Preguntas:
1. Qué factores predictores de remisión podemos tener con PTU:
a. clínicos
b. laboratorio
Respuestas para el próximo domingo 20 de setiembre.
Saludos
Chen
martes, 15 de septiembre de 2009
Factores predictores de remisión
Vean que llevamos varias semanas discutiendo sobre hipertiroidismo. Esta patología resulta más compleja en sus variantes de lo que inicialmente uno piensa. A pesar de que hay controversia en cuál debería ser el tratamiento inicial de la enfermedad de Graves, en nuestro medio la mayoría de las ocasiones se inicia con PTU.
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13 comentarios:
Factores asociados con recurrencia de enfermedad de Graves en pacientes tratados con antitiroideos(JCEM 2009):
1. Larga duración de síntomas previo al tratamiento
2. Ser joven y tener sexo masculino
3. Historia familiar de enfermedad tiroidea autoinmune
4. Fumado
5. Presencia de oftalmopatía clínica
6. Hipertiroidismo pronunciado al momento de la presentación
7. Razón T3/T4 alta
8. Dosis altas de antitiroideos al final de la terapia
9. Alta concentración de anticuerpos contra el receptor de TSH inicialmente o al final de la terapia con antitiroideos
10. Bocio grande inicialmente o al final de la terapia con antitiroideos
11. Aumento del tamaño del bocio durante el tratamiento con antitiroideos
12. Nodularidad y/o hipoecogenicidad y/o alto flujo tiroideo en US doppler al inicio o al final de la terapia con ATDs
Hay estudio reciente (al cual no puede tener acceso completo) en el que se estableció que el tiempo de remisión en pacientes con enfermedad de Graves tratados con PTU podía predecirse con la edad, T4 libre, tasa de flujo de la arteria tiroidea superior alta Clin Invest Med. 2009 Jun 1;32(3):E199-205
El régimen terapéutico más difundido para el tratamiento de la enfermedad de Graves se inicia con 300mg/día de PTU, fraccionadas en tres tomas, que se administran con intervalos de 8 horas. La respuesta terapéutica comienza en la segunda o tercer semana, alcanzándose el eutiroidismo entre la sexta y la doceava semanas. Por ello, es aconsejable realizar al enfermo revisiones mensuales, a fin de evaluar la mejoría clínica y analítica, y si ésta es favorable, continuar con la misma dosis inicial. En caso contrario, se incrementará la administración en 50-100mg de PTU cada cuatro semanas. Si no se apreciara mejoría, cabe plantearse la posibilidad excepcional de una resistencia a los antitiroideos. Los títulos de TSI disminuyen a lo largo del tratamiento de la enfermedad; cuando persisten elevados son predictivos de fracaso al tratamiento con drogas antitiroideas. Para controlar la eficacia terapéutica en cada revisión se valorará el estado de función tiroidea mediante el estudio clínico y las determinaciones de T4,T3 y TSH. La disminución del bocio es también un signo de pronóstico favorable.
La duración del tratamiento es una cuestión fundamental, pues cuanto más prolongado es su mantenimiento mejor es la tasa de remisión que se obtiene. Por ello, se aconseja administrar la dosis de mantenimiento durante un tiempo que oscila entre doce y veinticuatro meses.
Por todo ello resulta sumamente útil determinar cuál es el momento adecuado para suspender el tratamiento, así como predecir qué pacientes lograrán una remisión y cuáles van a recidivar tras la suspensión del tratamiento, pues ello permitirá una elección más adecuada de la opción terapéutica a seguir.
La desaparición de los anticuerpos estimulantes de receptor de tiroides durante el tratamiento con PTU es un indicador de remisión, pero no lo asegura, por lo que sólo sirve de ayuda para determinar cuándo se debe suspender el mismo, pero no es un predictor. La persistencia al final del ciclo terapéutico de títulos elevados de este anticuerpo hacen muy probable la recidiva, la que ocurre entre un 60 y un 100% de los casos.
Por ello, en la actualidad sólo la existencia de un bocio pequeño, un hipertiroidismo leve, la necesidad de dosis bajas de antitiroideos para controlar la tirotoxicosis, la normalización de las hormonas y la disminución llamativa del bocio durante el tratamiento constituyen los mejores predictores a nivel individual de la aparición de una remisión con la utilización de PTU.
En un estudio que no es con PTU sino com MMI (pero sirve para ejemplificar la idea), luego de 18 meses de tratamiento los con continuaban con anticuerpos anti receptor de TSH mayores a 3.85 UI/L todos recurrían.
Pediatrics. 2008 Mar;121(3): En el caso de la población pediátrica, menores de 18 años, en aquellos que son tratados con ATDs los que alcanzaron remisión tuvieron 1. Concentraciones de hormonas tiroideas menores (FT4: 6.17+/-3.10 vs 9.86+/-7.54 ng/dL). 2.Mayor probabilidad de estar eutiroideos a los tres meses de iniciado el tratamiento con PTU (82% vs 29%).
Estoy de acuerdo con las conclusiones de Olger que se pueden resumir como: cuanto menos hipertiroideo, más rápido responda, menos acs tenga, bocio más pequeño MAYOR probabilidad de respuesta (los elementos más nuevos en esto son los de US ya mencionados en la lista)
Endocr Pract. 2009;15:6-9
En relación a hallazgos ultrasonográficos como ayuda para diagnóstico diferencial de Graves vrs tiroiditis, como había respondido en el blog pasado, el US doppler es de ayuda y tiene buena correación con los hallazgos del gama. Esto es sobre todo importante en mujeres que están dando lactancia.
En este estudio se encontró que una velocidad de la arteria tiroidea inferior mayor que
40 cm/s estaba presente en la gran mayoría de pacientes con Graves y en ninguno de los pacientes con tiroiditis
En la práctica médica se han establecido una serie de factores clínicos y de laboratorio que permitan valorar la posibilidad de remisión en los pacientes hipertiroideos a los cuales se les administra PTU, estos incluyen:
1. Severidad del hipertiroidismo (> probabilidad de remisión en pacientes con hipertiroidismo leve al inicio del tratamiento)
2. Tamaño del bocio (bocios grandes menor remisión) al inicio y final del tratamiento
3. Razón T3/T4 elevada (>20)
4. Altos niveles de anticuerpos antitiroideos previo a tx o la ausencia de descenso de los mismos con la terapia
5. Edad*(< remisión individuos jóvenes)
6. Sexo* (masculino constituye un mal predictor)
7. Tabaquismo*
8. Presencia de oftalmopatía*
9. Duración de los síntomas*
10. El tratamiento a altas dosis y por periodos prolongados pueden aumentar las posibilidades de remisión (42% tx de 6 meses vrs 62% si se trata por 18 meses)
*Son factores que han sido relacionados, pero que en los estudios la asociación ha sido inconsistente y por ende no están bien establecidos, pero si pueden ser considerados durante la terapia.
Que tengan un lindo día y hasta la próxima semana!!!
Buenos dias!!
Con respecto al blog de la semana pasada, hay varias características ultrasonográficas por las cuales se logra diferenciar una enfermedad de Graves de una tiroiditis postparto. Se dice que en la Enf de Graves, hay un aumento en la vascularidad, zonas hipoecoicas difusas o localizadas dentro de la glándula, con alta velocidad de flujo y baja resistencia en la arteria tiroidea superior y en otras arterias glandulares.
Por el contrario, en el ultrasonido de una tiroiditis subclínica silente, como es el caso de una tiroiditis postparto, hay menos vascularidad, siempre con zonas hipoecoicas, pero generalmente menor tama;o del bocio y disminución del tama;o tiroideo luego de la remisión, usualmente en cerca de un 25%.
Para el blog de esta semana, se discuten los factores predictores de remisión en pacientes que reciben PTU. Se habla en un estudio desarrollado con 26 pacientes de diagnóstico reciente de enfermedad de Graves en los cuales se vió que hubo falla de tratamiento en pacientes tabaquistas y en aquellos de sexo masculino, pero se asoció con tiempo de remisión las variables de edad, nivel de T4 libre y la tasa de flujo de la arteria tiroidea superior. (Clin Invest Med. 2009 Jun1;32(3):E199-205)
Igualmente, se han asociado los niveles de anticuerpos contra el receptor del TSH (TRAB) a la tasa de remisión posterior a antitiroideos. Se dice que TRAB >5 IU/L tiene 18% mayor probabilidad de remisión y >15IU/L tiene 36% mayor probabilidad de remisión posterior a antitiroideos (Hell J Nucl Med.2009 May-Aug;12(2):146-50).
Finalmente, en una publicación de Pediatrics, anotan que en edades mayores de 14-15 a;os, hay mayor tasa de remisión. Por el contrario, es predictor de recída los niveles altos de hormona tiroidea luego de 3 meses de tratamiento con antitiroideos, y los niveles altos iniciales de T3 (Pediatrics 2008;121;e481-e488).
Saludos...
Las características clínicas relacionadas con remisión, estos factores se han publicado en diferentes serie de casos con diferente grado de importancia
- - episodios repetitivos de recaida, la disminución de bocio, al finalizar el tratamiento, (Cooper, Lancet 2003; 362: 459–68)
- el tamaño del bocio al inicio del tratamiento (Vitti et al, Thyroid 1997)
-oftalmopatía severa (Vitti et al, Thyroid 1997; Eckstein et al. Clin Endocrinology 2007 607-612)
- La edad joven y tiempo corto de tratamiento con antitiroideos (fue un fuerte valor predictivo negativo de recurrencia en un estudio alemán): a 6 meses existe mayor recurrencia que a 18 meses de tratamiento (Abraham EJE 2005)
- uso de radioterapia post antitiroideos: la tasa de exito disminuye
Las características de laboratorio relacionadas con remisión:
- respuesta clinica y de laboratorio inicial al tratamiento (Glaser et al. Pediatrics 2008; e481-e488)
- concentraciones séricas elevadas de anticuerpos antitiroideos en el momento del diagnóstico (Vitti et al, Thyroid 1997) y la persistencia de niveles elevados de anticuerpos (Takasu, et.al. Thyroid. 2000 Oct;10(10):891-6.)
A titulos de 5 UI/L: 18% mayor probabilidad (Aleksij etal.Hell J Nucl Med 2009; 12(2): 146-150)
A t{itulos de 15 UI/L: 36% mayor probabilidad de remisión
- presencia de la supresión continua de la TSH: que se ha relacionadas con la presencia de anticuerpos contra el receptor de TSH (Chung et al, Thyroid 2006 1251-1257)
- tiempo hasta la recuperacion de las hormonas tiroideas (Chung et al, Thyroid 2006 1251-1257) (Cinemre et al Clinical & Investigative Medicine, Vol 32, No 3 (2009)
- severidad pretratamiento de la tirotoxicosis (Chung et al, Thyroid 2006 1251-1257) (Cooper, Lancet 2003; 362: 459–68)
- razon elevada T3/T4 (Cooper, Lancet 2003; 362: 459–68)
Las características de gabinete relacionadas con remisión:
- La presencia de mayor flujo Dopplear al momento del diagnóstico (Saleh Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004: 112-510-513; Castagnonoe et al AJR 1996 203 207):
Hola a todos:
PTU posee efectos inmunosupresores, las concentraciones de anticuerpos anti-TSH disminuyen con la terapia, al igual que otros factores inmunológicos: ICAM-1, IL-2 soluble y receptores de IL-6. Otros efectos: apoptosis de linfocitos intratiroideos, reducción en expresión de HLA clase II, incremento en linfocitos T supresores y reducción en linfocitos T colaboradores y células NK.
Remisión en enfermedad de Graves se define como permanencia de eutiroidismo bioquímico durante un año posterior a suspensión de droga antitiroidea.
Remisión
Existen algunos factores clínicos y de laboratorio que han demostrado ser predictores de remisión en sujetos con enfermedad de Graves recibiendo drogas antitiroideas. Factores que confieren menor probabilidad de remisión en estudios retrospectivos: hipertiroidismo más severo, bocio de gran tamaño, relación sérica elevada de T3:T4 (>20) y niveles basales elevados de anti-TSH.
Otros posibles factores clínicos predictores de remisión (pero no consistentes): edad, sexo, historia de tabaquismo, duración de síntomas antes del diagnóstico y presencia o ausencia de oftalmopatía.
Recaída
Factores de riesgo para recaída (después de 3 años de antitiroideos) en estudio retrospectivo: depresión, hipocondriasis, paranoia, fatiga mental y “problemas de la vida diaria”. Ninguno de estos parámetros posee la suficiente sensibilidad o especificidad para predecir los candidatos ideales para terapia farmacológica. La medición de anti-TSH posterior a curso de tratamiento podría tener valor predictivo, pues mayoría de sujetos con presencia de anti-TSH sufren recaídas. Sin embargo, incluso aquellos sujetos con normalización de títulos de anti-TSH presentan una elevada tasa de recaída (30%-50%). Efecto de dosis de tionamidas: 6 estudios prospectivos evaluaron el efecto de altas dosis de tionamidas vs dosis bajas. Excepto por un estudio utilizando dosis altas, no hubo diferencias en probabilidad de remisión entre los grupos de tratamiento.
Efecto de duración de terapia: un estudio prospectivo demostró una menor tasa de recaídas a los 2 años en sujetos recibiendo tionamida por 18 meses vs aquellos recibiendo terapia durante 6 meses (42% vs 62%). Sin embargo, otros estudios prospectivos (seguimiento mayor a 4 años) sugieren que tratamiento por más de 1 año no modifica tasas de recaídas. La duración ideal con el tratamiento con tionamidas es de 12 a 18 meses. Un estudio japonés demostró que la combinación de droga antitiroidea + levotiroxina por 1 año, seguido de monoterapia con levotiroxina por 3 años redujo de forma significativa la de recaídas. Sin embargo, estos resultados no se han podido reproducir (N Engl J Med 2005;352:905-17).
Saludos a todos.
El propiltiorucilo se une a proteinas en 75%, con vida media de 60 min, inhibe sintesis de T3 y t4 dentro de la cel folicular tiroidea, producen inhibicion in vitro de la peroxidasa tiroidea, ademas inhibe la conversion de T4 a T3 periferica.
Con el uso de antitiroideos orales se encuentra remision, eutiroidismo bioquimico por 1 año luego de suspender los antitiroideos en 40-50% de los casos y su uso de recomienda en pte con bocio peq y relacion T3ng/dl T4ug/dl <20, por un periodo de 12 a 18 meses
Los factores predictores de recaida con uso de antitiroideos oreles son:
T3 total elevada( marcador independiente)
Bocio grado III
Relacion T3 ng/dl/ T4 ug/dl > 20
Titulos persistentemente altos de anticuerpos estimulantes del tiroides
Antecedente de recaida previa( probabilidad de nueva recaida es del 75%
La myor tasa de recaidas se presente en menores de 20 años, sexo masculino, tabaquismo activo, embarazo, posparto, y bocio grande mayor a 40 ml
Luego de iniciar los antitiroideos orales se debe monitorizar T3 y T4 cada 4-6 sem, la utilidad de la TSH en las primeras semanas es minima, pues persistir suprimida hasta 6-12 meses( Builes 2005)
Cuando se trata un hipertiroidismo, es importante tomar en cuenta los factores que favorecen una remisión o por lo contrario los que lo alejan de ella.
Si se escogen antitiroideos como tratamiento, existe mayor riesgo de recaída o falla de tratamiento cuando: hay recurrencia posterior a curso de tratamiento con antitiroideos, se retrasa el tratamiento desde el inicio de los síntomas, es joven, masculino, existe AHF de enf tiroidea autoinmune, fuma, hay oftalmopatía, se inicia la enfermedad con hipertiroidismo severo, la relación T3/T4 es alta, dosis altas de antitiroideos al finalizar tratamiento, niveles de TSI elevados tanto al inicio como al final del tratamiento, bocio muy grandes (más de 60 cm3) o aumento del mismo con el tratamiento, hallazgos ultrasonográficos de nodularidad, hipoecogenicidad y / o aumento del flujo intratiroideo.
Sin embargo ninguna de estas variables tiene la especificidad y sensibilidad para predecir el riesgo por si solas.
Hashizume K, Ichikawa K, Sakurai A, et al. N Engl J Med 1991.324(14):947–53, reportan un estudio que utilizan la modalidad bloqueo y sustitución la cual consiste en dar altas dosis de antitiroideos y al lograr eutiroidismo agregar la sustitución con LT4 y prevenir hipotiroidismo iatrogénico. Con esto reportan mayor remisión, sin embargo estos resultados no se han podido reproducir en otros estudios: Eur J Endocrinol. 2001;144(5):475-83.
Hay estudios que evidencian que no existe mayor remisión con dosis altas de antitiroideos ni al prolongar el tratamiento a más de 12m.
Eur J Intern Med. 2005 Sep;16(5):352-5. La Enfermedad de Graves se asoció al polimorfismo A/G de la molecula 4 asociada a linfocito T citotóxico y a un menor porcentaje de remision al descontinuar tratamiento con PTU.
Nos vemos.
Con respecto al manejo de la enfermedad de graves un estudio publicado en J Clin Endocrinol Metab 1996 Aug;81(8):2986-93. documentó que cualquiera de las tres terapias establecidas es igualmente efectiva en el control de la enfermedad de graves en las primeras seis semanas y que la mayoría de los pacientes recomendaría dicha terapia; a pesar de ello en este estudio se estableció que la tasa de recidivas fue de 37, 21, y 6% en el grupo de tionamidas, radioyodo y cirugía respectivamente indicando la importancia de establecer parámetros para determinar el riesgo de recidiva en el grupo expuesto a PTU/Metimazole. A pesar que diversos estudios establecen el rango de remisión en pacientes en tx con tionamidas por al menos dos años entre 15 y 80% el promedio oscila entre el 20 a 30%; valor que ha generado cierta controversia con respecto al supuesto de si las tionamidas en verdad generan remisión o solo compran tiempo en la historia natural de la enfermedad ya que en estudios como J Clin Endocrinol Metab 1988 Oct;67(4):656-62 se evidenció que la tasa de remisión espontánea en un grupo de pacientes tratados con propanolol fue de un 31%, valores similares a los descritos con tionamidas.
Diversos estudios han identificado ciertos parámetros o escenarios en los cuales la tasa de remisión es mayor. uno de los escenarios en los cuales se ha asociado con una mayor tasa de remisión ha sido los niveles bajos de yodo en la dieta, tal como se evidenció en Ann Intern Med 1987 Oct;107(4):510-2. donde el grupo que tuvo una mayor tasa de remisión(hasta los 33meses) fue el que tenia el menor aporte de yodo en la dieta. Una de las explicaciones descritas de este efecto establece que al formarse menos hormona tiroidea por actividad celular disminuida por PTU y favorecida por menor aporte de yodo disminuye la presentación de antigenos y por ende disminuye el nivel de anticuerpos. Otro de los factores que influyen en la tasa de remisión son los anticuerpos; por ejemplo los pacientes con antiTSH negativo al inicio se asociaron con una tasa de remisión de 77% Vs 36% en aquellos pacientes con anticuerpos positivos en un seguimiento de hasta 36 meses (Clin Endocrinol (Oxf) 1995 Nov;43(5):551-6). también el hecho de negativizar los anticuerpos hace que la tasa de remisión sea de aprox 70% como lo demostró(Thyroid 1998 Feb;8(2):119-24). Siguiendo con los anticuerpos, y en forma llamativa un estudio asoció que el rango de remisión fue menor cuando habían Ac tanto bloqueadores como estimulantes del receptor THS con respecto al hecho de solo tener receptores estimulantes(Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 58:403). Con respecto a parámetros más clinicos los estudios han demostrado que la remisión es más esperable en las mujeres, en las pacientes con un hipertiroidismo leve, con un bocio basal que sea pequeño y/o que disminuya su tamaño durante la terapia y que sean mayores de 40 años. De todos los aspectos clínicos anteriormente mencionados son el género y la edad los que tienen un mayor peso tal como se demostró en un estudio retrospectivo de 536 pacientes con Graves que recibieron tionamidas por al menos 18 meses en donde la tasa de remisión en hombres fue de 20% vs un 40 % en las mujeres al igual que con la edad donde los mayores de 40 años tuvieron una mayor tasa de remisión conrespecto a los menores de 40(48 vs 33%). otros parámetros clínicos asociados con menor remisión son el tabaquismo y la presencia de oftalmopatía severa. en el monitoreo de estos pacientes es importante la medición tambien de la T3 ya que pacientes pueden presentar un Graves T3 predominante y pasar desapercibido de no medir la razón T3/T4 que niveles altos se asocian con poca respuesta y riesgo alto de recaída. A pesar de que ya es claro que los niveles de TSH no son fieles para valorar seguimiento se ha descrito que niveles persistentemente suprimidos después de los 6 meses se asocián con una tasa pobre de remisión cuando se suspenda el medicamento.
Hola todos. Yo diría que además de los factores que describieron todos, hay uno adicional que es el nivel final de T4 cuando se suspende el tratamiento. Lógicamente entre más alto el T4 al final del tratamiento, menor la posibilidad de tasa de remisión. Básicamente la conclusión es que entre más leve el hipertioridismo, de menor duración y con un bocio más pequeño, es más probable que entre en remisión. Por lo tanto, este tipo de factores entran en juego cuando se escoge el tipo de terapia para un paciente ya que definitivamente todos los pacientes son diferentes.
Vamos a tomarnos 2 semanas de descanso porque salgo a vacaciones. La nueva pregunta se planteará el 5 de octubre.
Saludos a todos
Chen
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