domingo, 23 de mayo de 2010

Nuevo capítulo: efectos de fármacos en endocrinología

Hola todos: vamos a reiniciar la discusión de temas. Ahora nos vamos a enfocar en los efectos que que tienen diferentes fármacos sobre el sistema endocrinológico. Estos son fármacos que se usan para alguna otra indicación y que tienen influencia, usualmente por efectos adversos, sobre el sistema endocrinológico.
El primer tema a discusión son los antipsicóticos. Los antipsicóticos atípicos se usan hoy en día extensamente no sólo para esquizofrenia, sino como estabilizador del humor y en enfermedad bipolar. Sin embargo, dentro de los problemas más comunes es el gran aumento de peso. Las preguntas para esta semana son:
1. son todos los antipsicóticos iguales en aumento de peso? Cuáles son los que más lo producen?
2. Este aumento de peso es sólo estético o se asocia a mayor riesgo cardiovascular?
3. Cuáles es la magnitud del aumento de peso? Se estabiliza luego de un tiempo o continúa por tiempo indefinido?
Respuestas para el próximo domingo 30 de mayo.
Saludos a todos
Chen

17 comentarios:

victor cartin dijo...

Solomon,Sangwon Kim -de la Universidad Johns Hopkins-, han dirigido la investigación cuya idea era observar la influencia de los antipsicóticos en el funcionamiento de la enzima AMP quinasa (AMPK) en el hipotálamo, región del cerebro que, entre otras funciones, regula el apetito.
Los científicos advirtieron que los antipsicóticos atípicos aumentaban significativamente la actividad de la enzima en el hipotálamo. En el experimento, los ratones tratados con clozapina (uno de los antipsicóticos atípicos que más aumentan el peso) cuadriplicaron la actividad de esta enzima. Observaron que esto ocurría porque los antipsicóticos bloqueaban los receptores de la histamina H1. Estos dos elementos bioquímicos -el receptor de la histamina H1 y la enzima AMP quinasa- están relacionados con la regulación de la ingesta de comida.

Los medicamentos antipsicóticos atípicos que tenemos a disposición incluyen olanzapina ( Zyprexa), aripiprazola (Abilify), ziprasidona (Geodon), clozapina ( Clozaril), riseperidona (Risperdal) y quetiapina ( Seroquel). Los estudios clínicos con los diferentes antipsicóticos han demostrado como la clozapina es, de estos fármacos, el que tiene más potencial de aumento de peso. El Consenso Conjunto de la Asociación Americana de Psiquiatría, y la Asociación Americana de Diabetes, nos propone la siguiente clasificación:

Aumento de peso significativo: Clozapina y Olanzapina
Aumento de peso moderado: Risperidona y Quetiapina
Aumento de peso leve o nulo: Ziprasidona, Aripiprazole y Sertindola.

victor cartin dijo...

En general, tanto la olanzapina como la clozapina han consistentemente demostrado un aumento de peso mayor al observado con otros antipsicóticos, tanto en comparaciones activas como contra placebo, de alrededor de 3 a 4 Kg.
Estudios a largo plazo con olanpazina ( dosis de 15 mg al día) se acompaña de mayor incremento de peso al año de tratamiento ( puede producirse hasta un aumento de 10 kg del peso corporal). Dosis mas bajas también inducen incremento de peso

Este aumento de peso asimismo se ha acompañado de deterioro en perfil de lípidos, con aumento de colesterol total, LDL, triglicéridos y disminución de HDL. La dislipidemia se asocia mas con clozapina y olanzapina y primordialmente se ve un aumento en los niveles de triglicéridos, risperidona y quetiapina tiene efectos intermedios y la aripiprazola y ziprasidona no han demostrado afectar significativamente los lípidos( aunque hay poco estudios a largo plazo)
Se ha observado un aumento rápido de peso en los primeros meses de terapia, el aumento de peso puede continuar aun después de suspender el tratamiento por 1 año
En una revisión observo que el aumento de peso fue menos intenso después de 1 año excepto con clozapine ( donde hubo aumento) y ziprasidona ( hubo disminución)
Long-term treatment with atypical antipsychotics and the risk of weight gain : a literature analysis.
Gentile S - Drug Saf - 01-JAN-2006; 29(4): 303-19

Una revisión de 15 ensayos clínicos, donde en total se administro un antipsicótico atípico a 3353 ptes ( risperidona, olanzapina, quetiapina o aripiprazol) y placebo a otros 1757 ptes se encontró que el riesgo de muerte es de 54% mayor en los ptes tx con antipsicóticos ( en total se produjeron 118 muertes entre los medicados y 40 en el grupo placebo)
El aumento de muertes y ECV se observaron de 10 a 12 semanas después de iniciar el tx
En el estudio “Clinical Antipsychotic Trial of Intervention Effectiveness (CATIE )” realizado de enero del 2001 a Diciembre del 2004 en USA un total de 1460 ptes fueron aleatoriamente asignados a tomar un antipsicótico de segunda generación o de primera generación y fueron seguidos por 18 meses o hasta descontinuar el tx.
El riesgo a enfermedad coronaria cardiaca a 10 años fue mayor con olanzapina seguida de quetiapina y los menores fueron riseperidona y ziprasidona seguido por perphenazina
El factor de riesgo más importante para el riesgo cardiovascular fue los niveles de colesterol
Disminución de colesterol total en ptes tx con risperidona y ziprasidona contribuyeron grandemente a la diferencia de riesgo entre los diferentes grupos
El riesgo a 10 años fue menor en el grupo con risperidona en comparación con olanzapina aunque no fue estadísticamente significativa
Este estudio realizado con los criterios de Framingham, tiene limitaciones ya que no valora el peso, triglicéridos y resistencia a insulina que puede aumentar el riesgo cardiovascular

Paula Wang Z. dijo...

Los antipsicóticos atípicos producen aumento de peso como efecto adverso en los pacientes que los consumen. El mecanismo de tal aumento de peso no se conoce del todo aún. Se describen varios mecanismos que se creen tienen parte en producir este efecto adverso, tales como la relación con el receptor de dopamine D2, un cambio en el set-point del aumento de peso, mayor actividad de la enzima AMP kinasa, entre otros.

No todos los antipsicóticos producen igual cantidad de aumento de peso. Los que se encuentran asociados a mayor aumento son los antipsicóticos de primera y segunda generación, entre estos de predominio la clozapina y la olanzapina; minimamente con aripiprazole y ziprasidona; y de forma intermedia con otros antipsicóticos incluyendo antipsicóticos de primera generación de baja potencia. El aumento de peso no es dosis dependiente (Am Fam Physician.2010;81(5):617-622).

Con respecto a la magnitud del aumento de peso, se evidenció un estimado del aumento de peso por antipsicóticos que fue proporcionado por un meta-análisis de Allison y colegas en donde se incluyeron 81 estudios evaluando peso corporal luego de 10 semanas de tratamiento con dosis estandar de antipsicóticos de primera y segunda generación. Se encontró en este estudio que la clozapina y olanzapina se asociaron a aumento de peso promedio de 4.45 y 4.15 kg en promedio respectivamente, tioridazina, sertindol, clorpromazina y risperidona mostraron aumento moderado de peso en rango de 3.19-2.10 kg y el haloperidol, aripiprazol, flufenazina y ziprasidona se asociaron a aumento de peso leve en rangos entre 1.08 y 0.04 kg de peso (Allison DB, Mentore JL, Heo M, et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry 1999;156:1686–96).
El estudio de efectividad en intervenciones en los estudios clínicos de antipsicóticos (CATIE) examinó 1493 ptes con dx de esquizofrenia crónica y tratados con risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona o perfenazina por un tiempo de hasta 18 meses. Se observó un aumento de peso promedio de 4.3 kg en el grupo con olanzapina y 0.36 kg con risperidona, 0.5 kg con quetiapina, 0.73 kg con ziprazidona y 0.91 kg con perfenazina (Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, et al. Effectiveness of antipsychotic drugs on patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005;353:1209–23).
Estos hallazgos fueron reforzados por el Intercontinental Schizophrenia Outpatients Health Outcome Study, un estudio prospectivo, observacional, con 5000 ptes esquizofrénicos tratados con risperidona, olanzapina, quetiapina o haloperidol por 3 años. El aumento de peso luego de 12 meses fue mayor con olanzapina (3.4 kg), luego con risperidona y haloperidol (2.2 kg) y quetiapina (1.9 kg) (Dossenbach M, Arango-Davila C, Silva IH, et al. Response and relapse in patients with schizophrenia treated with olanzapine, risperidone, quetiapine or haloperidol: 12-month follow-up of the Intercontinental Schizophrenia Outpatient Health Outcomes (IC-SOHO) Study. J Clin Psychiatry 2005;66:1021–30).

Paula Wang Z. dijo...

Evaluando la asociación del peso con el riesgo cardiovascular, se han llevado a cabo varios estudios en niños con tratamiento antipsicótico en los cuales se observa un aumento de peso de forma significativa, sin poder llegar a establecer un aumento en el riesgo cardiovascular de estos niños para su vida adulta. Más aún, se dice que este aumento de peso es un predictor para obesidad, síndrome metabólico, hipertensión, morbilidad cardiovascular, apnea del sueño, osteoartritis y riesgo de malignidad en la adultez. (J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 46:6, June 2007) Se plantea un efecto sinergístico producto del factor de riesgo presente en la obesidad sumado a los malos hábitos alimentarios, poco ejercicio y vida poco saludable asociada al grupo de pacientes que recibe medicación antipsicótica. Es importante establecer además que se ha encontrado que en la población general el efecto de la obesidad en diabetes y en eventos cardiovasculares es mayor en adultos menores de 40 años de edad (Fontaine KR, Redden DT, Wang C, Westfall AO, Allison DB (2003), Years of life lost due to obesity. JAMA 289:187Y193). Victor menciona los resultados del CATIE que a 10 años muestra mayor riesgo cardiovascular con el uso de olanzapina y segundamente con quetiapina, asociados principalmente al deterioro en perfil lipídico. Me queda la duda que tanto de este aumento en eventos cardiovasculares se deben solamente al aumento de peso, puesto que si bien la olanzapina tiene un importante aumento de peso, la quetiapina no es de los fármacos antipsicóticos que más aumento de peso producen.

El periódo de tiempo por el cual se da el aumento de peso es variable dependiendo del fármaco antipsicótico utilizado. En un estudio a largo plazo se encontró que el aumento de peso con olanzapina es rápido y autolimitado, mientras que con risperidona, es un aumento lento, pero continuo (Alvarez E, Ciudad A, Olivares JM, et al. A randomized, 1-year previous atypical antipsychotic follow-up study of olanzapine and risperidone in the treatment of negative symptoms in outpatients with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2006;26(3):238–49). En otra publicación se menciona que la ganancia de peso con risperidona se estabiliza en un momento, pero en tratamientos prolongados, los pacientes continúan manteniendo un peso mayor comparado con sus similares de igual edad. (Croonenberghs et al. 2005; Reyes et al.2006).

Saludos.

Luis Guillermo Elizondo H dijo...

Antipsicoticos

1. Diferencias en el aumento de peso con los antipsicóticos
Se ha reportado una diferencia en la forma en la cual existe un aumento de peso con los antipsicoticos. En relación con los antipsicóticos previos en orden de mayor a menor estaban los siguientes:

Mayor Aumento de Peso:
1. tioridazina - mezoridiazina - clorpromazina

Menor Aumento de Peso
2. haloperidol- pimozida - flufenazina


En relación con los antipsicóticos atípicos, los más nuevos se ha descrito de mayor a menor la incidencia de aumento de peso, en la siguiente forma:

- Clozapina > olanzapina > quetiapina = zotepina > risperidona = sertindol > amisulpirida,\.

La ziprasidona no posee efectos sobre el peso. El aripripazol también se ha asociado con cambios mínimos sobre el peso. En relación con la quetiapina el aumento de peso ha sido reportado con gran variabilidad en diversas fuentes; algunos reportan el aumento de peso significativo y otros lo hacen en forma mínima.

2. Consecuencias del aumento de peso: mayor riesgo cardiovascular vs problema estético

Las personas con esquizofrenia tienen descrito una mayor mortalidad que la población general de causas cardiovasculares, gastrointestinales, respiratorias, infecciosas, urogenitales, metabólicas y por enfermedades neoplásicas. También para responder esta porción es importante encontrar que existe descrito con el cambio de peso se acompaña de cambios en la glicemia y en los lípidos que se correlacionan con mayor mortalidad. Algunos estudios han asociado a este grupo de antipsicóticos con mayor incidencia de DM2. Esta última asociación pareciera ser más fuerte con clozapina y olanzapina que con risperidona y quetiapina. En el caso de la ziprasidona y el aripiprazole estos inducen cambios no significativos en el metabolismo de los carbohidratos. Los cambios de los antipsicóticos con el metabolismo de los carbohidratos parecieran correlacionarse con resistencia a la insulina.

En el caso de los lipidos las asociaciones con las alteraciones son mayores con clozapina que con olanzapina. El impacto de la risperidona es pequeño. Hay publicaciones en las que se aprecia efecto hipolipemiante con el cambio de olanzapina, risperidona y otros antipsicóticos típicos a usar ziprasidona.

Fontaine y colaboradores realizaron un estudio teórico con 5209 participantes en el Programa de riesgo cardiovascular Framingham y asociaron los cambios metabólicos con la probabilidad de incrementar el riesgo cardiovascular. Sin embargo, la información disponible hasta el momento en su mayoría es retrospectiva y así mismo en su mayoría no es concluyente.

Por otra parte, la FDA pronuncio un "Black Box Warning" por aumento de eventos cerebrovasculares en la población anciana que usaban estos medicamentos por elevar el riesgo de eventos cerebrovasculares y bueno aparentemente no existe tal incremento en el riesgo, pero se recomienda tomar precaución.

Luis Guillermo Elizondo H dijo...

3. Magnitud del aumento de peso y así mismo duración y continuidad

La respuesta de aumento de peso varía entre los agentes antipscóticos.
La magnitud del aumento del peso para la mayoría de los agentes es moderada y se encuentra en el rango de los 2-9 kgs en el corto plazo. Sin embargo han existido reportes de aumento masivo de peso con:

- risperidona - 18 kg
- olanzapina - 38 kg
- clozapina - 40 kg

La incidencia de la obesidad se incrementa con el uso crónico, incluso con aquellos agentes que inducen poco aumento de peso en el corto plazo.

Un IMC bajo antes del tratamiento y la respuesta clínica favorable se asocian con un aumento en el peso. El efecto de la buena respuesta clínica no se aprecio con los antipsicóticos convencionales. Hay autores que han encontrado una relación entre la dosis y el aumento de peso y otros no lo han hecho.

En relación al tiempo:

- Con el caso de fenotiazina se ha reportado un incremento de peso en las primeras 12-16 semanas de tratamiento.
- El flupentixol y la flufenazina aumentan de peso en los primeros 18 meses.
- Con risperidona se argumentaba el hecho de que había un tope en el incremento en las primeras 10 semanas, pero hay estudios en los cuales no hay una clara meseta de aumento de peso tras 6 meses de tratamiento, con un aumento de 1.2 kg/mes en un estudio de niños y adolescentes. Se ha descrito un efecto lineal dosis - aumento de peso.
- Con olanzapina el aumento de peso alcanzaba una meseta hasta la semana 39 de tratamiento. Se ha descrito también que cerca del 50% de los pacientes ganan alrededor de 5 kg luego de 2 añosy el 22% no tuvieron cambios en el 22% de los casos en una revisión realizada por Jones y colaboradores.
- Con clozapina se ha descrito un aumento de peso incluso despúes de 46 meses de tratamiento.
- Quetiapina y ziprasidona alcanzan una meseta en forma temprana.

El aumento de peso con antipsicoticos es teóricamente reversible luego de la suspensión del medicamento tras:

- intervención conductual
- placebo
- drogas para disminuir de peso

Lo que más me llamo la atención en la literatura era un metaanálisis que comparaba diferentes intervenciones para revertir esta pérdida de peso. Parecía como que dentro de 15 fármacos que se valoraro existía más información al uso de metformina post-suspensión del antipsicótico y así mismo no había información sobre el uso concomitante. Igual la información disponible no era lo suficiente como para recomendar algún agente para revertir los problemas metabólicos causados. (este es el vínculo del metaanálisis)

Comentario: Estos fármacos han evidencia en algunos casos cambios metabólicos como el aumento de peso, la intolerancia a carbohidratos, el otro que se discute por su afinidad en diferentes rangos al receptor D2 es la hiperprolactinemia. Pero en el caso de la población para los cuales son dirigidos esquizofrénicos, bipolares principalmente y en ciertas ocasiones los psiquiatras los usan para tratar otras afecciones como son el trastorno de ansiedad generalizado o en depresión, por lo general es una población en la cual la barrera voluntaria para tener hábitos de vida saludable es difícil de valorar (fumado, ingesta de alcohol y otras drogas, sedentarismo). Así mismo, en muchas ocasiones el efecto farmacológico final buscado es el de somnolencia, generar pasividad. De esta forma, también se discute cuanto del fenómeno de alteraciones endocrino-metabólicas serán atribuibles exclusivamente al fármaco y no a la población meta de estas drogas.

Referencias>

1. Baptista et al. Pharmacopsychiatry 2002; 35: 205-219
2. Baptista et al. Current Drug Targets, 2004, 5, 279-299
3. Maayan et al. Neuropsychopharmacology. 2010 Jun;35(7):1520-30.
4. Wu et al. JAMA. 2008 Jan 9;299(2):185-93.
5. Gill et al. BMJ 2005;330;445

Karen Gómez dijo...

1. Los antipsicóticos atípicos o de segunda generación tienen varios años de utilizarse en el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos mentales. Desde el punto de vista metabólico se han asociado a varias alteraciones una de las cuales nos ocupa para este blog: ganancia de peso. No todo el grupo se comporta igual en términos de aumento de peso. La clozapina y olanzapina son los 2 de que más aumento de peso producen , seguidos por la quetiapina y la risperidona y por último la ziprasidona y el aripiprazole.

2. Los pacientes esquizofrénicos incluso antes de iniciar tratamiento parecen tener según evidencia de estudios epidemiológicos:
a. Mayor riesgo de mortalidad por causas cardiovasculares
b. Mayor riesgo de ser obesos y/o diabéticos
c. Mayor resistencia a la acción de la insulina
Esto entre otras cosas se cree está asociado a estilos de vida y hábitos como por ejemplo sedentarismo y fumado.

El tratamiento con antipsicóticos atípicos se ha asociado a un perfil lipídico aterogénico e hiperisulinemia.
En términos de riesgo cardiovascular determinado por Framingham y el síndrome metabólico como definido por el ATP III se ha comprobado que los pacientes esquizofrénicos que toman antipsicóticos tienen un riesgo cardiovascular y una prevalencia de síndrome metabólico igual a una población general pero de 10 a 15 años mayor (estudio CLAMORS).

Creo de los estudios que revisé que la combinación del riesgo basal que tienen los esquizofrénicos más el uso de fármacos que aumentan el riesgo cardiovascular global son ambos responsables de la morbimortalidad cardiovascular aumentada en este grupo. Sin embargo, no encontré ningún estudio controlado, ramdomizado de largo seguimiento que con certeza determine esta relación causal entre fármacos y morbimortalidad. Lo que hay es evidencia de cohortes.

No asociado con la obesidad, sino más bien con el efecto de estos fármacos en las corrientes de potasio, se han asociado a un aumento de muerte súbita.

3. El aumento de peso típicamente aumenta en los primeros meses de tratamiento pero luego llega a un plateau. El tiempo para llegar a ese punto varía entre los diferentes antipiscóticos. Por ejemplo, con la clozapina se ha reportado que la ganancia de peso persiste tan largo como 46 meses mientras que con olanzapina se llega a un plateau luego de 10 mese de tratamiento.

olger dijo...

1.Los Antipsicóticos o Neurolépticos se prescriben básicamente en cuadros clínicos de esquizofrenia, paranoia, psicosis orgánicas y funcionales y también para detener las alteraciones de conciencia producidos por las llamadas drogas alucinógenas. Los Neurolépticos se clasifican en Típicos y Atípicos.
Los Neurolépticos Típicos: butirofenonas como el haloperidol (Haldol®) o derivados fenotiacínicos como la clorpromazina (Largactil®,), la perfenacina (Leptopsique®) y la tioridacina (Melleril®), Levopromacina, Trifluorperacina. Además está el Tiotixeno.
También se encuentran los Atípicos, cuyo mecanismo de acción antipsicótica se ejerce no sólo por el antagonismo de los receptores dopaminérgicos D2, sino también por los de serotonina, histamínicos y muscarínicos. Presentan un espectro de eficacia mayor, incluyendo los síntomas negativos y positivos. Ocasionan menos efectos adversos incluyendo una baja incidencia de efectos extrapiramidales, además de una mínima afectación de la prolactina y otras hormonas. Los Atípicos presentan dos tipos: 1.Las Dibenzodiacepinas con pocos efectos extrapiramidales, su acción es antagónica; predominantemente sobre los receptores 5HT2. Ej.: Clozapina, Olanzapina, Clotiapina, Quetiapina. 2. Los Bencisoxazoles producen mínima sedación y tienen bajo riesgo de efectos extrapiramidales. Ej.: Risperidona (Risperdal®)
Los efectos adversos de los Antipsicóticos Atípicos incluyen aumento de peso, diabetes mellitus tipo II, la hiperlipidemia, la prolongación del intervalo QTc, miocarditis, los efectos secundarios sexuales, los efectos secundarios extrapiramidales y cataratas.
En el World Psychiatry (2008) se describe un meta-análisis realizado por Allison y Casey que presentó una estimación de la ganancia media de peso en pacientes tratados con dosis estándar de los antipsicóticos atípicos durante un período de 10 semanas: el aumento promedio fue 4,45 kg con clozapina y 4.15 kg con olanzapina, 2,92 kg con sertindol, 2,10 kg con risperidona y 0,04 kg con ziprasidona. Los datos sobre quetiapina han sido variables, pero parece que el aumento de peso de esta droga puede ser similar a la de risperidona. El aumento de peso con olanzapina a la dosis de uso general de 15mg/dia es superior a 10 kg durante el primer año de tratamiento.
Por otro lado, el aumento de peso parece ser dependiente de la dosis: Rondanelli et al no reportaron ningún cambio en el peso en los pacientes ancianos que recibieron 1,4 mg / día de risperidona o de 4,4 mg / día de olanzapina o 75 mg / día de quetiapina durante un período de 12 meses .
El Consenso de la Asociación Americana de Psiquiatría y la Asociación Americana de Diabetes refiere que el aumento de peso puede clasificarse: significativo (Clozapina y Olanzapina), moderado ( Risperidona y Quetiapina) y leve o nulo (Ziprasidona, Aripiprazole y Sertindola).
Los mecanismos de acción para el aumento de peso no están bien definidos pero se menciona una mayor actividad de la enzima AMP kinasa (que actua a nivel de hipotálamo) y también la relación con el receptor de dopamina D2.

olger dijo...

2. Marder et al recomienda que el IMC deberá registrarse antes de iniciar o cambiar la medicación y en cada visita durante los primeros 6 meses. El paciente debe ser pesado (y registrarse el índice de masa corporal) por lo menos una vez por trimestre cuando se estabiliza, y más a menudo si tiene sobrepeso. El seguimiento IMC debe ser complementado con la medición de la circunferencia de la cintura del paciente.
Un aumento de una unidad de IMC en un peso normal o sobrepeso del paciente debe llevar al clínico a considerar una intervención. La intervención puede incluir consejería nutricional (tanto para el paciente y el cuidador o el elaborador de alimentos), la iniciación de un programa de ejercicio personal, uso de medicamentos que promueven la pérdida de peso, y / o un cambio de la medicación antipsicótica a otro asociado con un menor aumento de peso.
Entre 40 y sesenta y 62% de las personas con esquizofrenia tienen sobrepeso o son obesos. La obesidad aumenta el riesgo de estos pacientes para la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Además, el peso excesivo y la obesidad pueden tener efectos importantes sobre el ajuste de un individuo en la comunidad, la adherencia a la medicación prescrita, la capacidad de participar en los esfuerzos de rehabilitación, y la propia imagen.
3. En cuanto a la magnitud del aumento de peso se describe que existe una tendencia con el uso de Neurolépticos a aumentar en los primeros meses de tratamiento para luego estabilizarse. Depende del antipiscótico el tiempo que lleva en estabilizarse, siendo con clozapina el máximo tiempo descrito (46 meses), con olanzapina la meseta se logra luego de 39 semanas de tratamiento y con Quetiapina y ziprasidona la meseta en forma mucho más temprana; y con Risperidona la meseta luego de 6 meses no está bien definida.

Michelle dijo...

Los antipsicóticos atípicos como los típicos pueden producir aumento de peso, sin embargo esto es más frecuente con los atípicos.
Los típicos: clorpromazina +++, ferfenazina ++, haloperidol +
De los atípicos: clozaprina y olanzaprina son los que más aumento de peso producen; en el estudio CATIE el brazo de olanzaprina aumento en promedio 2 lb por mes y el 30% de los pacientes aumentaron más del 7% de su peso inicial. Risperidona y quetiapina se consideran que producen un aumento de peso intermedio (en el estudio CATIE se observó un aumento de 0.5 lb por mes) Ripiprazole y ziprazidona pueden producir un aumento de peso leve o no producirlo
2. Este aumento de peso es sólo estético o se asocia a mayor riesgo cardiovascular?
Los pacientes con esquizofrenia tiene mayor mortalidad, aproximadamente 3 veces mayor que la población general y las 3 principales causas de muerte son suicidio, muerte accidental y por enfermedades cardiovasculares.
Los pacientes con esquizofrenia tienen una mayor prevalencia de los factores de riesgo para enfermedad cardiovascular: tabaquismo, sedentarismo, obesidad, hipertensión arterial, DM, dislipidemia con hipertrigliceridemia y HDL bajo.
World Psychiatry 2008;7:58-62 La obesidad aumenta la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con esquizofrenia; sin embargo la obesidad como tal no específicamente el aumento de peso ocasionado por los antipsicóticos.
Daumit, G.L et al, 2008. Evaluó el cambio en el riesgo cardiovascular a 10 años en 1125 pacientes con esquizofrenia que estaban en tratamiento con antipsicóticos. Después de un ajuste de covariables se evidenció un aumento del riesgo en un 0.5% con olanzaprina y con quetiaprina un 0.3%. Con ferfenazina, risperidona y ziprasidona se reduce el riesgo en un -0.5%, -0.6% y -0.6% respectivamente. El aumento del riesgo fue principalmente en el grupo de pacientes que de base tenían un riesgo cardiovascular a 10 años mayor al 10%.
Sin embargo no encontré un estudio que evaluara riesgo cardiovascular tomando en cuenta como única variable el aumento de peso.

3.Taylor and McAskill, 2000 reportaron que con olanzaprina, quetiapina y risperidona el riesgo de aumentar de peso es de un 14 hasta un 27% en 6-8 sem y puede llegar a ser hasta de un 40% a los 3.5 años.
Allison and Casey, 1999 reportaron un aumento de peso en 10 semanas de 4.45 Kg con clozapina, 4.15 con olnzaprina, 2.92 Kg con sertindole, 2.10 Kg con risperidona y 0.04 Kg con ziprasidona; los datos con quetiapina son variables pero se asume que es similar a risperidona.
Nemeroff CB, 1997. El aumento de peso con olanzaprina a una dosis usual de 15 mg/d puede provocar un aumento de más de 10 Kg durante el primer año de tratamiento.
Pharmacogenomics. 2010 Jun;11(6):773-80: existe variabilidad interindividual en el aumento de peso de pacientes con el uso de antipsicóticos y se considera que se debe a variabilidad genetica. Los resultados publicados en este estudio contribuyen a la asociación entre el aumento de peso por antipsicóticos y una reducción en la expression del gen HTR2C.
Con respecto a la progression del peso no encontré información clara al respecto.

Francis Ruiz Salazar dijo...

Los antipsicóticos son fármacos desarrollados en la década de los 50 con el fin de tratar la sintomatología asociada a la esquizofrenia. Los primeros en desarrollarse, llamados neurolépticos, convencionales o de primera generación son bastante efectivos en el control de síntomas principalmente los positivos; conllevan la gran limitante de sus efectos adversos principales: sedación, efectos anticolinérgicos y disquinesia tardia. Algunos de ellos son la clorpromazina, el haloperidol y la. Posteriormente llegaron los nuevos antipsicóticos conocidos como atípicos o de segunda generación que si bien los efectos adversos de sedación, anticolinérgicos y disquinesia tardía fueron sustancialmente menores acarrearon una nueva serie de efectos primordialmente de orden metabólico que cada día se hacen más prevalentes al ser ahora éstos los fármacos de primera línea no solo en la esquizofrenia sino también en trastornos del comportamiento. Dentro de los efectos más reconocidos de los antipsicóticos de segunda generación(ASG) se encuentran favorecer el desarrollo de síndrome metabólico, diabétes(principalmente clozapina), dislipidemía( elevación TG, bajo HDL) y el aumento de peso.
El mecanismo de acción actualmente no esta claro pero se describe la interacción con diversos receptores de histamina( especialmente H1, H2c) y la estimulación de la quinasa del AMP a nivel hipotalámico como principales mecanismos. Se ha visto que los ASG que más afinidad tienen por el receptor(por ende mayor bloqueo del mismo) son los que mayor ganancia ponderal asocian, a saber clozapina y olanzapina; mientras los menos afines como Ziprasidona y aripiprazole tienen un efecto relativamente neutro. Los efectos son aumento de la ingestión y disminución de la saciedad.

Aunque la ganancia ponderal con los ASG esta claramente establecida si llama la atención el hecho de que diversas cohortes han sugerido que los trastornos psiquiátricos per se acarrean una prevalencia aumentada de trastornos metabólicos. Por ejemplo en una pequeña cohorte de esquizofrénicos sin tratamiento se observó que el contenido de grasa visceral era 3 veces mayor que en los controles ajustados por edad e IMC. En otro estudio de los mismos investigadores se encontró que en un grupo de pacientes que hacían el debut de su esquizofrenia los niveles de glicemia, cortisol e insulina eran mayores que en los controles y que la prevalencia de IFG y resistencia insulínica era igualmente mayor. Otras revisiones han postulado que el sedentarismo y el estilo de vida no saludable inherentes a su padecimiento son los responsables de ésta prevalencia aumentada.

La ganancia de peso se presenta hasta en el 50% de los pacientes que emplean ASG y ésta se presenta en forma temprana y varía ampliamente entre los diferentes fármacos. Por ejemplo a las 10 semanas la variabilidad osciló entre 0,5 a 5kg al comparar contra placebo. Este aumento puede continuar sin llegar a un plateau aún hasta después de casi 4 años en algunos casos como la olanzapina aunque se menciona que la mayoría lo hacen alrededor del año.

La mayoría de las revisiones dejan claro que la ganancia de peso no es estética sino por el contrario asocia un riesgo cardiovascular y metabólico mayor ya que por ejemplo la prevalencia de síndrome metabólico en una cohorte finlandesa de 5613 pacientes mostró que estaba presente en el 19% de los esquizofrénicos vs 6% de la población general; Así mismo el CATIE reportó una prevalencia global de 40.9%. El riesgo cardiovascular reportado en estos pacientes parece no ser por un efecto directo del medicamento sino mas bien derivado de la obesidad que favorece dislipidemia, la resistencia insulínica y la diabétes ello debido a que por ejemplo la clozapina y la olanzapina que son los que más peso aumentan son los que más trastornos metabólicos producen y en contraparte la ziprasidona y el aripiprozale que son relativamente neutrales con el peso son los que menos trastornos metabólicos aquejan

Victor Quirós A dijo...

Esperando que todos esten bien...

1. Son todos los antipsicóticos iguales en aumento de peso? Cuáles son los que más lo producen?

Primero se debe mencionar que los pacientes con enfermedades mentales tienen una prevalencia mayor de sobrepeso y obesidad que la población general. Entre las causas no solo se encuentran el uso de medicamentos antipsicóticos sino la presencia de un estatus socioeconómico bajo y condición de vida menos saludable. El incremento del peso es el efecto adverso más común relacionado con el uso de antipsicóticos atípicos. Hay estudios que muestran que la Clozapina y la Olanzapina inducen un mayor incremento del peso corporal que la risperidona, quetiapina o ziprasidona.
Existe el estudio CATIE, en donde los pacientes que recibían antipsicóticos atípicos mostraron un incremento del peso corporal medio del 7% tras 18 meses, presentando los mayores incrementos los pacientes que recibían Olanzapina. Con aripiprazol se produce un menor incremento ponderal. Amisulpride produce probablemente también escaso incremento de peso corporal y baja incidencia de hiperlipidemia si lo comparamos con otros antipsicóticos atípicos como clozapina y olanzapina. Un perfil similar en términos de un moderado incremento de peso se ha asociado también a uso de sertindol.
En el estudio Effectiveness of Antipsychotic Drugs in Patients with Chronic Schizophrenia N Engl J Med 2005; 353: 1209-23 elaborado por investigadores de CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) se comparó la perfenazina (Antipsicótico de 1era generación) contra varios medicamentos atípicos, en un estudio doble ciego. Con un total de 1493 pacientes con esquizofrenia se les asignó recibir, Olanzapina (7.5 a 30 mg/d), Perfenazina (8 a 32 mg/d), Quetiapina (200 a 800 mg/d), o Risperidona (1.5 a 6.0 mg/d) por 18 meses además de Ziprasidona (40 a 160 mg/d). El objetivo fue delinear las diferencias en efectividad de estos 5 tratamientos. Un 74% de los pacientes descontinuaron la medicación antes de 18 meses. En cuanto a las causas de descontinuación del tratamiento la mayoría fue por efectos adversos al medicamento donde Olanzapina fue asociado a mayor ganancia de peso o efectos metabólicos, y la perfenazina fue asociada más a descontinuación por efectos extrapiramidales.
En otro studio, Weight gain in patients with schizophrenia treated with risperidone, olanzapine, quetiapine or haloperidol: results of the EIRE study J. Bobes et al. Schizophrenia Research 62 (2003) 77–88; valoró frecuencia de cambio de peso con diferentes antipsicóticos. Los 636 pacientes recibieron el tratamiento por 4 semanas, el medicamento con más ganancia de peso fue Olanzapina (74.5%), seguido de Risperidona (53.4%) y Haloperidol (40.0%). La proporción de pacientes con ganancia de peso relevante clínicamente (>7% del peso inicial) fue también más alto con Olanzapina (45.7%) que con Risperidona (30.6%) y Haloperidol (22.4%).

Victor Quirós A dijo...

2. Este aumento de peso es sólo estético o se asocia a mayor riesgo cardiovascular?

Se ha visto que existen tanto en la población general como en los enfermos psiquiátricos, factores de riesgo modificables. La población psiquiátrica tiende a tener una mayor prevalencia de consumo de tabaco, sedentarismo o falta de ejercicio físico y una dieta más rica en grasas saturadas que son las más aterogénicas. Se ha visto también que otros factores de riesgo cardiovasculares, como son la obesidad, la DM-2 y la hiperlipidemia son más habituales en los pacientes esquizofrénicos que en la población general. Todos estos factores unidos han llevado a una elevada prevalencia de síndrome metabólico en los pacientes psiquiátricos. Los pacientes con esquizofrenia presentan un patrón de dislipidemia mixto con incremento en triglicéridos y reducción de HDL; presentan con mayor frecuencia alteraciones en el metabolismo de carbohidratos que la población general tales como GAA, ICHO y DM-2 con una prevalencia estimada de dichas alteraciones del 15–18% representando un incremento aproximado de 3 veces lo esperado para la población general. En común, estos desórdenes metabólicos llevan a una prevalencia estimada del síndrome metabólico del 37% en pacientes con esquizofrenia en comparación con el 24% de la población general. A nivel del metabolismo de la glucosa se ha comunicado que la Olanzapina incrementa los parámetros de resistencia a la insulina; también presentó el mayor aumento en cifras de Glicemia basal y HbA1C. La ziprasidona es el antipsicótico atípico que muestra el perfil glicémico menos negativo. El colesterol total y los triglicéridos también aumentan en pacientes que reciben olanzapina y quetiapina y en algunos estudios disminuyeron ligeramente en aquellos pacientes a tratamiento con risperidona y sobre todo con ziprasidona. Si bien el estilo de vida juega un papel fundamental, existe controversia sobre el impacto de dichos fármacos en pacientes con tratamientos prolongados y sobre su papel en términos de incremento de los niveles de colesterol y alteración del metabolismo glicémico. Si bien no existe suficiente evidencia hasta la fecha se puede afirmar que, en términos de alteraciones metabólicas e incremento de peso, olanzapina y clozapina son los fármacos que más producen estas alteraciones seguidos por risperidona y quetiapina. Si bien hay menos estudios, parece que ziprasidona, aripiprazol y sertindol tienen un papel mucho menos importante en la génesis de estas alteraciones.

3. Cuál es la magnitud del aumento de peso? Se estabiliza luego de un tiempo o continúa por tiempo indefinido?

En un estudio realizado, Antipsychotic-Induced Weight Gain: A Comprehensive Research Synthesis (Am J Psychiatry 1999; 156:1686–1696), se estimó y comparó los efectos de los antipsicóticos en el peso corporal. Se utilizaron 81 artículos que incluían datos de cambio de peso en pacientes tratados con antipsicóticos durante 10 semanas. En los resultados el placebo se asoció a reducción de peso de 0.74kg. Incremento de peso de 3.19kg con Thioridazina, 4.45kg con Clozapina, 4.15kg con Olanzapina, 2.92kg con Sertindol, 2.10kg con Risperidona y 0.04kg con Ziprazidona.
El incremento de peso se observa ya, tras las primeras semanas de tratamiento con una progresión posterior dependiendo del fármaco, se ha visto por ejemplo con clozapina que puede durar varios años.

Victor Quirós A dijo...
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Heylin dijo...

Hola!
Es importante recordar que la eficacia de los antipsicóticos convencionales está mediada por el bloqueo D2 a nivel límbico también bloquean estos receptores a nivel estriatal, disminuyendo la conducta de la exploración y de la catalepsia; por su parte una característica de los antipsicóticos atípicos es que son más selectivos a las neuronas dopaminergicas mesocortico límbicas, es así como el mecanismo de acción de los antipsicóticos atípicos se sustenta en la hipótesis serotonina-dopamina , es así que con el surgimiento de los antipsicóticos atípicos se ampliaron las expectativas del tratamiento y de una mejor calidad de vida de los pacientes con esquizofrenia ya que ofrecen menos efectos extrapiramidales que los típicos. Se ha visto una importante relación entre los antipsicóticos atípicos y su potencial para causar sincopes o problemas en la conducción ( torsades de pointes) que ocurre debido al alargamiento del intervalo QT, mecanismo que se cree que es provocado que es por alteración de los canales miocárdicos del calcio. Se ha visto que el riego de sufrir problemas de conducción asociado al uso de antipsicóticos atípicos es poco, pero aumenta al asociarlo al uso de antipsicóticos atípicos el uso de bloqueadores de canales de calcio o B-bloqueadores. A su vez se han realizado estudios por aumento de peso de antipsicóticos tanto atípicos como típicos, donde se evalúo el aumento de peso después de 10 semanas de tratamiento con dosis equivalentes de 500 mg/día de clorpromazina registrándose un aumento de 4.45 kg con clozepina, 4.15Kg con planzapina, 2.10kg con risperidona. 0.04 con ziprasidona y 1.08kg con haloperidol. Considerandose entonces que los antipsicóticos con alto potencial de bloquear algunos receptores de serotonina el 5-HT1A y el 5-HT 2C, provocan obesidad, se ha encontrado también que el aumento de peso se ha relacionado con la afinidad de los antipsicóticos por los receptores histamínicos H1, que aumentan el apetito por vía hipotalámica.

Heylin dijo...

Treatment Recommendations for the Use of Antipsychotics for Aggressive Youth (TRAAY), Part I: A Review Fall 2004, Vol. II, No. 4 ,
Atypical Antipsychotic Drugs and the Risk of Sudden Cardiac Death N Engl J Med 2009;360:225-35.
JAMA. 2009;302(16):1765-1773
Are weight gain and metabolic side effects of atypical antipsychotics dose dependent? A literature review. - Simon V - J Clin Psychiatry - 01-JUL-2009

Chen dijo...

Hola todos: creo que todos revisaron literaturas parecidas siendo las referencias principales. Sin embargo, hay que tomar en cuenta varios factores:
1. los estudios de seguimiento han sido a corto plazo. Los estudios controlados no han sido a largo plazo para ver si realmente se llega a un plateau en el aumento de peso y si esto tiene relevancia o no.
2. adherencia a tratamiento. Como se mencionó, en el estudio CATIE del NEJM la mayoría de los pacientes abandonaron el tratamiento antes de las 18 semanas. Por lo tanto, sacar conclusiones sobre cuál de los agentes producen mayor aumento de peso es difícil porque confunden otros factores que hacen que la adherencia no sea la adecuada.
3. si ya de por sí los esquizofrénicos tiene mayor prevalencia de obesidad, síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular, el usar fármacos que empeore esto es algo que hay que valorar. Sobre todo tomando en cuenta que por su patología psiquiátrica de fondo las adicciones (incluyendo comidas) juegan un papel importante y el poco éxito que tienen las modificaciones del estilo de vida.
4. el bloqueo de receptores histamínicos produce un impacto importante, nada más hay que recordar el efecto sobre apetito que tenían agentes más viejos tipo astemizol.
5. puede haber efecto residual. En muchas ocasiones, a pesar de suspender el fármaco puede continuar el aumento de peso por lo que también dificulta la interpretación de los estudios.
6. El consenso de la ADA indica que la posibilidad de aumento de peso varía entre agentes. Esto repercute también el riesgo cardiovascular, perfil de lípidos, incidencia de DM-2 por lo que no se limita a un problema estético y tenemos que lidiar con ello.
Van a encontrar en la práctica con mucha frecuencia pacientes obesos que usan antipsicóticos atípicos y éstos juegan un factor importante en el aumento de peso. De hecho es de las cosas que debemos incluir en la historia clínica.
Saludos a todos
Chen