lunes, 8 de junio de 2009

Rangos normales de TSH

Es evidente que el TSH es la prueba fundamental de tamizaje y seguimiento en las pruebas de función tiroidea. La mayoría de expertos consideran que el rango normal es de 0.4-4.0 uUI/ml. Sin embargo, ante esto hay que plantearse:
1. cuál es la metodología para definir un "rango de normalidad"? Es decir, cómo se diseña el estudio, qué tipo de pacientes debe incluir (etnia, sexo, edad, etc)?
2. cuál sería entonces el rango de "normalidad" para la población adulta?
3. Hay algún estudio diseñado exclusivamente para población hispana?
Respuestas para el próximo domingo. 
Saludos
Chen

13 comentarios:

Abner dijo...

Hola a todos:

Existe controversia sobre el rango de "normalidad" para TSH. Los laboratorios establecen el rango basados en los valores observados en el 95% de la población sana, cuyo límite inferior oscila entre 0.4 y 0.5 y límite superior entre 4.5 y 5.5 mU/L. Algunas limitaciones:
Se ha demostrado que el riesgo de hipotiroidismo se eleva a partir de valores de TSH mayor a 2.0 mU/L. Valores encima de este nivel y aún dentro del rango de "normalidad" se encuentran típicamente en personas con factores de riesgo para tiroidopatías (herencia familiar, presencia de anticuerpos antitiroideos,embarazo,uso de drogas que modifican función tiroidea (amiodarona). Algunos autores han sugerido un valor superior normal para TSH de 2.5 mU/L. Sin embargo, no todos los sujetos con valores mayores a 2.5 o incluso mayores desarrollarán hipotiroidismo abierto (según estudios epidemiológicos). Una limitante en cuanto a establecimiento de un rango de normalidad para TSH es la falta de concordancia en el valor obtenido para TSH con las diferentes pruebas de laboratorio. Por ejemplo, en un estudio (n=2580 eutiroideos)el valor promedio para TSH utilizando diferentes métodos osciló entre 1.24 y 1.74 mU/L. La variabilidad en los valores obtenidos depende de: diferencias en epítopes hacia los que se dirigen los anticuerpos de las pruebas y diferencias en los tipos de TSH presentes en circulación.

Una serie de factores afectan el nivel de TSH o su medición. Por ejemplo en sujetos con síndrome del eutiroideo enfermo, el 95% de los pacientes presentan valores de TSH entre 0.1 y 20 mU/L. De los pacientes con TSH mayor a 20 mU/L, el 50% presentan enfermedad tiroidea, en este contexto. Una revisión demostró que en sujetos con síndrome del eutiroideo enfermo, los valores de TSH fueron predicitivos de enfermedad tiroidea para valores de TSH fuera del rango de 0.1-20 mU/L.

En hipotiroidismo central predominan formas anormales de TSH:
menos activas y de mayor vida media.

La presencia de anticuerpos heterófilos o factor reumatoide pueden sobreestimar valor de TSH.

El embarazo es otra situación en la que el valor de TSH se modifica (durante el primer trimestre por efecto de hCG derivada del cuerpo lúteo, se estimula la tiroides y se suprime TSH a menos de 0.4 mU/L).

En general el valor normal de TSH debería individualizarse a cada caso en particular: recién nacidos, niños, población en edad reproductiva, adultos mayores, embarazo y síndrome del eutiroideo enfermo. Además, deben considerarse las interferencias en la determinación del valor real de TSH.

Por otro lado, el rango aceptado como normal para valores de TSH se definió según la distribución normal, mediante la campana de Gauss (95% de población "sana").

Si se redujera el límite superior de TSH a 2.5 mU/L, aumentaría de forma considerable la proporción de personas con diagnóstico de hipotiroidismo subclínico. Habría que definir, en ese contexto, si existe algún beneficio derivado del tratamiento sustitutivo con levotiroxina (obviamente estratificando a los pacientes según factores de riesgo para desarrollo de hipotiroidismo abierto, e.g. anticuerpos antitiroideos, cx tiroidea previa, tx con radioyodo, embarazo, tendencia al incremento de TSH con el tiempo, etc.).

En realidad desconozco si existe un estudio para TSH normal en hispanos (probablemente sí, sin embargo, no lo he encontrado).

El tema es sumamente relevante, y -a parte de lo ya mencionado- deben tomarse en cuenta las grandes variaciones en los valores obtenidos para TSH según el método de laboratorio empleado y otras condiciones clínicas asociadas.

Saludos, Abner.

Paula Wang Z. dijo...

Con respecto al rango de normalidad de TSH, se menciona en la literatura el uso de generaciones de ensayos basados en la sensibilidad funcional del ensayo, o sea, el nivel al cual la reproducibilidad de la medición es cercana al 20%. Se recomienda la utilización de ensayos con sensibilidad funcional de tercera generación (0.02mU/L) o mayor (ultrasensibles).
Como limite superior de normalidad en población adulta, se acostumbra establecer límites de referencia basados en los valores del 95% de la población sana, siendo para TSH, el limite inferior entre 0.4 y 0.5 mU/L y el límite superior entre 4.5 y 5.5 mU/L.

Hay varias controversias con el establecimiento de estos niveles puesto que se ha visto que el riesgo de hipotiroidismo aumenta con niveles de TSH mayores de 2.0 mU/L. Niveles altos de TSH se han correlacionado con enfermedad tiroidea a futuro, presencia de anticuerpos tiroideos, embarazo e incluso uso de drogas modificadoras de la función tiroidea tal como lo es la amiodarona. No todos los pacientes con TSH sobre 2.5 mU/L van a desarrollar hipotiroidismo, por lo cual se sugiere en la literatura, tratar el hipotiroidismo subclínico hasta que el TSH exceda los 10 mU/L.

Hay que tomar en cuenta que en pacientes agudamente enfermos los niveles de TSH van a variar. Otros factores tales como el cortisol, el uso de dopamina y las citokinas afectan la producciónb de TSH. Por ello se recomienda la interpretación cautelosa de TSH en pacientes hospitalizados, a menos que su TSH esté menor a 0.1 o mayor a 20 mU/L.

Se habla de la decisión tomada por la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (AACE) y la Asociación Americana de Bioquímica Clínica, en donde en el 2002 y 2003 se modificaron las guías de práctica clínica para la evaluación y tratamiento de hipotirpoidismo e hipertiroidismo y se modificaron los "rangos de normalidad" para TSH, llevandolos a rangos de 0.3 a 3.0 mU/L. Con ello se proponía mejorar la exactitud del diagnóstico de los pacientes con enfermedades tiroideas que no habían sido aún tratados. También se sugirió en estas guías que en pacientes con remplazo de hormona tiroidea, se debía mantener el rango de TSH dentro de estos niveles. No todos los pacientes que se salgan del nuevo rango debían ser tratados, pero si seguidos de cerca. Esta disposición fue apoyada por The Endocrine Society y la American Thyroid Association.

No encuentro ningún estudio realizado para llegar a un rango de normalidad en la población hispana.
Pero tal como lo mencionó Abner, hay que tener mucha cautela al valorar un TSH y hacerlo de forma individualizada, tomando en cuenta el tipo de paciente y los factores que pueden afectar los niveles hormonales.

Saludos!!!

Karen Gómez dijo...

Una distribución se refiere a las frecuencias absolutas o relativas de todos los posibles valores de una característica. La distribución gausiana o normal se representa en una curva simétrica, continua y acampanada en el cual la media corresponde al punto más alto es igual a la mediana y a la moda. Las variables biológicas tienen generalmente este comportamiento y a partir de estudios poblacionales se puede determinar este tipo de distribución y decidir qué es un valor normal de una x variable en una población x (±2 SD de la media incluye al 95,4% de la población).
Como ya se discutió desde el punto de vista estadístico un valor normal tiene una definición clara, sin embargo, al hablar de normalidad desde el punto de vista clínico, esta definición no es siempre conveniente. Por ejemplo, los valores de glicemia que ahora se utilizan como definitorios de “normalidad”, IFG, IGT y diabetes han sido más bien elegidos basados en la probabilidad de riesgo que estas glicemias tienen para el desarrollo de complicaciones sobre todo microvasculares (retinopatía) y son guía para tomar decisiones intervencionistas. En el caso de la TSH, el hecho de cambiar los límites de la normalidad y querer bajar este límite a menos de 2.5 tendría consecuencias económicas importantes además de efectos en la salud que no sabemos. No hay datos que afirmen que tratar a pacientes con TSH entre 2.5 y 4.5 tenga beneficios en la población general (población embarazada es otro contexto).
A partir del estudio NHANES III, una de las determinaciones de rango de normalidad de TSH se hizo en aquellos individuos que no tenían historia de enfermedad tiroidea, bocio o historia de tomar tratamientos para enf. tiroidea. Esta población se clasificó como “libre de enfermedad”. También se hizo esta misma determinación en individuos que además de lo anterior, no tenían anticuerpos antitiroideos, no estaban embarazadas ni tomaban estrógenos, andrógenos o litio y a esta población se tomó como la “población de referencia”. Se hizo también análisis de aquellos individuos libres de enfermedad que además no tenían factores de riesgo: no historia de cambios bioquímicos de hiper ni hipotiroidismo, no anticuerpos antitiroideos ni uso de litio. En la población de referencia un 85% de los individuos tenían un TSH menor de 2.5. Para la población libre de enfermedad sin factores de riesgo el rango de referencia del 95% fue de 0.45 a 4.17. En el caso de la población libre de enfermedad este rango fue de 0.5 a 5.52 (probablemente debido a la inclusión de algunos individuos con anticuerpos antitiroideos).
Dentro de los factores que se deben de tomar en cuenta y para excluir la repetición de los comentarios ya hechos, el hecho de tomar la hora de la muestra de TSH en diferentes momentos hace una diferencia. Como mencioné en la respuesta de la pregunta pasada, la TSH tiene ritmo circadiano. Si a un mismo individuo se le toma la muestra entre 7:30 am y 9 am en ayunas vrs 10:30 am y 12md postprandial, hay una disminución en los valores de más o menos un 26%. También es cierto que para aquellos individuos que trabajan de noche, la toma de muestras en la mañana muestra valores de TSH mayores que los controles.
Otra de las conclusiones importantes de NHANES es que el valor predictivo de para enfermedad tiroidea autoinmune de una TSH entre 3 y 4.5 sería menos que 0.5 aún si se duplicara el número de individuos con acs positivos en este rango hipotéticamente.

Karen Gómez dijo...

En relación al documento comentado por Paula publicado en Thyroid, no me convence mucho. Sobre todo porque para mí, lo importante es saber que los individuos con TSH mayor de 2.5 tienen mayor riesgo de hipotiroidismo a largo plazo al igual que mayor riesgo de enfermedad autoinmune PERO, y esto es lo relevante, no hay evidencia que tratarlos tenga beneficios. De manera que correr el rango podría llevar a individuos que no están enterados de la fundamentación para esta decisión tomen decisiones terapéuticas inadecuadas.

EMBARAZO es un capítulo diferente que se discutirá más adelante y para el cual el rango de normalidad es distinto. También desde el punto de vista clínico los adultos mayores posiblemente representen también una población especial en la cual una meta de TSH menor más bien podría traducirse en efectos adversos.


QUE ESTÉN BIEN.

Karen Gómez dijo...

olvidé mencionar que si uno revisa pubmed no hay publicaciones específicas de THS en hispanos. NHANES III (en thyroid 2007), hace referencia a mexicanos americanos.

Laura dijo...

Las enfermedades tiroideas tienen una alta prevalencia en la población y entre ellas el hipotiroidismo es de las más frecuentes (por no decir la más). Para el diagnóstico de este tipo de patología se realizan determinaciones de TSH y hormonas tiroideas libres. La controversia se establece al considerar cuales son los niveles de normalidad de TSH (específicamente límite superior) hasta el momento de 0.4- 4.5 mUI/L, esto basados en el 95% de la población sana. En el año 2003 la Asociación Americana de Endocrinología propone la consideración de tratar a individuos con niveles por fuera de 0.3-3.0mUI/L (incluso >2.5mUI/L).
1.TSH normal (rangos) debería permitir la clasificación de los pacientes en normales y “anormales”(monitoreo vrs tratamiento), sin embargo, en este caso específico no ocurre de ese modo y entonces cabe preguntarse: si la distribución en la población es la misma, la historia del paciente con ligeras “alteraciones”, la sensibilidad/reproducibilidad y especificidad de las pruebas y si existe beneficio para el paciente al tratar dicha alteración.
2. La TSH se ve afectada por una serie de factores ajenos a la misma prueba como lo son estados fisiológicos (eutiroideo enfermo, embarazo), presencia o no de anticuerpos o factores autoinmunes (factor reumatoide), el uso de fármacos no relacionados con tiroides directamente (estrógenos-litio) y como vimos anteriormenta la edad de cada individuo.
3. Como menciono Karen, vale la pena considerar el hecho de la variación de los niveles en el transcurso del día para realizar una adecuada interpretación de los datos.
No obstante lo anterio, no es recomendable realizar modificaciones en los rangos de “normalidad” hasta no contar con mayor evidencia clínica, dadas sus implicaciones socioeconómicas. La interpretación de las PFT deben realizarse bajo el contexto único de cada paciente.

Francis Ruiz Salazar dijo...

Actualmente se ha establecido una amplia discusión sobre cuales deben de ser los niveles de corte de la TSH, ello basado en evidencia de registros del NHANES III donde niveles de TSH ajustados a población sin factores de riesgo ni enfermedad tiroidea ubican el percentil 95 entre 0,3 y 2,5mUI/L; siendo el actual entre 0,3 y 5 según laboratorios.
Las determinaciones de TSH han pasado por varias generaciones y con las mismas han mejorado su capacidad de resolución. Por ejemplo los radioinmunoensayos de primera generación tenían un limite de detección de 1mUI/L lo cual dificultaba el dx de hipertiroidismo. Los ensayos de segunda generación aumentaron el límite de detección a 0,1mUI/L con lo cual podían identificar pacientes con hipertiroidismo pero hacían difícil diferenciar el grado del mismo; los ensayos actuales de tercera generación permiten identificar niveles de TSH tan bajos como 0,01mUI/L con lo cual se detectan casos de hipertiroidismo leve.
A la hora de determinar si los niveles de referencia de TSH deben de modificarse se deben de tomar diversas variables como las siguientes: los niveles actuales están definidos por el valor medio de una población no ajustada(1,5mUI/L) mas/menos 2DS , con un intervalo de confianza del 95%; como mencionado previamente, estos rangos fueron tomados de cohortes de pacientes que incluían sujetos con enfermedad tiroidea no reconocida y adultos mayores que como se comentó en el blog anterior manejan cortes más altos. Los defensores del cambio afirman que si se toman los registros del NHANES III y se ajustan excluyendo a los sujetos con anticuerpos microsomales positivos, enfermedad tiroidea, embarazadas, con historia familiar de tiroideopatías, bocio y medicamentos como andrógenos y estrógenos (población sin enfermedad ni factores de riesgo) el corte superior caería a 2,5mUI/L. Dicho grupo además afirma que hay evidencia(limitada) de que tratar estos pacientes (TSH>2,5) con LT4 a niveles menores de 2,5mUI/L traduce mejoría en los niveles de LDL y que ello traduce menos mortalidad cardiovascular(9-30%)(me parece no válido ya que la reducción de la mortalidad la basan en lo esperado de reducir el LDL pero no es un valor obtenido directamente de reducir LDL con LT4). Llama la atención que el intentar reducir los cortes no es un proyecto de un grupo específico ya que la AACE de hecho propone que los niveles de TSH deben disminuir a rangos de 0,3 a 3mUI/L y la NACB lo disminuyó a 4,1mUI/L con la aclaratoria que probablemente continuará disminuyendo. FALTA SEGUNDA PARTE...

Francis Ruiz Salazar dijo...

HOLA COMPAÑEROS!!
DISCULPEN LA SEGMENTACION DEL COMENTARIO! PROBLEMAS DE CONECTIVIDAD!!
En el NHANES III de los 17353 sujetos con TSH se excluyeron los que tenían bocio, enfermedad tiroidea, o tomaban LT4 siendo estos el grupo libre de enfermedad(DF), se hizo ademas un tercer grupo en los cuales además se excluyó a las embarazadas, los pacientes con Ac tiroideos, los que tomaron andrógenos, estrógenos y litio siendo este el grupo libre de enfermedad y libre de riesgo(DFRF). El valor medio en el grupo DF fue de 1,49 con rangos(2,5percentilo a 97,5 percentilo) de 0,5 a 5,52mientras que para el DFRF fue 1,40 con rangos de 0,45 a 4,17. Si se tomaran TSH de 0,3 a 2,5-3,0 como los nuevos valores se generaría un aumento de 4 veces en el numero de pacientes diagnosticados como hipotiroideos, lo cual conlleva implicaciones socioeconómicas de mucho peso. Es necesario tambien determinar que especificidad aportará disminuir dichos valores; por ejemplo en el NHANES solo el 22% de los pacientes con TSH entre 3 y 4,5 en el grupo DF tenían Ac+, lo cual implica que el 78% de los pacientes van a ser clasificados erróneamente como hipotiroideos lo que traduce que este rango posee un valor predictivo positivo muy pobre; por otro lado siguiendo la historia natural de la enfermedad niveles de TSH entre 5 y 10 tienen riesgo aumentado de hipotiroidismo abierto mas si asocian Ac+ (2,6%/año y 4,3%/año con AC- y Ac+), datos que se desconocen en rangos menores; no todos los hipotiroidismos subclínicos progresan a abiertos, más si no tienen Ac; en un estudio de 32meses TSH normalizó en 37% de los casos(61% tenían Ac-). Si analizamos la evidencia actual hay carencia de estudios que asocien en forma inequívoca que niveles de TSH entre 5 y 10 traduzcan situaciones en salud que aumenten la morbimortalidad en estos pacientes y que tratar estos niveles genere un beneficio en los outcomes. Al menos en las 5 cohortes prospectivas más relevantes que valoraron el riesgo en estos rangos de TSH solo uno que siguió pacientes por 10 años reportó riesgo aumentado entre los años 4 y 6 y solo en hombres; otros 3 de 4,6-10 y 20 años no pudieron asociar outcomes cardiovasculares a TSH entre 5 y 10mUI/L. Más bien una cohorte en octogenarios documentó mejoría en la sobrevida de pacientes con hipo subclínico que no fue tratado. Entonces si en estos rangos claramente superiores a los planteados no hay evidencia clara de efectos adversos sobre la salud y sin evidencia que tratar dichos niveles traduzca beneficios bajar el corte de TSH en estos momentos parece no estar sustentado en un beneficio clínico y por el contrario implica un disparo exponencial en los gastos en salud al aumentar las intervenciones en un grupo nuevo de hipotiroideos sobre el cual se desconocen las implicaciones de intervenir. Como conclusión opino que a pesar de que el proyecto de disminuir los rangos de TSH se basa en un análisis poblacional que excluye la mayoría de los confusores para obtener valores de referencia más limpios que los previamente establecidos, carece en estos momentos de evidencia clínica que soporte toda la logística de investigación, tratamiento y seguimiento que implicaría, además que no justifica el costo que conllevaría manejar a esta nueva población de “nuevos hipotiroideos”.

Chen dijo...

Hola todos. Esta es la respuesta de Manuel de esta seman:
1. ¿Cuál es la metodología para definir un "rango de normalidad"? ¿Cómo se diseña el estudio, qué tipo de pacientes debe incluir (etnia, sexo, edad, etc)?
El significado de los exámenes depende del contexto. Los rangos de referencia se establecen examinando números grandes de personas saludables y observando qué es “normal” en ellos. El primer paso es definir la población a la que el rango de referencia se aplicará, según sexo y edad, por ejemplo. Los resultados se promediarán y un rango (con 2 desviaciones estándar a más o a menos del promedio) se establecerá. El término “rango de referencia” se prefiere al de “rango normal”, ya que la población de referencia puede definirse claramente. Al examinar exámenes en diferentes poblaciones, se descubrirá que lo que es normal para una población no lo es necesariamente para otra (por ejemplo en embarazadas).
El sexo del paciente es importante para muchos exámenes (por ejemplo rangos de referencia de creatinina son mayores en varones por mayor masa muscular, así como CK-MB. En ancianas los eventos cardíacos pueden pasar desapercibidos por lo anterior. La pérdida sanguínea durante menstruación baja niveles de Hb y Hto en premenopáusicas). Muchos otros factores pueden afectar los reportes de laboratorio: ingesta de cafeína, tabaco, alcohol, vitamina C, dieta (vegetariana vrs carnívora), distrés, embarazo, la postura al momento del examen (albúmina y calcio aumentan al pasar de posición acostada a de pie), ocupación, altitud, distancia del océano, ejercicio regular (eleva CK, AST y DHL), ejercicio extenuante por varios meses y años (eleva testosterona, LH y plaquetas).
En otros exámenes el “rango normal” es irrelevante: niveles de drogas en sangre en persona inconsciente.
Definir “rango normal” significa que no hay normales fuera de ciertos rangos y habría que considerar cuál es la distribución de las medidas de TSH en la población, la confiabilidad y reproducibilidad de medida TSH en y entre ensayos, así como la estabilidad de la medida si varía durante el día.
El resultado del examen se encuentra fuera del rango de referencia: puede ser por la variabilidad estadística (de acuerdo a las leyes de probabilidad, hasta el 5% caerá fuera inclusive al realizar el mismo examen en la misma muestra varias veces), variabilidad biológica (en una misma persona habrá posibilidad de que caiga el examen medido fuera del rango de referencia; por razones biológicas pueden variar de un día a otro), hay individuos saludables cuyos reportes de exámenes, normales para ellos, no se encuentran en rangos esperados de la población en general.
2. ¿Cuál sería entonces el rango de "normalidad" para la población adulta?

Surks et al (JCEM, 2005) están recomendando reducir límite superior normal de 4 a 2.5 mUI/L, en base a la alta proporción de personas normales que poseen 2.5 como rango normal alto.

Andersen et al (Thyroid 2003) midieron en 13 hombres sanos TSH y T4 por 1 año: cada uno tuvo un set point específico en concentración T4 y en cada uno TSH varió 50% de la distribución del grupo total de muestras.
El tiempo de flebotomía también es importante: tomar TSH sérico varía significativamente con el tomado a mediodía (JAMA, 2004).

Chen dijo...

Continuación de la respuesta de Manuel:
El tiempo de flebotomía también es importante: tomar TSH sérico varía significativamente con el tomado a mediodía (JAMA, 2004).
Un estudio observacional israelí de 422 242 pacientes, se establecieron rangos de referencia de 0.35 a 5.5 mUI/L (Meyerovitch et al, Arch Intern Med, 2008) y concluyeron también que cuando TSH es normal, el nivel anormal a los 5 años es 2% posible y que más del 50% con TSH baja o alta normalizó según rangos de referencia en mediciones repetidas.
En adultos mayores, se ha visto que portadores de TSH entre 5 a 10 normalizan a los 12 meses un 4% de aquellos con anticuerpos (+) y 11% de aquellos con anticuerpos (-) (Clin Endocrinol, 1991). En octogenarios se encontró que hipotiroideos con más de 4.7 de TSH normalizaban ésta a los 3 años (JAMA, 2002).
Existe controversia también sobre los rangos de referencia en embarazadas, pero esto puede comentarse en el capítulo de embarazo y tiroides.
Concluyendo, no hay rango de normalidad, sólo de referencia y estará sujeto a las condiciones individuales del paciente.
3. ¿Hay algún estudio diseñado exclusivamente para población hispana?
Se analizó el estatus hormonal de la TSH y la FSH en mujeres hispánicas durante la transición a menopausia (Ethnic Diseases 2008 Spring;18(2 Suppl 2):S2-230-4), mujeres sin enfermedad tiroidea presentaron media de TSH (1.97) y eutiroideas media de TSH (1.84), sin encontrarse diferencias entre estados pre y postmenopáusicos. Hubo tendencia (+) entre FSH y edad.
En EUA, con la base de datos del NHANES 1999-2002, se describieron los niveles según etnia (Thyroid 2007; 17: 1211-23). La media de TSH fue: todas etnias (1.46; percentiles o.39-5.31), blancos no hispanos (1.53; 0.41-5.89), negros no hispanos (1.15; 0.29-3.8), mexicanos americanos (1.41; 0.39-4.8) y otros (1.38; 0.41-3.89).

Chen dijo...

Hola todos: esta es la respuesta de esta semana de Francis:
Actualmente se ha establecido una amplia discusión sobre cuales deben de ser los niveles de corte de la TSH, ello basado en evidencia de registros del NHANES III donde niveles de TSH ajustados a población sin factores de riesgo ni enfermedad tiroidea ubican el percentil 95 entre 0,3 y 2,5mUI/L; siendo el actual entre 0,3 y 5 según laboratorios.
Las determinaciones de TSH han pasado por varias generaciones y con las mismas han mejorado su capacidad de resolución. Por ejemplo los radioinmunoensayos de primera generación tenían un limite de detección de 1mUI/L lo cual dificultaba el dx de hipertiroidismo. Los ensayos de segunda generación aumentaron el límite de detección a 0,1mUI/L con lo cual podían identificar pacientes con hipertiroidismo pero hacían difícil diferenciar el grado del mismo; los ensayos actuales de tercera generación permiten identificar niveles de TSH tan bajos como 0,01mUI/L con lo cual se detectan casos de hipertiroidismo leve.
A la hora de determinar si los niveles de referencia de TSH deben de modificarse se deben de tomar diversas variables como las siguientes: los niveles actuales están definidos por el valor medio de una población no ajustada(1,5mUI/L) mas/menos 2DS , con un intervalo de confianza del 95%; como mencionado previamente, estos rangos fueron tomados de cohortes de pacientes que incluían sujetos con enfermedad tiroidea no reconocida y adultos mayores que como se comentó en el blog anterior manejan cortes más altos. Los defensores del cambio afirman que si se toman los registros del NHANES III y se ajustan excluyendo a los sujetos con anticuerpos microsomales positivos, enfermedad tiroidea, embarazadas, con historia familiar de tiroideopatías, bocio y medicamentos como andrógenos y estrógenos (población sin enfermedad ni factores de riesgo) el corte superior caería a 2,5mUI/L. Dicho grupo además afirma que hay evidencia(limitada) de que tratar estos pacientes (TSH>2,5) con LT4 a niveles menores de 2,5mUI/L traduce mejoría en los niveles de LDL y que ello traduce menos mortalidad cardiovascular(9-30%)(me parece no válido ya que la reducción de la mortalidad la basan en lo esperado de reducir el LDL pero no es un valor obtenido directamente de reducir LDL con LT4). Llama la atención que el intentar reducir los cortes no es un proyecto de un grupo específico ya que la AACE de hecho propone que los niveles de TSH deben disminuir a rangos de 0,3 a 3mUI/L y la NACB lo disminuyó a 4,1mUI/L con la aclaratoria que probablemente continuará disminuyendo.
En el NHANES III de los 17353 sujetos con TSH se excluyeron los que tenían bocio, enfermedad tiroidea, o tomaban LT4 siendo estos el grupo libre de enfermedad(DF), se hizo ademas un tercer grupo en los cuales además se excluyó a las embarazadas, los pacientes con Ac tiroideos, los que tomaron andrógenos, estrógenos y litio siendo este el grupo libre de enfermedad y libre de riesgo(DFRF). El valor medio en el grupo DF fue de 1,49 con rangos(2,5percentilo a 97,5 percentilo) de 0,5 a 5,52mientras que para el DFRF fue 1,40 con rangos de 0,45 a 4,17. Si se tomaran TSH de 0,3 a 2,5-3,0 como los nuevos valores se generaría un aumento de 4 veces en el numero de pacientes diagnosticados como hipotiroideos, lo cual conlleva implicaciones socioeconómicas de mucho peso.

Chen dijo...

Continuación de la respuesta de Francis:
Es necesario tambien determinar que especificidad aportará disminuir dichos valores; por ejemplo en el NHANES solo el 22% de los pacientes con TSH entre 3 y 4,5 en el grupo DF tenían Ac+, lo cual implica que el 78% de los pacientes van a ser clasificados erróneamente como hipotiroideos lo que traduce que este rango posee un valor predictivo positivo muy pobre; por otro lado siguiendo la historia natural de la enfermedad niveles de TSH entre 5 y 10 tienen riesgo aumentado de hipotiroidismo abierto mas si asocian Ac+ (2,6%/año y 4,3%/año con AC- y Ac+), datos que se desconocen en rangos menores; no todos los hipotiroidismos subclínicos progresan a abiertos, más si no tienen Ac; en un estudio de 32meses TSH normalizó en 37% de los casos(61% tenían Ac-). Si analizamos la evidencia actual hay carencia de estudios que asocien en forma inequívoca que niveles de TSH entre 5 y 10 traduzcan situaciones en salud que aumenten la morbimortalidad en estos pacientes y que tratar estos niveles genere un beneficio en los outcomes. Al menos en las 5 cohortes prospectivas más relevantes que valoraron el riesgo en estos rangos de TSH solo uno que siguió pacientes por 10 años reportó riesgo aumentado entre los años 4 y 6 y solo en hombres; otros 3 de 4,6-10 y 20 años no pudieron asociar outcomes cardiovasculares a TSH entre 5 y 10mUI/L. Más bien una cohorte en octogenarios documentó mejoría en la sobrevida de pacientes con hipo subclínico que no fue tratado. Entonces si en estos rangos claramente superiores a los planteados no hay evidencia clara de efectos adversos sobre la salud y sin evidencia que tratar dichos niveles traduzca beneficios bajar el corte de TSH en estos momentos parece no estar sustentado en un beneficio clínico y por el contrario implica un disparo exponencial en los gastos en salud al aumentar las intervenciones en un grupo nuevo de hipotiroideos sobre el cual se desconocen las implicaciones de intervenir. Como conclusión opino que a pesar de que el proyecto de disminuir los rangos de TSH se basa en un análisis poblacional que excluye la mayoría de los confusores para obtener valores de referencia más limpios que los previamente establecidos, carece en estos momentos de evidencia clínica que soporte toda la logística de investigación, tratamiento y seguimiento que implicaría, además que no justifica el costo que conllevaría manejar a esta nueva población de “nuevos hipotiroideos”.

Chen dijo...

Hola todos: creo que esta semana hubo varios problemas técnicos del website que dificultaron subir los comentarios. A pesar de ello, agradezco las respuestas.
Hay varios puntos a considerar:
1. la mayoría de los estudios para definir rango de "normalidad" han excluido pacientes con anticuerpos positivos. Sin embargo, también sabemos que hay muchos pacientes con tiroiditis crónica que no tienen Acs positivos. Son pocos los estudios que han utilizado también como método de tamizaje ultrasonido de tiroides. Si no se hace esto definitivamente se van a incluir un subgrupo de pacientes con patología tiroidea.
2. Si estuviésemos de acuerdo (con lo que no estoy 100% de acuerdo) en bajar el rango de normalidad, automáticamente aumenta el número de pacientes con hipotiroidismo subclínico. Esto no implica necesariamente aumentar el número de pacientes que van a recibir tratamiento, que es una situación diferente. Por lo tanto, el hecho de bajar un poco el TSH es más una cuestión de semántica porque al final de cuentas no necesariamente va a requerir tratamiento. Lo que se requiere es definir mejor quién se va a beneficiar de tratamiento.
3. El rango de referencia no es igual a rango de normalidad. Por ejemplo, si estuviésemos definiendo rango de referencia como aquel que incluye 95% de la población, por ejemplo para IMC hoy en día, los niveles definitivamente serían más altos. No implica que por ser lo "normal" (por ser lo frecuente) sea lo apropiado. Por lo tanto, incluir al 95% y automáticamente definir a éstos como normales y "anormales" a todos los que se salgan del rango no es adecuado.
4. Deberíamos tener rangos de TSH definidos para un estado de eutiroidismo. No disponemos de este tipo de estudios hoy en día.
5. No hay gran variación en rangos de TSH en grupos étnicos. Como se mencionó, la base de datos más grande que ha evaluado esto es el NHANES III, donde a pesar de que la población negra tiene la menor prevalencia de Acs, la diferencia de TSH y límite superior no fue diferente comparado con caucásicos y latinos (3.5 vs 3.7)
6. Un panel posterior al 2003 del AACE (JAMA 2004;291:228-238) llegaron a la conclusión de mantener el rango de la normalidad entre 0.4-4.5
7. Un artículo interesante en contra de cambiar el rango de TSH es el publicado en J CLin ENdocrinol Metab 2005;90:5489-5496.

Saludos a todos
Chen