, tolerancia a glucosa alterada y tolerancia a glucosa alterada, la simvastatina normalizó las elevaciones asociadas de colesterol total y TGL a través de rangos de valores de glucosa. También redujo significativamente eventos mayores coronarios y revascularizaciones en diabéticos y en sujetos con tolerancia a glucosa alterada además de los anteriores, la mortalidad total coronaria. (Arch Intern Med 1999; 19: 2661-67).
En Heart Protection Study (Lancet 2002; 360: 7-22) con una muestra de 20 536 sujetos, randomizado y controlado por placebo, con 29% de ellos diabéticos, el uso de simvastatina (40 mg diarios) en pacientes de alto riesgo, a los 5 años hubo reducción significativa en grupo simvastatina de eventos vasculares mayores en diabéticos tipo 2 con IAM previo u otro evento coronario (33.4% vrs 37.8% simvastatina vrs placebo), diabéticos sin coronariopatía previa (13.8% vrs 18.6%) y ambas categorías combinadas (20.2% vrs 25.1%). Además mostró reducción altamente significativa del 12% en riesgo relativo en toda causa de mortalidad y 18% de reducción de riesgo relativo en mortalidad coronaria en todos los sujetos tratados con simvastatina.
CARDS con 2838 sujetos, randomizado y controlado por placebo, utilizando atorvastatina (10 mg diarios) buscando prevenir eventos agudos coronarios, revascularización coronaria o evento cerebrovascular en diabéticos tipo 2 sin patología cardiovascular documentada y LDLc menor a 160 mg/dl. Finalizó 2 años antes por la eficacia pre-especificada alcanzada, luego de 3.9 años de seguimiento. Grupo atorvastatina obtuvo reducción de riesgo relativo de eventos CV primarios de 37%. Vistos separadamente, hubo también reducciones en grupo ATV de coronariopatía aguda (36%), revascularizaciones coronaias (31%) y evento cerebrovascular (48%). Basados en lo anterior, los autores concluyeron que nivel de LDLc menor a 160 mg/dl no debe ser el único determinante para prescribir estatinas (Lancet 2004; 364: 685-96).
El análisis post hoc comparando eventos mayores coronarios, mortalidad total y rangos de revascularización en dos grupos recibiendo simvastatina (20 o 40 mg diarios) por una media de 5.4 años del 4S escandinavo, el tratamiento con simvastatina redujo 52% el RR de eventos coronarios mayores, además de efecto mayor del tratamiento en pacientes con LDLc elevado aislado (Circulation 2001; 104: 3046-51).
TNT (Lancet 2006; 368: 919-28) comparó atorvastatina (10 y 80 mg diarios) en seguimiento de 4.9 años en sujetos con coronariopatía clínicamente evidente en quienes también se les diagnosticó síndrome metabólico. Incluyó 778 diabéticos tipo 2 (2% de la población). Grupo con 80 mg fue significativamente más efectivo reduciendo eventos mayores cardiovasculares que 10 mg, presumiblemente por mayor reducción de LDLc.
Atorvastatina posee un efecto antioxidante en DM mediado por la inhibición del Rac-1 a través de la reducción en el GGPP (geranilgeranilpirofosfato), siendo que en endotelio aórtico humano expuesto a hiperglicemia, esta estatina previene el estrés oxidativo (Diabetologia 2007; 50: 874-80).
La inducción del factor tisular endotelial dada por la trombina es regulada tanto por Rho/Rho-kinasa, Akt y p38MAP kinasa. Simvastatina reviene esta inducción inhibiendo la primera y la activación de Akt, en una forma concentración-dependiente, a dosis ya de 1 micromol/ml (Circulation 2002; 105: 1756-59).
Las estatinas reducen significativamente los niveles de PCR altamente sensible ya a las 2 semanas, última que indica inflamación y riesgo elevado de ataque cardíaco (N Eng J Med 2001; 344: 1959-65).
Poseen efecto protector contra enfermedad vascular oclusiva, al inhibir proliferación de músculo liso y agregación plaquetaria (simvastatina, J Am Coll Cardiol 2000; 35: 214-21), mejoran la función endotelial (lovastatina, en N Eng J Med 1995; 332: 481-87 y 488-93) y poseen acciones anti-inflamatorias (simvastatina, Int J Cardiol 2001; 103: 1191-93).
Investigadores de la Universidad de Buffalo encontraron que pravastatina, una de las estatinas más antiguas, previene el desarrollo en enfermedad cardíaca regenerando el miocardio enfermo, mediante la movilización de células progenitoras medulares que infiltran este músculo y se desarrollan dentro del msmo, mejorando la función cardíaca. Pravastatina incrementa el número de células progenitoras en médula ósea en una proporción dosis-dependiente y ocurre tan pronto como a las 5 semanas post inicio de terapia (Circulation Research 2009; 104: 255-64).
La disfunción endotelial es el concepto clave en DM y estados de resistencia a insulina, caracterizado por acción efectiva reducida vascular del ON. Las estatinas mejoran la relajación vascular anormal y restauran parcialmente la producción de ON en aorta.
Los estados hiperglicémicos estimulan la actividad Rho, lo cual activa la Rho-kinasa aumentando el tono vascular. Ls estatinas suprimen la cascada Rho-kinasa, aumentando producción de ON; pero también sobre regula la forma inducible iONS en músculo liso vascular, la cual está expresada en lesión vascular, previniendo la re-estenosis. Asimismo, modulan la liberación y la acción de vasoconstrictores (endotelina, angiotensina II), como se ha analizado con cervistatina.
Poseen un efecto directo sobre la producción de endotelina 1, reduciendo su expresión en un modo dosis y tiempo dependientes, reducción que persiste inclusive ante la presencia de ox-LDL (JCEM 2002; 84: 1451-58).
Sobre las propiedades anti-inflamatorias, las estatinas afectan muchos de los eventos de la cascada inflamatoria mediante la inhibición de la activación receptor-dependiente de las señales de transducción.
Pravastatina se ha visto que reduce la expresión de MCP-1, la infiltración monocítica y la proliferación (Hypertens Res 2000; 23: 353-58); simvastatina reduce el enrollamiento de leucocitos, adherencia y transmigración ante la deficiencia de ON, atenuando a la vez la adhesión molecular endotelial (Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 2894-2900) y la expresión monocitica (J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1212-17), todo en ausencia de descenso en lipidograma.
Estatinas reducen niveles de la selectina-P soluble en portadores de SCA (Am J Cardiol 2001; 87: 446-48) y cerivastatina se ha visto que reduce niveles elevados de FNT e IL-1 mejorando rangos de sobrevivencia (J Pharmacol Ep Ther 2000; 294: 1043-46). También son mediadores en la supresión de citocinas y la expresión de moléculas de adhesión reduciendo la actividad de NF –alfa beta en células inflamatorias y vasculares.
Propiedades anti-oxidantes: inhiben la toma y generación del ox-LDL, atenúan la formación de aniones superóxidos vasculares y endoteliales mediante la inhibición de oxidasas NADH vía mecanismos dependientes de Rho, preservan los niveles relativos de las vitaminas E y C y de antioxidantes endógenos (ej. ubiquinona y glutatión en las partículas LDL). Por lo anterior, no sólo disminuyen los oxidantes sino que restauran los antioxidantes en el escenario vascular, coadyuvando a la reducción del estrés oxidativo.
Trombosis: alteran elementos claves en el proceso de trombosis. Diferentes estatinas poseen efectos diferentes en factores pro-trombóticos (ej. factor tisular, vía del inhibidor del factor tisular, agregación plaquetaria, viscosidad plasmática y sanguínea, fibrinógeno, inhibidor del activador del plasminógeno y la Lp(a). La expresión celular del factor tisular en macrófagos es suprimido por las estatinas lipofílicas.
Si incide lo anterior para prescribirlas?
El estudio EUROASPIRE III demostró que una enorme proporción de pacientes en riesgo de coronariopatía no alcanzaban las metas de estilos de vida, control de factores de riesgo y utilización de terapias cardioprotectoras en 8966 pacientes de 22 países europeos y que el 78% de ellos utilizaban estatinas (Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2009, marzo 12). No hubo datos sobre cambios en incidencia o prevalencia de DM.
Blumenthal (J Am Coll Cardiol. 2009; 53: 931-5) afirma que si extrapolamos los resultados de JUPITER a los registros del NHANES, un estimado de 6.5 millones adicionales de adultos podrían ser potenciales candidatos a estatinoterapia. Pero no necesariamente indica que disminuiría incidencia de DM.
La evidencia a la fecha basada en investigaciones placebo controladas, sugieren que pravastatina, simvastatina y atorvastatina, cuando se utilizan a dosis estándar, no muestran diferencias estadísticamente significativas en sus efectos para la prevención cardiovascular a largo plazo (Am Heart J. 2006;151:273-81).
El efecto de las estatinas en el metabolismo de la glucosa es poco claro aún. Algunos estudios han sugerido que estatinas pueden causar hiperglicemia mediante un aumento en la concentración de calcio en las células beta, conduciendo a una disminución en la liberación de insulina o disminuyendo la captación de glucosa periférica mediada por los GLUT-4. Lo anterior se analizó con una muestra de 345 417 pacientes de la base de datos del VISN Veteran Affairs, en donde se estudiaron los cambios en la glicemia en ayunas por 2 años. El 20% de la muestra eran usuarios de estatinas. Entre los no diabéticos, la glucosa en ayunas en los usuarios de estatinas aumentó de 98 a 105 mg/dl (p menor a 0.0001), no usuarios de estatinas de 97 a 101 mg/dl (igual p) y entre diabéticos, en usuarios de estatinas de 102 a 141 mg/dl y no usuarios de estatinas de 100 a 129 mg/dl (igual p). Luego de ajustar según edad, uso de AAS, bloqueadores beta e IECA, los cambios en glucosa en ayunas en no diabéticos usuarios de estatinas fue 7 mg/dl vrs 5 mg/dl de los no usuarios de estatinas y en diabéticos con estatinas 39 vrs 32 de no uso estatinas (igual p). (J Investig Med. 2009; 57:495-499).
Por todo lo anterior y para contestar la cuarta pregunta, es una lástima que a las estatinas en DM no se les pueda ver tajantemente como “endotelioprotectoras”, así como vemos a los IECA y ARA2 como nefroprotectores, independientemente de las alteraciones (o no) que el diabético posea en el perfil lipídico.
El problema es cuál estatina habría que dar, y si debemos generalizar que todas las estatinas poseen el mismo efecto en el metabolismo de la glucosa, para así elegir cuál estatina y a cuáles diabéticos y a qué dosis se podría prescribir. Además, no necesariamente se puede asegurar que una posee efecto antitrombótico, otra antioxidante y otra anti-inflamatorio de manera diferente.
Con respecto a las estatinas y la incidencia de diabetes, hay numerosos estudios que muestran beneficios, principalmente cardiovasculares, con el uso de estos medicamentos en pacientes portadores de diabetes mellitus. Esto se ve en LIPID, CARE, 4S, TNT, HPS Y WOSCOPS entre otros. Otros estudios no han encontrado tantos beneficios, y más bien han obtenido efectos adeversos. El estudio ASPEN no encontró beneficio alguno en el grupo que uso atorvastatina.
Se conocen los beneficios de las estatinas con respecto a reducción de factores de inflamación, disminución en factores protrombóticos, disminución en estress oxidativo, beneficio en función endotelial, etc.
Con respecto al riesgo de diabetes mellitus con el uso de estatinas, se mencionan estudios dando evidencia de aumento en la incidencia de esta patología, mientras hay otros estudios grandes, multicéntrico tal como el Euroaspire III, que no mostró aumento en la incidencia. El WOSCOPS, en análisis retrospectivo (post hoc), dió evidencia de disminución de DM2 en pacietes tratados con Pravastatina.
En el estudio JUPITER, de 17 802 pacientes randomizados a rosuvastatina vrs placebo, se vió la incidencia de DM en 270 ptes con estatina vrs 216 ptes placebo, para una P=0.01. Igualmente, en una publicación se compara el uso de atrovastatina, pravastatina y pitavastatina encontrando un aumento significativo en las glicemias y HbA1c solo en el grupo de atrovastatina, no con pitavastatina o con pravastatina (J Atheroscler thromb., 1008; 15:269-275).
Decir en este punto si con el uso de las estatinas sobre el desarrollo de diabetes previene o aumenta el riesgo, es totalmente controversial y dependiente de la estatina que se usa; no es tanto un efecto de clase como tal. Se ha reportado aumento de glicemia principalmente con pravastatina, simvastatina y atorvastatina.
El mecanismo por el cual la estatinas inducen o previenen DM no es del todo claro por el momento. La literatura describe que las estatinas bajan los niveles de metabolitos tales como isoprenoid, farnesilpirofosfato, geranilgeranilpirofosfato y ubiquion. El isoprenoid facilita el uso de la glucosa regulando el GLUT 4. Al haber disminución de este metabolito como con el atorvastatina, se dan las hiperglicemias. La simvastatina por otro lado, inhibe la secreción de insulina inducida por glucosa al bloquear los canales de calcio tipo-L en islotes de células beta.
Por lo pronto, considero que al prescribir estatinas, se deberían usar las estatinas de menor evidencia en aumento de diabetes mellitus, mientras se espera mayor evidencia y puntos finales duros acerca de este tema.
Hola a todos:
Estatinas y riesgo de DM:
El efecto de las estatinas sobre la glicemia no parece ser un efecto de clase, y podría más bien depender de características fisico-químicas de algunas estatinas (lipo- vs hidrofobicidad).
Algunas han demostrado prevención de NOD (new onset diabetes), por ejemplo, pravastatina en WOSCOPS; otras por el contrario, han demostrado mayor riesgo de disglicemia y NOD (por ejemplo atorvastatina en algunos estudios (véase más adelante) y rosuvastatina en JUPITER).
2. Este efecto es exclusivo de alguna eststina?
1. Estudio WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study): n=6595 hombres 45–64 años sin cardiopatía isquémica; LDL 155-232 mg/dl, aleatorizados a pravastatina 40 mg/d vs placebo; seguimiento de 4.9 años. Pravastatina redujo riesgo de NOD de forma significativa vs placebo.
2. Estudio Effect of pravastatin and atorvastatin on glucose metabolism in nondiabetic patients with hypercholesterolemia (Ishikawa M - Intern Med - 01-JAN-2006; 45(2): 51-5): pravastatina (estatina hidrofílica) vs atorvastatina (estatina lipofílica) demostró reducción significativa de glicemia en ayunas y HbA1c en 44 sujetos hipercolesterolémicos no diabéticos. La elevación de HDL fue mayor significativamente, con pravastatina; mientras que la reducción de LDL (como esperado) fue mayor con atorvastatina.
3. Algunos estudios intervencionales han sugerido prevención de NOD con estatinas. El estudio Effect of Atorvastatin (10 mg/day) on Glucose Metabolism in Patients With the Metabolic Syndrome (Am J Cardiol 2006;98:66–69) atorvastatina demostró reducción de curva de tolerancia a la glucosa (área bajo la curva 7%), índice HOMA (21%) y péptido C en ayunas (18%) en 10 sujetos con síndrome metabólico no diabéticos vs placebo; 6 semanas de tx activo, seguido de 6 semanas de “wash-out”. Conclusión: en sujetos no diabéticos insulinorresistentes 6 semanas de atorvastatina 10 mg/d mejoraron la sensibilidad a la insulina vs placebo.
4. Estudio Preferable effect of pravastatin compared to atorvastatin on beta cell function in Japanese early-state type 2 diabetes with hypercholesterolemia (Mita T - Endocr J - 01-JUN-2007; 54(3): 441-7): n=24 sujetos con reciente dx de DM2 e hipercolesterolemia, aleatorizados a pravastatina 10 mg/d vs atorvastatina 10 mg/d. Pravastatina demostró reducción significativa de glicemia 2 h post-OGTT y HbA1c vs atorvastatina. Se cree que pravastatina posee efecto favorable sobre función de células beta que mejora control glicémico.
5. Estudio Effects of atorvastatin and pravastatin on glucose tolerance, adipokine levels and inflammatory markers in hypercholesterolaemic patients (Ando H - Clin Exp Pharmacol Physiol - 01-SEP-2008; 35(9): 1012-7): n=36 sujetos hipercolesterolémicos sin enfermedad coronaria, aleatorizados a pravastatina vs atorvastatina (ambas 10 mg/d) durante 4 meses. Atorvastatina demostró reducción significativa de lípidos (colesterol total, LDL y Tg) y marcadores inflamatorios (proteína C reactiva altamente sensible y TNF-α) e incremento en nivel de adiponectina vs pravastatina. A pesar de efectos beneficiosos, atorvastatina no mejoró sensibilidad a la insulina. Por el contrario, sujetos obesos recibiendo atorvastatina tuvieron elevación de HbA1c vs pravastatina.
6. Estudio JUPITER: mayor incidencia de diabetes en grupo recibiendo rosuvastatina no se sabe si fue debido al azar o si verdaderamente existe predisposición.
Lo anterior sugiere que la pravastatina es -de las estatinas estudiadas al respecto- una de las de mejor efecto beneficioso sobre control glicémico, mejoría de sensibilidad a la insulina y prevención de NOD y superior a atorvastatina en este contexto.
3. Mecanismos de acción propuestos de disglicemia por estatinas.
1. Efecto directo sobre células beta pancreáticas: pravastatina ha demostrado favorecer secreción insulínica.
2. Efecto sobre tejidos periféricos:
Atorvastatina ha demostrado:
a)reducir captación de glucosa por tejidos periféricos a través de inhibición de translocación de GlUT4 a membrana celular.
b)Inhibir fosoforilación de reisduos de tirosina del IRS-1 (sustrato del receptor insulínico) y sobre residuos de serina/treonina de Akt (segundo mensajero intracelular de transducción de señal de receptor insulínico).
Pravastatina por el contrario no inhibe fosoforilación de estos residuos (Effects of atorvastatin and pravastatin on signal transduction related to glucose uptake in 3T3L1 adipocytes. Takaguri A - J Pharmacol Sci - 01-MAY-2008; 107(1): 80-9).
4. Efecto sobre prescripción general de estatinas
Estoy de acuerdo con Esteban, en que valorando el riesgo-beneficio, en los casos en que la utilización de estatinas está indicada, los beneficios en cuanto a reducción de morbilidad y mortalidad cardiovascular superan los riesgos y potenciales efectos adversos obtenidos de este grupo farmacológico.
Al igual que Manuel, considero que debe individualizarse la prescripción de una estatina a cada caso particular, debido a que no todas han demostrado el mismo efecto sobre el control glicémico (por ejemplo pravastatina vs atorvastatina y rosuvastatina). Sin embargo, más importante aún, la elección de la estatina debería estar orientada a la mayor reducción de complicaciones cardiovasculares en contextos clínicos específicos. Por ejemplo, como ya analizado en otros blogs, existe evidencia de reducción significativa de complicaciones cardiovasculares en DM tipo 2 con atorvastatina 10 mg/d (CARDS; prevención primaria) y en DM tipos 1 y 2 con simvastatina 40 mg/d (HPS).
Saludos.
Determinar el papel de las estatinas en la incidencia de DM2 me parece en este momento dificil de establecer ya que existe evidencia confrontada al respecto: Por ejemplo en el conocido estudio WOSCOPS se determinó que el empleo de pravastatina por 5 años prevenía el riesgo de NOD en un 30%(HR 0,70); dentro de las hipotesis propuestas se encuentran la reducción de los trigliceridos (asociados con mayor riesgo de diabetes), las propiedades antiinflamatorias (disminución de citoquinas relacionadas con la resistencia insulinínica) y la mejoría de la disfunción endotelial (favoreciendo perfusion y transporte de insulina y glucosa). Con respecto a esta aseveración, el hallazgo del WOSCOPS fue determinado en un análisis post-hoc y durante esos 5 años lo que se previnieron fueron 25 casos nuevos de DM2 por lo que sus conclusiones me parecen tener un nivel de evidencia bajo. Posteriormente se han comentado estudios en pacientes transplantados donde el uso de estatinas tambien redujo el riesgo de DM asociado al transplante de órganos sólidos (la incidencia acumulada de NOD en posttransplantados segun medicare es de 9.1, 16 y 24% a los 3, 6 y 36 meses).En un estudio del Am J Transplant 2004, 4:1897-1903 se analizó una población de 314 transplantados renales de los cuales 129 habían recibido estatinas(85% atorva, 7% pravasta); el punto primario fue incidencia de NOD. Al analizar los datos se demostró una incidencia del 7% de NOD entre los tratados con estatinas y 22% entre los no tratados. De Nuevo este es un estudio RETROSPECTIVO, los grupos no eran homogéneos y se emplearon diferentes estatinas con diferentes dosis por lo que es dificil obtener una conclusion válida. Por otro lado entra el estudio Jupiter que reportó dentro de sus eventos adversos 270 casos nuevos de DM2 en el brazo de rosuvastatina vs 216 casos en el brazo placebo con diferencias significativas tambien en el nivel de Hb1ac (5.9 vs 5.8); los autores de dicho estudio trataron de desestimar dicho hallazgo alegando que podría corresponder al azar y que no estaba validado por el comite, si no que eran reportes de los médicos participantes. Posteriormente el estudio AURORA no reportó una incidencia aumentada de NOD en el grupo de pacientes en hemodialisis por lo que la controversia continua. Si cabe mencionar que el año pasado se publicó un metaanalisis que compliló la información de RCT hasta noviembre de 2007(Jupiter por tanto excluido) donde 5 RCT con 39791 pacientes documentaron que no había una elevación significativa del riesgo de NOD entre los pacientes en estatinas(riesgo relativo 1,03); si determinó cierta heterogenicidad entre las estatinas favoreciendo a pravastatina sobre las otras. Esta tendencia se ha visto en modelos animales; por ejemplo en un estudio para determinar el efecto de las estatinas en la Resistencia insulínica se comparó atorvastatina vs pravastatina en ratas obesas por 18 semanas. Se demostro que pravastatina retrasaba el desarrollo de diabetes, mejoró parametros inflamatorios y mejoró la disfunción diastólica a pesar de que atorvastatina disminuyó en mayor proporción el LDL. Tambien pequeños estudios en Japón han demostrado esta tendencia; Un estudio publicado en Endocr J 2007 Jun;54(3):441-7 investigó si pravastatina tenía un efecto beneficioso al comparar con atorvastatina sobre la glicemia. 12 ptes DM2 recientes con hipercolesteronemia se les dio pravastatina y a otros doce se le dio atorvastatina por 12 semanas; se hizo un lavado de 4 semanas y se hizo un switch de tratamiento por 12 semanas más; OGTT y otros parámetros se midieron demostrandose al final que los niveles de Hb1ac y glicemias eran significativamente menores con pravastatina por lo que sugiere tener un efecto favorable sobre la función de la cell B al comparar con atorvastatina. Otro estudio japones publicado en J Atheroscer Thromb. 2008 Oct; 15(5):269-75 demostró que pravastatina (y pivastatina) no tienen influencia adversa sobre el control glicémico en DM2, si documentandose al comparar con atorvastatina. A pesar de que falta evidencia si parece existir una tendencia en favor de Pravastatina sobre las otras estatinas en el riesgo de DM2. Influenciarán estos hallazgos la prescripción de estatinas cuando están indicadas? Muy probablemente NO! ya que para emplear una terapia alternativa a las estatinas se tendría que demostrar que dicha terapía es superior o al menos no inferior en cuanto a puntos clínicos duros ya establecidos por las estatinas y demostrar que no poseen efectos adversos más importantes que los asociados a las estatinas, lo cual parece muy improbable con las terapias conocidas hasta hoy por lo cual, personalmente, considero que debemos asumir dicho riesgo en pro del claro beneficio ya ampliamente demostrado de las estatinas en eventos clínicos mayores.
Espero que se encuentren bien
1. ¿Cuál es el efecto final de las estatinas sobre desarrollo de DM? Previene o aumenta el riesgo?
En el abstract del metaanalisis titulado “The effect of statins on the development of new-onset type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials” ya mencionado anteriormente, no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en relación a la incidencia de NOF en pacientes tratados con estatinas vrs placebo, aunque se hace la mención de que de los estudios seleccionados, la pravastatina fue la que más bien demostró una tendencia a disminuir NOF.
Si se hace el análisis por estatina
a. En el “Pravastatin and the Development of Diabetes Mellitus Evidence for a Protective Treatment Effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study” se estudiaron prospectivamente los efectos de la terapia con pravastatina en el riesgo de desarrollo de diabetes en un subgrupo de la población seleccionada para WOSCOPS. Se encontró una disminución en el riesgo de desarrollo de DM que fue estadísticamente significativo
Los mecanismos postulados para esta disminución fueron: disminución de triglicéridos, efecto antiinflamatorio, mejoría en función endotelial.
b. “MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo controlled trial” En este estudio se definió como uno de los puntos el inicio de ADO o insulina o un reporte de NOD en los pacientes no diabéticos. Dentro de los 14 573 individuos (no diabéticos inicialmente ) no hubo diferencia estadísticamente significativa en el número de pacientes que desarrollaron diabetes.
c. “Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial” no demostró que hubiese una diferencia estadísticamente significativa de DM en la incidencia de diabetes entre el grupo tratado con atorvastatina y el tratado con placebo
d. “High dose atorvastatin associated with worse glycemic control: a PROVE-IT TIMI 22 Substudy” mostró que la atorvastatina a dosis de 80 mg al día vrs pravastatina a dosis de 40 mg al día tuvo un mayor riesgo de desarrollo de HbA1c mayor a 6%.
e. CARDS también con atorvastatina, realizado en pacientes diabéticos, no demostró empeoramiento de la hemoglobina glicosilada con el uso de atorvastatina a una dosis de 10 mg al día
f. “Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Womenwith Elevated C-Reactive Protein” El uso de rosuvastatina a dosis de 20 mg al día (dosis máxima aprobada 40 mg) produjo un aumento en NOD. A pesar de esto, y creo que es la observación más importante redujo eventos cardiovasculares
EN RESUMEN, EL EFECTO FINAL INDICA QUE NO PARECE HABER DIFERENCIA EXCEPTO POR PRAVASTATINA QUE DISMINUYE RIESGO. ATORVASTATINA A DOSIS ALTAS PARECE AUMENTAR LA HEMOGLOBINA GLICOSILADA Y ROSUVASTATINA PARECE AUMENTAR LA INCIDENCIA DE DIABETES
2. Este efecto es exclusivo de alguna estatina?
Ver respuesta anterior
3. Cuál(es) es el mecanismo por el cual las estatinas pueden inducir o prevenir DM?
El mecanismo aún no está del todo claro. Lo que sí está claro es que las estatinas tienen efectos antiinflamatorios que pueden disminuir resistencia a la insulina. La simvastatina una estatina liposoluble al igual que la atorvastatina demostró en células beta de ratas unas disminución del aumento de calcio inducido por glucosa lo que finalmente disminuyó la secreción de insulina. La pravastatina no tuvo este efecto.
Células de tejido adiposo tratadas con lovastatina disminuyeron GLUT4
4. Incide esto en la prescripción de las estatinas para cuando está indicado?
Como ya hemos discutido en múltiples ocasiones, en la práctica clínica diaria basamos nuestras decisiones cuando es posible en puntos duros como mortalidad y prevención de eventos mayores. Sólo cuando esta información no está disponible utilizamos marcadores intermedios. En el caso de las estatinas existe evidencia de múltiples estudios y metaanalisis que demuestra su eficacia en la reducción de morbimortalidad. De manera que para mi, lo discutido anteriormente no tiene una mayor relevancia a la hora de prescribir estatinas.
Buenas noches compañeros
En el estudio JUPITER se asignó al azar a 17802 hombres y mujeres aparentemente sanos con LDL menor de 130 mg/d y proteína C reactiva superior a 2 mg/L a terapia con rosuvastatina (20mg/día) o con placebo. Se encontró un pequeño aumento, pero significativo, en el diagnostico de diabetes e incremento de HbA1C en el grupo activo, esto contrario a lo que se esperaba, según resultados anteriores obtenidos en WOSCOPS con pravastatina.
Como ha sido mencionado anteriormente, el año pasado se publicó The effect of statins on the development of new-onset type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials, en el cual se concluyó que las estatinas, como clase, no han demostrado impacto positive ni negativo en el riesgo de desarrollo de DM2.
Sobre los mecanismos con los cuales puede producir las estatinas empeoramiento de las glicemias no están claros aún, y ya se han discutido anteriormente las posibles vías por las cuales puede producirse este efecto.
El punto más importante acá es sobre la incidencia que tenga estos estudios sobre la prescripción del medicamento.
Las estatinas tienen gran evidencia acerca de sus beneficios sobre puntos finales de mortalidad y eventos mayores cardiovasculares, por lo tanto, creo que no debemos dejar de usarlas, ya que los beneficios superan los riesgos.
Tal vez, la enseñanza que nos debe dejar esta situación es que la estatinas no son la panacea, ni la pomada canaria, y que como medicamento, tiene efectos no deseados, y debemos de utilizarlas en las situaciones clínicas indicadas, y no de manera generalizada como en algunas ocasiones se ha insinuado que deberían ser utilizadas.
Hola todos: estoy de acuerdo en general con excepción de algunos puntos:
1. a pesar de que el único estudio positivo para prevención de diabetes con estatinas fue pravastatina en WOSCOPS en un estudio post hoc, otros estudios con pravastatina no han podido demostrar este efecto. De hecho, PROSPER mostró 34% más de riesgo con pravastatina comparado con placebo.
2. Otras estatinas en general han mostrado ser neutros o más bien con tendencia a aumento. Por ejemplo, HPS mostró 20% mayor riesgo (no significativo pero tendencia fue mayor), así como atorvastatina en ASCOT y rosuvastatina en JUPITER. Por lo tanto, al parecer no hay un efecto preventivo en diabetes sino más bien es un efecto neutro o leve tendencia al aumento.
3. Parece no haber diferencias entre diferentes estatinas sobre este riesgo. Clínicamente no ha habido evidencia dura sobre diferencias. Los estudios mencionados son pequeños en comparación con los mega ensayos donde se muestra que no hay diferencia.
4. Totalmente de acuerdo en la conclusión final. La indicación de la estatina es para prevención cardiovascular y se debería utilizar si está indicada. No estoy 100% de acuerdo con Paula donde se indica que usaría una estatina que induzca menos diabetes, sino que la selección debe ir más orientado a medicina basado en la evidencia en el contexto donde fue estudiado cada estatina pero esto es tema aparte.
Saludos
Chen
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