1. Cuál es la diferencia entre un estudio de eficacia y un estudio de no inferioridad?
2. qué tipo de estudio es el ONTARGET?
3. La magnitud de reducción de eventos es el esperable? Qué hubieran esperado por la diferencia de presión arterial?
4. Son éticos los estudios de no inferioridad?
Respuestas para el próximo domingo 23 de enero.
Saludos
Saludos
Chen
34 comentarios:
Hola a todos!
1. Cuál es la diferencia entre un estudio de eficacia y un estudio de no inferioridad?
El estudio de eficacia valora la efectividad de un fármaco o de otra terapia en la reducción o el aumento de un evento o parámetro, no necesariamente debe comparar contra una terapia.
Los estudios de no inferioridad también se conocen como estudios de equivalencia, en los ensayos clínicos controlados y randomizados, la intención más común es evaluar si un tratamiento es mejor que otra estrategia o un placebo establecido como control. La pretensión en este caso es demostrar la eventual “superioridad” de un tratamiento respecto de otro.
En el diseño de ensayos clínicos es frecuente encontrar la necesidad de comparar intervenciones no contra placebo, sino contra procedimientos o fármacos que ya han demostrado su utilidad en ensayos previos contra placebo, o que en la práctica son considerados como estrategias estándar de tratamiento.
En algunos casos el estudio puede mantener la hipótesis de que el nuevo tratamiento será “superior” al previo frente a la reducción de eventos clínicos relevantes
En otras circunstancias no se esperan ventajas sobre estos puntos finales, pero algunas características de la nueva medicación la hacen preferible.
En otros casos el ensayo se orienta a demostrar que la nueva intervención tiene efectos “similares” o “no inferiores” sobre el evento clínico relevante, lo que permitirá luego su utilización clínica sobre la base de otras ventajas o simplemente como una alternativa frente a quienes no pueden recibirlo por intolerancia o hipersensibilidad.
Desde el punto de vista estadístico, la demostración de una “equivalencia” implica que la nueva intervención no es superior ni inferior.
En el caso de ONTARGET el objetivo pretende comparar el uso de un IECA como ramipril con un antagonista del receptor de angiotensina telmisartán y con el uso de terapia combinada en pacientes con enfermedad vascular o diabéticos de alto riesgo.
La habilidad de los IECA para reducir las tasas de muerte, IAM, ECV, e insuficiencia cardiaca en pacientes de alto riesgo ha sido establecido en numerosos estudios de gran escala, estudios controlados y randomizados en varios grupos que incluye pacientes con insuficiencia cardiaca, disfunción de ventrículo izquierdo, enfermedad vascular y diabéticos de alto riesgo, puesto que los IECAs no inhiben completamente los efectos de la angiotensina II, en el ONTARGET se compara el uso de los ARA II (telmisartán) basados en la creencia que un bloqueo del receptor de angiotensina puede ser un tratamiento más racional para suprimir las acciones deletéreas del sistema renina-angiotensina, ya que se desconoce si los ARA II son igual de efectivos o superiores a los IECAs en prevención de eventos cardiovasculares adversos en poblaciones de alto riesgo.
2. Qué tipo de estudio es el ONTARGET?
En el estudio ONTARGET se analiza la no inferioridad o lo que es lo mismo la equivalencia de un ARA II como telmisartán con un IECA en este caso ramipril.
Pero además corresponde a un estudio de superioridad pues pretende demostrar si la terapia combinada Telmisartán/ramipril es superior al uso de ramipril sólo, en la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo cardiovascular o diabéticos sin insuficiencia cardiaca.
3. La magnitud de reducción de eventos es el esperable? Qué hubieran esperado por la diferencia de presión arterial?
A lo largo del estudio, ramipril redujo las presiones sistólica y diastólica en 6.6/4.3 mmHg respectivamente, mientras que el telmisartan las redujo en 8.4/5.6 mmHg, y la terapia combinada telmisartan/ramipril obtuvo la mayor reducción alcanzando 12.2/7.7 mmHg.
Los hallazgos adicionales de este estudio indican que la terapia combinada ramipril /telmisartán no llevan a un mayor beneficio sobre el uso de ramipril solo, a pesar de las reducciones en la presión sistólica experimentados en el grupo que utilizo la terapia combinada, la falta de beneficio estaba compuesta además por un significativo aumento en el riesgo de hipotensión, síncope, disfunción renal e hiperkalemia, estos resultados indican que el bloqueo dual no adicionó beneficios clínicos en esta población.
4. Son éticos los estudios de no inferioridad?
Considero que son éticos pues constituyen una alternativa a fármacos estándares con una eficacia similar para determinada patología que por razones de costo, tolerabilidad, o forma de administración no son aptos para determinada población.
Datos obtenidos del estudio ONTARGET indican que telmisartán tiene un mejor perfil de tolerabilidad que ramipril, los pacientes en el grupo de telmisartán tuvieron menor tasa de eventos adversos como la tos (1.1% vs 4.2%) y angioedema (0.1% vs 0.3%) que sus contrapartes de ramipril, sin embargo este hallazgo puede subestimar la actual diferencia
en perfil de tolerabilidad entre los dos agentes, ya que en el diseño del estudio se excluyeron a los pacientes que fueron determinados como intolerantes a los IECAs. No obstante; los pacientes del grupo de telmisartán experimentaron una mayor tasa de hipotensión (2.6% vs 1.7%), lo cual es consistente con estudios previos que notaron una mayor disminución en los niveles de presión arterial con el uso de telmisartán.
Hola a todos:
Diferencias entre Estudios de Eficacia y de No Inferioridad
El objetivo de los estudios de eficacia es demostrar que un tratamiento o intervención es mejor que un placebo u otra intervención. La pretensión de estos estudios es demostrar la eventual “superioridad” de un tratamiento respecto de otro.
Un problema cada vez más frecuente en el diseño de ensayos clínicos es la necesidad de comparar intervenciones no contra placebo, sino contra procedimientos o fármacos que ya han demostrado su utilidad en ensayos previos contra placebo, o que en la práctica son considerados como estrategias “standard” de tratamiento.
En algunos casos el estudio puede mantener la hipótesis de que el nuevo tratamiento será “superior” al previo frente a la reducción de eventos clínicos relevantes (eventos cardiovasculares, recidivas de tumores, mortalidad, etc.) lo que permite mantener un diseño clásico.
En otras circunstancias no se esperan ventajas sobre estos puntos finales, pero algunas características de la nueva medicación la hacen preferible (facilidad de la administración, menores costos o efectos adversos). En este caso el ensayo se orienta a demostrar que la nueva intervención tiene efectos “similares” o “no inferiores” sobre el evento clínico relevante, lo que permitirá luego su utilización clínica sobre la base de otras ventajas colaterales o simplemente como una alternativa frente a quienes no pueden recibirlo por intolerancia o hipersensibilidad.
La expectativa consiste en que la nueva estrategia, aún sin ser superior, conserve una “equivalencia clínica”. Esta propuesta guarda similitud conceptual con los ensayos farmacológicos de biodisponibilidad de nuevas formas farmacéuticas o genéricos, que deben demostrar que conservan las propiedades bioquímicas de la droga o la forma de administración original, es decir, son “bioequivalentes”.
El concepto de “equivalencia clínica” tiene valor conceptual, porque transmite la idea de una similitud en la acción del fármaco. Desde el punto de vista estadístico, la demostración de una “equivalencia” implica que la nueva intervención no es superior ni inferior.
La mayoría de los autores prefieren no utilizar actualmente el concepto de equivalencia por un motivo entendible: si la nueva estrategia es superior a la previa, no es equivalente. Y si no demuestra superioridad, nuestro único interés es establecer que no sea inferior. De tal manera que cuando se proyecta un ensayo con una nueva intervención que se estima no superará a la previa, todo el diseño se aplica a demostrar que no es inferior. Este diseño de ensayo es el denominado de “no inferioridad”.
2. Tipo de Estudio
El estudio ONTARGET es un estudio de no inferioridad. En este caso se definió un margen de no inferioridad basado en el estudio HOPE, el cual demostró que la tasa de riesgo (hazard ratio) para el punto primario compuesto de muerte por causas cardiovasculares, infarto al miocardio, eventos cerebrovasculares y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca de ramipril 10 mg vs placebo fue de 0.775. El riesgo relativo se tradujo en un exceso de riesgo de placebo comparado con ramipril de 1.26. Una margen de 1.13 asegura que telmisartan retiene al menos el 50% del efecto de ramipril si el intervalo de confianza del 97.5% para la tasa de riesgo es menor a este valor.
3. Magnitud del Efecto
Una revisión con miles de sujetos hipertensos tratados con beta bloqueadores y diuréticos antes de 1990, demostró que una reducción de 10-12 mmHg de presión arterial sistólica o de 5-6 mmHg de presión arterial diastólica se traduce en reducciones de: eventos coronarios en un 20-25%, eventos cerebrovasculares en un 40%, insuficiencia cardíaca congestiva en un 40-45% y muerte cardiovascular en un 20-25% (Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A, Luomanmaki K, Dahlof B, de Faire U, Morlin C, et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999;353:611– 616).
En el estudio ONTARGET, la presión arterial (PA) fue menor en el grupo recibiendo telmisartan 80 mg (0.9/0.6 mmHg) y en el grupo recibiendo telmisartan 80 mg + ramipril 10 mg (2.4/1.4 mmHg) vs el grupo recibiendo ramipril 10 mg.
Estudios previos sobre terapia antihipertensiva han demostrado que una reducción de 2-3 mmHg de presión arterial sistólica en sujetos hipertensos, produce una reducción de eventos cardiovasculares de un 4-5%. Interesantemente, en el estudio ONTARGET, la mayor reducción de presión arterial sistólica en el grupo de terapia combinada (2.4 mmHg), no se tradujo en menor riesgo de eventos cardiovasculares, pero sí, en mayor desarrollo de efectos adversos (hipotensión, síncope, disfunción renal e hiperkalemia).
Otros estudios previos han demostrado que la adición de un ARA II a un IECA a dosis plena aprobado para una indicación específica no se traduce en mayor reducción de eventos cardiovasculares vs el IECA en monoterapia. Como ejemplo similar, en el estudio VALIANT, valsartan 80 mg + captopril dosis plena no redujo más eventos cardiovascluares vs valsartan 160 mg en monoterapia (en este caso, no hubo beneficio de combinar IECA + ARA II vs ARA II sólo). Sin embargo, otros estudios, como el estudio CHARM, han demostrado que la combinación de ARA II (candesartan) con diferentes IECAs en sujetos con insuficiencia cardíaca, reducen las tasas de hospitalización y muerte por insuficiencia cardíaca.
4. Ética en Estudios de No Inferioridad
Los estudios de no inferioridad, tienen en su diseño la intención de demostrar que la acción de un nuevo tratamiento es similar o “no mucho menos activa” que el tratamiento previo que ha demostrado efectividad contra placebo o ha sido incorporado a la práctica. El tratamiento en este caso es comparado no contra el placebo, lo que en muchos casos no sería ético, existiendo un tratamiento efectivo, sino contra el “clásico”, que pasa a jugar en el ensayo el rol de “control activo”.
En el caso del estudio ONTARGET, no sería ético dar tratamiento placebo a un grupo de sujetos con enfermedad cerebrovascular, enfermedad coronaria, enfermedad arterial periférica o DM de alto riesgo con daño a órgano blanco. Por lo tanto, sí se justifica el diseño de un estudio de no inferioridad en este caso.
El estudio HOPE fue un estudio prospectivo aleatorizado, placebo-controlado de eficacia, realizado en sujetos mayores de 55 años con factores de riesgo cardiovascular (ECV, enfermedad coronaria, enfermedad arterial periférica o DM con al menos otro factor de riesgo coronario). Demostró que ramipril 10 mg por día redujo de forma significativa el punto primario compuesto de eventos cerebrovasculares y eventos coronarios fatales y no fatales un 22% vs placebo (P=0.000002). La intervención demostró una reducción de mortalidad por todas las causas de un 16% vs placebo (P = .0058).
En caso de que se desee evaluar un fármaco que reduzca mortalidad cardiovascular en sujetos con elevado riesgo cardiovascular, lo justo, ético y correcto, sería comparar dicho medicamento con ramipril 10 mg (u otro fármaco que haya demostrado eficacia en este contexto en un estudio de eficacia). Esto mismo fue lo que se hizo en el estudio ONTARGET.
Saludos a todos, y que gane la Sele contra Honduras!!!!
1.Estudio de Eficacia:
La efectividad se entiende como la medición de los resultados obtenidos por las
intervenciones de salud en situaciones concretas y reales. La determinación de la
efectividad de las intervenciones es un proceso caro, complejo y de larga duración, lo que ha determinado que aunque sea deseable no este disponible para un importante numero de ellas.
La efectividad depende de tres factores:
a) de la eficacia, es decir de los resultados obtenidos si las intervenciones se aplicaran en condiciones óptimas, que es una estimación del beneficio potencial de la medida;
b) de la penetración (o cobertura) que es la capacidad del programa de alcanzar a la población objetivo y
c) del comportamiento (observancia o compliance) de los beneficiarios potenciales y de los profesionales en relación al cumplimiento de las recomendaciones técnicas.
Efectividad = Eficacia % Cobertura en Población Objetivo Observancia
La eficacia corresponde a los beneficios en la salud de una intervención, procedimiento, régimen o servicio en condiciones ideales u óptimas. Por lo tanto trata de evaluar la sensibilidad de un problema de salud a una acción preventiva o curativa. Para ser eficaz, la acción debe se capaz de producir los mismos resultados cuando se repite en condiciones semejantes y el resultado obtenido debe ser similar al resultado que se espera obtener por su aplicación. La evaluación de eficacia descansa idealmente en la calidad de la evidencia proporcionada por las investigaciones empíricas. Por esta razón
se han propuesto tres clases de pruebas para determinar el valor de una intervención: pruebas basadas en ensayos clínicos randomizados, estudios de casos y controles, y la opinión de expertos.
La eficacia de una intervención que se basa en un ensayo clínico tiene mayor validez que la basada en cualquiera de las otras pruebas, siendo la de menor confiabilidad la que depende de juicio de expertos.
Es decir que el estudio de eficacia lo que hace es demostrar que un fármaco o intervención es superior que placebo u otro fármaco
Estudio de No Inferioridad:
En la práctica clínica es común proponerse ensayos con el objetivo de evaluar la eficacia de un fármaco nuevo contra un control activo, con el fin de mostrar que dicho fármaco nuevo no es inferior desde el punto de vista clínico o estadístico.
Los ensayos con objetivos como el anterior son conocidos como de equivalencia unilateral o de no inferioridad.
En el marco de los ensayos clínicos y con el fin de seleccionar un límite de no inferioridad adecuado es preciso haber realizado con anterioridad al menos un ensayo de superioridad +de la terapia estándar con respecto al placebo.
Para la realización de una prueba de no inferioridad es necesario la especificación, explícita o implícitamente, del límite de no inferioridad δ.
Una interpretación válida de un estudio de no inferioridad depende de los supuestos de que el control activo es efectivo (sensibilidad), y de que el tamaño del efecto es el mismo a través de los estudios (invariabilidad).
La prueba de hipótesis de no inferioridad puede efectuarse no sólo para comparar proporciones y diferencias entre ellas, sino también para comparar medias y cocientes. VacciMonitor 2006; Año 15 No. 3
A primera vista, los ensayos de no-inferioridad y los de equivalencia se asemejan bastante a los estudios convencionales. En ellos existe un grupo de comparación, pueden ser aleatorizados e incluso doble ciego. Sin embargo, existe una diferencia crucial: mientras que en los estudios convencionales el objetivo a evaluar es si existe una diferencia entre el tratamiento experimental y el tratamiento control, en los ensayos de no-inferioridad y en los de equivalencia el objetivo es averiguar si ambas intervenciones proporcionan resultados iguales o equivalente.
Las dos opciones preservan elementos metodológicos importantes (el uso del ciego y de la aleatorización como finalidad para comparar un tratamiento con otro) dentro de los ensayos clínicos rigurosos. Dichas opciones son el ensayo de no-inferioridad y el ensayo de equivalencia. Los ensayos de no-inferioridad ponen a prueba la hipótesis de que un tratamiento no es peor que otro, mientras que los ensayos de equivalencia están encaminados a averiguar si un tratamiento no es ni mejor ni peor que otro. En muchas otras áreas de la medicina, suele ser relevante preguntarse si una terapia determinada es tan buena o eficaz como otra terapia utilizada para la misma enfermedad. Los ensayos de no-inferioridad y los ensayos de equivalencia están diseñados a responder ese tipo de preguntas y son por lo tanto muy útiles en diferentes áreas de investigación en medicina.
Este tipo de estudiospresentan importantes inconvenientes. En primer lugar, el tamaño de la muestra de un ensayo típico de no-inferioridad o de equivalencia ha de ser sustancialmente mayor que el de un ensayo convencional típico.
El segundo lugar, la equivalencia o no-inferioridad solamente tienen sentido si el tratamiento con el que estamos comparando nuestra terapia (tratamiento comparador) posee ya una eficacia demostradalas dosis. Ademas los criterios de inclusión y exclusión y otros aspectos metodológicos deberían ser los mismos que los de los estudios originales.
Por lo tanto, es crucial asegurarnos de que dichos estudios posean un diseño adecuado y de que sus conclusiones son correctas. Aquellos estudios que se hacen llamar a sí mismos ensayos de no-inferioridad o de equivalencia sin serlo en realidad pueden conducir a importantes confusiones.
2. El estudio ONTARGET fue realizado bajo el marco de estudio de tipo No Inferioridad, y de hecho se definió un margen de no inferioridad que fue basado en el estudio HOPE, el cual demostró superioridad de Ramipril 10 mg contra placebo para el punto primario compuesto de muerte por causas cardiovasculares, infarto al miocardio, eventos cerebrovasculares y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca.
3. La magnitud de reducción de eventos
Antes del estudio, la presión arterial media fue de 141.8/82.1 mmHg. A las 6 semanas del estudio ONTARGET la presión arterial media se redujo en un 6.4/4.3 mm Hg en el grupo de ramipril, y 7.4/5.0 mm Hg en el grupo con telmisartán, y 9.8/6.3 mm Hg en el grupo con combinación de terapia. Los pacientes en el grupo con telmisartán y el grupo de tratamiento combinado sigue tuvieron ligeramente menor presión arterial media en todo el período de estudio (reducción media, 0.9/0.6 mm Hg y 2.4/1.4 mm Hg, respectivamente) que los pacientes en el grupo de ramipril.
Con un seguimiento de 56 meses, el resultado primario se produjo en 1412 pacientes (16,5%) en el grupo de ramipril, en 1423 pacientes (16,7%) en el grupo de telmisartán, y en 1386 pacientes (16,3%) en el grupo de tratamiento combinado.
Sin embargo esta reducción de la Presión arterial que fue mayor en el grupo de tratamiento combinado no se evidenció en mayor reducción de eventos cardiovasculares y más bien se produjo una mayor magnitud de efectos adversos.
4. Los estudios de No Inferioridad son éticos siempre y cuando tengan un adecuado diseño y no sean motivos de confusión.
En el caso del estudio ONTARGET se demostró la no inferioridad de Telmisartan contra ramipril, basado en el hecho que demostró el estudio HOPE de disminución de eventos cardiovasculares contra placebo.
Me parece que el estudio ONTARGET si es ético ya que se demostró reducción de mortalidad cardiovascular en sujetos de alto riesgo, y en los cuales no se utilizó placebo (lo cual si podría ser poco ético) sino que se comparó con un fármaco que previamente demostró su efectividad para estos puntos primarios.
HOLA A TODOS
El concepto de “equivalencia clínica” tiene valor conceptual, porque transmite la idea de una similitud en la acción del fármaco. Desde el punto de vista estadístico, la demostración de una “equivalencia” implica que la nueva intervención no es superior ni inferior. La mayoría de los autores prefieren no utilizar actualmente el concepto de equivalencia por un motivo entendible: si la nueva estrategia es superior a la previa, no es equivalente. Y si no demuestra superioridad, nuestro único interés es establecer que no sea inferior. De tal manera que cuando se proyecta un ensayo con una nueva intervención que se estima no superará a la previa, todo el diseño se aplica a demostrar que no es inferior. Este diseño de ensayo es el denominado de “no inferioridad”.
En el diseño habitual de “superioridad” de un tratamiento (T) contra placebo (P), la hipótesis nula afirma que no existe diferencia entre ambas intervenciones:
Ho: Hipótesis nula : T = P ó lo que es igual, T – P = 0
Si en el ensayo demostramos que existen diferencias entre T y P que superan el error alfa establecido (p <0,05 o 0,01) afirmamos que la diferencia es significativa y rechazamos la hipótesis de nulidad. En el caso de no encontrar diferencias significativas, no podemos rechazar la hipótesis de nulidad.
Un error conceptual frecuente es asumir que al no haber demostrado diferencias estadísticamente significativas podemos “confirmar” la hipótesis de nulidad. No es ese el objetivo del diseño de superioridad, y ese concepto puede llevar a afirmaciones falsas. Por ejemplo, en un estudio en dos grupos de 100 pacientes, encontramos una mortalidad de 10% con el tratamiento A y 5% con el tratamiento B, diferencia no significativa. Esto no nos permite afirmar que ambas drogas sean iguales, sino que con el número de pacientes investigado y dada la incidencia del evento no pudimos demostrar que fueran diferentes. Existe la eventualidad de que ensayos de mayores dimensiones puedan refutar la hipótesis de nulidad. “Ausencia de diferencia significativa no implica equivalencia en el efecto”
Los estudios de equivalencia o como hemos explicado, mejor denominados de no inferioridad, tienen en su diseño la intención de demostrar que la acción de un nuevo tratamiento es similar o “no mucho menos activa” que el tratamiento previo que ha demostrado efectividad contra placebo o ha sido incorporado a la práctica. El tratamiento T en este caso es comparado no contra el placebo, lo que en muchos casos no sería ético existiendo un tratamiento efectivo, sino contra el “clásico”, que pasa a jugar en el ensayo el rol de “control activo”. En la nomenclatura de ensayos de no inferioridad, el control activo será representado por la letra C.
Ese “no mucho menos” efectivo implica seleccionar un nivel denominado “margen de no inferioridad, tema que discutiremos ampliamente más abajo.
En el estudio de superioridad la hipótesis nula afirma que no existen diferencias entre el tratamiento activo y el placebo (o entre dos tratamientos activos), y la alternativa es que sí las hay. En la fórmula de más arriba se enuncia que delta, diferencia entre tratamientos, es igual a 0.
Al descubrir una diferencia que alcance el nivel de significación estadística, tanto sea porque el tratamiento nuevo supere al clásico o porque el clásico supere al nuevo, rechazamos la hipótesis de nulidad y aceptamos la alternativa. La hipótesis en este caso es de dos colas: rechazaremos la hipótesis de nulidad si existe diferencia significativa tanto el tratamiento nuevo reduzca como incremente la mortalidad. Uno de los dos tratamientos resultaría en este caso superior al otro.
En el estudio de no inferioridad, asumimos que no existirá superioridad, o en otros casos, que si no se demuestran diferencias significativas a favor del nuevo tratamiento, haremos un nuevo análisis para establecer si puede afirmarse la no inferioridad.. Nos interesa aquí que el nuevo tratamiento no supere el límite establecido a priori denominado “margen de no inferioridad”. El margen de inferioridad puede establecerse por diferentes criterios que luego discutiremos, y delimita el nivel mínimo que no debe ser cruzado por el intervalo de confianza de la comparación entre las drogas. La hipótesis nula de inferioridad afirma que la diferencia entre el tratamiento nuevo T y el control activo C supera la máxima diferencia establecida como margen. Si en el análisis la comparación muestra que la diferencia entre tratamientos es mayor que este límite, el estudio es negativo: no podemos rechazar la hipótesis nula de inferioridad. Afirmaremos que no hemos podido demostrar que el nuevo tratamiento no sea inferior al previo. Por contrario, si la diferencia es menor, rechazamos la hipótesis nula y sostenemos la alternativa: la nueva droga no es inferior a la previa. En este caso, en el cual no se evalúa superioridad, estamos utilizando un razonamiento de una sola cola: evaluamos si es inferior o no.
Como ya se discutio la semana anterior el ONTARGET compara la eficacia del telmisartan versus el ramipril en la prevencion de la morbimortalidad cardiovascular, para eso plantea una hipotesis de no inferioridad. Ademas plantea si una potencial asociacion de telmisartan y ramipril podrian tener un efecto beneficioso.
Antes de inciar el estudio la PAM era de 141.8/82.1. A las seis semanas se redujo en 6.4/4.3 en el grupo de ramipril, en 7.4/5.0 en telmisartan, y 9.8/6.3 en el grupo de combinacion.
El outcome primario se dio en 1412(16.5%) en el grupo del ramipril, en 1423(16.7%) en el grupo del telmisartan y en 1386(16.3%) en el de terapia combinada.
No hubo diferencias significativas en los outcomes secundarios a excepcion de la disfuncion renal que ocurrio en 871 pacientes del grupo de ramipril, 906 pacientes en telmisartan y 1148 en el grupo combinado.
Yo pienso que el caso de estudios de no inferioridad y especesificamente el ONTARGET son eticos, pero pienso que cuando se quiera evaluar los ARA, con el fin de tener una informacion clinicamente relevante, se les debe probar a los pacientes dosis de un IECA como terapia antigua o como comparacion pero no contra placebo.
saludos
1) Los estudios de no-inferioridad ponen a prueba la hipótesis de que un tratamiento no es peor que otro, mientras que los estudios de equivalencia están encaminados a averiguar si un tratamiento no es ni mejor ni peor que otro,y los estudios de eficacia es demostrar que un tratamiento o intervención es mejor que un placebo u otra intervención
Los estudios de no-inferioridad y los de equivalencia se asemejan bastante a los estudios convencionales. En ellos existe un grupo de comparación, pueden ser aleatorizados e incluso doble ciego. Sin embargo, existe una diferencia crucial: mientras que en los estudios convencionales el objetivo a evaluar es si existe una diferencia entre el tratamiento experimental y el tratamiento control, en los estudios de no-inferioridad y en los de equivalencia el objetivo es averiguar si ambas intervenciones proporcionan resultados iguales o equivalentes
A pesar del hecho de que este tipo de estudios parecen diseñados de forma ideal para responder muchas preguntas de investigación relevantes, también presentan importantes inconvenientes. En primer lugar, el tamaño de la muestra de un ensayo típico de no-inferioridad o de equivalencia ha de ser sustancialmente mayor que el de un ensayo convencional típico. Para un ensayo convencional de superioridad, necesitamos definir qué vamos a considerar como clínicamente diferente . En el caso de un estudio de no-inferioridad o de equivalencia, necesitamos definir qué vamos a considerar como clínicamente no-superior o equivalente, motivo por el cual el tamaño de la muestra de un ensayo de no-inferioridad o de equivalencia necesitará ser superior. La forma de analizarlos deberá ser asimismo diferente: los estudios de no-inferioridad y los equivalencia requieren intervalos de confianza. También es importante establecer de forma clara si estamos llevando a cabo un ensayo de equivalencia de forma estricta (es decir, nos interesa saber si el tratamiento no es mejor ni peor) o bien un estudio de no-inferioridad (es decir, nos interesa saber únicamente si un tratamiento no es peor que otro).
La equivalencia o no-inferioridad solamente tienen sentido si el tratamiento con el que estamos comparando nuestra terapia (tratamiento comparador) posee ya una eficacia demostrada, debemos asegurarnos de que estamos administrando en nuestro ensayo el tratamiento comparador de tal forma que su probabilidad de éxito sea máxima. Normalmente, esto significa utilizarlo en las mismas condiciones que aquellas en las que se demostró originalmente su efectividad, incluyendo la utilización de una muestra con características similares( las dosis, los criterios de inclusión y exclusión y otros aspectos metodológicos deberían ser los mismos que los de los estudios originales). Esto podría ser un problema donde generalmente el objetivo es tratar síntomas que oscilan en el rango leve a moderado, mientras que en un estudio típico de superioridad podríamos optar por excluir los síntomas leves-moderados.
2) El estudio ONTARGET es un estudio de no inferioridad comparando el telmisartan con el ramipril, y de superioridad de que la combinación de ramipril y telmisartan era mejor que el ramipril solo en prevenir eventos vasculares en pacientes de alto riesgo que tenían enfermedad cardiovascular o diabetes mellitus sin tener ICC, se utilizo la dosis de ramipril utilizada en el estudio HOPE
3) Hipertensión es uno de los más frecuentes factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, siendo más común que tabaquismo, dislipidemia y diabetes, en general estudios epidemiológicos de pacientes tratados y no tratados han revelado que hay un incremento en la incidencia de enfermedad cardiovascular, ictus, mortalidad cardiovascular cuando la presión se eleva por encima de 110/75 mmHg.
El estudio HOT con 19 mil ptes hipertensos con presión arterial promedio 170/105 mmHg que fueron randomizados a tener una presión diastólica meta de ≤90,≤85 o≤80, la presión diastólica promedio en los grupos de≤90 y ≤80 fue de 85 y 81 y encontró que no hay diferencias significativa en estos 2 grupos de ptes, excepto en los ptes con DM donde se encontró una reducción significativa de 50% de eventos
En el Cardio-Sis trial evaluó diferentes metas de presión en ptes con presión sistólica ≥150 mmHg con al menos 1 factor de riesgo adicional excepto DM, los ptes se randomizaron a tener presión sistólica menor a 140 mmHg o a menos de 130 mmHg y encontró la prevalencia de HVI fue menor 11,4% vs 17% en ptes con mayor presión, y los eventos secundarios( muerte por cualquier causa, IAM, ictus, ACFA, ICC que requirió hospitalización, revascularización coronaria) fue menor 4,8% vs 9,4% en los ptes con menor presión, aunque este dato se debe en su mayoría a expensas de ACFA y revascularización coronaria, este estudio tiene bastantes limitaciones como su duración corta 2 años y puntos secundarios como ACFA
HOPE: evaluó a 9297 ptes mayores de 55 años con enfermedad cardiovascular previo o DM con otro factor riesgo coronario a los cuales se les asigno ramipril 5-10 mg vs placebo, la presión arterial promedio de entrada fue de 139/79 mmHg. El punto primario fue cualquier evento cardiovascular(muerte cardiovascular, IAM,ictus) Después de 4,5 años el estudio se detuvo y se encontró reducción de punto primario de 14% vs 17,8% comparado con placebo, mortalidad cardiovascular 6,1% vs 8,1%, IAM no fatal 5,6% vs 7,2%, y ictus 3,1% vs 4,5% la cual fue independiente de otras terapias incluyendo b bloqueadores , AASy estatinas
La diferencia de presión en los dos grupos fue de 3,3/1,4 mmHg
EUROPA trial con 13 655 ptes con enfermedad arterial coronaria estable sin ICC , fue similar al estudio HOPE a diferencia de que eran ptes con menos índices de HTA, DM y enfermedad cerebrovascular y enf vascular periférica, la presión promedio era de 137/82 mmHg y solo 27% tenían hipertensión, los ptes fueron randomizados a perindopril 8 mg vs placebo , a los 4,2 años se encontró una reducción significativa de 8% vs 10% en mortalidad cardiovascular, IAM, PCR con una reducción de riesgo relativo de 20%. La diferencia de la presión entre los 2 grupos fue de 5/2mmHg
En cambio hay otros estudios que no encontraron mejoría con disminución de la presión como por ejemplo
PEACE trial con 8290 ptes con enfermedad coronaria estable los cuales fueron randomizados a tandolapril vs placebo, la presión promedio de los ptes fue de 133/78 mmHg, estos ptes tenían menos riesgo cardiovascular comparados con los ptes del estudio HOPE y EUROPA, A LOS 4,8 AÑOS no hubo diferencias significativas 21,9% vs 22,5% en muerte cardiovascular, IAM no fatal o revascularización aun cuando los ptes con trandolapril presentaron disminución de la presión comparada con el grupo placebo, se cree que se debe a que estos ptes tenían presión arteriales menores que en los otros grupos y tenían tx de base optimo
TRANSCEND trial con 5926 ptes alto riesgo similares al estudio HOPE que no toleraban un IECA se les asigno telmisartan vs placebo, la presión promedio de inicio fue de 141782 mmHg, a los 56 meses el grupo con telmisartan tenia en promedio 4,0/2,2 mmHg presión más baja que los ptes con placebo, a pesar de esta presión no hubo diferencias en en muerte cardiovascular, IAM, ictus, ICC que ocupo hospitalización 15,7 % vs 17%, comparado con el HOPE los ptes utilizaron mas estatinas, b bloqueadores, AAS
CAMELOT trial que compare amlodipina y enalapril vs placebo en ptes con enfermedad arterial coronaria, con puntos primarios que fueron muerte cardiovascular y eventos cardiovasculares, la presión promedio fue de 129/78 mmHg y las reducciones con la amlodipina fue de 4,8/2,5 mmHg, con enalapril 4,9/2,4 mmHg y con placebo 0,7/0,6 mmHg , en este estudio no se encontró diferencias significativas en mortalidad por cualquier causa, IAM no fatal o ictus en los ptes con amlodipina, enalapril vs placebo
En el estudio ONTARGET la presión arterial de inicio fue en promedio 141/82 mmHg y se logro una reducción con ramipril de 6,4/4,3mmHg con telmisartan 7,4/5,0mmHg y en el grupo con terapia combinada fue de 9,8/6,3 mmHg, lo que no tradujo en diferencias significativas entre los diferentes grupos en reducción de objetivo primario, esto como podemos ver de los estudios anteriores es que la reducción de la hipertensión no es el único factor influyente en los eventos cardiovasculares y los ptes de este estudio por lo general tenían otros tx protectores con estatinas, b bloqueadores, AAS o plavix
4) Considero que los estudios de no inferioridad si son éticos ya que los ptes no se están aleatorizando con placebo si no se compara con tratamiento ya demostrado que funciona en otros estudios, y que por efectos de costos o otros efectos secunarios de desea comparar
Hola!!!
1.Cuál es la diferencia entre una estudio de eficacia y una estudio de no inferioridad?
En los ensayos clínicos controlados y randomizados, como intervención se busca evaluar si un tratamiento es mejor que otra estrategia o un placebo establecido como control. La pretensión en este caso es demostrar la eventual “superioridad” de un tratamiento respecto a otro.
Pero también se hace necesario muy frecuentemente en el diseño de ensayos clínicos la necesidad de comparar intervenciones no contra placebo, sino contra procedimientos o fármacos que ya han demostrado su utilidad en ensayos previos contra placebo, o que en la práctica son considerados como estrategias standard de tratamiento. En este caso el ensayo se orienta a demostrar que la nueva intervención tiene efectos “similares” o “no inferiores” sobre el evento clínico relevante, lo que permite luego su utilización clínica sobre la base de otras ventajas colaterales o simplemente como una alternativa frente a quienes no pueden recibirlo o intolerancia o hipersensibilidad; la expectativa consiste en que la nueva estrategia, aún sin ser superior conserve una “equivalencia clínica”. De tal manera que cuando se proyecta un ensayo con una nueva intervención que se estima no superará a la previa, todo diseño se aplica a demostrar que no es inferior por lo que a este tipo de diseño se le denomina de “no inferioridad”.
2. Qué tipo de estudio es el ONTARGET?
El estudio ONTARGET no es un estudio de eficacia sino más bien de no inferioridad, ya que su objetivo no era buscar la eficacia antihipertensiva de Telmisartan, por esta razón los pacientes que presentaban presión arterial no controlada con cifras tensionales mayores a 160/100mmHg, fueron excluidos del estudio.
Demostrando así que el Telmisartan 80mg/día es no inferior a ramipril 10 mg/día en la reducción de eventos cardiovasculares (RR=0.92;95% CI:0.74,1.13); y fue ligeramente mejor tolerado
3. La magnitud de reducción de eventos es el esperable? Que hubieran esperado por la diferencia de presión arterial?
Fue un estudio en el cual se incluyó 25620 pacientes cuyas características clínicas fueron similares en los tres grupos. Donde se encontró que la disminución de las cifras medias de presión arterial fue de 6.4/4.3 mmHg en el grupo de Ramipril, 7,4/5 mmHg en el grupo de Telmisartan y 9,8/6,3 mmHg en el grupo de combinación, las complicaciones con respecto al objetivo primario del estudio incidieron en el 16,5% de los pacientes del grupo de Ramipril, el 16,7% del grupo de Telmisartan y el 16,3% del de terapia combinación, sin diferencias significativas entre los tres grupos. Y con respecto a los objetivos secundarios tampoco hubo diferencias significativas entre las tres ramas de tratamiento. En el grupo de combinación el objetivo primario se presentó en el 16.9% (RR:0.99; IC del 95%).
En comparación con los pacientes tratados con ramipril, la combinación presentó un incremento en el riesgo de hipotensiones sintomáticas (4,8 frente al 1,7%; P<0,001) y síncopes (0,3 frente al 0,2%; P=0,03), probablemente atribuible a una mayor reducción de las cifras de presión arterial, sin embargo este descenso no se tradujo en un mayor beneficio adicional, ya que se produjo disfunción renal en el 13,5%, con respecto al 10,2% (p<0,001) del grupo de combinación.
Entonces 38% de los pacientes de cada grupo en este estudio eran diabéticos y la tasa de eventos incluidos en el objetivo primario de los pacientes que recibieron ramipril (grupo comparador de referencia) fue mayor entre los pacientes diabéticos (20,7%) que en los no diabéticos (14%), como se esperaba. Pero no se observaron diferencias significativas en cuanto al objetivo primario al comparar ramipril y telmisartan, sin embargo, al comparar ramipril con la combinación de ramipril y telmisartan, se logró apreciar una tendencia no significativa a un mejor resultado respecto al objetivo primario en los pacientes diabéticos que recibieron la combinación. Es así como no se encontró suficiente evidencia de que el bloqueo dual del sistema renina angiotensina con el uso de IECA y ARAII, sea más efectivo que el bloqueo con cada uno de los componentes en monoterapia.
Ya que el grado de control de la presión arterial conseguido para los pacientes diabéticos, que por definición son de alto riesgo, es determinante para la prevención de eventos vasculares en ello, por lo que lograr reducciones de presión arterial por debajo de 130/80 mmHg tiene importantes beneficios para la reducción de su morbimortalidad. Ya que contamos con sólida evidencia que viene de los estudios UKPDS y HOT que muestran que la reducción más intensa de las cifras de presión arterial en los pacientes diabéticos implica una reducción de las complicaciones microvasculares y macrovasculares, lo cual llegó a confirmarse en los estudios ABCD y ADVANCE. En meta-análisis recientemente hecho en pacientes diabéticos, se ha calculado una incidencia de episodios cardiovasculares reducidos en los pacientes con una terapia más intensa frente a otras menos intensas.
En el caso del estudio HOPE, donde se aleatorizó a 9297 pacientes mayores de 55 años, con enfermedad vascular previa o con diabetes y un factor de riesgo cardiovascular con valores medios de presión de 139/79mmHg, fueron aleatorizados a placebo o ramipril 2,5 mg de inicio con una titulación hasta alcanzar 10 mg siempre que fuera posible, su objetivo principal fue IAM, ictus o muerte de origen cardiovascular lográndose con el tratamiento activo un descenso significativo del 21% en el objetivo primario, demostrando así que el beneficio del tratamiento con IECA aparecía desde el inicio y perduraba.
Por otro lado en el estudio VALIANT que incluyó un cohorte de pacientes post-IAM con disfunción ventricular izquierda en el que tratamiento combinado de valsartan y captopril no mostró beneficios adicionales a la monoterapia con captopril.
4. Son ético los estudios de no inferioridad?
Este tipo de estudios muy probablemente vaya en aumento en los próximos años, por esta razón si es importante al tomar la muestra tener en cuanta y por ende cumplir con los criterios de inclusión teniendo claro que estos deben ir orientado a incorporar pacientes que no se vean afectados negativamente por el uso del medicamento que se está estudiando, siendo claro en que tipo de patologías podría portar y que esté claramente compensado de ellas, ahora bien, es cierto que buscamos ver si este nuevo medicamento a pesar de ser conocido como dentro de un grupo que ya da sus beneficios es importante comunicar y explicar a los posibles miembros de la población en estudio la situación y así que exista una conciencia clara a lo que se le es sometido, partiendo de que el medicamento en estudio no será menos efectivo que con los que se compara, por lo que considero que cumpliendo con estas características si son éticos.
Implicaciones del estudio ONTARGET en hipertensión arterial y diabetes tipo 2, Rev Esp Cardiol Supl. 2008;8:56E-62E
Telmisartan, Ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events, n engl j med 358;15 april 10, 2008
ONTARGET Asian Substudy December 2010 | Volume 5 | Issue 12 | e13694
1. Cuál es la diferencia entre un estudio de eficacia y un estudio de no inferioridad?
Estudios de no inferioridad y de equivalencia
JAMA 2006: Un estudio de no inferioridad trata de determinar si un nuevo tratamiento no es peor que el tratamiento de referencia. Como es imposible comprobar igualdad exacta, se pre-establece un margen de no-inferioridad (delta). Los estudios de equivalencia son muy similares excepto que se define equivalencia como que el efecto de tratamiento sea de –delta a delta. En los estudios que investigan no inferioridad, el nuevo tratamiento se recomienda si es similar o mejor que el que ya existe pero no si es peor (por más que delta). Delta puede tener valores de 15 a 20%.
BMJ 1996: La meta de un estudio de equivalencia es demostrar la equivalencia terapéutica entre dos tratamientos. Usualmente se trata de un fármaco nuevo vrs un tratamiento ya aprobado para una determinada enfermedad (comparador activo). Se ha sugerido que deben de existir por lo menos los siguientes criterios para evaluar estudios en que se ha establecido equivalencia entre 2 fármacos:
a. El tamaño del estudio debe estar basado en una hipótesis nula de no-equivalencia y una alternativa de equivalencia
b. Las conclusiones deben hacerse sobre la base de un intervalo de confianza apropiado usando criterios pre-especificados de equivalencia utilizados en el cálculo de la población del estudio
c. Los resultados tanto por intención de tratar como por protocolo deben de ser presentados
d. Debe haber adecuada evidencia de la similitud entre las características importantes del diseño y aquellas utilizadas en los estudios iniciales que demostraron efectos clínicos beneficiosos
e. Los resultados del estudio deben proveer alguna evidencia de la eficacia de los tratamientos. Esto puede ser tasas de éxito similares a los estudios anteriores o cambios clínicamente importantes de los tratamientos de base
Estudio de eficacia
Los fármacos comparadores activos a los que nos referimos anteriormente, usualmente ya han pasado por un estudio de eficacia. Aquí usualmente tenemos una comparación contra placebo para una determinada indicación clínica.
2. Qué tipo de estudio es el ONTARGET?
Es un estudio de no inferioridad
3. La magnitud de reducción de eventos es el esperable? Qué hubieran esperado por la diferencia de presión arterial?
Se hubiese esperado que el fármaco o la combinación de fármacos con mayor disminución de la presión arterial disminuyera más eventos clínicos importantes (en general se espera que esto también vaya acompañado de más efectos adversos). En otras palabras, lo esperable era que le fuera mejor a telmisartán +ramipril y a telmisartán.
Este punto es FUNDAMENTAL. En estudios de hipertensión arterial, siempre y cuando haya diferencias en las presiones arteriales alcanzadas, uno debe preguntarse si el efecto obtenido no fue más bien producto de la diferencia de presión. En este caso el hecho de que la presión sea diferente en lo personal me hace dudar de la similitud de los fármacos. El delta fue para el punto primario combinado NO toma en cuenta por supuesto algo que es fundamental que es la diferencia de presión.
4. Son éticos los estudios de no inferioridad?
La pregunta aquí es si ya hay un medicamento que ha probado eficacia para cierta indicación para qué someter a individuos a otro medicamento que podría ser peor, similar o eventualmente mejor. Creo que esto es un asunto de opinión. Si existe una posibilidad de que el nuevo fármaco sea mejor que el comparador activo, uno podría argumentar que el último ya tiene una eficacia conocida y comprobada y que como no se sabe si el nuevo será mejor, no está mal someter a individuos a ese fármaco.
Hay que tomar en cuenta que estos estudios son muy frecuentes porque se considera no ético que nuevos fármacos sean comparados con placebo cuando ya hay un fármaco eficaz para la indicación que se está tratado de probar.
En esta semana al tocar el tema del diseño de no inferioridad es cuando empieza la parte complicada en el análisis de ensayos clínicos(al menos para mi).
Los estudios de superioridad o eficacia son el gold estándar en ensayos clínicos ya que su fin es demostrar que una intervención es claramente superior a placebo o al mejor tratamiento hasta la fecha. Al encontrar una diferencia significativa uno rechaza la hipótesis nula y acepta la alternativa. Sino se logra una diferencia significativa no se puede aceptar la hipótesis nula(error común) ni rechazar la alternativa ya que problemas metodológicos como una muestra pequeña sean la causa y no la ausencia de diferencia. Los estudios de equivalencia y no inferioridad realmente no son lo mismo ya que un estudio de equivalencia hay dos límites con sus respectivos intervalos en los que se demuestra que el fármaco, por ejemplo, no es mejor pero tampoco es peor; este tipo de estudios es típicamente empleado cuando se busca demostrar que un genérico es equivalente al original. El intervalo de confianza al tener 2 colas debe ser al menos 95%.
Los estudios de no inferioridad se han desarrollado para comparar terapias que se sabe que no van a ser significativamente más efectivas que la mejor del mercado, pero q van a ofrecer un mejor perfil de efectos adversos, mejor adherencia, más costo efectivas, etc; y que además no pueden tener estudios de eficacia contra placebo por no ser actualmente ético. En estos estudios solo hay una cola que es la inferior, solo importa saber que su desempeño no va a ser peor que el control activo (CA). Para su diseño es importante que se cumplan ciertos requisitos para que tenga validez; el primero de ellos es que el CA sea un medicamento con estudios adecuados de eficiacia donde su comportamiento sea constante para que sea un buen comparador. Luego la población, dosificación y los outcomes del CA deben ser lo más similares posibles para no sesgar el estudio de no inferioridad. Una vez establecido esto se debe definir de antemano (quede especificado al inicio del estudio) lo que se conoce como margen de inferioridad. Este margen se establece ya que es imposible que el tratamiento experimental sea 100% equivalente al CA por lo que se debe establecer un margen en el cual se acepte clínicamente como no inferior( por ejemplo que posea el 80% del efecto del CA).
En el caso del ONTARGET es un claro ejemplo de un estudio de no inferioridad: telmisartan no puede compararse contra placebo por ser no ético( es una población de alto riesgo), ya existe ramipril que en el HOPE se demostró claramente su eficacia, se sabe además históricamente que los ARA-2 no van a ser significativamente superiores a los IECA, pero que potencialmente tienen un perfil de efectos adversos más beneficioso. En términos generales parece que es un estudio muy bien diseñado y cumple con los requisitos básicos para un estudio de no inferioridad ya que primero que nada definieron de antemano el margen de inferioridad y para ello se basaron en el histórico del HOPE, que es uno de los métodos válidos para estimar el margen de no inferioridad. En este caso el HR del HOPE fue de 0.775 (que los autores lo pasaron al percentilo 40 con 0.794 ) que al trasladarse a un efecto de exceso de riesgo para placebo daba 1.26, esto parece decir que si no doy ramipril el aumento del riesgo que van a tener los de placebo es de 26% entonces decidieron clínicamente que si dando telmisartan, ese exceso de riesgo era en el peor de los casos la mitad de bueno, es decir 13%(no se benefiaban tanto como con ramipril) lo tomarían como aceptable para definir no inferioridad. El asunto es que en el estudio el límite superior del margen de no inferioridad llegó a 1.09, menor que el máximo tolerado de 1.13 donde si se pasaba de ahí ya telmisartan iba a tener menos del 50% del efecto demostrado por ramipril que era el corte de tolerabilidad predefinido. En la parte de la discusión este límite superior de 1.09 se tradujó como que telmisartan conservaba el 95% del efecto de ramipril sobre placebo y un RR de 0.79 de telmisartan sobre placebo que parece ser válido ya que para aplicar el método Hasselblad and Kong se ocupa que el CA sea un fármaco con eficacia demostrada y comportamiento estable; requisitos que cumple ramipril con el HOPE; el otro requisito es que no se puede demostrar superioridad contra placebo hasta que no se demuestre la no inferioridad de telmisartan con respecto a ramipril y ya se demostró por lo que parece ser válido ese RR de 0.79.
El efecto de la PA se observó una disminución muy discreta en los grupos de temisartan y combinado de 0.9/0.6 mm Hg and 2.4/1.4 mm Hg, respectivamente, pero que no se tradujó en menos eventos, lo cual hubiese sido lo esperable; con este respecto parece ser un comportamiento que se ha reproducido en otros estudios similares como el VALIANT y parece ser difícil encontrar una explicación clara ya que si uno piensa que ese efecto en PA se pierde porque se están muriendo por otras causas como episodios hipotensivos realmente no parece ser ya que las tasas de mortalidad no cardiovascular y por cualquier causa parecen ser similares, luego la presión base de estos pacientes era alrededor de 141.7/82.1 mmHg, que (es una apreciación personal) parece no estar tan fuera de la meta por lo que el impacto de una leve reducción no se apreciaría tanto( o para visualizarse se requiriese una población mucho mayor) como en pacientes mas hipertensos.
Con respecto a la parte ética; personalmente me parece que si se diseñan adecuadamente como el ONTARGET son éticos ya que es la forma más cercana a un estudio de efectividad éticamente viable cuando no se pueden hacer estudios contra placebo o cuando no tiene sentido un estudio de efectividad head to head porque la diferencia es mínima pero aún así la droga experimental tiene algún otro plus como mejor perfil de tolerabilidad, administración, costo efectivo, etc.
Si me queda la duda del argumento del Dr. Chen con respecto a la premura para decir que telmisartan previene eventos cardiovasculares. Es que yo parto del hecho de que HOPE es un estudio de efectividad con un buen diseño que llega a una conclusión válida estadísticamente. En HOPE el outcome primario ocurrió en 14% de la población asignada a ramipril; En ONTARGET este mismo outcome fue de 14.1% con ramipril y 13.9% con telmisartan lo cual me hace pensar de que al ser una población casi espejo a la de ONTARGET, con el mismo outcome, se comporta muy constante entre los estudios (población de ramipril). Este hecho afianza el valor de los resultados del ONTARGET como estudio de no inferioridad ya que uno de los requisitos inherentes a estos estudios es que el control activo sea 1. Efectivo y 2. Tenga un comportamiento CONSTANTE en los diferentes estudios y esto lo cumple ONTARGET. Luego establecen el límite de no inferioridad en 1.13 con lo cual se aseguran que en el peor de los casos el fármaco se va a comportar con un 50% de la efectividad de ramipril. El limite superior alcanza 1.09 con lo cual se traduce (al menos es lo que entendí) que en el peor de los casos no va a tener el 50% del efecto sino que va a ser el 95% con el IC en 97.5%. Por último la comparación del efecto de telmisartan con placebo para un RR de 0.79 parece ser que es válida ya que cumple los requisitos para poder calcularse(ya mencionados) y el método en las revisiones que pude leer es el más validado lo que da tranquilidad en la forma en que se calculo. Hago la consulta ya que personalmente al revisar el ONTARGET, sumado a lo revisado acerca del diseño de este tipo de estudio yo todavía siento que puedo concluir con tranquilidad que telmisartan SI previene eventos cardiovasculares en la población estudiada. PD: Es aquí donde siempre le comento al Dr. Chen porqué es una necesidad saber de este tema! Todavía no veo el detalle a tener en consideración en este estudio!
Cuál es la diferencia entre un estudio de eficacia y un estudio de no inferioridad?
En un estudio de eficacia tiene la intención de demostrar que el nuevo fármaco es igual de bueno o superior al fármaco clásico pero en una población ideal o seleccionada, se excluyen paciente con comorbilidades. El diseño de un estudio de no inferioridad tiene la intención de demostrar que la acción de un nuevo tratamiento es similar o no menos eficaz que el tratamiento previo que ha demostrado efectividad contra placebo o ha sido incorporado a la práctica clínica. En este tipo de estudio no se esperan ventajas sobre puntos finales, pero algunas características del nuevo fármaco podrían hacerlo más atractivo: menores efectos adversos, administración más cómoda o simplemente es otra alternativa para aquellos pacientes que no toleren el otro fármaco.
qué tipo de estudio es el ONTARGET?
Es un estudio de no inferioridad al comparar 80 mg de telmisartan vs 10 mg de ramipril para prevenir eventos vasculares en pacientes de alto riesgo que tenían enfermedad cardiovascular o DM pero no presentaban insuficiencia cardíaca.
También tiene otra rama que evalúa la eficacia en reducir muerte de causa cardiovascular, infarto del miocardio, infarto cerebral u hospitalización por insuficiencia cardíaca al utilizar telmisartán y ramipril juntas vs ramipril como monoterapia.
3. La magnitud de reducción de eventos es el esperable? Qué hubieran esperado por la diferencia de presión arterial?
Analizando los resultados, del estudio HOPE se obtiene que con el ramipril se reduce el riesgo de muerte por eventos cardiovasculares en un 26% y de eventos no fatales en un 22% con una reducción de la PA en 3 mm Hg PAS y 1 mmHg PAD.
En este estudio la reducción de la PA con ramipril fue aún mayor: 6.4 mmHg en PAS y 4.3 mmHg en PAD y de telmisartan fue de 8.3 mmHg en PAS y 5.6 mmHg en PAD (mucho mayor la reducción que en el estudio HOPE) y a pesar de esto no se demostró una reducción significativa de eventos.
4. Son éticos los estudios de no inferioridad?
Considero que es difícil contestar esta pregunta. Como se ha descrito en este tipo de estudios, se utiliza un fármaco o intervención que ha demostrado beneficio y se compara con otro. Si de este otro fármaco existe evidencia de que si hay beneficio en utilizarlo como monoterapia no genera conflicto. Si por el contrario de este otro fármaco no se tienen resultados con esos mismos objetivos principales si podría generar conflicto. Si se utiliza un fármaco con las estas últimas características y si se demuestra al final del estudio que no hay inferioridad, no existe un conflicto ético. Si por el contrario al final del estudio se demuestra que si hay inferioridad, creo que si genera controversia por que se dejaría de beneficiar a un grupo de sujetos por un tiempo específico (el grupo de sujetos que no utilizó el fármaco con estudios y beneficios establecidos de previo)
En el caso de este estudio ONTARGET, previamente se conoce que ambos fármacos ramipril y telmisartán reducen mortalidad cardiovascular en pacientes de alto riesgo.
Nos vemos
1. Cuál es la diferencia entre un estudio de eficacia y un estudio de no inferioridad?
Estudio de eficacia: El estudio de eficacia es aquel en el cual se comparan dos o más terapias con respecto a un punto final con el fin de analizar resultados. En cuanto los tratamientos se mantengan entre un mismo rango determinado con el tratamiento de referencia ya analizado de previo, se considera que estos nuevos tratamientos tienen equivalencia con el tratamiento de referencia. Un estudio de este tipo desea comprobar que las nuevas terapias o fármacos que utiliza en su estudio tienen similar o igual resultado que otro tratamiento que ya ha sido estudiado antes, desea probar que son equivalentes.
Estudio de no inferioridad: Es aquel estudio en donde se comparan dos o más tratamientos con un tratamiento de referencia. Pero para estos estudio se establece un punto bajo el cual las nuevas terapias probadas no deben ser inferiores, para así decir que no hay inferioridad de los nuevos tratamientos sobre el de referencia. Este tipo de estudio muestra que simplemente su nuevo tratamiento no es peor que el ya existente, pero puede ser igual o mejor que el mismo.
2. Que tipo de estudio es el ONTARGET?
El estudio ONTARGET es un estudio de no inferioridad puesto que compara tres ramas, una de ramipril, una de telmisartán y otra de ramipril+telmisartán, con un punto de corte establecido por medio del estudio HOPE con ramipril vrs placebo.
3. La magnitud de reducción de eventos es el esperable? Que hubieran esperado por la diferencia de presión arterial?
Con respecto a la presión arterial, yo esperaría que el grupo que reduce más la presión arterial sea el grupo que muestre menos eventos cardiovasculares, pero en el estudio ONTARGET, la reducción de las PA fue muy similar entre los 3 grupos, mostrando un poco más de disminución en el grupo de terapia combinada. Más aún, este grupo no logró mostrar una diferencia estadísticamente significativa con respecto a los eventos finales y si mostró mayor cantidad de eventos adversos tales como hipotensión, síncopes, trastornos hidroelectrolíticos (hiperkalemia) y alteraciones renales que los otros grupos. De acuerdo a estas diferencias de PA, yo hubiera esperado que el grupo combinado mostrara mejores resultados que los fármacos por si solos.
4. Son éticos los estudios de no inferioridad?
Esta pregunta puede ser un poco controversial, puesto que este tipo de estudio (en este caso el ONTARGET) se podría decir que si es ético desde el punto de vista de que se está tratando al paciente con fármacos de eficacia similar con reducción de eventos cardiovasculares ya comprobada y que ahora esta mostrando similares resultados. Creo que donde no sería muy ético es en los casos en que el nuevo fármaco resulta ser inferior al de referencia y por ende se estaría privando al paciente por el tiempo de duración del estudio de un fármaco que si le pudo haber dado beneficio, por utilizar otro que en ese momento no le está dando mayor beneficio. Por esta razón, es también que algunos estudios se suspenden antes de tiempo. Lo lamentable de esto es que ese análisis sería ya retrospectivo, puesto que para darse cuenta si una terapia es inferior o no a otra bajo las mismas circunstancias, hay que hacer el estudio.
Saludos!!
1.Cuál es la diferencia entre un estudio de eficacia y un estudio de no inferioridad?
En los estudios clínicos de eficacia el diseño experimental permite caracterizar la naturaleza profiláctica o terapéutica de diferentes intervenciones médicas. El estudio de no inferioridad es un estudio en que se realiza la caracterización de la eficiacia en el cual se demuestra que la terapia nueva o en evaluación no tiene menores beneficios que la terapia de referencia. Se establece un rango o punto a partir del cual se puede decir que el medicamento es no inferior. Y bueno en el de eficacia solo se describe esta eficacia.
El estudio de no inferioridad es un estudio que excede un umbral mínimo, un valor delta o rango delta, que establece como el valor clínicamente significativo para la enfermedad que se esta evaluando y es establecido por parte del investigador.
2.qué tipo de estudio es el ONTARGET? Es un estudio de no inferioridad, en el cual se trataba de demostrar que los beneficios clínicos del Telmisartán se equiparaban a los beneficios clínicos del Ramipril.
3.La magnitud de reducción de eventos es el esperable? Qué hubieran esperado por la diferencia de presión arterial?
La magnitud de eventos no es esperable. La reducción de eventos debíó de relacionarse con la disminución de la presión. Se obtuvo en 6 semanas una reducción de la presión arterial de:
a. Telmisartán: 6.9/5.2 mmhg
B. Ramipril: 6.4/4.3 mmHg
c. Grupo combinado: 9.8/6.3 mmHg
4. Son éticos los estudios de no inferioridad?
Los ensayo de no inferioridad si son éticos. La decisión clínica de prescribir un fármaco se basa no solo en eficacia, sino también otros factores como precio, seguridad, vía de administración, metabolismo farmacológico y otros son necesarios para determinar la diferencia entre un fármaco y otro. De modo que los estudios de no inferioridad demuestran
No son éticos los estudios de eficacia que son planeados como de superiordidad y luego por una disminución en los resultados esperados se publican como estudios de no inferioridad.
Desde el punto de vista científico el establecimiento del margen (el valor delta) puede generar controversia si no se aplica un criterio sólido para establecer este valor. Por ejemplo si el margen es muy bajo puede interpretarse como “falso negativo” en algunas enfermedades.
Un estudio de no inferioridad no genera una forma para distinguir entre terapias efectivas y no efectivas. El estudio se establece bajo el supuesto que ya se encuentra demostrada la efectividad de un fármaco previamente,.
Referencias:
E. Christensen. J Hepatology 46, 2007: 947-954
Kaul. JACC, 2005:1986-1995
Buenas a todos…
1. Cuál es la diferencia entre un estudio de eficacia y un estudio de no inferioridad?
Los estudios de eficacia son los estudios convencionales que se realizan tomando “X” tratamiento y comparándolo con placebo u otro tratamiento para conocer si ese tratamiento “X” tiene una eventual superioridad sobre el otro. Es el diseño de estudio que más comúnmente se utiliza.
Por otra parte, los ensayos de equivalencia o no inferioridad, ponen a prueba la hipótesis de que un tratamiento no es peor que otro. En ocasiones, suele ser relevante preguntarse si una terapia determinada es tan buena o eficaz como otra terapia utilizada para la misma enfermedad. Los ensayos de no inferioridad están diseñados a responder ese tipo de preguntas.
Los ensayos de no inferioridad se asemejan bastante a los estudios de eficacia. Sin embargo, existe una diferencia: mientras que en los estudios convencionales el objetivo a evaluar es si existe una diferencia entre el tratamiento experimental y el tratamiento control, en los ensayos de no inferioridad y en los de equivalencia el objetivo es averiguar si ambas intervenciones proporcionan resultados iguales o equivalentes.
Es bueno saber 2 características de los estudios de no inferioridad.
Primero, el tamaño de la muestra de un ensayo típico de no inferioridad ha de ser sustancialmente mayor que el de un ensayo de eficacia típico. Para un ensayo de eficacia, necesitamos definir qué vamos a considerar como clínicamente diferente. En el caso de un ensayo de no inferioridad o de equivalencia, necesitamos definir qué vamos a considerar como clínicamente no superior o equivalente, motivo por el cual el tamaño de la muestra de un ensayo de no inferioridad necesitará ser superior.
Segundo, la no inferioridad solamente tienen sentido si el tratamiento con el que estamos comparando nuestra terapia posee ya una eficacia demostrada. Todavía peor, debemos asegurarnos de que estamos administrando en nuestro ensayo el tratamiento comparador de tal forma que su probabilidad de éxito sea máxima. Normalmente, esto significa utilizarlo en las mismas condiciones que aquellas en las que se demostró originalmente su efectividad, incluyendo la utilización de una muestra con características similares. En otras palabras, las dosis, los criterios de inclusión y exclusión y otros aspectos metodológicos deberían ser los mismos que los de los estudios originales. Si el tratamiento comparador no posee una eficacia demostrada, establecer la equivalencia o la no inferioridad entre el tratamiento experimental y el otro tratamiento podría ser interpretado de varias formas totalmente opuestas entre sí.
Como mencionaron algunos, son importantes estos estudios de no inferioridad en el contexto de tener otras alternativas terapeúticas igualmente de eficaces pero con menos efectos adversos, con una vía de administración menos incómoda para el paciente, o quizás para aquellos pacientes que no toleran o son hipersensibles a la terapia con la cual comparamos el nuevo medicamento.
2. Qué tipo de estudio es el ONTARGET?
El diseño de estudio de ONTARGET realmente tiene dos ramas; por una parte es un estudio de no inferioridad al comparar el ARA II Telmisartán contra el IECA Ramipril con el objetivo de demostrar que telmisartán no es peor que ramipril en pacientes con alto riesgo CV sin eventos previos. Por otra parte, también es un estudio de eficacia donde se busca saber si la terapia combinada ARA II/ IECA es superior que ramipril.
3. La magnitud de reducción de eventos es el esperable? Qué hubieran esperado por la diferencia de presión arterial?
Sí es esperable que se reduzcan eventos CV en los tres grupos de pacientes debido a la disminución significativa de PA tanto sistólica como diastólica en los tres grupos, lo cual ya se ha evidenciado en estudios previos. Por otra parte, la diferencia de PA entre los pacientes con terapia combinada y ramipril sola fue solo de 2 a 3 mmHg lo cual se ha visto en otros estudios que no es una cifra significativa para disminuir riesgo de eventos cardiovasculares y más bien ocasiona más efectos adversos como riesgo de hipotensión, síncope, IR e hiperkalemia.
4. Son éticos los estudios de no inferioridad?
Pienso que sí son éticos los estudios de no inferioridad si se realizan de la forma que se deberían realizar. Pienso que son éticos debido a que cuando se compara el tratamiento “X” en cierta patología, se compara con otro tratamiento que ya ha demostrado anteriormente ser útil para esa patología y no se compara con placebo. De ahí viene la pregunta, cuando puedo comparar un tratamiento contra placebo sin que el estudio deje de ser ético?? ; la respuesta sería en aquellas patologías donde aún no se tiene un tratamiento efectivo contra dicha enfermedad, y ya por ende dejaría de ser un estudio de no inferioridad. En estos estudios de no inferioridad, como ONTARGET, se hace la comparación con tratamientos eficaces sin dejar al paciente descubierto. Cabe recordar que en estos estudios se debe buscar la efectividad máxima del medicamento contra el cual lo comparamos, en este caso ramipril, porque si nosotros, por ejemplo, disminuyéramos la dosis de ramipril a una dosis que no fue efectiva en el estudio original entonces el estudio tendería a no ser ético.
Hola todos: creo que hay algunos detalles que se han escapado a la mayoría:
1. los estudios de no inferioridad son necesarios. Si hay un tratamiento que claramente produce beneficios y es el gold standard, no es ético estudiar una población similar y compararlo con placebo. El nuevo fármaco tiene que compararse con el primero. Sin embargo, esto se hace no sólo con estudios de no inferioridad sino que puede hacerse también con estudios de eficacia clínica.
2. los estudios de no inferioridad se hacen cuando no se está seguro que el nuevo fármaco sea más eficaz que el primero. Por lo tanto, se andan buscando otros beneficios como tolerancia, precio, vía de administración, etc. En algunos casos, p.e. en agentes quimioterapéuticos donde tenemos una alta toxicidad, el demostrar que un segundo fármaco es mejor tolerado o más fácil de administrar (p.e. VO vs IV), el estudio de no inferioridad está claramente demostrado.
3. Hay que definir el margen de no inferioridad y aquí es donde yo tengo problemas. Por estadística no vamos a esperar un RR de 1.00, esto es imposible. Por lo tanto, hay que definir cierto margen de error. El ONTARGET establece un margen de no inferioridad del 50%!!! Es decir, que el fármaco puede ser hasta 50% peor que el ramipril y por diseño del estudio va a decir que es similar! Esto personalmente me parece un margen muy amplio. Si fuese del 20-30% es otra cosa. Afortunadamente en los resultados la tasa de eventos terminó siendo muy similar entre ramipril y telmisartán y por lo tanto está muy por debajo de este 50%, pero creo que es importante discutirlo y fijarse bien en los diseños.
4. Específicamente en el ONTARGET, si no va a ser más eficaz, tendría que ser mejor tolerado. Todos sabemos que los efectos adversos más frecuentes del ramipril son tos y angioedema. Si es así, por qué no diseñamos un estudio en pacientes intolerantes a IECA y vemos qué pasa con la administración de telmisartán? De hecho, esto está hecho. El estudio TRANSCEND compara telmisartán vs placebo en pacientes post IAM y muestra que la reducción de eventos no es significativo!
5. Este tipo de consideraciones viene planteado en un comentario publicado en LANCET (Garattini S. Lancet. 2007;370:1875-1877).
6. para que vean que los marcadores intermedios no son tan fáciles de interpretar, la terapia combinada al reducir más la presión en la teoría deben reducir más los eventos y fue el que tuvo la mayor tasa de eventos. Cuál es la explicación de esto?
7. Para efectos prácticos, qué nos enseña este estudio? Telmisartán no es mejor ni peor que ramipril. El gold standard es ramipril, por lo que en la mayoría de los pacientes empezaríamos esta terapia. En los pacientes que no lo toleran, le daríamos telmisartán, pero en este contexto TRANSCEND muestra que no es superior a placebo. Por lo tanto, podríamos afirmar convincentemente que reduce eventos cardiovasculares? otro estudio del telmisartán el PROFESS (post ictus) muestra que no es superior a placebo tampoco. Cuál sería la conclusión de ustedes?
Saludos
Chen
Publicar un comentario