Preguntas:
1. Cuál es la frecuencia de disfunción tiroidea en pacientes portadores de hepatitis C?
2. Cuánto aumenta el riesgo con el uso de interferón en estos pacientes? Si se asocia ribavirina?
3. Cuáles serían los mecanismos por los cuales el interferon y/o ribavirina y/o virus C pueden producir disfunción tiroidea?
Respuestas para el próximo domingo 27 de junio.
Chen
Chen
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En general, los pacientes con cirrosis por diferentes causas pueden asociar alteraciones estructurales (mayor volumen tiroideo) y funcionales (descenso en T3) tiroideas.
Estas alteraciones correlacionan con la severidad de la hepatopatía. La prevalencia de hipotiroidismo y enfermedad tiroidea autoimmune se encuentra incrementada en sujetos con hepatitis C (y en sujetos con hepatitis autoinmune).
La detección del virus de la hepatitis C en las células tiroideas sugiere un efecto citotóxico directo del virus. La terapia con interferón se ha relacionado con tiroiditis e incluso hiper- e hipotiroidismo en el 10-15% de los sujetos tratados.
El hipo- e hipertiroidismo no controlados constituyen una contraindicación relativa para el uso de peginterferón y ribavirina (Feldman: Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 9th ed., 2010).
1. Disfunción Tiroidea en Sujetos con Infección por Virus Hepatitis C
El trastorno tiroideo más frecuentemente asociado con infección por virus hepatitis C (HCV) es la presencia de anticuerpos anti-TPO en mujeres. De los sujetos con infección por HCV, el 2-9% asocian hipotiroidismo subclínico.
La prevalencia de CA papilar de tiroides es mayor en sujetos con infección por HCV vs población control. La terapia con interferón puede inducir o exacerbar trastornos tiroideos latentes.
Rol de Virus Hepatitis C en Desarrollo de Tiroiditis
La mayoría de casos de tiroiditis inducida por interferón (TII) se presentan en sujetos con infección crónica por HCV. El HCV constituye uno de los principales patógenos capaces de inducir enfermedad tiroidea autoinmune.
2 estudios franceses de sujetos con infección por HCV (no recibiendo IFN) demostraron mayor incidencia de AAT+ y disfunción tiroidea en sujetos con HCV vs controles no infectados. Otro estudio francés: prevalencia de AAT+ en sujetos con infección por HCV no recibiendo IFN=13.6%. Mayoría de estudios: prevalencia de AAT+ en sujetos con infección por HCV no sometidos a IFN=10%.
Un estudio reciente demostró mayor riesgo de tiroiditis autoimmune e hipotiroidismo en sujetos con infección por HCV. Estudio: prevalencia de anti-TPO+ y anti-TG+ y de hipotiroidismo clínico fue mayor en sujetos con infección por HCV vs sujetos con: infección por virus B, sujetos no infectados sin deficiencia de yodo y sujetos no infectados con deficiencia de yodo.
Otras endocrinopatías asociadas con HCV: insulinorresistencia y DM tipo 2, aterosclerosis carotídea (Preziati D, La Rosa L, Covini G, et al. Autoimmunity and thyroid function in patients with chronic active hepatitis treated with recombinant interferon alfa-2a. Eur J Endocrinol 1995;
132:587–93).
2. Disfunción Tiroidea en Sujetos recibiendo Interferón y/o Ribavirina
2.1 Disfunción Tiroidea por Interferón
Clasificación:
La tiroiditis inducida por interferón (TII) α (IFNα) se clasifica en 2 grupos: TII autoimmune (enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto y producción de anticuerpos antitiroideos (AAT)) y TII no autoinmune (tiroiditis destructiva e hipotiroidismo no autoinmune).
TII Autoinmune
La manifestación más común de la TII es la tiroiditis de Hashimoto. La presencia de AAT+ previo a inicio de IFNα constituye un factor de riesgo para desarrollo de tiroiditis de Hashimoto.
El valor predictivo positivo de anti-TPO+ para desarrollo de disfunción tiroidea es de 67%. Se sugiere determinación previa de AAT en sujetos que recibirán IFNα.
Con menor frecuencia, el IFNα puede llevar a enfermedad de Graves (6 de 321 sujetos en 1 estudio, 3 de 237 sujetos en otro estudio)(caracterizada por tirotoxicosis sintomática y ausencia de remisión posterior a suspensión de IFNα). No se han reportado casos de oftalmopatía de Graves por IFNα.
La forma más común de autoinmunidad por IFNα es la presencia de AAT. IFNα puede inducir positivización de novo de AAT (1.9-40.0%; ensayos modernos=10%) o incrementar los títulos de AAT en sujetos con AAT+. El desarrollo de AAT fue mayor en mujeres vs hombres (14.8% vs 1%) y aumentó con la edad.
Mayoría de sujetos que positivizan AAT durante tx con IFNα persisten con AAT+ al suspender tx (72.2% de sujetos en un estudio con seguimiento promedio de 6.2 años).
TII No Autoinmune
Constituye el 50% de los casos de TII. Es un trastorno inflamatorio autolimitado que lleva a tiroiditis destructiva por efecto directo de IFNα.
Presenta 3 fases: hipertiroidea (súbita instauración), hipotiroidea y, eventualmente, eutiroidea (varias semanas a meses). El 5% desarrollan hipotiroidismo permanente.
De los sujetos con TII con tirotoxicosis, más del 50% presentan tiroiditis destructiva; el resto corresponde a enfermedad de Graves.
Diagnóstico: TSI (anticuerpos estimulantes del receptor de TSH) negativos, baja captación de yodo radioactivo (RAIU).
El retratamiento con IFNα puede llevar a episodios de tiroiditis recurrente. El curso generalmente es benigno; sin embargo algunos pacientes desarrollan ACFA de alta respuesta ventricular, por lo que se sugiere ablación tiroidea antes de retratamiento con IFNα.
El IFNα puede llevar a hipotiroidismo clínico y subclínico transitorios (AAT pueden ser negativos o positivos) y a hipotirodismo permanente (generalmente asociado con AAT+).
2.2 Disfunción Tiroidea por Ribavirina
Las enfermedades autoinmunes (incluyendo enfermedad tiroidea autoinmune) constituyen una contraindicación relativa fuerte para el uso de ribavirina, pues este fármaco puede llevar a exacerbación de la patología autoimmune de base.
Se debe valorar la relación de riesgo-beneficio de eliminación de infección por HCV mediante ribavirina (+ IFN) vs riesgo de exacerbación de enfermedades autoinmunes.
3. Mecanismos de Disfunción Tiroidea por HCV, IFN y/o Ribavirina
Estudios genéticos han demostrado que una porción del genoma de HCV presenta cierta homología estructural con antígenos tiroideos tisulares. Lo anterior constituye la base para la predisposición a trastornos tiroideos autoinmunes en sujetos con infección crónica por HCV.
Mecanismos Patogénicos
Se ha demostrado replicación viral de HCV en tejidos extrahepáticos a nivel de: granulocitos, monocitos, macrófagos, células dendríticas, linfocitos y células tiroideas.
Se ha demostrado que las células tiroideas pueden expresar receptores y/o cofactores de entrada para HCV o para sus glicoproteínas (en ausencia de infección activa).
Lo anterior produce activación de segundos mensajeros intracelulares, con desarrollo de inflamación tisular (tiroiditis).
Específicamente, se ha demostrado expresión de CD81 en células tiroideas, lo cual, ante el estímulo de la proteína E2 de HCV lleva a tiroiditis.
La proteína E2 de HCV puede inducir apoptosis en células tiroideas a través de activación de STAT1 y regulación a la alta del ligando de Fas y de la molécula Bid.
E2 también puede llevar a regulación a la alta de la citoquina proinflamatoria IL-8 a nivel tiroideo. Estos cambios pueden llevar a tiroiditis y disfunción tiroidea.
La exposición de células tiroideas a HCV o a sus proteínas desencadena una respuesta inmune innata, lo cual, ante el estímulo de IFNα puede activar la expresión de genes que inducen inflamación tiroidea (Endocrinol Metab Clin N Am
36 (2007) 1051–1066).
1. Cuál es la frecuencia de disfunción tiroidea en pacientes portadores de hepatitis C?
Previo al inicio de tratamiento hay series que reportan un aumento en la prevalencia de anticuerpos antitiroideos (20.4%) y esto con mayor frecuencia sucede en la población femenina. Cuando hay trastornos tiroideos autoinmunes previo al inicio de tratamiento en más del 50% de los casos es hipotiroidismo, más o menos un 30% con hipertiroidismo y existe un comportamiento bifásico en aproximadamente el 20%.
Es por esto que se ha postulado que el virus per se y el hecho de que induce a la producción de interferón podría ser culpable de las alteraciones tiroideas y no necesariamente el fármaco. También se ha propuesto que es posible que el virus de la hepatitis C tenga aminoácidos en común con las proteínas del tejido tiroideo o autoanticuerpos que son formados contra los componentes virales y tirocitos.
2. Cuánto aumenta el riesgo con el uso de interferón en estos pacientes? Si se asocia ribavirina?
Con el tratamiento de interferón alfa el aumento en la presencia de anticuerpos tiroideos sube hasta 80% y la probabilidad de desarrollar disfunción tiroidea autoinmune es mucho mayor si estos son positivos (62%) vrs si son negativos (4%). En el caso de las mujeres que son tratadas con interferón alfa, hasta un cuarto desarrollan enfermedad tiroidea autoinmune. La presencia de anticuerpos anti TPO previo al inicio del tratamiento es un factor de riesgo para desarrollar enfermedad tiroidea así como su presencia con el inicio del tratamiento.
Se ha reportado hasta un 62% de hipotiroidismo, 21% de tiroiditis destructiva y 17% de Graves en el contexto de disfunción tiroidea inducida por interferón.
En relación a la combinación con ribavirina (en este caso de interferon pegilado) hay un artículo de Endocrine Practice que habla de una prevalencia de enfermedad del 1% con la combinación, sin embargo, luego dice que se excluyeron del análisis 15 pacientes que presentaron tiroiditis porque fueron seguidos por aparte????????
3. Cuáles serían los mecanismos por los cuales el interferon y/o ribavirina y/o virus C pueden producir disfunción tiroidea?
Interferón: se han propuesto múltiples mecanismos que van desde problemas en la organificación del yodo hasta infiltración linfocítica de la glándula con destrucción de los folículos.
Del virus se ha postulado que puede compartir aminoácidos con los tirocitos.
Desde el punto de vista práctico: Hasta 15% de los pacientes tratados por hepatititis C crónica van a hacer trastornos tiroideos. De esos 1/3 tienen alteraciones tiroideas que son PERMANENTES, usualmente hipotiroidismo. De manera que un paciente que va a iniciar esta terapia debe de tener unas PFT basales, si tiene antiTPO positivos, la probabilidad de que desarrolle disfunción tiroidea es mucho mayor así como si es mujer. Si las pruebas iniciales están alteradas se debe de tratar como corresponda y luego monitorizar idealmente más cercanamente (cada 2 meses). Si el paciente tiene PFT normal entonces es razonable hacer TSH cada 6 meses. La mayoría de los trastornos tiroideos son TEMPORALES.
1.En pacientes portadores de Virus Hepatitis C (VHC) la frecuencia de disfunción tiroidea es importante ya que la hepatitis C por sí misma se asocia a desórdenes de tipo autoinmune y más del 20% de los pacientes presentan Anticuerpos Antitiroideos circulantes (anti-TPO). La presencia de estos Anticuerpos Antitiroideos positivos son más frecuentes en mujeres.
Esto implica que el VHC es capaz de inducir enfermedad tiroidea autoinmune, y en los pacientes con infección por VHC existe un mayor riego de Tiroiditis Autoinmune y de Hipotiroidismo.
La disfunción tiroidea en pacientes VHC previo al tratamiento es en más de la mitad de los casos el Hipotiroidismo y en una tercera parte el Hipertiroidismo.
Es por ello que en pacientes con hepatitis C crónica se debe hacer un estudio del tiroides antes de iniciar su tratamiento correspondiente incluyendo un examen clínico, de TSH y Anticuerpos Antitiroideos. Glánd Tir Paratir 2009; (18): 21-23
2. El tratamiento recomendado actualmente para la hepatitis C consiste en inyecciones de interferón pegilado una vez a la semana y ribavirina con dosis proporcionales al peso corporal dos veces al día. Estos dos medicamentos producen un cuadro significativo de efectos secundarios y requieren ciclos de hasta 48 semanas de tratamiento.
Entre los efectos adversos del Interferon (IFN) se destaca la alteración de la función tiroidea, siendo lo más frecuente el Hipotiroidismo, con un cociente de 4:1 comparado con Hipertiroidismo. El Hipertiroidismo puede ser tipo Graves o por destrucción tisular (Tiroiditis destructiva), estos 2 últimos con una frecuencia similar.
Los factores de riesgo para la disfunción tiroidea incluyen: género femenino, antecedentes familiares de enfermedad tiroidea y auto-anticuerpos positivos (especialmente anti-TPO +), altas dosis de IFN durante un período largo y asociación con inmunoterapia.
La disfunción tiroidea no se asocia a la cantidad de IFN α recibido, pero si al tiempo de tratamiento, ya que cuanto más prolongado sea el tiempo, mayor probabilidad de aparición de patología tiroidea.
Se desconoce si el déficit de ingesta de yodo en zonas carentes del mismo influye sobre la prevalencia de esta afección.
La evaluación tiroidea y su seguimiento, en aquellos pacientes en tratamiento con IFN es compleja y no se ha consensuado hasta la actualidad qué estudios solicitar ni cuándo realizar los mismos.
La curación espontánea de los pacientes con problemas tiroideos, producidos por el tratamiento con IFN, acontece en más de la mitad de los casos al retirar el tratamiento. Glánd Tir Paratir 2009; (18): 21-23
La incidencia-prevalencia de patología tiroidea asociada al tratamiento con Interferón alfa oscila entre el 2,5 y el 10% según las series en pacientes
con hepatitis crónica. Hasta un 25% de las mujeres tratadas con IFN desarrollan enfermedad tiroidea autoinmune. Estas frecuencias aún alcanzan valores más altos del 15 al 45%, en pacientes con neoplasias que también siguieron tratamiento con Interferón.
La presencia de Anticuerpos Antiroideos positivos (anti-TPO+) llega hasta un 80% cuando VHC es tratado con IFN, y su positividad implica un riesgo mucho más elevado de desarrollar enfermedad tiroidea autoinmune.
El hipotiroidismo es más frecuente en los pacientes que tienen terapia combinada de IFN y Ribavirina (en comparación con IFN en monoterapia)
3. El desarrollo de anticuerpos anti tiroideos o incremento de títulos de dichos anticuerpos ha sido observado durante el tratamiento con interferón alfa, sugiriendo la existencia de mecanismo inmunológico en su fisiopatología.
Se postula la existencia de immunoestimulación en presencia de infección de la hepatitis C con activación de linfocitos y de células naturall killers con producción creciente de factor de necrosis tumoral, y otras citokinas. Estos conducen al desarrollo de auto-anticuerpos contra la tiroides con destrucción tisular e hipotiroidismo, en individuos genéticamente susceptibles.
Se ha propuesto la presencia de aminoácidos del VHC en común con proteínas de los tirocitos y el desarrollo de anticuerpos contra el virus que producen destrucción tiroidea.
En el tratamiento con IFN, el VHC induce a una respuesta inflamatoria tiroidea mayor. Glánd Tir Paratir 2009; (18): 21-23
En el hipertiroidismo secundario a la terapia con interferón, en caso de tratarse de una tiroiditis destructiva se debe realizar tratamiento sintomático con beta bloqueantes, antiinflamatorios no esteroideos y/o corticoides; y si fuera del tipo Graves se optará entre metimazol o radioyodo. En el último caso se debe suspender el IFN hasta normalizar la función tiroidea y luego puede reiniciarse.
En el trabajo publicado por Carella y colaboradores en Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, se propone evaluar basalmente en todos los pacientes que recibirán IFNα: TSH, T4 libre, ATG y ATPO, dejando abierta la necesidad o no de realizar ecografía tiroidea. Si hubiera alteración tiroidea se debe realizar tratamiento de la misma y posponer el inicio del IFN hasta
después de lograr el eutiroidismo.
Durante el tratamiento reevaluar TSH de manera trimestral y solo pedir T4 y T3 si hubiera manifestaciones clínicas de hipertiroidismo o si la TSH estuviera suprimida.
1.Cuál es la frecuencia de disfunción tiroidea en pacientes portadores de hepatitis C?
La frecuencia de disfunción tiroidea en ptes con hepatitis C varía entre 7-19% dependiendo de la serie estudiada (International Journal of Endocrinology, Volume 2009). Se dice que hasta el 15% de los pacientes que reciben interferon alfa como tratamiento para su hepatitis C producen disfunción tiroidea y que hasta un 40% adquieren autoinmunidad positiva tiroidea con este tratamiento (Endocrinol Metab Clin North Am. 2007 Dec;36(4):1051-66 ).
Se ha descrito con el uso de este medicamento la posibilidad de hacer hipertiroidismo, hipotiroidismo y tiroiditis autoinmune o no ligados a la autoinmunidad.
2.Cuánto aumenta el riesgo con el uso de interferón en estos pacientes? Si se asocia ribavirina?
Se ha documentado que al utilizar la combinación de interferón con ribavirina, hay mayor incidencia de disfunción tiroidea, principalmente caracterizada por tiroiditis, pero igualmente se ha visto, que el riesgo de la disfunción tiroidea es mínima luego de suspender los fármaco.
Se realizó un estudio en 190 ptes utilizando esta combinación de fármacos por 36 meses como tratamiento para la hepatitis C. Posterior a los 36 meses, se valoró función tiroidea a las 4, 12 y 24 semanas, sin evidencia significativa de disfunción tiroidea. Unicamente dos pacientes presentaron disfunción tiroidea, uno presentó una tiroiditis bifásica y el otro un hipotiroidismo primario (Endocr Pract. 2010 May 3:1-16).
Se ha visto además que luego de eliminar el o los fármacos, puede haber una recuperación de la función tiroidea. Se menciona un estudio con 301 pacienes en el cual el 10% (30/301) de los pacientes mostraron disfunción con interferón y de estos pacientes un 53% (16/30) recuperaron su función tiroidea normal, siendo mayor la recuperación en el grupo que no presentó enfermedad tiroidea autoinmune (World J Gastroenterol 2009; 15(3): 328-333).
3. Cuáles serían los mecanismos por los cuales el interferon y/o ribavirina y/o virus C pueden producir disfunción tiroidea?
Se considera que el mecanismo por el cual se produce la disfunción tiroidea en estos pacientes es dado tanto por el interferon como por el virus de la hepatitis C en si. Se dice que se produce un efecto tóxico directo sobre la tiroides y un mecanismo modulador autoinmune que llevan eventualmente a tiroiditis inducida por interferón.
Se dice que también hay un factor genético que entra en juego en esta tiroiditis, puesto que se puede presentar como una tiroiditis autoinmune con (tiroiditis de Hashimoto o Enf de Graves) o bien como una destrucción tiroidea en una tiroiditis no-autoinmune (Endocrinol Metab Clin North Am. 2007 Dec;36(4):1051-66 ).
Se postula también como mecanismo de producción de la disfunción tiroidea el hecho de que se cree que el interferón alfa estimula la función de los linfocitos, macrófagos y neutrófilos, al igual que aumenta las concentraciones de citoquinas y quimoquinas, en especial IL-6. El interferón alfa induce la expresión de MHC-II y probablemente la expresión de CD40 en tirocitos. Esto resulta en un aumento en la activación de la vía de señalización de CD40 en las células T de la tiroides. Esto lleva a una sobreexpresión de L-6 intratiroidea, que crea sinergismo con la IL-6 pre-existente y circulante, llevando al desarrollo de tiroiditis. Estos altos niveles de IL-6 también se consideran responsables de bloquear la captura de yodo mediada por TSH, produciendo un rastreo negativo. El interferón también induce expresión de MHC-I en tirocitos por medio de IL-2 y quimioquimas, que se suma a la respuesta inflamatorias y a la tiroiditis (International Journal of Endocrinology, Volume 2009).
Saludos!
1. Cuál es la frecuencia de disfunción tiroidea en pacientes portadores de hepatitis C?
Muratori L, Bogdanos DP, Muratori P, et al. Susceptibility to thyroid disorders in hepatitis C. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:595–603. La autoinmunidad tiroidea se asocia a la infección por VHC desde la presencia de autoanticuerpos antitiroideos hasta enfermedad tiroidea autoimmune sintomática. Estudio con 348 pacientes portadores de hepatitis por VHC; 10.6% presentaban disfunción tiroidea basal.
2. Cuánto aumenta el riesgo con el uso de interferón en estos pacientes? Si se asocia ribavirina?
Muratori L, Bogdanos DP, Muratori P, et al. Susceptibility to thyroid disorders in hepatitis C. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:595–603.Se consideron como factores de riesgo individuales para desarrollar patología tiroidea la seroconversión de anticuerpos LKM1 y el ser mujer en pacientes portadores de VHC tratados con interferon. El riesgo de presentar patología tiroidea en pacientes con anticuerpos LKM1 positivos se aumentó en 10.9 veces. En este estudio ninguno de los pacientes tratados con ribavirina presentó disfunción tiroidea.
Roti et al. Am J Med. 1996;101(5):482–7. calculan que si previo al tratamiento con IFN hay antiTPO positivos, estos tienen un valor predictivo positivo de un 67% para desarrollar disfunción tiroidea, principalmente hipotiroidismo
Clin Endocrinol (Oxf) 2002;56(6):793–8. Estudio con 327 pacientes tratados con interferon α para hepatitis por VB y VC el 3% desarrolló tirotoxicosis.
Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2009;23:703–712 Reporta que la tiroiditis inducida por interferon no autoimmune manifestada principalmente por tiroiditis destructive se presenta en un 50% de los casos y únicamente el 5% de los casos presenta un hipotiroidismo permanente. La otra manifestación de tiroiditis no autoimmune es hipotiroidismo sin embargo es poco frecuente, transitoria y resuelve al terminar tratamiento con IFN.
Gastroenterol Clin Biol. 2005;29(4):339-45 Estudio de 221 pacientes con hepatitis por C, tratados con interferon con o sin ribavirina y se evaluó disfunción tiroidea. El 69% de los pacientes recibió ribavirina con interferon y el 31% restante únicamente interferon. El tratamiento con interferón y ribavirina no aumentó el riesgo de disfunción tiroidea comparado a monoterapia con interferón
Med Sci Monit. 2001;7 Suppl 1:221-5. Estudio de 120 pacientes portadores de hepatitis por virus C, 63 tratados con IFN y 57 con INF + ribavirina. La disfuncion tiroidea no se diferenció del esquema de tratamiento.
3. Cuáles serían los mecanismos por los cuales el interferon y/o ribavirina y/o virus C pueden producir disfunción tiroidea
Interferon:
Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2009;23:703–712. Plantea un mecanismo immune y otro efecto directo del interferon sobre la tiroides. El mecanismo immune: hay mayor expression de antígenos a través de CMH tipo I en cel epitelio tiroideo y esto activa linfocitos T citotóxicos produciendo daño tisular y respuesta inflamatoria. IFN induce citoquinas inflamatorias como IL-6 la cual se ha asociado a tiroiditis autoimmune, disminuye acción de linf T reguladores y altera producción de inmunoglobulinas. El mecanismo directo: IFN inhibe expression del gen de Tg, TPO y del simporter Na-I inducidos por TSH. También se le ha atribuido aumentar la muerte de células tiroideas.
VHC: Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2009;23:703–712. Se han demostrado viriones de VHC dentro de cel foliculares de tiroides por lo que sugiere que el virus como tal puede desencadenar la tiroiditis. También se ha demostrado que proteínas virales pueden tener un papel fisiopatológico importante; la proteína E2 del VHC induce apoptosis y regula hacia arriba la producción de citoquinas proinflamatorias como IL-8 al unirse a los CD81 de las cel tiroideas
Trastornos de la tiroides son comunes en pacientes con infección crónica por el Virus Hepatitis C (VHC), especialmente las mujeres, anticuerpos Anti tiroglobulina están presentes en el 5% al 17% de los pacientes con infección por VHC, el hipotiroidismo, se produce en el 2% al 13% de los pacientes. La mayor prevalencia de los anticuerpos de la tiroides y la enfermedad de la tiroides se encuentra en las mujeres mayores. La mayoría de los pacientes VHC con disfunción de la tiroides son mujeres de mediana edad con hipotiroidismo asintomático y no requieren tratamiento específico.
Los autoanticuerpos tiroideos y alteraciones han sido reportadas en pacientes con hepatitis crónica antes y después de tratamiento con IFN-alfa, pero la prevalencia parece ser mayor en aquellos con infección por VHC crónica. Aproximadamente el 1% y el 7% de los pacientes que son tratados con la terapia crónica-alfa IFN desarrollan tiroiditis indolora. Otras anormalidades de la tiroides también puede ocurrir, incluyendo enfermedad de Graves y el hipotiroidismo permanente, o el aumento en suero de anticuerpos anti-concentración sin disfunción tiroidea, con una estimación del riesgo relativo del 4,4% y una incidencia del 5% -12% en pacientes con VHC. El principal factor de riesgo para desarrollar enfermedad de la tiroides en el curso de la terapia antiviral es la positividad de anticuerpos antitiroideos, especialmente en las mujeres mayores y su familia. Los pacientes que desarrollen una enfermedad tiroidea inducida por IFN quizá son genéticamente susceptibles.
La presencia de títulos bajos de anticuerpos no debe considerarse como una contraindicación para la terapia con IFN. Porque la mayoría de los pacientes con títulos de anticuerpos o disfunción tiroidea, hipotiroidismo especialmente, en tratamiento con IFN se recupera después de completar la terapia, la interrupción de la terapia con IFN no siempre es necesario, aunque el tratamiento debe ser interrumpido en pacientes con síntomas severos. La detección de autoanticuerpos en suero y la hormona estimulante del tiroides (TSH), se recomienda antes, durante y después del tratamiento con IFN.
Interrelación de interferón sobre la función tiroidea
En varios estudios se observó que el tratamiento-alfa IFN aumentó el riesgo de disfunción de la tiroides, mientras que en la mayoría de los casos, la disfunción tiroidea se invierte después de la interrupción de IFN-alfa tratamiento. El desarrollo de la disfunción tiroidea durante el IFN-alfa y la terapia de combinación Ribavirina ha informado de que se produzca en el 4,7% al 27,8% de los pacientes, con una incidencia media del 12,1%. Es más alta que en aquellos tratados con IFN sola (6,6%).
La clara asociación entre la enfermedad tiroidea autoinmune y uso de IFN-alfa sugiere que los altos niveles de IFN alfa-endógena también puede estar asociada con enfermedades de origen natural tiroidea autoinmune. Los factores de riesgo más fuerte que se asocia con un mayor riesgo de desarrollo de la enfermedad de la tiroides durante el tratamiento con IFN-alfa son el sexo femenino y la presencia de anticuerpos antitiroideos, anticuerpos antiperoxidasa en particular, antes de comenzar el tratamiento.
La enfermedad de tiroides es menos probable que se desarrollan en pacientes con hepatitis B crónica que son tratados con IFN-alfa que en aquellos con infección crónica por el VHC, este hallazgo sugiere que el VHC y-IFN alfa puede tener un papel sinérgico en la inducción de la enfermedad de la tiroides durante el tratamiento con antivirales. Existe la hipótesis de que las partículas de VHC dará lugar a una inducción de IFN-alfa y beta de producción en la glándula tiroides, como parte de la respuesta inmune innata. IFN también puede activar las células asesinas natural, maduración y proliferación de las células dendríticas, células T de memoria, y prevención de la proliferación de células T apoptosis. Esto induce un aumento de los auto-anticuerpos de la tiroides.
El IFN-alfa inducido por la disfunción tiroidea es reversible en el 61,2% de los pacientes, incluyendo el 55,8% de los pacientes con hipotiroidismo y 69,7% de las personas con tirotoxicosis .
Correlación de la ribavirina sobre la función tiroidea
La incidencia media de la disfunción tiroidea en pacientes tratados con IFN-alfa y la terapia de combinación Ribavirina (12,1%) es mayor que en aquellos tratados con IFN sola (6,6%).
Sin embargo, algunos informes se han dirigido a investigar el papel de Ribavirina sobre la aparición de enfermedades autoinmunes y los datos que evalúan este tipo de tratamiento y de la tiroides trastornos autoinmunes son aún más limitadas.
El Ribavirina es un análogo de guanosina que juega importantes efectos inmunológicos in vivo, mediante una modulación diferencial de Th1 y Th2-como las respuestas, con un cambio específico que favorecen la actividad-como Th1. Así, la Ribavirina podría inducir hipotiroidismo por la activación Th1-dependiente de linfocitos T CD8 + que inducen la destrucción celular predominantemente por la vía de la perforina. (Disfunción de la tiroides en la hepatitis C los individuos tratados con interferón-alfa y ribavirina - Una revisión Luis de Oliveira)
La patogenia sigue siendo poco conocida, pero IFN-α se piensa que es en relación con tener un efecto inhibidor directo sobre tirocitos, y previene la hormonogenesis y la secreción. Otra teoría es immunoestimulation en presencia de la infección por hepatitis C. Esto se cree que incluyen la activación de los linfocitos y las células asesinas naturales, el aumento de la producción del Factor de Necrosis Tumoral, IFN-α, interleucina y otras citocinas y aumento de la producción de inmunoglobulinas. Todos pueden conducir al desarrollo de auto-anticuerpos con una destrucción completa y, en consecuencia, hipotiroidismo permanente en individuos genéticamente susceptibles. Aunque esto ocurre en la hepatitis B IFN-α pacientes sometidos a tratamiento, la prevalencia de hipotiroidismo es mucho menor. Esto sugiere que el virus de la hepatitis C o su genoma juega una parte integral del desarrollo de disfunción de la tiroides . El propio virus se ha postulado para inducir auto-anticuerpos por formas de generar altos niveles de activación endógena de IFN frente a la enfermedad tiroidea autoinmune en individuos susceptibles, similar a Coxsackievirus. Este virus y otros han demostrado inducir a un mayor nivel de IFN-α endógena niveles que se han asociado a otras enfermedades auto-inmunes como la diabetes tipo 1. Cuando IFN-α se administra de forma exógena, otra capa de complejidad se añade. Es posible, pero puramente especulativa exógenos que IFN-α sinergia con la fuente endógena, por lo tanto, exagerar el efecto sobre la tiroides, causando así más hipotiroidismo.
Hola!
La infección crónica por el virus de hepatitis C se ha asociado ampliamente con un amplio abanico de manifestaciones autoinmunes en pacientes portadores como de destacar la crioglobulinemia, la glomerilonefritis membrano-proliferativa, el síndrome de Sjögren, la anemia hemolítica o la tiroiditis autoinmune, sin embargo la terapia disponible se ve limitada al provocar efectos secundarios similares a las manifestaciones que idealmente pretendemos controlar como es el caso de la anemia hemolítica por interferón o ribavirina, o la tiroiditis por interferón. De esta manera se ha visto que durante el tratamiento de de la infección crónica por hepatitis C la disfunción tiroidea inducida aparece en un 9.3% de los pacientes según lo reportado por Preziati et al, y que del 3% y el 15% de los casos desarrollaron disfunción tiroidea, con diferentes manifestaciones clínicas. (Gelu-Simeon M, Burlaud A, Young J, Pelletier G, Buffet C. Evolution and predictive factors of thyroid disorder due to interferon alpha in the treatment of hepatitis C. World J Gastroenterol 2009; 15(3): 328-333)
Por otro lado se documenta que la prevalencia de enfermedad tiroidea durante el tratamiento con IFN es extremadamente variable manteniéndose entre 1 y 35%, esto con respecto a 153 estudios realizados sobre la enfermedad tiroidea en relación a IFN registrados en Medline a partir de Octubre del 2003. Se cree que oscila tanto y con porcentajes tan bajo por un subestimación de la verdadera prevalencia ya que en algunas estudios no se ha llevado a cabo una cuidadosa evaluación del estado tiroideo.
También se ha visto que las mujeres desarrollan más enfermedad tiroidea relacionada a IFN con un riesgo relativo de 3 a 7 veces mayor que en los hombres. (J Clin Endocrinol Metab, August 2004, 89(8):3656–3661)
En un estudio realizado que busca factores que predicen disfunción tiroidea en terapia con interferón alfa en pacientes con hepatitis C sin afectación tiroidea de previo, se buscó determinar la función tiroidea y búsqueda de anticuerpos tiroideos en 301 pacientes con hepatitis C tratados con interferón alfa en los años que van desde 1999 al 2004, donde se vio el desarrollo de desordenes tiroideos en un 10% de los pacientes al tener aproximadamente 6 meses de tratamiento, de estos 13 pacientes tenían hipertiroidismo, 11 hipotiroidismo, durante el seguimiento promedio de 41, 59 meses 9 pacientes con hipertiroidismo, 3 con hipotiroidismo, normalizaron su función tiroidea en 7, 88 meses. Se vio de esta manera que la recuperación tras la interrupción del medicamento no se modificó, pero fue mejor para los pacientes con anticuerpos antitiroideos negativos entes del tratamiento antiviral (P=0,02) , las mujeres fueron las que mostraron más disfunción tiroidea (P=0,05). Además la presencia de anticuerpos anti-peroxidasa y anti-tiroglobulina eran más frecuentes antes del tratamiento antiviral en pacientes que desarrollaron disfunción tiroidea (P¬≤ 0.00003 y P= 0.00003 respectivamente).
). De esta manera ellos concluyen que la disfunción tiroidea que más se presentó fue el hipertiroidismo, desarrollándose en 10% de los pacientes, que el trastorno tiroideo recuperaba en un 53% y con mayor recuperación en la forma no auto-inmune. De esta manera se ha visto que el riego del desarrollo de disfunción tiroidea aumenta al usar el interferón alfa, máxime si hay anticuerpos positivos que predispongan dicho fenómeno sin necesidad de que interfiera la Ribavirina, y que esta disfunción revierte si se suspende el tratamiento siempre y cuando no existan los anticuerpos positivos, ya que al existir funciona como punto gatillo para su desarrollo y por lo tanto el revertir es menos lo que se logra al suspender el interferón. (Gelu-Simeon M, Burlaud A, Young J, Pelletier G, Buffet C. Evolution and predictive factors of thyroid disorder due to interferon alpha in the treatment of hepatitis C. World J Gastroenterol 2009; 15(3): 328-333)
Es importante entonces conocer que los pacientes tratados con IFN al activar el sistema inmune a nivel sistémico, es de real importancia para el desarrollo de la enfermedad tiroidea, por lo que realmente hay que entender como una activación generalizada del sistema inmune inducida por el tratamiento de citoquinas puede dar lugar a la afectación de órganos específicos como en la glándula tiroides, es así como se considera que los efectos sistémicos del IFN pueden ser directos sobre la glándula tiroides por la modulación de la expresión aberrante de antígenos de histocompatibilidad en las células de la glándula tiroides y pudiendo favorecer de esta manera un microambiente de citoquinas que puede llevar al daño inmune del tejido tiroideo. (J Clin Endocrinol Metab, August 2004, 89(8):3656–3661)
El interferón alfa(IFa) es una proteina producida por los linfocitos B y los macrófagos que posee acciones antivirales, antiproliferativas e inmunomoduladoras que se ha convertido en piedra angular del manejo de la hepatitis C. Dentro de las acciones del IFa están el aumentar la respuesta de los linfocitos T citotóxicos y las natural killers. Adicionalmente se ha empleado junto a ribavirina ya que ésta aumenta la respuesta sobre el virus en un 35 a 45%. La prevalencia de disfunción tiroidea en asociación al virus de la hepatitis C va desde la presencia de anticuerpos antitiroideos hasta el hipotiroidismo abierto, siendo este último documentado entre un 2 a un 13% y la presencia de anticuerpos entre un 5 a un 17%. Uno de los estudios más grandes que incluyó 630 pacientes con hepatitis C encontró hipotiroidismo en un 13% vs 3-5% de los controles; anticuerpos antitiroglobulina en un 17% de los casos vs 10% controles y anticuerpos antiperoxidasa en un 21% vs 10% de los controles. Otra evidencia del papel del VHC es que al comparar la presencia de anticuerpos antitiroideos con otros virus hepatotrofos las diferencia son significativas; por ejemplo se han visto anticuerpos en un 20 a 42% de los pacientes con VHC vs 5 a 10% en los pacientes con VHB. Debido a lo anterior se ha descrito la hipótesis de que el virus comparte secuencias parciales de aminoácidos con los antígenos tiroideos y que por ello se desarrolla una reacción cruzada. Sin embargo algunos estudios poblacionales no han logrado asociarle al VHC per se un rol en el desarrollo de enfermedad tiroidea.
Con el uso del IFa se ha descrito disfunción tiroidea en un rango desde 1 al 35%, siendo el hallazgo más común el desarrollo de anticuerpos antitiroideos. Se menciona que entre el 5 al 10% desarrolla enfermedad tiroidea clínica la cual incluye el hipotiroidsimo, la tiroiditis y la enfermedad de Graves. Estas alteraciones tienden a presentarse usualmente después de los 3 meses de tratamiento aunque se pueden desarrollar en cualquier momento de la exposición al mismo. Algunos ejemplos:
En un estudio con 616 ptes con VHC tratados con interferón se encontró una prevalencia de 5% de hipotiroidismo previo al tratamiento. se desarrolló un 5% adicional con el uso de IFa. De ese 5% una cuarta parte tenía anticuerpos antitiroideos positivos de previo. Otro estudio con Hepatitis C, B o D encontró que en el grupo de pacientes con VHC el dar IFa aumentó significativamente los títulos de anticuerpos de 12.5 a 18.6% y la disfunción tiroidea de un 3.7% a un 9.7%. De los pacientes eutiroideos de base con anticuerpos positivos el porcentaje de disfunción tiroidea fue mayor(36.4%), siendo el hipotiroidismo lo más frecuente. Lo anterior ha llevado a plantear la hipótesis de que el IFa a través de la activación del sistema inmune exacerba o desarrolla disfunción tiroidea por la vía de la autoinmunidad, con lo cual identifica a la población de mayor riesgo que son los pacientes con anticuerpos antitiroideos previos al uso de IFa (factor de riesgo mayor).
continua...!
... Con respecto al uso de ribavirina lo que se establece es que no altera el patrón inmunitario ya que el comportamiento de los anticuerpos es el mismo pero si aumenta el riesgo de desarrollar hipotiroidsimo en los pacientes expuestos a IFa. Los mecanismos como se han mencionado son el desarrollo de una tiroiditis autoinmune o la exacerbación de una ya subyacente que pudo haber sido el resultado de una reacción cruzada con algunas secuencias del VHC que comparten similaridad con los antígenos tiroideos normales. También se describen otros mecanismos como una tiroiditis destructiva ya que se ha visto que muchos pacientes hacen una etapa bifásica iniciada con hipertiroidismo en un momento cercano al desarrollo de anticuerpos(principalmente antitiroglobulina) con gama no captante. Se ha encontrado también que el IFa perse puede afectar la organificación y desarrollo de hormonas tiroideas.
En resumen el IFa es un medicamento que induce a disfunción tiroidea a través de un mecanismo autoinmunitario, siendo el hallazgo más prevalente el desarrollo de anticuerpos antitiroideos; El factor de riesgo más importante es la presencia previa de anticuerpos y otros son el género femenino, edad avanzada y la presencia de otros anticuerpos. El virus puede jugar un papel en la génesis al favorecer una reacción cruzada y la ribavirina aumenta el riesgo de desarrollar hipotiroidismo clínico sin comprometer el patrón inmunitario. En el manejo práctico todos los pacientes deben de tener PFT previas para: identificar disfunción previa, corregirla antes de tratar al paciente y dar seguimiento adecuado del comportamiento de las mismas(inicialmente cada 8 a 12 semanas).
Hola a todos...
1. Cuál es la frecuencia de disfunción tiroidea en pacientes portadores de hepatitis C?
Hay muchas enfermedades que se han asociado al VHC. Algunas de ellas son autoinmunitarias. Entre las afecciones que se han observado en personas con el VHC crónico destaca la resistencia insulínica, el síndrome de Sjogren, glomerulonefritis y afecciones cutáneas como el liquen plano y la porfiria cutánea tardía. Otras son enfermedad tiroidea, vasculitis y crioglobinemia. Casi todas las afecciones graves aparecen en las últimas etapas de la enfermedad por el VHC. Algunos estudios refieren que no hay una mayor prevalencia de disfunción tiroidea en pacientes con VHC con respecto a pacientes sin VHC. Un estudio, Alteraciones tiroideas durante el uso de Interferón alfa. Mariana C. López. Glánd Tir Paratir 2009; (18): 21-23, menciona que hasta un 20% de los pacientes con VHC poseen anticuerpos antitiroideos, sin que quiera decir esto que tienen disfunción tiroidea clínicamente. Se menciona que el hecho de tener anticuerpos antitiroideos es un factor de riesgo para desarrollar disfunción tiroidea cuando se inicie tratamiento con interferón y/o ribavirina. Existe un estudio, Antonelli A et al. (2004). Thyroid disorders in chronic hepatitis C. Am J Med 117: 10-13, el cual tomó 630 pacientes con hepatitis C y se demostró que 21% tenían AcsTPO y 17% AcsTG y 13% si tuvieron disfunción tiroidea, principalmente hipotiroidismo.
2. Cuánto aumenta el riesgo con el uso de interferón en estos pacientes? Si se asocia ribavirina?
Hay varios estudios prospectivos que reportaron prevalencia de anticuerpos antitiroideos y prevalencia de disfunción tiroidea en pacientes con Hepatitis C en tratamiento con Interferón y/o ribavirina.
Baudin E et al. (1993). Reversibility of thyroid dysfunction induced by recombinant alpha interferon in chronic hepatitis C. Clin Endocrinol 39:657-61; estudio con 68 pacientes mostró que 1.5% de los pacientes desarrolló Acs antitiroideos y 2,9% disfunción tiroidea.
Carella C et al. (1995). Longitudinal study of antibodies against thyroid in patients undergoing interferon-a therapy for HCV chronic hepatitis. Horm Res 44:110-4; estudio con 75 pacientes mostró que 10,7% de los pacientes desarrollaron Acs y 0% tuvieron disfunción tiroidea.
Custro N et al. (1997). Prospective study on thyroid autoimmunity and dysfunction related to chronic hepatitis C and interferon therapy. J Endocrinol Invest 20(7):374-80; estudio con 74 pacientes mostró que 7,7% desarrollaron Acs y 0% disfunción tiroidea.
Deutsch M et al. (1997). Thyroid abnormalities in chronic viral hepatitis and their relationship to interferon alfa therapy. Hepatology 26(1): 206-10; estudio con 422 pacientes, demostró aparición de Acs en 14,1% de los pacientes y 3,7% desarrollaron disfunción tiroidea.
Preziati D et al. (1995). Autoimmunity and thyroid function in patients with chronic active hepatitis treated with recombinant interferon alpha- 2a. Eur J Endocrinol 132:587-93; estudio con 207 pacientes mostró que 6,7% desarrollaron Acs y 4,8% de los pacientes desarrollaron disfunción tiroidea.
Edmund J. Bini et al. Incidence of Thyroid Dysfunction During Interferon Alfa-2b and Ribavirin Therapy in Men With Chronic Hepatitis C. Arch Intern Med. 2004; 164:2371-2376; un estudio con 225 pacientes con VHC previamente eutiroideos mostró que 6,7% desarrolló disfunción tiroidea y 4% enfermedad tiroidea subclínica.
Estas frecuencias aún alcanzan valores más altos, del 15 al 45%, en pacientes con neoplasias que también siguieron tratamiento con interferón. La incidencia es mucho mayor en mujeres y en pacientes con anticuerpos positivos (ATPO) antes de la iniciación de la terapia. En pacientes con tumores carcinoides o cáncer de mama la incidencia de alteración de la función tiroidea durante el tratamiento con interferón puede ser muy alta, generalmente del 20% al 30%, y se reportó hasta una incidencia del 50%.
Los factores de riesgo, para presentar una disfunción tiroidea en los pacientes con hepatitis C y en tratamiento con IFN-alfa, son:
a) sexo femenino
b) altas dosis de IFN-alfa durante un período largo
c) asociación con inmunoterapia
d) anticuerpos antitiroideos positivos previamente, o durante el tratamiento.
El hipotiroidismo es más frecuente en los pacientes que tienen terapia combinada de IFN alfa y ribavirina (en comparación con IFN-α solamente).
3. Cuáles serían los mecanismos por los cuales el interferon y/o ribavirina y/o virus C pueden producir disfunción tiroidea?
La fisiopatología no está clara pero podría estar relacionado con un efecto inhibitorio directo del IFN sobre los tirocitos, alterando la hormonogénesis y la secreción de T4. Otro postulado es la existencia de immunoestimulacíon en presencia de infección de la hepatitis C con activación de linfocitos y de células NK con producción creciente de factor de necrosis tumoral, y otras citokinas. Todos conducen al desarrollo de auto-anticuerpos contra la tiroides con destrucción tisular e hipotiroidismo, en individuos genéticamente susceptibles. En el hipertiroidismo secundario a la terapia con interferón puede tratarse de una tiroiditis destructiva (debe realizase tratamiento sintomático con beta bloqueantes, AINES y/o corticoides) o puede ser tipo Graves (metimazol, PTU o radioyodo).
Por último, se recomienda el monitoreo de la función tiroidea y la determinación de anticuerpos antes del tratamiento con interferón alfa y/o ribavirina y durante el mismo, en aquellas patologías en las que se demostró una incidencia alta de disfunción tiroidea, como en la hepatitis C, cáncer de mama y tumor carcinoide. La alteración tiroidea puede desaparecer o persistir al suspender el tratamiento con interferón, por ello siempre se debe evaluar la actividad tiroidea al culminar el tratamiento antiviral.
La existencia entre disfunción tiroidea y hepatitis C pareciera ser la de la población normal en algunos estudios(estudio 1, estudio 2, estudio 3 (en estos mencionan que eliminan los pacientes que tienen disfunción tiroidea antes de los estudios), pero se menciona también en otros que superan los de la población normal en casos en los cuales no hay tratamiento previo con IFN la incidencia de disfunción tiroidea es mayor. El virus pareciera inducir un mecanismo inmunológico mediante la elevación de los niveles de IFN.
El mecanismo de acción del IFN-alfa pareciera ser su acción a traves del antígeno mayor de histocompatibilidad tipo I para producir anticuerpos tiroideos (provoca una disfunción tiroidea autoinmune) y así mismo efectos tóxicos directos. El efecto autoinmune más frecuente es el hipotiroidismo, pero se presenta también el Graves.
Aparentemente, los efectos que provoca el interferon son independientes de los efectos virales. Así mismo, se desconoce si luego de dos años persisten los efectos del virus pues unicamente existen estudios observacionales hasta por dos años y no se ha visto reversión de la disfunción tiroidea.
Se ha documentado en los pacientes con terapia combinada con IFN+ribaviridina que un quinto de los pacientes desarrollan disfunción tiroidea.
Un estudio por Carella y colegas demostró:
(i) el agregar RBV no altera el patrón de producción de anticuerpos pero eleva el riesgo de hipotiroidismo
(ii) los pacientes sin acs antitiroideos tienen menor riesgo de tener disfunción tiroidea
No encontré información acerca del efecto de la ribaviridina y su efecto.
Hola todos:
Hay varios puntos interesantes, a pesar de que no todos los expertos están de acuerdo en el tema y hay evidencias contradictorias en la literatura.
1. Al parecer la tendencia de los reportes es que sí hay una mayor prevalencia de autoinmunidad tiroidea y disfunción tiroidea en pacientes con hepatitis C. Esto si lo comparamos con controles con hepatitis por otros viruss y población general.
2. El uso de interferón aumenta el riesgo significativamente de disfunción tiroidea, ya sea por desencadenamiento de reacción autoinmune o por efecto tóxico directo sobre la tiroides, lo que explica las tiroiditis químicas que se pueden producir en el 50% de los hipertiroidismos.
3. Contrario a lo que sucede habitualmente, el efecto puede ser reversible aún en hipotiroidismo en algunos de los pacientes al suspender el interferón. Lo usual es que una vez que se induce autoinmunidad, el proceso destructivo continúa y por lo tanto una vez que empieza hipotiroidismo, éste persiste. Por esto es que el patrón observado con interferón se sale de lo usual.
4. No está muy claro si ribavirina contribuye o no a la disfunción tiroidea. Algunos reportes hablan que el riesgo es igual al resto de la población, lo que implica que neutraliza un poco el riesgo del interferón y en otros casos más bien el riesgo aumenta levemente.
5. Creo que el punto más importante a resaltar es que debemos tamizar rutinariamente a todos los pacientes con hepatitis C por disfunción tiroidea antes durante y después del tratamiento ya sea con inteferon solo o combinado con ribavirina.
Saludos
Chen
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