Todos mencionaron los estudios principales con los que se aprobaron cada uno de los agentes. Sin embargo, no nos estamos fijando en el tipo de paciente. La mayoría de pacientes que vemos en la práctica habitual no calificaría para estos estudios. Los criterios de inclusión de un estudio sirven para definir a qué tipo de paciente podemos aplicar las conclusiones de ese estudio. Las guías están extrapolando estos datos a la población general lo cual no necesariamente es cierto. Vamos a revisar con más detalle esto.
Preguntas.
1. Cuáles han sido los criterios de inclusión de los estudios revisados?
2. A qué tipo de población podríamos aplicar las conclusiones?
3. Si lo usamos de una manera más amplia como se hace en la práctica habitual, esperaríamos un beneficio mayor o menor que el publicado?
Respuestas para el domingo 14 de febrero.
Chen
27 comentarios:
Este fragmento del Blog nos llama la atención sobre la manera en que nos transmiten el reporte de los estudios y el intento de generalizarlos.
Ejemplo de ello es la revisión (Ann Intern Med 2008; 148: 197-213) de la evidencia encontrada en más de un ensayo randomizado meta-análisis, de bisfosfonatos (alendronato, etidronato, ibandronato y risedronato), así como calcitonina, PTH y raloxifeno. Menciona que alendronato y risendronato previenen las fracturas no vertebrales y las de cadera, en dos ensayos con ácido zoledrónico las vertebrales y no vertebrales en poblaciones de alto riesgo; el riesgo de fractura se redujo en ambos, aunque en sólo uno de ellos se alcanzó significancia estadística. Leyendo así no más este trabajo, en una revista acreditada, hace incurrir a la mayoría de lectores en extrapolaciones que a quienes más favorece probablemente sea a ciertas casas farmacéuticas.
Los estudios comparativos entre los diferentes medicamentos se han orientado a la comparación de diferentes marcadores óseos intermedios (DEXA, perfil de recambio) y no existen estudios sólidos que comparen directamente la efectividad de los diferentes fármacos en cuanto a prevención de fracturas se refiere (incluye entre distintos fármacos de una misma clase).
Llevar a cabo comparaciones indirectas se dificulta, por otro lado, por las características de las muestras en las diferentes investigaciones (edad, reportes DEXA, fracturas previas, fármacos o comorbilidades asociados, duración de la terapia), siendo casi imposible comparar indirectamente los fármacos.
HORIZON de una dosis anual de zoledronato (NEJM 2007) se trabajó con 3889 pacientes de una edad media de 73 años, seguidas por 36 meses, puntos finales primarios nueva fractura vertebral (pacientes sin tomar fármacos concomitantes contra OP) y fracturas de cadera en todos los pacientes. Puntos secundarios (DMO, marcadores de recambio óseo y advenimientos seguros). Recibieron zoledronato (5 mg) o placebo basal (día 0), 12 meses y 24 meses, así como calcio oral diario (1 a 1,5 gr) y vitamina D (400 a 1200 UI).
HORIZON (NEJM 2007; 357), zoledronato en 1065 posmenopáusicas aplicándoseles 5 mg anuales vrs placebo, analizando fracturas clínicas y mortalidad posterior a fractura de cadera. Edad media 74.5 años y recibieron también suplementos de calcio y vitamina D. La infusión en los 90 días posterior a la reparación quirúrgica de la fractura y seguimiento de 1.9 años. Punto primario final nueva fractura clínica. Promedios de cualquier nueva fractura clínica fue 8.6% con zoledronato vrs 13.9% en grupo placebo, 35% de reducción de riesgo, mejorando a la vez sobrevivencia.
BONE (JBMR 2004;19:1241–49) analizó la eficacia y seguridad de placebo versus ibandronato oral prescrito diariamente 2.5 mg) o a intervalo libre de dosis (20 mg otro día por 12 dosis cada 3 meses: tremendo enredo!). La muestra comprendió 2493 mujeres entre 55 y 80 años de edad, 5 años post-menopausia. Todas recibieron 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D.
DIVA (Curr Med Res Opin. 2010 Jan 8, pendiente publicación en BONE) analizó los efectos de ibandronato IV intermitente 2 mg cada 2 meses, en la calidad y micro-arquitectura óseas en 1395 posmenopáusicas de 55 a 80 años de edad con ≥5 años de menopausia, se les proporcionó 3 mg cada 3 meses o ibandronato oral (2.5 mg) diarios, oral vrs placebo. Además recibieron calcio (500 mg) y VD (400 UI). T score lumbar ≤ -2.5 de L1 a L4. Punto primario final porcentaje medio de cambio de DMO de la base en fémur proximal (cadera total, trocánter y cuello femoral) y CTx sérico, así como proporción de pacientes con respuesta a la preparación IV (predefinidos como aumentos en DMO lumbar y/o DMO total en cadera sobre la base en 1 año. El IV fue superior en cuanto a ganancia de DMO y normalización de marcadores óseos de resorción. Un subgrupo (109) se sometió a biopsias transilíacas para medir impacto en nuevo hueso y remodelado óseo.
FLEX (JAMA. 2006;296:2927-38) analizando en 1099 posmenopáusicas de la muestra del FIT entre 55 y 81 años de edad y alendronato tomado al menos 5 años (329 con 5 mg y 333 con 10 mg) o placebo (437). Tenían DMO femoral baja (< 0.68 g/cm²). De 6459, 2027 se enrolaron en el brazo de fractura vertebral, al presentar 1 o más fracturas deformantes pre existentes y 4432 sin fracturas pre-existentes en brazo de fractura clínica. Punto final primario DMO total en cadera. Secundarias: DMO en otros sitios y marcadores óseos de remodelado óseo. Las que descontinuaron alendronato después de 5 años mostraron descenso moderado de DMO y elevación gradual en marcadores óseos pero no mostraron riesgo alto de otras fracturas más que clínicas.
VERT (JAMA. 1999; 282:1344-52) examinó la eficacia de risedronato en la reducción del riesgo de fracturas vertebrales y de otra índole en 2458 posmenopáusicas con osteoporosis diagnosticada, menores a 85 años de edad, con al menos 1 fractura vertebral de base. Se randomizaron por 3 años a terapia oral con placebo o risedronato (2.5 y 5 mg), así como 1 g diario de calcio y vitamina D (≥500 UI, si los niveles de 25-OH-VD eran bajos). La rama de 2.5 mg se descontinuó al año y las otras 2 (450 placebo y 489 de 5 mg) completaron el año.
Cuatro estudios doble ciego y controlados por placebo han analizado la eficacia de alendronato (10 mg diarios) aumentando DMO en posmenopáusicas con osteoporosis entre 44 y 84 años de edad. Mostraron incrementos significativos de DMOa los 3 años y al extenderlos 2 años más, tanto espinal como en cuello femoral, muñeca y cuerpo total.
MOBILE (J Bone Miner Res 2005; 20: 1315-22; Ann Rheum Dis 2008; 67: 280)) comparó 150 mg mensuales con 2.5 mg diarios orales, en 1609 mujeres entre los 55 y 80 años de edad, con DMO lumbar de T scores entre -2.5 y -5. Punto primario final porcentaje de cambio en media de DMO lumbar al año determinado mediante DEXA. DMO respectivamente (4.9% vrs 3.9%) y marcadores óseos (76% vrs 67%).
En hombres un estudio llevado a cabo en 241 hipo y eugonádicos entre 31 y 87 años con osteoporosis (N Engl J Med 2000;343:604-10), T score -2.0 o menos espinal o cadera, en donde 10 mg de alendronato por 2 años aumentó DMO espinal y cuello femoral y redujo significativamente la incidencia de fracturas vertebrales (pero no clínicas) (0.8% vrs 7.1% placebo). Este estudio no se diseñó para determinar fracturas en otros sitios.
Otro estudio en hombre ancianos, con risendronato (5 mg diarios por 1 año) aumentó DMO (espinal, fémur proximal) y redujo riesgo de fracturas vertebrales radiológicas, con la debilidad de carencia de doble ciego (Rheumatol Int 2006;26:427-31).
Un estudio pequeño mostró en hombres de 65 o más años que padecieron apoplejía, risendronato redujo riesgo de fractura de cadera (Arch Intern Med 165:1743–48).
En términos generales, los incrementos en DMO dados por bisfosfonatos parecen ser muy similares a los reportados previamente en mujeres posmenopáusicas ( N Engl J Med 2000; 343:604–610 y Am J Med 1996; 101:488–501).
Inclusive, los cambios en DMO en respuesta a terapia con estos fármacos parece ser mayor en hombres con testosterona libre baja que aquellos con niveles normales sugiriendo beneficio en hipogonadismo y otras causas de osteoporosis secundaria (Osteoporos Int 2000; 11:98–101). No han sido investigados los efectos de ibandronato y zoledronato en la DMO o riesgo de fracturas en hombres, aunque hay estudios corriendo.
Se necesitan más estudios que determinen efectos de bisfosfonatos en fracturas no vertebrales y cadera.
Un estudio con zoledronato en una o dos dosis de 5 mg dados en 23 meses, redujo los rangos de fractura clínica y muerte pero no de cadera entre adultos mayores de ambos sexos con fractura previa de cadera (N Engl J Med 2007;357:1799-809).
No podemos aplicar estas conclusiones a premenopáusicas ni a población pediátrica.
Las fracturas por fragilidad son raras en no adultos mayores y no se utilizan como advenimientos en premenopáusicas con pérdida ósea, no sirviendo como base en el diagnóstico de osteoporosis de aparición temprana. La relación DMO y riesgo de fractura no está bien definido en premenopáusicas.
Algunos estudios se están llevando a cabo para analizar la eficacia de bisfosfonatos previniendo o tratando pérdida ósea en premenopáusicas con falla ovárica prematura secundaria a quimioterapia por cáncer de mama, pacientes con fibrosis quística y niños con osteoporosis idiopática juvenil (NIH/National Library of Medicine. The P.O.W.E.R. Study; http://www.clinicaltrials.gov).
Esperaremos resultados y si después pueden ser referencia para diseñar estudios en premenopáusicas, poblaciones pediátricas y hombres.
Bisfosfonatos en población pediátrica sigue siendo motivo de controversia por falta de estudios sobre la eficacia a largo plazo y aspectos de seguridad. Por lo anterior, muchos autores recomiendan limitar estos fármacos a niños con fracturas recurrentes en extremidades, colapso vertebral sintomático y DMO reducida. Se requiere mayor investigación para definir las indicaciones apropiadas de bisfosfonatos y el agente óptimo, así como la dosis y la duración (JCEM 2009; 94: 400–409).
Otro aspecto que no debemos pasar por alto es que existe un porcentaje nada despreciable que oscila entre el 8% al 25% de pacientes cuyo cambio en DMO después de 2 años de terapia con bisfosfonatos es ≤0% en columna lumbar, en los distintos estudios de alendronato, risedronato e ibandronato (Clin Ther 2008; 30: 443-52). Los que aumentan DMO poseen menos riesgo de fractura vertebral que aquellos que más bien la disminuyen (rango 38% al 50%). También se ha analizado que aquellos con disminución en DMO mientras reciben bisfosfonatos orales siguen favorecidos con algún beneficio (reducción en riesgo de fractura 38% al 60%) al compararlos con los que reciben placebo.
Otro campo controversial es la utilización de bisfosfonatos en mujeres con anorexia nerviosa y bulimia, principalmente adolescentes, como algunos colegas están prescribiéndolos, así como la utilización de estos fármacos en pie diabético con fracturas.
Hay que llamar la atención sobre el rol que pudieron tener las dosis de calcio y vitamina D utilizados concomitantemente en los diferentes estudios sobre bisfosfonatos. ¿Cuánto influyeron estos dos en los resultados y por ende conclusiones? ¿Las diferentes dosis utilizadas pudieron inducir sesgo en algunos resultados? ¿Los bisfosfonatos por sí mismos, solos, hubieran obtenido los mismos resultados? Lo dudo.
El mayor beneficio en la práctica habitual se verá solamente en aquellas poblaciones similares a las características de las muestras de los estudios.
Los criterios de inclusión de los estudios son los siguientes:
FIT: efecto de alendronato en riesgo de fractura(fx) en mujeres con DMO baja sin fx vertebrales
Estudio realizado en 11 centros con mujeres de 54 a 81 años con DMO en cuello femoral de 0,68 g/cm2 o menos pero sin fx vertebral, 4432 mujeres fueron randomizadas a alendronato o placebo, 4272(96%) completaron el estudio(4,2) años
A todos los participantes que reportaron dieta de calcio menor a 1000 mg/d recibieron suplemento que contiene 500 mg calcio y 259 IU de colecalciferol
Ptes fueron randomizados a placebo o 5 mg alendronato por 2 años seguido de 19 mg en el resto del estudio, y lo que reportan es disminución de 36% de fx en mujeres con osteoporosis femoral, y reducción de un 44 % fx vertebrales
HORIZON: acido zoledronico
Pte posmenopáusicas edad 65-89 años con T score ≤-2,5 en cuello femoral con o sin evidencia de fx vertebral, o un T score ≤-1,5 con evidencia radiológica de al menos 2 fx vertebrales leves o 1 fx vertebral moderada
Uso previo de bifosfanatos fue permitido, en general el acido zoledronico mostró un descenso en fx vertebrales, mas en mujeres jóvenes, con mayor IMC y con función renal normal
Reportaron una disminución en un 70% en fx riesgo de sufrir fx vertebrales morfometricas, disminución de un 77% sufrir fx vertebrales clínicas, disminución de un 41% de sufrir fx de cadera, disminución de un 25% de sufrir fx no vertebrales y un aumento de un 6,7% del DMO de la columna lumbar
BONE: Ibandronato
Estudio doble ciego randomizado con 2946 mujeres posmenopáusicas con DMO T score ≤-2,0 en columna lumbar y en al menos una vertebral(L1-L4) y de 1-4 fx vertebrales(T4-L4)
Pte recibieron placebo o ibandronato oral administrado ya sea 2,5 mg diario o 20 mg día por medio, 12 dosis cada 3 meses
Reportaron un disminución de un 62% en la incidencia de fx nuevas( pte con 2,5 mg día de ibandronato) y una disminución de un 50% en los pte que utilizaron 20 mg
NO demostró ser más eficaz que el placebo en la reducción de fx no vertebrales ni de cadera
VERT: Risendronato
Realizado en 2 ramas: VERT MN con 1226 pte posmenopáusicas en 80 centros en Europa y Australia, pte en el estudio tenían que tener 2 o mas fx vertebrales confirmadas (T4-L4)
Y la rama VERT NA con 2458 pte posmenopáusicas en 110 centros en Norteamérica, pte tenían que tener 2 o mas fx vertebrales confirmadas radiologicamente (T4-L4) o 1 fx vertebral y DMO baja en región lumbar( L1-L4) DMO baja definida como ≤ 0,83g/cm2 que representa un T score ≤-2
En ambos estudios ptes eran de manejo ambulatorio, no mayores a 85 años y con al menos 5 años posmenopáusicas
Mujeres fueron excluidas del estudio si tenían condiciones que interfieran con la evaluación del perdida de densidad ósea vertebral o si habían recibido tx con efecto en el metabolismo óseo
En ambos estudios pte fueron tx al azar con risendronato 5 mg día, risendronato 2,5 mg día o placebo. Todos los pte recibieron Calcio 1000 mg/día y 500 IU VIT D
Se concluyo que redujo fx nuevas en un 62% , y fx múltiples vertebrales en un 90%
PROTOS: ranelato de estroncio
Incluyó dos estudios de fase III controlados con placebo: los estudios SOTI y TROPOS. En SOTI participaron 1,649 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis consolidada (DMO lumbar baja y fracturas vertebrales prevalentes) y una media de edad de 70 años. En el estudio TROPOS intervinieron 5,091 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (DMO baja del cuello del fémur y fracturas prevalentes en más de la mitad de ellas) y una media de edad de 77 años. En conjunto, los estudios SOTI y TROPOS reclutaron a 1,556 pacientes que tenían más de 80 años en el momento de la inclusión ( 23.1% de la población examinada). Además del tratamiento (2 g/día de ranelato de estroncio o del placebo), las pacientes recibieron suplementos ajustados de calcio y vitamina D en ambos estudios.
PROTOS redujo el riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales en 41% a lo largo de 3 años en el estudio SOTI. El efecto alcanzó significación a partir del primer año. Se observaron efectos benéficos parecidos entre las mujeres con varias fracturas iniciales. En cuanto a las fracturas vertebrales clínicas (definidas como las fracturas asociadas con dolor de espalda y/o una pérdida de talla de al menos 1 cm), el riesgo relativo disminuyó en 38%. PROTOS también redujo el número de pacientes con una pérdida de altura de 1 cm, como mínimo, en comparación con el placebo. La evaluación de la calidad de vida con la escala específica Qualiost y con el índice de percepción de salud general de la escala general SF-36 reveló el beneficio de PROTOS en comparación con placebo.
La eficacia de PROTOS a la hora de reducir el riesgo de nuevas fracturas vertebrales se confirmó en el estudio TROPOS, incluso para las pacientes con osteoporosis que no presentaban ninguna fractura por fragilidad ósea en condiciones basales.
Entre las pacientes que tenían más de 80 años en el momento de la inclusión se efectuó un análisis global de los estudios SOTI y TROPOS; se comprobó que PROTOS reducía el riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales en 32% a lo largo de 3 años (incidencia de 19.1% con el ranelato de estroncio frente a 26.5% con el placebo).
Los beneficios de PROTOS en la prevención de la osteoporosis han sido evaluados en un análisis a posteriori de un subgrupo de pacientes de los estudios SOTI y TROPOS combinados, que presentaban una osteopenia basal (índice T de la columna lumbar o del cuello del fémur - 1 DS y - 2.5 DS) y ninguna fractura prevalente (n = 176). Después de 3 años de tratamiento. PROTOS redujo el riesgo de la primera fractura en 72% y el aumento relativo de la DMO lumbar fue de 12.3% con relación al placebo.
Se realizó un análisis a posteriori de un subgrupo de pacientes del estudio TROPOS con un interés clínico especial y un alto riesgo de fractura (definida por un índice T de la DMO del cuello del fémur -3 DE [el intervalo del fabricante correspondía a -2.4 DE basado en NHANES III] y una edad 74 años [n = 1977, es decir, 40% de la población del estudio TROPOS)]. En este grupo, TROPOS redujo el riesgo de fractura de cadera en 36%, en relación con el placebo, durante los 3 años de tratamiento.
En la mayoría de los estudios fueron realizados en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis o evidencia de fracturas o ambas por lo que este es la población que se puede aplicar las siguientes conclusiones :
Las terapias farmacológicas más eficaces, pueden reducir entre el 25% y el 50% el
riesgo de fracturas vertebrales a los 3 años de tratamiento (antirresortivos) y entre el
60% y el 70% a 18 meses de tratamiento (anabólicos óseos) (Sánchez, 2007).
La reducción del riesgo de fractura de cadera alcanza en promedio el 40-50% y lo
demostraron más significativamente en análisis primarios, sólo las siguientes drogas:
alendronato, risedronato, zoledronato y THR (Black et al, 2000; Reginster et al, 2000;
Delmas et al, 2006; WHI, 2002; Deeks y Perry, 2008).
La reducción del riesgo de fracturas no vertebrales, es en promedio del 20-50% y lo
comprobaron en análisis primarios las siguientes drogas: alendronato, risedronato,
zoledronato, ranelato de estroncio y hormona paratiroidea recombinante humana
(Black, 2000; Reginster et al, 2000; Neer et al, 2004; Reginster et al, 2005; Greenspan
et al, 2007, Deeks y Perry, 2008)
Los resultados de los estudios, no son aplicables a niños, hombres o mujeres premenopáusicas, tampoco es aplicable a adultos mayores de 80 años
En la mayoría de los estudios con bifosfanatos se dio concomitantemente dosis de calcio y vit D por lo que este pudo ser un factor que varia los resultados y no hay evidencia para extrapolar los resultados a la población en general.
Definitivamente que los principales estudios en los que se aprobaron los agentes para el tratamiento de Osteoporosis presentan cada uno criterios de inclusión que no son aplicables a la mayoría de pacientes de se abordan en la práctica clínica.
Si repasamos dichos estudios y las conclusiones y por ello su aplicación, solo se puede realizar estrictamente a pacientes que cumplan con una serie de caracteristicas que solamente se dan en la minoría de nuestros pacientes.
Estudio BONE (Ibandronate Osteoporosis Vertebral Fracture Trial in North America and Europe)
BONE demostró una reducción de riesgo de fractura vertebral en un 62% si se dan dosis diarias y en 50% si se da en dosis de días alternos.
Este ensayo es el único que valora el efecto del ibandronato oral en la incidencia
de fracturas vertebrales. Es un ensayo aleatorizado, multicéntrico , doble-ciego, controlado con placebo, de 3 años de duración, en el que participaron 2.946 mujeres postmenopáusicas con fractura vertebral previa y con una media de edad de 69 años. Las participantes tenían un T-score de la columna vertebral menor o igual a -2 desvíos estándar, y entre una y 4 fracturas vertebrales. Además, tanto las mujeres tratadas con el bisfosfonato como las del grupo placebo recibieron diariamente 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D. Se comparó la administración diaria (2,5 mg/día) de ibandronato y la administración intermitente (20 mg cada 2 días durante 24 días, cada 3 meses), pauta diferente a la autorizada, frente a placebo. El ibandronato redujo significativamente el riesgo de nuevas fracturas vertebrales radiológicas (4,7% para ibandronato diario, p=0,0001; 4,9% para ibandronato intermitente, p=0,0006 y 9,6% para placebo), a los 3 años. El ibandronato no demostró ser más eficaz que placebo en la reducción de las fracturas no vertebrales ni fracturas de cadera. Para medir resultados se tomaron biopsias del hueso ilíaco luego de 22 o 34 meses de tratamiento; fueron incluidas en el análisis únicamente aquellas que contenían material suficiente y no presentaban artefactos que pudieran interferir con la evaluación. El estudio BONE se aplica a mujeres entre 55 y 80 años de edad con al menos una fractura vertebral, T score menor a -2 DS y que estén tomando calcio y vitamina D.
Estudio MOBILE (Monthly Oral Ibandronate in Ladies)
Ensayo aleatorizado, doble-ciego, de no inferioridad, con datos a 1 y 2 años de
duración en el que participaron 1.609 mujeres postmenopáusicas con una media
de edad de 66 años, aunque sin comparador activo o placebo. Su objetivo era determinar el aumento de densidad mineral ósea (DMO) lumbar y no la incidencia de fracturas.. Se comparó el efecto sobre la DMO lumbar de la administración diaria de ibandronato (2,5 mg/d) frente a diferentes pautas mensuales: 50 mg 2 días consecutivos/mes; 100 mg/mes, 150 mg/mes. El aumento de DMO lumbar a los 2 años fue de 5,0% (IC95% = 4,4-5,5) para la administración diaria y de 6,6% (IC95%=6,0-7,1) para la pauta de 150 mg/mes. Este resultado demuestra que el aumento de la DMO lumbar que se consigue con el ibandronato oral mensual no es inferior al conseguido con una administración oral diaria. No hay publicado ningún ensayo de ibandronato oral mensual (150 mg/mes) en fracturas vertebrales. Sin embargo, debido a los resultados obtenidos con el ibandronato oral diario e intermitente en fracturas vertebrales (estudio BONE) y a que el ibandronato oral mensual no es inferior al oral diario en el efecto sobre la DMO lumbar (estudio MOBILE), se asume la eficacia del ibandronato oral mensual en la reducción de fracturas vertebrales. (J Bone Miner Res 2005; 20: 1315-22)
*El estudio MOBILE se aplica a mujeres entre 55 y 80 años de edad donde se demuestra que no hay diferencia del uso de ibandronato de administración diaria comparado con la administración mensual para aumentar la DMO lumbar, pero no demuestra que sea superior a placebo, ni que disminuya el riesgo de fracturas vertebrales.
Estudio DIVA (Dosing Intravenous Administration):
Se realizó en 1395 posmenopáusicas, con ≥5 años de menopausia, entre 55 a 80 años de edad y se les proporcionó 3 mg cada 3 meses o ibandronato oral (2.5 mg) diarios, oral vrs placebo. Además recibieron calcio (500 mg) y VD (400 UI). Con un T score lumbar ≤ -2.5 de L1 a L4. Demostró resultados comparables entre los 2 esquemas intravenosos de Ibandronato ( que fueron de 2 mg cada 2 meses y 3 mg cada 3 meses) vs el esquema oral de ibandronato (2.5 mg/día).
Estudio FIT (Fracture Intervention Trial): alendronato demostró prevención de fracturas en mujeres postmenopáusicas. El estudio FIT incluyó dos ensayos clínicos controlados con placebo en los que se utilizó alendronato diariamente (5 mg diarios durante dos años y 10 mg diarios durante uno o dos años adicionales): FIT 1: Un estudio de tres años de duración en 2.027 pacientes con, al menos, una fractura vertebral (compresión) en condiciones basales. En este estudio el alendronato diario redujo la incidencia de ≥1 nueva fractura vertebral en un 47% (alendronato 7,9% frente a placebo 15,0%). Además, se encontró una reducción estadísticamente significativa en la incidencia de fracturas de cadera (1,1% frente a 2,2%, una reducción del 51%). FIT 2: Un estudio de cuatro años de duración en 4.432 pacientes con densidad de masa ósea baja pero sin fracturas vertebrales basales. En este estudio, se observó una diferencia significativa en el análisis del subgrupo de mujeres osteoporóticas (el 37% de la población total se corresponde con la definición anterior de osteoporosis) en la incidencia de fracturas de cadera (alendronato 1,0% frente a placebo 2,2%, una reducción del 56%) y en la incidencia de ≥1 fractura vertebral (2,9% frente a 5,8%, una reducción del 50%). El FIT fue realizado con mujeres posmenopáusicas con baja DMO sometidas a tres años de tratamiento, alendronato a dosis diarias de 10 mg redujo las fracturas vertebrales (RAR= 7%) y de cadera (RAR= 1,1%) cuando la paciente presentaba fractura previa y edad superior a los 65 años. En mujeres sin fractura previa, únicamente redujo las fracturas vertebrales (RAR= 1,7%), pero no las de cadera, tras cuatro años de tratamiento.
El Risedronato está aprobado por FDA para tratamiento de osteoporosis en hombres. Estudio de risedronato en osteoporosis 1° y 2° en hombres demostró incremento en DMO a nivel lumbar, cuello femoral y cadera total y reducción de 60% de riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales vs placebo (P= 0.028).
Estudio VERT (The Vertebral Efficacy with Risendronate Therapy)
Se realizo con 2458 posmenopáusicas con osteoporosis diagnosticada, menores a 85 años de edad, con al menos 1 fractura vertebral de base. Se randomizaron por 3 años a terapia oral con placebo o risedronato (2.5 y 5 mg), así como 1 g diario de calcio y vitamina D (≥500 UI, si los niveles de 25-OH-VD eran bajos).
El estudio aplica a mujeres menores de 85 años, con al menos 5 años posmenopausia, con fractura vertebral previa y que estén tomando calcio y vitamina D.
Estudio HORIZON
Con zoledronato en 1065 posmenopáusicas, con edad entre 65-89 años, con T score ≤-2,5 en cuello femoral con o sin evidencia de fx vertebral, o un T score ≤-1,5 con evidencia radiológica de al menos 2 fx vertebrales leves o 1 fx vertebral moderada, administrándose 5 mg anuales vrs placebo, analizando fracturas clínicas y mortalidad posterior a fractura de cadera. La edad media fue de 74.5 años y quienes estaban tomando calcio y vitamina D. La infusión en los 90 días posterior a la reparación quirúrgica de la fractura y seguimiento de 1.9 años. El punto primario final fue una nueva fractura clínica, cuyo promedio fue 8.6% con zoledronato contra 13.9% placebo, con una reducción de riesgo de 35%. (NEJM 2007; 357).
Este estudio nuevamente se aplica en pacientes con suplementos de calcio y vitamina D, que sean mayores a 65 años pero menores de 89 años.
Estudio MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation)
El estudio MORE fue un ensayo clínico e internacional, a 4 años, multicéntrico, efectuado a doble ciego y controlado con placebo, que incluyó 7 705 mujeres con osteoporosis y edad promedio 67 años. Entre los criterios de elegibilidad se encontraban la edad ≤ 80 años, menopausia de al menos 2 años de evolución y osteoporosis documentada por la presencia de fracturas vertebrales radiológicamente visibles, T-score ≤ -2.5 en la DMO de columna lumbar o cuello de fémur o ambos criterios. Los criterios de exclusión abarcaron los antecedentes de Cancer Mama, cáncer invasor de endometrio o tromboembolismo venoso en los 10 años previos; también, eventos tromboembólicos, presentación de Cancer Mama u otro tumor dependiente de hormonas. Demostró reducción de 55% de riesgo relativo (RR) de fracturas vertebrales en mujeres con puntaje T≤-2.5 en columna o cadera y una reducción de 30% de RR de fracturas vertebrales en aquellas con osteopenia y fractura vertebral previa vs placebo; diferencias fueron estadísticamente significativas.
Un seguimiento (a ciego) a 1 año del MORE demostró reducción sostenida de RR de fracturas vertebrales en ambos grupos, 50% y 38%, respectivamente. Estudio que no aplica a mujeres mayores de 80 años, ni a mujeres sin presencia de de fracturas vertebrales, aparte de las que están dentro de los criterios de exclusión antes mencionados.
Estudio EFOS (European Forsteo Observational Study)
El estudio incluyó 1645 mujeres posmenopáusicas con un diagnóstico de la osteoporosis y a punto de iniciar el tratamiento de la Teriparatida, se inscribieron en ocho países europeos. Se recogieron datos de referencia sobre las características demográficas, estado de la enfermedad de la historia médica y la osteoporosis, el uso previo de medicamentos . La media de edad de los pacientes fue de 71,5 (8,4) años, lumbar densidad mineral ósea (DMO) T-score fue -3,3 (1,2), el número medio de fracturas previas reportadas después de 40 años de años de edad fue de 2,9 (2,0), el 70% tenían dos o más deformidades vertebrales y el 91,7% fueron pre-tratados con bifosfonatos. De calidad de vida, evaluada por el valor del estado de salud (VHS) y la escala visual analógica (VAS) , estado de la calidad de vida europea (cuestionario EQ-5D) era pobre. Extremos problemas fueron reportados por el 31% de los pacientes para el dolor / malestar dimensión, la movilidad fue limitada en el 69% y ansiedad / depresión fue reportada por el 57% de los pacientes. El dolor crónico o intermitente de nuevo fue reportado por 91% de los pacientes, que tuvo lugar todos los días o casi todos los días en el último mes en el 66% de los pacientes. Se concluyo que las mujeres post-menopáusicas en las que se prescribió teriparatida presentaban osteoporosis severa, con un alto riesgo de fractura y de calidad de vida pobre, a pesar del tratamiento anterior para la osteoporosis. El dolor de espalda de moderado a grave era muy común. Si evidenció reducción de fracturas vertebrales y no vertebrales.
El estudio aplica para mujeres posmenopausicas con fracturas vertebrales previas y en la mayoría con tratamiento previo con bifosfonatos.
TROPOS (Treatment of Peripheral Osteoporosis)
Demostró una reducción del 40% de fracturas vertebrales en mujeres con osteoporosis postmenopáusica utilizando Ranelato de Estroncio. En TROPOS la muestra de pacientes eran mujeres postmenopaúsicas con una DEXA < -2.5
En el estudio TROPOS (n=5.091) las pacientes presentaban una baja DMO de cuello de fémur y en el 55% fracturas previas. La edad media fue de 77 años.
Se diseñó a 5 años pero los resultados corresponden al análisis de los 3 primeros años de tratamiento. La reducción del RR de fractura no vertebral fue del 16% (p=0,04) y para fracturas no vertebrales graves (cadera, muñeca, pelvis, sacro, costilla, esternón,clavícula, húmero) fue del 19% (p=0,031).
La reducción del RR de fractura de cadera en el subgrupo de pacientes de elevado riesgo (> 74 años y con una DMO de cuello de fémur T-score < -3 ) (n=1.977) fue del 36% (p=0,046).
Cuando se detalla en los grupos poblacionales a los que se aplicó las conclusiones de los diferente estudios de los agentes para tratamiento de la osteoporosis se identifica claramente que no son las características de una gran parte de los pacientes que debemos tratar según las guías. Es también claro que muchas veces se extrapolan erróneamente los datos un grupo que cumplieron con requisitos específicos para administrar estos fármacos, a la población general.
Llama la atención que muchos de los estudios se basaron en grupos a quienes se le suplementaba con calcio y vitaminaD, lo que puede ya de por sí influir en los resultados obtenidos .
Los estudios no incluyen mujeres premenopausicas, ni población pediátrica, ni a hombres, lo que sugiere que se ha extrapolado información a estos grupos y que es necesario llevar acabo estudios específicos para los mismos.
También es preocupante que la mayoría de las conclusiones de los estudios no aplican para mujeres mayores de 80 años, las cuales actualmente y con mayor razón en el futuro con el aumento en expectativa de vida, son una población nada despreciable de pacientes que se atienden diariamente.
En este momento se puede utilizar los agentes para tratamiento de osteoporosis de manera segura solamente si de manera individual nos aseguramos que el paciente cumple con los requisitos con que se aprobó el uso del medicamento que se va a emplear. O sea que el paciente cumpla con las características de la población a quienes se aplicó las conclusiones del estudio.
En caso de utilizar los fármacos de una manera más amplia como se hace en la práctica habitual, se espera un beneficio menor de lo que se ha publicado, por las razones antes expuesta de ser estudios con poblaciones que ha sido muy seleccionadas para cumplir ciertos requisitos. El impacto negativo de dicha práctica se reflejaría en los resultados clínicos de nuestros pacientes, sobre todo si se toma en cuenta que la adherencia a los tratamientos de osteoporosis de por si es baja, por lo que difícilmente se logra el beneficio esperado.
Nota: los estudios que involucran teriparatide con alendronato, así como ls otros alusivos a fármacos que no sean bisfosfonatos no los incluyo. Asumo que se discutirán más adelante.
Criterios de inclusión de los estudios revisados:
*MOBILE: “Monthly Oral Ibandronate in Ladies”
Criterios de inclusión fueron mujer entre 55-80 años, con más de 5 años de postmenopausia y que sean pacientes ambulatorias.
Para este estudio se excluyeron ptes con enfermedades malignas diagnosticadas en los últimos 10 años (excepto ca basocelular operado), ca de mama en los últimos 20 años, alergias a bifosfonatos, tratamiento previo con bifosfonatos en cualquier momento o tratamiento previo con bifosfonatos en los últimos 6 meses y con más de 1 mes de tratamiento durante el ultimo año o más de 3 meses de tratamiento en los últimos 2 años.
*DIVA: “A Study of Different Regimens of intravenous Administration of Boniva in Women with Post-menopausal Osteoporosis”
Mismos criterios de inclusión que el estudio *MOBILE y mismos criterios de exclusión.
*FIT: “Fracture Intervention Trial”
Criterios de inclusión son mujeres con DMO baja sin fracturas vertebrales, entre 54-81 años y DMO en cuello femoral ≤ 0,68 g/cm2 sin fractura vertebral.
*FLEX: “Long-term Extension of FIT
Criterios de inclusión fueron participación previa en FIT y parte del grupo de tratamiento con alendronato en FIT; haber recibido al menos 3 años de tratamiento con alendronato en FIT y que la DMO en cadera sea mejor que al inicio de FIT. Deben ser mujeres entre 60-86 años.
Criterios de exclusión son contraindicaciones para tratamiento con alendronato o uso de otro tratamiento para osteoporosis o T-score ≤ 3,5.
*STAR: “Study of Tamoxifen and Raloxifene for the Prevention of Breast Cancer in Postmenopausal Women”
Criterios de inclusión son mujeres ≥ 35 años, postmenopausica con aumento de riesgo de ca mama invasivo, con al menos 12 meses de ausencia de sangrado transvaginal espontánea, histerectomía documentada y salpingo-oforectomía bilateral, ≥ 55 años con histerectomía y con o sin ooforectomía, 35-54 años con histerectomía sin ooforectomía o con estado ovárico desconocido con nivel de FSH alto mostrando rangos postmenopausicos. Las pacientes incluidas podían tener ca lobular insitu histologicamente confirmado y tratamiento con resección local o ≥ 1,66% de probabilidad de ca de mama invasivo a 5 años con el Breast Cancer Risk Assessment Profile. Además, no tener evidencia clínica de malignidad al examen físico en los últimos 180 días, no evidencia de enfermedad maligna o sospecha en mamografía bilateral en 1 año, no mastectomía profiláctica bilateral o unilateral, no ca invasor de mama o intraductal in situ previo; hemograma, función renal o función hepatica normales. Además, pte no debe tener enfermedad cardiovascular o pulmonar, no malignidad previa en los últimos 5 años excepto ca basocelular o ca epidermoide o ca in situ de cervix, no comorbilidades con administración de tamoxifeno o raloxifeno, no depresión clínica, condición psiquiátrica o enfermedad adictiva y no tener diabetes mellitus descompensada.
*“Combined Use of Teriparatide and Raloxifene in Post-menopausal Women with Osteoporosis”
Criterios de inclusión son mujeres de 45-85 años, diagnóstico de osteoporosis, cinco o más años de postmenopausia, no tener otras condiciones discapacitantes severas o crónicas, y que la paciente sea apta para la aplicación de medicamento inyectado.
Los criterios de exclusión son ausencia de enfermedad ósea otra que osteoporosis, no tener historia de cáncer, no tener enfermedades médicas tipo enfermedad intestinal inflamatoria, sd de malabsorción, litiasis renal o vesical, trombosis venosos o sangrado uterino anormal reciente; no haber usado o usar ciertos medicamentos y no tener alergia a los SERMs o agente de estudio.
*MORE: “Multiple Outcome of Raloxifene Evaluation”
Criterios de inclusión: mujeres de 80 años o menores, con 2 o más años de postmenopausia y osteoporosis en cadera o columna.
*CORE: “Continuing Outcome Relevant to Evista”
Se incluyeron los pacientes participantes en el estudio MORE que fueron asignados aleatoriamente a recibir raloxifeno o placebo.
*BONE: “Ibandronate Osteoporosis Vertebral Fracture Trial in North America and Europe”
Se incluyeron las pacientes de 55-80 años, con al menos 5 años de postmenopausia y DMO con T-score ≤ -2,0 en columna lumbar y de 1-4 fracturas vertebrales en T4-L4.
*HORIZON: “Health Outcomes and Reduced Incidence with
Zoledronic Acid Once Yearly”
Criterios de inclusión eran ptes con reparación de fractura de cadera que no podían o no deseaban tomar bifosfonatos orales, hombres o mujeres de 50 años o mayores dentro de los primeros 90 días luego de la reparación de su fractura de cadera de trauma mínimo, debían ser pacientes ambulatorios antes de la fractura y que tuvieran sus 2 miembros inferiores.
Las conclusiones generadas en estos estudios se deberían aplicar idealmente a la población igual a la cual fue incluida en cada estudio, siendo en la mayoría de casos ptes femeninas postmenopausicas y en el HORIZON que también se incluyeron hombres. Por otra parte, en la práctica médica se acostumbra extrapolar a otras poblaciones similares, pero que tal vez no cumplan con todos los criterios de las personas incluidas en los estudios.
De ampliar la población a la cual se aplica el estudio, creo que no se conoce con certeza si se darían más beneficios o no. Sí esta claro que al aplicarlo en otras poblaciones la efectividad comprobada en los estudios puede no ser reproducible en esa otra población, dando resultados beneficios probablemente menores a los descritos. Aún faltan estudios propios de pacientes premenopausicas con osteoporosis y de otras poblaciones para no extrapolar o asumir beneficios que no están comprobados del todo, principalmente en niños, hombres y mujeres premenopausicas osteoporóticas.
Saludos!!
Los criterios de inclusión de los estudios
****Alendronato
Fracture Intervention Trial FIT I
* Mujeres 55-81 años, con DMO baja
*antecedentes de fractura o no
* > 2 años de menopausia
FIT II
* DMO baja pero sin fractura radiológica
****Risedronato
Vert - NA (en norteamerica) y VERT-MN (multinacional)
* Postmenopausia-85 años
* Fractura vertebra; de base
Ibandronato
Mobile
* 55-80 años
* 5 años postmenopausia
* ambulatorias
Bone
* 55-80 años
*5 años postmenopausia
* 1-4 fracturas vertebrales
* T -2.0 a -5.0
DIVA
* ≥5 años de menopausia
* 55 a 80 años de edad
Acido Zolendrónico
Horizon
Mayores de 50 con una fractura de fragilidad y con mobilidad previa a la fractura.
Ranelato de estroncio
SOTI
* Mujer postmenopausica y fractura vertebral
TROPOS
* Mayor de 74 años de edad con una fractura osteoporotica femoral o
* 70-74 años con un factor de riesgo
Raloxifeno
MORE
* 31-25 años
* 2 años de menopausia
* T <-2.5
STAR
* Buen estado de salud
* 35 y más
* Mujeres
* Postmenopaúsicas con alto riesgo de tenerr cáncer de mama basados en el modelo de riesgo de Gail
Denosumab
Freedom
* Mujeres 60-90 años con DMO T <-2.5->-4
Los criterios de inclusión de los estudios
****Alendronato
Fracture Intervention Trial FIT I
* Mujeres 55-81 años, con DMO baja
*antecedentes de fractura o no
* > 2 años de menopausia
FIT II
* DMO baja pero sin fractura radiológica
****Risedronato
Vert - NA (en norteamerica) y VERT-MN (multinacional)
* Postmenopausia-85 años
* Fractura vertebra; de base
Ibandronato
Mobile
* 55-80 años
* 5 años postmenopausia
* ambulatorias
Bone
* 55-80 años
*5 años postmenopausia
* 1-4 fracturas vertebrales
* T -2.0 a -5.0
DIVA
* ≥5 años de menopausia
* 55 a 80 años de edad
Acido Zolendrónico
Horizon
Mayores de 50 con una fractura de fragilidad y con mobilidad previa a la fractura.
Ranelato de estroncio
SOTI
* Mujer postmenopausica y fractura vertebral
TROPOS
* Mayor de 74 años de edad con una fractura osteoporotica femoral o
* 70-74 años con un factor de riesgo
Raloxifeno
MORE
* 31-25 años
* 2 años de menopausia
* T <-2.5
STAR
* Buen estado de salud
* 35 y más
* Mujeres
* Postmenopaúsicas con alto riesgo de tenerr cáncer de mama basados en el modelo de riesgo de Gail
Denosumab
Freedom
* Mujeres 60-90 años con DMO T <-2.5->-4
Población a la cual aplicar conclusiones
Las conclusiones se aplicarían a la población que cumple los criterios de inclusión de los estudios. En general, se aprecia que la mayoría de los estudios tienen población que ha experimentado una fractura osteoporótica previa, y con excepción del raloxifeno la mayoría supera la postmenopausia, por lo menos 2 años. Y muchos de ellos, la mayoría superan los 65 años.
Beneficio mayor o menor que el publicado: MENOR
La información de los fármacos usados para tratar la osteoporosis es diferente, por lo que se aprecian diferentes porcentajes en los beneficios. La información publicada obre criterios de inclusión, características clínicas basales y definición de fracturas contribuye en este aspecto.. Cuando la información publicada sobre el riesgo de fracturas es más baja, la posibilidad de producir una reducción estadísticamente significativa en la reducción de fracturas es menor.
Otro factor a tratar es la adherencia que siempre es diferente en los estudios clínicos a la vida real y bueno se verían menores resultados.
La siguiente es una tabla que encontre en (1) y donde se documentan los beneficios publicados en número necesario por tratar:
Resultados en Mujeres Postmenopáusicas Osteoporóticas - Número necesario para tratar para disminuir el riesgo de fractura
Fractura de Cadera
- Vit.D(700-800UI/día)[3].45 por 2-5 años
- Alendronate [4].....91 por 3 años
- Risedronato [5]......77 por 3 años
- Ácido Zolendrónico[6].91 por 3 años
- terapia hormonal[7]..385 por 5 años
Fractura vertebral
- Alendronato[4]....37 por 3 años
- Ibandronato [8]...20 por 3 años
- Risedronato[9]....15 por 3 años
- Ác.Zolendrónico[6].13 por 3 años
- Raloxifeno [10] ..29 por 3 años
- Calcitonina [11] .10 por 5 años
- Teriparatide [12] 11 por 1.5 años
En resumen hay que escoger bien al paciente pues no todos van a recibr un beneficio, y no es solo tratar sino es tratar por un tiempo prolongado para obtener un beneficio.
Bibliografía
1. Diagnosis and Treatment of Osteoporosis. American Family Physician - Volume 79, Issue 3 (February 2009)
2. Sebba. Comparing non-vertebral fracture risk reduction with osteoporosis therapies: looking beneath the surface. Volume 20, Number 5 / mayo de 2009
3 - Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Giovannucci E, Dietrich T, Dawson-Hughes B: Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 293. (18): 2257-2264.2005; http://jama.ama-assn.org/cgi/reprint/293/18/2257
4 - Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al: Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet 348. (9041): 1535-1541.1996; Abstract
5 - McClung MR, Geusens P, Miller PD, for the Hip Intervention Program Study Group , et al: Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. N Engl J Med 344. (5): 333-340.2001; Abstract
6 - Black DM, Delmas PD, Eastell R, for the HORIZON Pivotal Fracture Trial , et al: Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 356. (18): 1809-1822.2007; Abstract
7 - Cauley JA, Robbins J, Chen Z, for the Women's Health Initiative Investigators , et al: Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density: the Women's Health Initiative randomized trial. JAMA 290. (13): 1729-1738.2003; Abstract
8- Chesnut , III , IIICH, Skag A, Christiansen C, for the Oral Ibandronate Osteoporosis Vertebral Fracture Trial in North America and Europe (BONE) , et al: Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 19. (8): 1241-1249.2004; Abstract
8- Heaney RP, Zizic TM, Fogelman I, et al: Risedronate reduces the risk of first vertebral fracture in osteoporotic women. Osteoporos Int 13. (6): 501-505.2002; Abstract
10- Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al: Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Mutiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 282. (7): 637-645.1999; Abstract
11- Chesnut , III , IIICH, Silverman S, Andriano K, et al: A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fractures study. PROOF Study Group. Am J Med 109. (4): 267-276.2000; Abstract
12- Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al: Effect of parathyroid hormone (1–34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 344. (19): 1434-1441.2001; Abstract
13. http://www.sciotocountymedicalsociety.org/documents/osteoporosis_Oct_06I.ppt
Análisis de las poblaciones incluidas en los estudios más relevantes de osteoporosis:
Estudio FIT realmente contemplaba 2 estudios: uno en mujeres con fracturas vertebrales y otro en mujeres sin estas fracturas. El publicado en Lancet 1996; 348: 1535–41; buscó determinar la frecuencia de fracturas vertebrales y no vertebrales en un grupo de pacientes postmenopausicas que ya tenian fractura vertebral(es decir ya eran osteoporóticas por definición)usando alendronato. Las pacientes de este grupo eran caucásicas(97%), entre 55 y 81 años(promedio 70 años) tenían que tener al menos 2 años de haber entrado en menopausia, un t score calculado menor de 2,1(que aparentemente correspondía a una BMD < 0,68g/cm2; posterior al NHANES III se determinó que realmente correspondía a -1,6 y no -2,1 ) y no tener comorbilidades mayores ni haber tomado tx específico contra la osteoporosis. el punto primario era nuevas fracturas vertebrales y los puntos secundarios eran cualquier fractura clínica y pérdida de estatura. el estudio duró aprox 3 años ydemostró una reducción de 47% del punto primario y un 55% del punto secundario con valores significativos de reducción en cadera y muñeca( 51 y 48% respectivamente).
En el segundo estudio FIT se evaluó el riesgo de fractura pero en el grupo de mujeres sin fracturas vertebrales de base. Duró aprox 4 años con los mismos criterios de inclusión. en este estudio a pesar de que alendronato logró reducir el riesgo de la mayoria de fracturas entre un 12 y 21 % no llegó a obtener significancia clínica salvo el el subgrupo con T score < -2.5 donde redujo fracturas clínicas en un 36%, cadera en un 55% y vertebrales en un 50%. En este estudio queda claro porque no tendría beneficio tratar pacientes con osteopenia sin otros factores de riesgo, simplemente no hay beneficio significativo!!
Estudio VERT NA con risedronato fue diseñado para evaluar la eficacia en reducir fracturas vertebrales y no vertebrales en mujeres postmenopaúsicas que ya tenían fractura vertebral, es decir prevención secundaria. La población de este estudio eran mujeres que tenían que ser menores de 85 años y además tener al menos 5 años de ser postmenopaúsicas ya fuese esta quirúrgica o no; debían tener además 2 ó más fracturas vertebrales ó 1 fractura vertebral más una BMD < a 0,83g/cm2 en columna lumbar que equivaldría a un T score de -2 SD. excluyeron a todos aquellos que poseían patologías o empleaban medicamentos que sesgaran el estudio. Las características basales de la población eran mujeres de 69 años que en promedio tenían 24 años de menopausía con una T score de -2.4 y -2.6 (columna y cadera ) y un promedio de fracturas de 2.3. basandonos en las características de la población se evidencia que presentaban osteoporosis severa por lo que probablemente el medicamento podría tener porcentualmente un mayor impacto, además emplearon un 15% de reducción en la altura de la vertebra para definir fractura en contraposición con el 20% de otros estudios y la tasa de abandono fue de aprox 42%. Al año de seguimiento se demostró que 5 mg diarios de risedronato reducían entre un 61 a 65%(ambos estudios el NA y el MN) el riesgo de fracturas vertebrales y a los 3 años entre un un 41 a 49%. El riesgo de fracturas no vertebrales redujo en un 39% en el NA y en un 33% en el MN que alcanzó significancia estadística( si hay que aclarar que el multinacional tenía la mitad de la población que el norteamericano, además que la tasa de abandono fue alta).
Estudio HORIZON: Este estudio con ácido zolendrónico administró 3 mg anualmente por tres años a un grupo de mujeres postmenopaúsicas de entre 65 a 89 años quienes además debían tener un T score < de -2.5 en cuello femoral o <-1,5 con evidencia radiológica de al menos 2 fracturas menores o 1 moderada a nivel vertebral; los pacientes podían tomar a su vez tx contra la osteoporosis como raloxifeno, TRH, calcitonina, tibolona y eran agrupados en un grupo: los que recibían tx y los que no! excluían los que tenían aclaramientos menores de 30 o tomaban tx anabólico. el punto primario era nueva fractura vertebral y fractura de cadera mientras que de los secundarios eran DMO, marcadores óseos y seguridad donde se reportó aumento signficativo de ACFA. Al final del estudio demostraron que zolendronato reducía en hasta un 70% las fracturas vertebrales, un 41% cadera y un 25% no vertebrales.
Hola a todos!
1. Criterios de Inclusión de Algunos Estudios en Osteoporosis
FIT: vertebral fracture arm (Black et al 1996)
Estudio FIT (n=2027) mujeres postmenopáusicas de 55-81 años con fractura vertebral previa y DMO en cuello femoral <0.68 g/cm2 (equivalente a puntaje T<-1.6). El 57% de las pacientes tenía antecedente de cualquier tipo de fractura a los 45 años y el 82% tenía una ingestión de calcio inferior a 1 gramo/día.
97% de la población era caucásica.
FIT: clinical fracture arm
4432 mujeres postmenopáusicas de 54-81 años con puntaje T<-1.6, sin fracturas vertebrales previas (sin embargo, 35% grupo placebo y 36% grupo alendronato tenían fractura no vertebral desde los 45 años de edad). Se suplementaron calcio y vitamina D a ambos grupos de tratamiento. Alendronato redujo riesgo relativo de fracturas en un 12-21%, sin embargo, no fue estadísticamente significativo , excepto a nivel de columna vertebral. El efecto de tratamiento fue dependiente de DMO basal, y se presentó en aquellas pacientes con puntaje T de cuello femoral <-2.5 (fracturas clínicas se redujeron en un 36%, fracturas de cadera en un 56% y fracturas vertebrales en un 50%). No se redujeron fracturas de muñeca.
FIT: osteoporotic cohort (Black et al 2000)
Estudio FOSIT (Fosamax International Trial, 1999): n=1908 pacientes con puntaje T<-2.0 aleatorizados a alendronato 10 mg/d vs placebo. Todos recibieron calcio 500 mg/d, pero no vitamina D.
Alendronato en Hombres
241 hombres de 31-87 años (edad promedio 63 años) con puntaje T en cuello femoral<-2.0 y puntaje T<-1.0 en columna lumbar y puntaje T<-1.0 en cuello femoral con ≥1 deformidad vertebral o fractura osteoporótica previa. El grupo de sujetos con osteoporosis secundaria incluido, se limitó a aquellos hombres con nivel sérico bajo de testosterona libre. Se excluyeron sujetos con: otras causas de osteoporosis secundaria, deficiencia de vitamina D, nefropatía (creatinina>1.6 mg/dl), cardiopatía severa, historia de cáncer (excepto CA de células basales de la piel), historia de úlcera péptica o enfermedad esofágica (trastornos de motilidad) en el año previo o sujetos incapaces de seguir instrucciones sobre toma de tratamiento. Sujetos con deficiencia de testoterona (<9 ng/dl) recibieron tratamiento sustitutivo androgénico
Pacientes fueron aleatorizados a alendronato (10 mg/d) vs placebo. Incidencia de fracturas vertebrales fue de 0.8% en grupo recibiendo alendronato vs 7.1% en grupo placebo (P=0.02) (ALENDRONATE FOR THE TREATMENT OF OSTEOPOROSIS IN MEN N Engl J Med, 2000; 343:604-10).
Sigue...
Continúa...
Risedronato
9331 mujeres postmenopáusicas de 70-79 años con osteoporosis con puntaje T en cuello femoral <-4.0 o puntaje T cuello femoral<-3.0 + al menos 1 factor de riesgo para fractura de cadera (dificultad para mantenerse de pie, trastorno de la marcha, lesión por caída durante el año previo), tabaquismo (activo o en últimos 5 años), fractura de cadera previa. 98% de mujeres de raza blanca. El otro grupo: mujeres ≥80 años con ≥1 factor de riesgo para fractura de cadera (T<-4.0 cuello femoral o T<-3.0 + longitud de eje de cadera >11.1 cm).
Criterios de exclusión fueron: patología médica mayor, historia reciente de cáncer, otra enfermedad ósea metabólica el año previo, uso de fármacos con efectos óseos, alergia a bisfosfonatos e historia de fractura de cadera bilateral. Pacientes fueron aleatorizadas a risedronato 2.5 mg/d vs 5 mg/d vs placebo. Las pacientes recibieron carbonato de calcio (1000 mg/d calcio elemental), y aquellas con nivel de 25 (OH) vitamina D<40 nmol/L recibieron vitamina D 5000 IU/d.
Fracturas de Cadera
La incidencia de fracturas de cadera en mujeres de 70-79 años fue de 1.9% en grupo recibiendo risedronato vs 3.2% en grupo placebo (relative risk, 0.6; 95 percent confidence interval, 0.4 to 0.9; P=0.009). En este grupo etario efectos de risedronato 2.5 mg/d y 5 mg/d fueron similares. En grupo ≥80 años y en mujeres con puntaje T<-2.5, risedronato no tuvo efectos sobre fracturas de cadera vs placebo. Incidencia de fracturas no vertebrales en grupo de risedronato fue de 9.4% vs 11.2% en grupo placebo (p=0.03) (N Engl J Med, Vol. 344, No. 5 February 1, 2001).
Ácido Zoledrónico
7765 Mujeres postmenopáusicas de 65 a 89 años con puntaje T cuello femoral<-2.5 con o sin fractura vertebral o puntaje T<-1.5 con evidencia radiológica de al menos 2 fracturas vertebrales leves o una fractura vertebral moderada. Criterios de exclusuión: uso de PTH,esteroides anabólicos, GH o fluoruro de sodio, calcio>2.75 mmol/L o <2.00 mmol/L o aclaramientto endógeno de creatinina <30 ml/min. Incidencia de fracturas vertebrales morfométricas fue de 10.9% grupo placebo vs 3.3% grupo de ácido zoledrónico; se redujo riesgo relativo de fracturas vertebrales en un 70%. Incidencia de fracturas de cadera fue de 2.5% grupo placebo vs 1.4% en grupo de ácido zoledrónico; reducción de riesgo relativo de 42% (n engl j med 356;18 www.1814 nejm.org may 3, 2007).
PTH
1637 mujeres postmenopáusicas, edad promedio de 69 años con al menos 2 fracturas vertebrales leves o una moderada o una leve y un puntaje T de columna o cadera <-1.0. Fueron aleatorizadas a PTH (1-34) 20 μg vs 40 μg/d vs placebo. PTH 20 μg/d y 40 μg/d redujeron riesgo relativo de fracturas vertebrales en un 65% y 69%, respectivamente. NNT para prevenir 1 fractura vertebral con PTH 20 μg/d fue de 12 pacientes-año.
Sigue...
Continúa ...
2. Población Meta
La mayoría de estudios sobre tratamiento de osteopenia-osteoporosis están dirigidos a: mujeres postmenopáusicas, edades generalmente>65 años, con antecedente de fractura vertebral o no vertebral previa (prevención secundaria), densidad mineral ósea en rango de osteoporosis u osteopenia con factores de riesgo para fracturas osteoporóticas o fracturas por fragilidad previas, hombres con osteoporosis secundaria por deficiencia de testosterona y osteoporosis inducida por glucocorticoides.
3. Uso de Terapia para Osteoporosis de Forma más Generalizada
El uso de terapias para osteopenia-osteoporosis de forma más general en la población se podría traducir en menores beneficios obtenidos, dependiendo de las características de la población hacia la cual se dirijan. Los criterios de inclusión y exclusión de los estudios en osteoporosis son muy claros y relativamente homogéneos. Por lo tanto, está claramente demostrado que el uso de alendronato, risedronato, ácido zoledrónico, ibandronato, raloxifeno, PTH y ranelato de stroncio reducen el riesgo de fracturas vertebrales. Además, alendronato, risedronato, ácido zoledrónico, PTH y ranelato de stroncio han demostrado reducción de fracturas no vertebrales. Lo anterior generalmente en mujeres postmenopáusicas mayores de 65 años, caucásicas, en prevención secundaria (antecedente de fracturas vertebrales o no vertebrales previas). El hecho de que la mayoría de estudios se dirijan a población osteoporótica con prevención secundaria, se debe a que es mucho más sencillo demostrar la eficacia antifractura de un agente antirresortivo, anabólico o combinado en una población con mayor riesgo de fracturas osteoporóticas (como aquellos con fracturas previas) vs una población sin fracturas previas (prevención primaria). Por lo tanto, no se sabe exactamente qué pasaría en prevención primaria, sin embargo, es de esperar que los beneficios obtenidos sean mucho menores, con NNTs mucho mayores y escasa costo-efectividad.
Por este motivo, se debería individualizar la terapia para osteoporosis y tratar de dirigir las intervenciones con eficacia demostrada hacia una población lo más parecida posible a las poblaciones de los estudios en los que se ha demostrado la eficacia antifractura.
Hola, perdón la tardanza pero se me imposibilitó disponer de internet
1. Cuáles han sido los criterios de inclusión de los estudios revisados?
Criterios de inclusión
EFOS: teriparatide. 1648 mujeres postmenopáusicas. Edad promedio 71 años, IMC 25.1 Kg/m2, 12% fumadores, 91% tenía fractura previa a partir 40 años, 70% tenía 2 o más malformaciones vertebrales, 48% tuvieron fractura por fragilidad en los 12 m antes de iniciar Teriparatide. Unicamente 7.7% de las pacientes eran native; 43% había utilizado alendronato, Criterios de exclusión: uso concomitante de otro fármaco en investigación.
MORE: Raloxifeno. 7705 mujeres entre 31 y 80 años, media en 67años, con al menos 2 años postmenopausia (la mayoría con más de 10 años), IMC promedio 25, con osteoporosis definida por DEXA o evidencia radiológica de fracturas vertebrales.
TROPOS: Ranelato de Estroncio. 4932 mujeres con osteoporosis en cadera (por DEXA) y mayores de 74 años o mayores de 70 años con alto riesgo para fracturas. Criterios de exclusión: uso de otros fármacos antiosteoporosis, portadora de enfermedad que interfiera en metabolismo óseo
HORIZON: acido zolendrónico. 7765 mujeres postmenopáusicas entre 65 y 89 años con diagnóstico de osteoporosis por DEXA con o sin fracturas vertebrales o con DEXA entre menor a -1.5 y fracturas vertebrales. Se permitió el uso concomitante de TRH, raloxifeno, calcitonina, tibolona, tamoxifeno, DHEA, ipriflavona y medroxiprogesterona. Criterios de exclusion: uso de paratohormona o sodio fluorado, esteroides anabólicos u hormona de crecimiento en los 6 m antes de iniciar el estudio; el uso de corticoesteroides sistémicos 12 m antes y el uso previo de estroncio. Se exclusó pacientes con calcio mayor a 2.75 mmol/L o menor a 2 mmol/l y pacientes con aclaramiento de creatinina menor a 30 ml/min o 2+ de proteinuria. Edad promedio 73 años, 50% europeas y con IMC en 25
VERT: risedronato. 2458 mujeres menores a 85 años con al menos 5 años desde menopausia con 2 o más fracturas vertebrales o 1 con baja densidad mineral ósea (T menor a -2.0). Criterios de exclusion: uso de calcitonina, calcitriol o colecalciferol 1 mes antes, esteroides anabólicos, estrógenoso drogas relacionadas a estrógenos o progestágenos 3 m antes, o bifofonatos, fluoride o implantes subcutaneous de estrógenos 6 m antes. Edad promedio 68 placebo y 69 para ridedronato.
FIT: alendronato. 2027 mujeres postmenopaúsicas de 51 a 81 años con baja DMO en cuello femoral (0.68 g/cm2) Estudio randomizado placebo control: 1005 mujeres placebo y 1022 mujeres con alendronato )
BONE: ibandronato, 2493 mujeres con al menos 5 años de menopáusica entre 50 y 80 años, con edad media en 69 años, con fractura vertebral
2. A qué tipo de población podríamos aplicar las conclusiones?
La mayoría de los estudios se aplican para mujeres postmenopaúsicas pero con varios años de estar en este período, no en la perimenopaúsia, con el antec de haber utilizado algún tratamiento para osteoporosis, sin deficit concomitante de Vit D (usualmente resuelto el deficit previo al ingreso del estudio), con un IMC en rango de sobrepeso y en con fracturas vertebrales .
3. Si lo usamos de una manera más amplia como se hace en la práctica habitual, esperaríamos un beneficio mayor o menor que el publicado?
Si se extrapolan los porcentajes a la práctica diaria considero que los resultados serían menores ya que la mayoría de las pacientes no caen en el grupo de pacientes de los estudios y sumado a que la adherencia en los estudios es más controlada, los efectos adversos son más registrados y el seguimiento de los pacientes es mayor.
Nos vemos
Hola, Buenas tardes y feliz día de la amistad retrazado.
Los criterios de inclusión varian ampliamente entre los estudios, así tenemos:
Alendronato: incluye mujeres postmenopáusicas de 55-81 años, sin antecedente de fractura vertebral y DMO < 0.68g/cm2, siendo en su mayoría población caucásica. El resultado, alendronato mostró disminución de RR de fractura 12-21% y el efecto fue DMO basal dependiente (siendo mayor en pacientes con Tscore >-2.5DS)
Los estudios con risedronato incluyen pacientes mayores de 70 años con Tscore >-4.0 en cadera y >-3.0 + un factor de riesgo adicional para fractura por fragilidad, demostrando que RR con risedronato es de 0.6 en comparación con placebo
En el caso de ácido zoledrónico se incluyen mujeres de 65 a 89 años con Tscore >-2.5 o >-1.5 + datos radiológicos de fracturas vertebrales, lo cual resultó en una disminución del 70% en el riesgo de fracturas
PTH: los estudios han incluido mujeres postmenopáusicas con edad promedio de 69 años, con antecedentes de fracturas vertebrales y Tscore en rangos de osteopenia, en este caso se demostró una disminución del RR de 65% para fracturas vertebrales al compararse con placebo
Esto es ha grandes razgos, puesto que ya los compañeros con anterioridad han descrito ampliamente cada estudio y no vale la pena repetirlo nuevamente.
La mayoría (por no decir todos) los estudios encluyen mujeres postmenopáusicas (>65 años o <65 pero con otros factores de riesgo asociados), que ya tienen antecedentes de fracturas por fragilidad (vertebrales, cadera) y que presentan determinaciones de DMO en rangos de osteopenia/osteoporosis…Esto nos lleva a la conclusión de que la paciente en cuestión, no calza en ninguno de los estudios, sin embargo, es una causa frecuente de consulta y en la mayoría de los niveles de atención ya estaría recibiendo tratamiento para osteoporosis.
Perdón por la tardanza y lo segmentado del comentario pero internet estuvo un poco errático ayer!
Estudio TROPOS con ranelato de estroncio evaluó la eficacia del medicamento en la prevención de fracturas no vertebrales en mujeres postmenopaúsicas con osteoporosis. La población de este estudio debía cumplir en sus requisitos tener un T score < -2,5 y ser mayor de 74 años sin factores de riesgo o entre 70 y 74 años con un factor de riesgo que podía incluir una fractura osteoporótica postmenopaúsica, recidir en un hogar, caídas frecuentes o antecedentes maternos de fracturas osteoporóticas. Al final de los 3 años se demostró una reducción del 16% del riesgo relativo de las fracturas no vertebrales y un 19% de las fracturas mayores de fragilidad. En un subgrupo específico de mujeres de más de 74 años y un T score < -2,4 se logró documentar una reducción de 36% en cadera. En un seguimiento a cinco años se analizaron 4935 pacientes donde se documentó un 15% de disminución en riesgo de fracturas no vertebrales, y en el subgrupo de mayor riesgo(<74años con Tscore < -2,4) cadera se redujo en un 43%. Se debe aclarar que este análisis a 5 años es un post hoc pero no existe otro estudio que siguiera a 5 años por lo que es lo único con lo que se cuenta a este momento.
Estudio MORE con Raloxifeno se llevó a cabo para determinar la eficacia del medicamento en prevención de fracturas en mujeres con osteoporosis. las pacientes tenían que tener menos de 80 años( 31 a 80 con media en 67), tener menopausia de al menos 2 años y tener osteoporosis que se define como un T score <-2,5 ó tener al menos 1 fractura moderada o 2 leves a nivel vertebral. De este estudio excluyeron las mujeres con historia de cáncer de mama, sangrado uterino, otros tipos de cancer, causas secundarias de osteoporosis y aquellas con ictus, enfermedad tromboembólica y que empleaban TRH. El punto primario era fracturas vertebrales y DMO y los secundarios fracturas no vertebrales y la combinación de vertebrales y no vertebrales. El estudio duró aprox 3 años y logró reducir en 55% el número de nuevas fracturas vertebrales y un 40% el riesgo de una primera fractura. Además no se pudo demostrar que tuviera efecto sobre fracturas no vertebrales.
En los diferentes estudios analizados se puede observar que la evidencia más fuerte es el grupo de pacientes que ya tienen osteoporosis y entre más severa más eficaz, lo cual es congruente con las guías actuales. De hecho en los grupos poblacionales sin fracturas previas en los que se aplicó tratamiento la evidencia no respaldó su uso ya que no se logró significancia estadística y en donde si obtuvo beneficio fue en aquellos pacientes donde aunque no tenían fractura previa si tenian T score < a -2,5 como se mostró en el subgrupo del segundo estudio FIT. Por ello es que considero que el beneficio clínico fuera de los lineamientos ya establecidos por las guías no esta demostrado por lo que no debería emplearse.
Hola todos.
Creo que primero que nada tenemos que ordenarnos. Todos mencionaron casi todos los estudios aunque hay confusión en algunos criterios.
1. TODAS las ramas de intervención están recibiendo calcio y vitamina D. Es decir tanto el tratamiento activo como el placebo. Por lo tanto, cuando se reportan las diferencias estamos viendo las diferencias reales por la intervención.
2. Hay 2 estudios que realmente engloban 2 estudios y esto ha creado confusión. En el FIT de alendronato hay 2 grupos, uno de prevención primaria y otro de prevención secundaria. El HORIZON de ácido zoledrónico también incluye 2 grupos: el CORE donde ingresan pacientes con fracturas vertebrales y luego el FRT donde se incluye post fractura de cadera. Por cierto, nadie mencionó una particularidad del HORIZON que es que todos los pacientes reciben una dosis de carga de 100.000 u de vitamina D. Además el subgrupo de FRT es el que incluye el mayor número de hombres de todos los estudios.
3. A pesar de que hay algunos datos en prevención primaria como el MORE y el FIT, la mayoría mencionan que en el subgrupo de pacientes con T menor a -2.5 hay una reducción del riesgo de fracturas, todos mencionan el riesgo relativo, pero cuál es el riesgo absoluto? Si se fijan en este detalle, van a ver que el tratamiento por 3 años en esta población va a proveer de una reducción de tan sólo un 1-2% del riesgo de fracturas vertebrales!
4. Estoy de acuerdo con que la mayoría de los estudios incluyen mujeres de mayor edad, incluso el MORE que no tiene un criterio mínimo de edad, la edad promedio de las pacientes fue de 65 años. Además, casi todos incluyen pacientes en prevención secundaria.
5. Creo que podemos resumir los hallazgos así:
a. prevención primaria: FIT y MORE. Reducción marginal en el riesgo de fracturas vertebrales y no significativo en el de fracturas no vertebrales.
b. prevención secundaria:
- fracturas vertebrales: alendronato (FIT), risedronato (VERT), ibandronato (BONE), ázido zoledrónico (HORIZON), raloxifeno (MORE), teriparatide (NEJM), stroncio
- fracturas no vertebrales: alendronato, risedronato, ácido zoledrónico, teriparatide, stroncio
- mortalidad total: sólo hay un estudio, el HORIZON-FRT. Otro punto que nadie mencionó y es fundamental. Primera vez que se demuestra en tratamiento de osteoporosis la reducción de mortalidad total.
Si nosotros vemos esto, nos damos cuenta a qué población aplica los hallazgos. Si tratamos personas en prevención primaria, el beneficio lógicamente va a ser menor, requiere NNT mayores, y por lo tanto la probabilidad de efectos adversos va a ser mayor, así como el costo en la prevención de una fractura.
Saludos a todos
Chen
Publicar un comentario