Hola todos:
Ya que discutimos el tema de diagnóstico y umbral de tratamiento para DMG, viene una parte sumamente controversial que se refiere a con qué los vamos a tratar. Obviamente existen diferentes opciones pero los ensayos clínicos han sido limitados.
Preguntas
1. Cuáles son los riesgos y beneficios de metformin? Qué categoría tiene para el embarazo? Por qué no ha sido aprobado con esta indicación?
2. Cuáles son los riesgos y beneficios de la glibenclamida? Qué categoría tiene para el embarazo? Qué hay de las otras sulfonilureas?
3. En relación a los análogos de insulina de acción prolongada, hay datos suficientes para afirmar que son seguras durante el embarazo? Qué categoría tienen para el embarazo?
Respuestas para el próximo domingo 9 de octubre.
Saludos
Chen
26 comentarios:
Hola a todos:
Recomendaciones de algunas organizaciones en relación con el uso de antidiabéticos orales durante el embarazo:
La FDA no ha aprobado el uso de antidiabéticos orales en el embarazo.
La American Diabetes Association (ADA) no recomienda el uso de antidiabéticos orales durante el embarazo, pues la seguridad de los mismos no ha sido evaluada lo suficientemente durante las primeras etapas del embarazo.
El American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) sugiere considerar el uso limitado e individualizado de agentes orales durante el embarazo, constituyendo insulina la terapia de primera línea.
El National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) recomienda el uso de metformina como terapia alternativa o combinada con insulin.
1. Metformina en embarazo
DM pregestacional (DM2):
Varios estudios epidemiológicos han reportado la eficacia y seguridad del control glicémico con metformina en el embarazo. Un metanálisis demostró que el uso de ésta biguanida durante el I. trimestre del embarazo no incrementó el riesgo de malformaciones fetales. El uso de otros agentes antidiabéticos orales durante el embarazo ha sido evaluado mayormente en mujeres con DM gestacional y en menor grado en mujeres con DM pregestacional.
DM gestacional:
Prevención de DM gestacional?
Estudios observacionales han planteado la prevención de DM gestacional mediante el uso de metformina. Un estudio clínico aleatorizado con 273 embarazos en n=257 mujeres con síndrome de ovario poliquístico aleatorizadas a metformina 2000 mg/d vs placebo desde el I. trimestre del embarazo, demostró que no hubo diferencias en la prevalencia de DM gestacional entre ambos grupos (17.6% vs 16.9%, respectivamente). Sin embargo, la ganancia de peso durante el embarazo fue menor en el grupo de metformina.
Al igual que con otros agentes orales, se ha planteado que la adherencia al tratamiento con metformina podría ser mejor que con insulina, sin embargo, no hay estudios al respecto en DM gestacional.
Categoría de embarazo: B (estudios controlados en animales no han demostrado riesgos para el feto; ausencia de estudios adecuados bien controlados en mujeres embarazadas )
Farmacocinética:
Metformina atraviesa la placenta. Un estudio demostró que los niveles séricos del fármaco en sangre del cordón eran el doble vs los niveles en sangre materna (Vanky E, Zahlsen K, Spigset O. Placental passage of metformin in women with polycystic ovary syndrome.
Fertil Steril. 2005;83(5):1575).
En general, el uso de metformina durante el II. y III. trimestre del embarazo parece ser seguro y es eficaz en varias mujeres, sin embargo, la tercera parte requerirán insulina para alcanzar las metas de tratamiento.
El estudio más grande incluyó n=751 mujeres australianas con DM gestacional, aleatorizadas entre las semanas 20 y 33 del embarazo a metformina (± insulina en caso necesario) vs insulina. No hubo diferencias en el punto final primario compuesto de parto prematuro, trauma de parto, bajo puntaje de APGAR, distrés respiratorio, hipoglicemia neonatal y necesidad de fototerapia (alrededor de 33% en cada grupo). Metformina no indujo efectos adversos serios, sin embargo cerca del 50% de las mujeres de éste grupo requirió insulina adicional (Rowan J., Hague W. Gao W. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med. 2008;358(19):2003).
En mujeres con hiperglicemias más severas en etapas tempranas del embarazo es poco probable que metformina permita alcanzar las metas de tratamiento.
A pesar de la evidencia mencionada, no existe un estudio clínico con suficiente poder estadístico que haya evaluado la eficacia y seguridad del tratamiento con metformina durante las primeras semanas del embarazo. Principalmente por éste motivo, ante el eventual riesgo de complicaciones materno-fetales aún no conocidas, no ha sido aprobado el uso de la biguanida durante el embarazo.
2. Glibenclamida en DM gestacional
Categoría del embarazo: C (estudios en animales han demostrado efectos adversos y toxicidad en fetos; ausencia de estudios adecuados bien controlados en mujeres embarazadas).
En embarazadas con hiperglicemias leves-moderadas, varios estudios han demostrado que glibenclamida no incrementa el riesgo de malformaciones congénitas o hipoglicemias neonatales y que ésta sulfonilurea es eficaz en el control glicémico (Langer et al. A comparison of glyburide and insulin in women with gestational diabetes mellitus. N Engl J Med. 2000;343(16):1134)
Farmacocinética: existen datos conflictivos sobre el paso transplacentario de glibenclamida (Hebert et al. Are we optimizing gestational diabetes treatment with glyburide? The pharmacologic basis for better clinical practice. Clin Pharmacol Ther. 2009;85(6):607).
El estudio más grande incluyó n=404 mujeres con DM gestacional leve, aleatorizadas a glibenclamida vs insulina (N Engl J Med. 2000;343(16):1134). No hubo diferencias entre ambos grupos en: control glicémico (promedio=105 mg/dl), frecuencia de macrosomía, niveles de insulina en sangre del cordón e hipoglicemia neonatal. Sin embargo, 20% de las mujeres recibiendo glibenclamida tuvieron que cambiarse a insulina para alcanzar metas de tratamiento.
Otro estudio con n=99 mujeres con DM gestacional aleatorizadas a insulina vs glibenclamida no encontró diferencias significativas en: masa grasa neonatal, índice de masa corporal y área grasa del brazo. Sin embargo hubo más niños>4000 g en las madres aleatorizadas a glibenclamida vs a insulina: 22% vs 2.4%, respectivamente (Lain et al. Neonatal adiposity following maternal treatment of gestational diabetes with glyburide compared with insulin. Am J Obstet Gynecol 2009; 200:501.e1).
Con el objetivo de evitar hipoglicemias, debe haber un equilibrio entre las comidas y el tratamiento con glibenclamida. La eficacia de glibenclamida es menor en embarazadas obesas y en aquellas con hiperglicemias más severas desde etapas tempranas de la gestación.
La escasez de estudios y la incertidumbre sobre los eventuales riesgos materno-fetales derivados del uso de glibenclamida, son los responsables de que ésta sulfonilurea no haya sido aprobada para su uso en el embarazo.
Sin embargo, glibenclamida podría constituir una opción en mujeres con DM gestacional que no estén alcanzando las metas de control glicémico con dieta y que rechacen el tratamiento con insulina o sean poco adherentes al mismo.
Otras sulfonilureas en embarazo
Las sulfonilureas de 1° generación (tolbutamida y clorpropamida) están contraindicadas durante el embarazo, pues atraviesan la placenta y pueden llevar a hiperinsulinemia, macrosomía e hipoglicemia neonatal (Garcia B., Feig DS, Koren G. Maternal-fetal transport of hypoglycaemic drugs. Clin Pharmacokinet 2003; 42:303).
El uso de otros antidiabéticos orales o parenterales (e.g. análogos de GLP-1) no ha sido evaluado de forma consistente durante el embarazo, por lo que los efectos beneficiosos y deletéreos son aún desconocidos, y su uso en el embarazo no está recomendado.
Glibenclamida vs metformina en DM gestacional
Un estudio aleatorizado demostró un mejor control glicémico con glibenclamida vs metformina en mujeres con DM gestacional. 35% vs 16% de las pacientes recibiendo metformina o glibenclamida, respectivamente, requirieron insulina adicional (Moore LE, Clokey D, Rappaport VJ. Metformin compared with glyburide in gestational diabetes: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2010; 115:55).
3. Análogos de insulina de acción prolongada en el embarazo
Con el objetivo de reducir el paso transplacentario de anticuerpos anti-insulina durante el embarazo, se recomienda el uso de insulinas de baja antigenicidad.
El compuesto de menor antigenicidad está constituido por insulina regular/simple, teniendo los 3 análogos de acción ultrarrápida (lispro, aspart, glulisina) una antigenicidad similar.
Sin embargo, de los análogos de acción ultrarrápida, sólo Lispro y Aspart han demostrado mínimo paso transplacentario, no aumentar el riesgo de teratogenicidad y perfiles de seguridad adecuados durante el embarazo (Hirsch I. Insulin analogues. N Engl J Med. 2005;352(2):174).
A diferencia de la insulina NPH, los análogos de insulina de acción prolongada (glargina y detemir) no han sido evaluados de forma tan extensa durante el embarazo.
Categoría del embarazo:
Insulina glargina: C.
Insulina detemir: C.
Estudios observacionales evaluando el uso de glargina en alrededor de 500 embarazadas han demostrado que el uso de éste análogo de insulina durante el I., II. o III. trimestre del embarazo no incrementa el riesgo de efectos adversos maternos o neonatales (Di Canni et al. Perinatal outcomes associated with the use of glargine during pregnancy. Diabet Med. 2008;25(8):993).
Sin embargo, debe recalcarse que el número de embarazadas tratadas con glargina durante el I. trimestre ha sido escaso, por lo que, la seguridad del agente y el riesgo de malformaciones congénitas es aún desconocido. Por otra parte, el uso de glargina en éste contexto no ha demostrado reducir la incidencia de macrosomía vs tratamiento convencional (20% de incidencia).
Otra desventaja de glargina en el embarazo reside en su efecto prolongado (alrededor de 24 horas), lo cual puede incrementar el riesgo disglicemia, tomando en cuenta las variaciones circadianas en los requerimientos de insulina basal que ocurren durante el embarazo.
Finalmente, existen datos conflictivos sobre el uso de análogos de insulina y el riesgo de tumores malignos.
La insulina NPH, por su parte, ha demostrado eficacia, seguridad y flexibilidad en el ajuste de dosificación durante el embarazo.
Algunos autores han sugerido terapia insulínica durante el embarazo (en mujeres con DM pregestacional) con lispro o aspart (alrededor de 0.15 unidades/kg antes de cada comida principal (3 dosis diarias)) e insulina NPH (0.15 unidades/kg antes del desayuno, cena y hora sueño), con ajustes del esquema, de acuerdo con los perfiles glicémicos de la paciente.
Al fin y al cabo, el objetivo final de la terapia reside en alcanzar las metas de glicemia comentadas en el Blog anterior, con el objetivo de reducir el riesgo de complicaciones materno-fetales.
1.La Metformina es un fármaco que atraviesa la placenta pero al poseer una actividad en sensibilización a la insulina en tejidos periféricos y no tanto en el aumento de la secresión de la misma, es menos probable que afecte el metabolismo fetal. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 25 (2011) 51–63
Metformin es categorizado como clase B en embarazo por la FDA. Los medicamentos clasificados como de clase B son los fármacos que no muestran ningún riesgo para el feto en estudios con animales, pero faltan estudios debidamente estructurado en seres humanos. Expert Opin. Drug Saf. (2011) 10(2)
En el Estudio MiG (Metformin in Gestational diabetes) donde se randomizó Metformin vrs Insulina presentó resultados similares entre ambos fármacos. El Estudio TOFU (The Offspring Follow-Up) tuvo como objetivo valorar la composición corporal a los 2 años de edad de los niños de las madres que participaron en MiG , comparando en particular la cantidad de tejido adiposo; ya que la hipótesis es que los niños de madres tratadas con Metformin (154 niños) podrían disminuir el tejido adiposo central en comparación a los niños de madres tratadas con Insulina (164 niños). Esto debido a que la Metformina tiene la propiedad de cruzar la placenta y puede presentar efectos potenciales en el crecimiento de los niños. Las conclusiones fueron que los niños expuestos a Metformin tuvieron mayor cantidad de grasa subcutáneo, pero lo grasa corporal total fue similar en ambos grupos. Se requiere un seguimiento para valorar se dichos cambios persisten después de los 2 años y si los niños expuestos a Metformin desarrollarán menor grasa visceral y mayor sensibilidad a Insulina. La importancia de dicho seguimiento es que de ser cierto tendría implicaciones en la actual pandemia de diabetes. Diabetes Care 34:2279–2284, 2011
En ensayos que compararon Metformina o Glibenclamida contra la insulina, los pacientes con metformin tuvieron consistentemente más probabilidad de necesitar insulina suplementaria que los pacientes con glibenclamida (32 a 46 % frente al 4%). Metformina atraviesa la placenta y en un estudio, los niveles de la arteria umbilical fueron el doble de los niveles venosos de la madre. No se sabe si la exposición del feto a un agente sensibilizador a la insulina, como Metformina es beneficiosa o perjudicial, y por lo tanto se recomienda precaución en su uso durante el embarazo. Expert Opin. Drug Saf. (2011) 10(2)
Los beneficos de Metformin en DMG es que tiene una eficacia similar a insulina, con un efecto favorable en el peso y no produce hipoglicemia; además que las mujeres prefieren las pastillas que las inyecciones de Insulina.
El riesgo más temido es el posible efecto teratogénico, pero se debe recordar que la embriogénesis
concluye a finales de la 9 ª semana de embarazo, mientras que la iniciación de tratamiento es muy poco probable antes de los 12 – 13 semanas y, a menudo se produce después de la semana 30. Por ello es que parece seguro su utilización en el 2do y 3er trimestre de embarazo.
Esto es tranquilizador con respecto a los defectos en el feto. Otras líneas de evidencia demuestran que las interacciones de estos fármacos con los transportadores de la placenta en realidad contribuyen a reducir el riesgo de teratogénesis y efectos secundarios en el feto. Los datos clínicos también son tranquilizadores ya que la teratogenicidad no fue mayor en mujeres con diabetes tipo 2 y SOP que usaban metformina antes de la concepción y que la continuaron durante el embarazo.
Sin embargo no ha sido aprobado por la falta de estudios con mayor poder estadístico que confirmen su seguridad durante el embarazo. Expert Opin. Drug Saf. (2011) 10(2)
2. La Glibenclamida es una sulfunilurea de segunda generación que aumenta la secreción de insulina y su sensibilidad periférica, y que atraviesa la placenta por lo que presenta efectos metabólicos a nivel fetal. Glibenclamida es categorizada clase C durante el embarazo por la FDA. Los medicamentos clasificados como de clase C son fármacos que han demostrado un efecto adverso en estudios con animales y no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.
El beneficio de Glibenclamida en DMG es que es bien tolerada y con eficacia similar a insulina en el control glicémico. Los riesgos más mencionados con el uso de Glibenclamida en DMG es que actúe como un factor etiológico de la hipoglicemia neonatal y el agotamiento de la célula b que lleva a diabetes, como un efecto de la glibenclamida, sin embargo esto no ha sido probado. Además Glibenclamida puede producir ganancia de peso tanto en la madre como en el feto. Expert Opin. Drug Saf. (2011) 10(2)
Al menos 4 estudios se han realizado para valorar hipoglicemia materna debido a Glibenclamida, pero con resultados variables debido a la diferencias de definición de hipoglicemias. Langer et al encontraron hipoglicemia (definida como glicemia < 40) en 20% de las embarazadas utilizando glibenclamida vrs 4% de las que se manejaron con Insulina. Best Practice & Research Clinical Obst and Gyn 25 (2011) 51–63
La ADA y ACOG no aprueban el uso de hipoglicemiantes orales como agentes durante el embarazo y esta terapia no ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de DMG. Sin embargo la Glibenclamida puede ser una alternativa razonable para las mujeres que no mejoran con dieta y se niegan o no puedan cumplir con la terapia de insulina. Treatment and course of gestational diabetes mellitus, Uptodate 2011
Para comparar los efectos de Gligenclamida vrs Insulina en los resultados perinatales de mujeres con DMG se realizó un estudio en el Departamento de Obstetricia de la Universidad de California. Se estudió 10682 mujeres con DMG, de las cuales el 80.6% se manejó con Gligenclamida y al 19.4% se manejó con Insulina, y llegando a la conclusión que los Neonatos de mujeres con DMG manejadas con Glibenclamida tuvieron más probabilidades de ser macrosómicos (>4000 g ; OR 1.29; 95% CI [1.03–1.64]) y de ser admitidos en una unidad de cuidados intensivos (OR 1.46 [1.07–2.00]) en comparación de los tratados con insulina. The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, Jan 2011
El tratamiento de DMG con Glibenclamida es cada vez más frecuente a pesar de que el Quinto
Taller Internacional aconsejó precaución con respecto a su uso durante el embarazo hasta que las preocupaciones de seguridad hayan sido investigadas más a fondo. Existen datos contradictorios sobre el paso transplacentario de glibenclamida. Los estudios generalmente han encontrado que el uso materno de glibenclamida no se asoció con un exceso de riesgo de la hipoglicemia neonatal o anomalías congénitas y que es un tratamiento efectivo de DMG, particularmente en mujeres con leve a moderados grados de hiperglicemia. Hay alguna evidencia de que la Gliburide puede ser menos efectivo en pacientes obesas o con hiperglicemia marcada al inicio del embarazo. Treatment and course of gestational diabetes mellitus, Uptodate 2011
Un estudio fue realizado para aportar estimaciones agrupadas de los ensayos controlados aleatorios que comparan los efectos de agentes hipoglicemiantes orales con insulina para lograr el control glicémico y el estudio de los resultados maternos y perinatales en la diabetes mellitus gestacional. Seis estudios con 1388 sujetos fueron analizados. No se encontraron diferencias significativas en glicemia en ayunas materna (1,31, IC del 95% [IC]: 0.81-3.43) o control glicémico postprandial (0.80, IC 95%, -3,26 a 4,87). El uso de agentes hipoglicemiantes orales no se asoció con riesgo de hipoglicemia neonatal (odds ratio [OR] = 1,59, IC 95%, 0,70- 3,62), ni aumento de peso al nacer (56.11, IC 95%, -42,62 a 154,84) , ni incidencia de cesárea (OR = 0,91, IC 95%, -0,68 a 1,22), o la incidencia de grandes para la edad gestacional (OR = 1,01, IC 95%, 0.61 a 1.68).
La conclusión del estudio fue que no hay diferencias en el control de la glicemia o los resultados del embarazo cuando Hipoglicemiantes Orales fueron comparados con la insulina. American Journal of Obstetrics and Gynecology 203 (5)457, November 2010
Las sulfunilureas de primera generación tolbutamida y chlorpropamida no son recomendadas durante a las mujeres con DMG ya que atraviesan la barrera placentaria y provocan efectos adversos en el metabolismo fetal. No se recomiendan en mujeres con DMG ya que estos medicamentos atraviesan la placenta y en el feto puede causar hiperinsulinemia, que puede llevar a hipoglicemia neonatal prolongada y macrosomía.
La literatura actual sugiere que la Metformina y Glibenclamida se han utilizado con éxito en el embarazo sin causar complicaciones adicionales en comparación con la insulina.
No hay datos que malformaciones congénitas se asocien a su uso, mientras que la Metformina tiene un efecto favorable en el peso y no produce hipoglicemia. Por otra parte, los Hipoglicemiantes Orales (HO) son ahora mejor tolerados y se utilizan cada vez más; y si bien la tendencia es sin duda a un uso más liberal de HO, sin embargo se piden más estudios antes de que oficialmente se aprueben. Expert Opin. Drug Saf. (2011) 10(2)
3. Los análogos de la insulina de acción prolongada ( glargina, detemir) no se han estudiado ampliamente en el embarazo. Se consideran categoría C durante el embarazo.
Sin embargo, un estudio multinacional sobre la seguridad y eficacia de la insulina Detemir en el tratamiento de las mujeres con diabetes tipo 1 está casi completo. En los estudios de perfusión in vitro han demostrado que la insulina glargina no atraviesa la placenta, sin embargo, la preocupación por la transferencia transplacentaria de insulina glargina en vivo sigue estando presente. Según los datos disponibles, se prefiere el uso de la insulina NPH humana como parte de un régimen de inyecciones múltiples en las mujeres embarazadas con DMG. Hay buenos datos que avalan la seguridad y la de NPH en el embarazo y la eficacia; y las dosis se puede ajustar con frecuencia y rapidez en respuesta a los requisitos cambiantes en mujeres embarazadas. Treatment and course of gestational diabetes mellitus, Uptodate 2011
Existe un estudio aleatorizado, abierto comparando la eficacia y seguridad de la insulina Detemir frente a NPH (ambos con aspart a la hora de comer ) en pacientes diabéticas embarazadas. Los únicos datos publicados sobre la insulina Detemir durante diabetes en embarazo son los informes de casos publicados por Lapolla et al. En consecuencia, este ensayo controlado aleatorizado en mujeres embarazadas con diabetes tipo1 se inició para aclarar la eficacia y seguridad de la insulina Detemir en esta población. Según algunos informes Detemir logró resultados similares en eficacia y sin aumentar el riesgo de efectos adversos a nivel materno y fetal, en comparación con NPH. Diabetes Metab Res Rev 2011; 27: 543–551
BUENAS A TODOS
La diabetes gestacional es una complicacion en un 5% de los embarazos, ha ido creciendo en prevalencia y esta asociada a complicaciones en el embarazo y un alto riesgo de diabetes en la madre y el product a largo plazo. Intervenciones para modificar el estilo de vida y, tratamiento con insulina si la hiperglicemia materna persiste, han demostrado mejorar beneficios perinatales. Las mujeres que inician terapia con insulina requieren educación para una administración segura de la insulina. El uso de la insulina se ha relacionado a hipoglicemia y aumento de peso. El uso de de agentes orales seguros y efectivos pueden ofrecer ventajas sobre la insulina. La metformina es una opción lógica para mujeres con diabetes mellitus gestacional. Mejora la sensibilidad a la insulina, probablemente por la activación de la AMP kinasa, y no se asocia a aumento de peso o hipoglicemia. Reportes de su uso durante el embarazo han sido favorables excepto por un estudio pequeño retrospectivo que mostro tasa de aumento de la perdidas perinatales y preeclampsia en comparación con insulina. La metformina atraviesa la placenta y puede afectar la fisiología fetal de manera directa. Su uso en el embarazo sigue siendo controversial, solo dos estudios randomizados se han hecho esta pregunta (BMJ 2003;326:762.)
Se ha diseñado el estudio de metformina en diabetes gestacional para descartar un 33% de aumento en complicaciones perinatales de infantes de mujeres tratadas con metformina en comparación con insulina. Las hipótesis que surgieron fueron que los resultados perinatales podían ser similares con los dos tratamientos, que las mujeres consideran que la metformina es mas aceptable como tratamiento que la insulina, y que la metformina podía mejorar marcadores de sensibilidad a la insulina en la madre y su producto.
Se condujo un estudio randomizado open label para comparar metformina con insulina en 10 zonas urbanas de Nueva Zelanda y Australia. Las mujeres elegibles en el estudio eran entre 18 y 45 anos, con un diangostico de DM gestacional según el criterio de la Sociedad Australiana de Diabetes, embarazadas de un feto entre las 20 y 33 semanas de embarazo, que reunian los criterios de los centros para uso de insulina y que luego de intervención en el estilo de vida tuvieran mas de una glicemia mayor de 97mg/dl luego de un ayuno de 8 horas o glicemia posprandial mayor de 120mg/dl. Los criterios de exclusión fueron diagnostico pre embarazo de diabetes, alguna contraindicación para metformina, preeclampsia, RCIU, ruptura de membranas. La metformina se inicio a una dosis de 500 por día o dos veces al día y aumentarla en una o dos semanas a una dosis máxima de 2500mg. Si no se alcanzaban las metas se agregaba insulina. Se suspendia metformina ante alguna contraindicación.
Se asignaron 751 mujeres con diabetes mellitus gestacional de 20 a 33 semanas de gestacion a tratamiento abierto de metformina con inuslina suplementaria si lo requerían o insulina. El end point primario era de hipoglicemia neonatal, distress respiratorio, necesidad de fototerapia, trauma al nacer, apgar a los 5 minutos menos de 7, o prematuridad. El estudio fue diseñado para descartar un 33% de aumento del end point en infantes de mujeres con metformina versus insulina.
De las 363 mujeres asignadas a metformina, 92.6% continuaron con metformina hasta el nacimiento y 46.3 recibieron insulina. La tasa en outcome primario fue de 32% en el grupo de metformina y 32.2% en el de insulina. Mas mujeres en el grupo de metformina que en el de insulina manifestaron que recibirían de nuevo el medicamento. Las tasas de outcomes secundarios no vario en los dos grupos.
Autoridades en la material recomiendan que las sulfonilureas no se deberian usar en el embarazo por su tendencia a producir hipoglicemia neonatal y anormalidades fetales. Esta recomendación se baso en estudios hechos anteriormente antes de la oferta de gliburide y glipizide, que se usan de manera común hoy en dia. Se ha demostrado que el gliburide no atraviesa la placenta en cantidades apreciables, en contraste a otras sulfonilureas mas antiguas y metformina. Con esta base, se planteo como hipótesis que el gliburide podría ser una alternativa a la insulina en el embarazo.
Se estudiaron 404 mujeres como embarazo único y diabetes gestacional que ameritara tratamiento. Se randomizaron las mjeres entre 11 y 33 semanas para recibir gliburide o insulina de acuerdo al protocolo de tratamiento. El end point primario era un buen control glicemico, el secundario eran complicaciones maternas y neonatales. Los niveles de glicemia pretratamiento eran de 114 en el grupo de gliburide y de 116 en el grupo de insulina. Durante el tratamiento los niveles eran de 105 en el de gliburide y de 106 en el de insulina. Ocho mujeres en el grupo de gliburide requirieron insulina. No hubo diferencias significativas entre los dos grupos en el porcentaje de infantes grandes para la edad gestacional(12 y 13%), macrosomia(7 y 4%), complicaciones pulmonares(8 y 6%), hipoglicemia(9 y 6%), admisión a UCI neonatal(6 y 7%), anormalidades fetales( 2 y 2%). Las concentraciones en el cordon umbilical fueron similares en los dos grupos, y gliburide no se detecto en ninguno del grupo de gliburide.
METFORMINA
En la base de estudios pequeños, no randomizados, no doble ciego al día de hoy la metformina es una droga clase B en el embarazo, parece ser segura, efectiva y no teratogenica.
No hay estudios doble ciegos randomizados placebo controlados sobre metformina y abortos
En mujeres con poliquistocis ovárica PCO metformina reduce perdidas de primer trimestre de 73 a 10% (p‹0,0001)( GLUECK CJ, PHILLIPS H, CAMEROND, SIEVE-SMITH L, WANG P:
Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce firsttrimester
spontaneous abortion: a pilot study. Fertil. Steril. (2001) 75:46-52).
de 62 a 26%(GLUECK CJ, WANG P, GOLDENBERG N, SIEVE-SMITH L: Pregnancy outcomes
among women with polycystic ovarian syndrome treated with metformin. Hum. Reprod. (2002) )
17 y de 65 a 16% (p‹0,0001) GLUECK CJ, SIEVE-SMITH L,GOLDENBERG N, WANG P: Metformin improves pregnancy outcomes in 295
women (328 pregnancies) with polycystic ovary syndrome. J Invest Med (2002) 50:163A (Abstract).
Varios estudios han demostrado que no es teratogenico y que no afecta de manera adversa el peso o talla del recién nacido, ni tampoco el desarrollo motor y social durante el primer año de vida
También existen estudios en embriones donde se demuestra que no afecta crecimiento embriogénico y no produce malformaciones mayores
En un estudio Glueck et al se le dio metformina (1,5 a 2,55 g/día) a 19 mujeres con PCO no diabéticas durante el embarazo, de las cuales 10 previo uso de metformina presentaron 22 embarazos con 16 abortos en 1 trimestre(73%), al utilizar metformina estas 10 mujeres lograron 6 nacidos vivos, 3 embarazos normales mayores a 13 semanas y solo 1 perdida en el primer trimestre, reduciendo el porcentaje de pérdida del primer trimestre de 73 a 10%
Además no se presentaron malformaciones, ni hipoglicemias maternas o neonatales
En otro estudio de Glueck et al, en 72 mujeres oligomenorreicas con PCO que concibieron con metformina (2,55g/día) y que la mantuvieron durante el embarazo, de los 84 fetos del estudio, 63 fueron nacidos vivos sin defectos congénitos(75%), 14 perdidas en el primer trimestre 17%, y 7 embarazos de más de 13 semanas con US normales sin defectos congénitos
No se documento acidosis láctica en la madre y no se documento hipoglicemias maternas ni neonatal
En otro estudio Jakubowitcz et al, de tipo retrospectivo con 65 mujeres con PCO que recibieron metformina durante el embarazo comparado con 31 que no se les dio tx, demostró que el grupo con metformina presento una tasa de 8,8% de perdidas comparado con 41,9% en el grupo no tratado
Por lo que parece según los estudios que metformina es seguro y eficiente en reducción de perdidas tempranas en mujeres con PCO, sin aparente teratogenicidad, pero esto se debe confirmar con estudios doble ciego randomizados controlados
Hellmuth et al, en un estudio en la cual se dio metformina en el tercer trimestre( 50 ptes tx con metformina, 68 con sulfunilureas y 42 con insulina) asocio un aumento de la prevalencia de preeclampsia 32% ptes con metformina vs 7% con sulfunilureas y 10% con insulina, y también encontró aumento de mortalidad de 11,6% en el grupo con metformina y 1,3% en el grupo con sulfunilureas.
Este estudio es de tipo retrospectivo en Dinamarca que incluyo diabéticas embarazadas en un periodo de 25 años ( 1966-1991) y incluyo esquemas de tx muy variados iniciados en diferentes etapas del embarazo, en las ptes de 1966-1984 se les dio hipoglicemiantes orales a las que no se controlaban con dieta, a partir de19 84 las ptes que estaban con hipoglicemiantes se les cambio a insulina, por lo que las conclusiones de este estudio son difíciles de validar por la muestra comparada y también se le critica que el grupo de metformina incluyo más pacientes con obesidad por lo que las complicaciones también se le puede atribuir a esta condición
En cambio hay otros estudios prospectivos y retrospectivos que demuestran la seguridad y eficiencia de metformina en embarazo
Coetzee y Jackson en un estudio con 60 embarazadas DM tipo 2 tx con metformina en el II o III trimestre que no se controlaron solo con dieta, encontró que 27 de 60 ptes no logro un adecuado control con metformina y se requirió utilizar otra terapia
Las otras 33 ptes se les dio metformina hasta el parto, encontró que la tasa de mortalidad perinatal de (61 de 1000) fue mejor comparado con las 27 ptes que se cambio de tx a insulina (103 de 1000) y de 105 de 1000 en un grupo de ptes insulino dependientes durante el mismo periodo del estudio, por lo que los autores concluyen que la morbilidad perinatal en el grupo con metformina es bajo
En Sur África metformina se ha utilizado de manera extensa para tratar diabetes en el II y III trimestre, y a pesar de su uso por largo periodo no se ha demostrado aumento en mortalidad perinatal
Por su mecanismo de acción, la metformina no es hipoglicemiante, por lo que no hay riesgo de hipoglicemia neonatal, si atraviesa la placenta, no es un secretagogo de insulina por lo que no produce hiperinsulinismo fetal
Se considera que al atravesar la placenta le da ventaja al feto de mejorar la sensibilidad a la insulina, pero el riesgo de teratogenicidad todavía no es claro
Con la epidemia de obesidad y DM tipo 2 el número de mujeres embarazadas utilizando metformina va aumentar de manera importante y el cambio de metformina a insulina y subsecuente periodo hiperglicemico durante la transición puede ser más perjudicial que beneficioso para el feto
GLIBENCLAMIDA
La seguridad de glibenclamida comparada con las sulfunilureas de primera generación se debe a que no atraviesa la placenta. Estudios in vitro por Elliot et al, demostró niveles insignificantes de glibenclamida en compartimento fetal inclusive cuando la concentración materna es 3-4 veces mayor que la concentración terapéutica
No está claro pq no atraviesa la placenta, se cree que es debido a su alta afinidad a unirse a proteínas (99,8%) y su vida media corta(4-9 hrs). Durante este periodo solo una pequeña porción libre se trasfiere a circulación fetal
También hay evidencia que sugiere el rol de transportadores de drogas. La glibenclamida es un substrato de P-glicoproteina. La inducción de la P-glicoproteina por la rifampicina es el mecanismo propuesto para la reducción de la vida media de la glibenclamida al ser coadministrado con rifampicina
La P-glicoproteina se ha encontrado en placenta humana y es el mecanismo que se propone que influye en pasaje de drogas al feto
Langer et al, en un estudio prospectivo con 404 ptes embarazadas reclutadas entre la semana 11 a 33 evaluó la eficacia de la glibenclamida comparada con la insulina, con objetivo primario de control glicemico y objetivos secundarios de complicaciones maternas y neonatales
Encontró con respecto a objetivo primario no hubo diferencias en control de glicemia y que la hipoglicemia es menos frecuente en ptes con glibenclamida comparadas con insulina, encontró que pre-eclampsia, cesáreas, incidencia de recién nacidos grande para la edad fueron similares en ambos grupos
En este estudio no se detecto niveles de glibenclamida en el cordón umbilical, y las concentraciones de insulina en el cordón fueron similares en ambos grupos
Su categoría en el embarazo es C
OTRAS SULFUNILUREAS
Estudios con sulfunilureas de primera generación (tolbutamida y chlorpropamida) encontró que son teratogenicos en animales, con reportes anecdóticos de teratogenicidad en humanos, un problema de estos estudios es que no se logra separar la exposición a estos agentes de la hiperglicemia de la madre la cual se ha demostrado que causa malformaciones
Towner et al, en un estudio con 322 nacidos consecutivos de madres DM tipo 2 expuestos a hipoglicemiantes orales, concluyo que el riesgo de anomalías congénitas se debe a la glicemia materna y no a la terapia
Otra de las preocupaciones es la hipoglicemia fetal, Christensen y Melander reportaron los efectos de tolbutamida administrada en el III trimestre y encontró que los neonatos tenían niveles elevados de insulina relacionados a la glicemia, eran grandes para la edad y presentaban hipoglicermias severas que requerían infusión de glucosa
Tolbutamida se ha demostrado en la sangre del neonato, confirmando que atraviesa la placenta
Kemball et al, documentaron hipoglicemias prolongadas en neonatos de madres que utilizan chlorpropamida
Las nuevas sulfunilureas como glipizida, gliquidona y glicazida requieren más estudios experimentales y clínicos para establecer su seguridad en embarazo
ANALOGOS DE INSULINA
Los análogos de insulina son utilizados con seguridad en diabéticos no embarazados, pero su seguridad durante el embarazo todavía no se ha esclarecido, el potencial de atravesar la placenta y empeorar la retinopatía necesita de mas evaluación
Análogos de acción rápida: Lispro y Aspart
La macrosomia fetal se debe a pobre control glicemico durante el embarazo, especialmente los valores postprandiales, por eso se ha dado gran énfasis en normalizar la glicemia postprandial, siendo las insulinas de acción rápida con pico de acción a la hora, mejorando de manera significativa la hiperglicemia postprandial, con menos casos de hipoglicemia, por lo tanto haciéndose popular en el embarazo
En cuanto a Lispro en los últimos años ha incrementado el número de estudios que evidencia seguridad y eficiencia de su uso en embarazo
Masson et al, en una serie de casos en el Reino Unido, reporto excelente evolución perinatal, sin teratogénesis ni efectos secundarios en embarazadas
En un análisis de 635 embarazadas comparando insulina lispro vs regular, no se encontró aumento de eventos adversos en diabetes gestacional o pregestacional. Las ptes estaban más satisfechas con lispro, 83% indico que quería utilizarla en embarazos futuros
Daimond et al, reporto 2 casos de anomalías congénitas en infantes con madres que utilizaron lispro durante el embarazo, sin embargo al analizar estos casos las pacientes presentaban condiciones relacionadas con probabilidad de presentar anomalías congénitas como pobre control glicemico y exposición a otras drogas teratogenicas
Otros estudios han demostrado la falta de inmunogenicidad y el fracaso a pasar la barrera placentaria de la Lispro
Jovanovic et al, en un estudio con 42 embarazadas con DM gestacional las cuales se trato con Lispro o insulina humana reporto niveles similares de anticuerpos anti-insulina en ambos grupos después de 6 semanas de terapia, además las mujeres que se utilizo Lispro en infusión durante el parto no se detecto esta en el cordón umbilical
En otro estudio in vitro no se documento concentración relevantes que pasen la placenta
En cuanto al efecto en la retinopatía preexistente al embarazo, hay reportes contradictorios, ya que los primeros estudios que demostraron empeorar la retinopatía en 3 mujeres embarazadas, no se ha reproducido en otros estudios más grandes
Loukovarra et al, en un estudio prospectivo demostró mejor control glicemico en embarazadas con lispro vs regular, sin presentar efectos adversos con respecto a retinopatía
El efecto sobre el IGF-1 de la lispro fue evaluado por Kurtzhals et al, en la cual la afinidad era 1,5veces mayor comparado con insulina humana, y concluye que esta afinidad no era suficiente alto como para producir efectos adversos
En cuanto a Aspart, Pettitt et al, demostró que las ptes con DM gestacional tenían mejores controles de glicemia pp comparado con insulina regular y como solo tiene el 69% de actividad de IGF-1 comparado con la insulina humana podría ser superior a la Lispro con respecto a ptes con retinopatía
Análogos de acción prolongada: Glargina
Kurtzhal en un estudio reporto que la afinidad a la IGF-1 es 6,5 veces más efectivo que la insulina humana, aumentando la preocupación de su uso en embarazadas, sin embargo en otro estudio Ciaraldi et al, en la cual se utilizo receptores de células musculares humanas, encontró concentraciones fisiológicas equivalentes de glargina y insulina humana con respecto a la respuesta metabólica y mitogenica
Aunque no hay estudios específicos en embarazo, los reportes de casos de mujeres embarazadas con glargina han presentado buen control glicemico sin efectos adversos sobre el feto, inclusive en ptes con hipoglicemias severas por sensibilidad a insulina ha tenido excelente tolerancia
The contentious nature of
gestational diabetes: diet, insulin,
glyburide and metformin
Charles J Glueck, Naila Goldenberg, Patricia Streicher & Ping Wang
Cholesterol Center, Jewish Hospital of Cincinnati, Cincinnati, Ohio, USA Expert Opin. Pharmacother. (2002) 3
Hola!
Cuáles son los riesgos y beneficios de Metformina? Qué categoría tiene para el embarazo? Por qué no ha sido aprobado con esta indicación?
Los estudios han demostrado claramente que la metformina atraviesa la placenta en concentraciones que pueden ser comparables a las que se encuentran en el plasma, y llega a ser mínima la que pasa a través de la leche materna.
Por lo que la metformina se clasifica como categoría B en el embarazo. Ya que no hay estudios de seguridad que permitan su aprobación por la FDA para esta indicación.
Los resultados de estudios de reproducción en ratas y conejos sigue siendo controvertida, un estudio demostró que no hubo efectos teratogénicos a dosis de hasta 600mg/kg/día, aproximadamente el doble de la dosis máxima recomendada en humanos sobre la base de mg/m2. Otros estudios han sugerido que la metformina induce una baja incidencia de malformaciones en ratas, recientemente en un estudio de dos células embrionarias de ratones fueron expuestos a diferentes dosis de metformina y no se vio afectación en el desarrollo del blastocisto pero a altas concentraciones se vio que hay un marcado retraso en el desarrollo, es difícil extrapolar esto al ser humano ya que no quiere decir que suceda esto con la mujer gestante el problema es que no es ético realizar este tipo de estudios en mujeres embarazadas lo que crea cierta incertidumbre al utilizarlos en este tipo de pacientes.
Los estudios farmacocinéticos realizados sugieren que el aclaramiento de la metformina puede aumentar durante el embarazo y la dosificación puede ser necesario ajustarlo en algunas mujeres cuando se utiliza en el tercer trimestre.
La información disponible sugiere que el uso de metformina durante el embarazo, puede ser seguro siempre y cuando un buen control glicémico se mantenga, sin embargo muchos estudios utilizan la metformina sólo durante el segundo y tercer trimestre solamente.
Sin embargo el uso de agentes orales no se recomienda como tratamiento habitual de la diabetes mellitus gestacional o DM tipo2 durante el embarazo, siendo la insulina el fármaco de elección en este tipo de casos.
No se recomienda como tratamiento de primera línea, cuando se utiliza para tratar la infertilidad relacionada con el síndrome de ovarios poliquísticos ya que las directrices actuales restringen el uso de metformina en mujeres con intolerancia a la glucosa. Debido a que las tasas de ovulación es posible que mejoren en las mujeres con SOP que toman metformina, las medidas anticonceptivas deben discutirse en las mujeres no están tratando de concebir.
Parece de esta manera que el uso de metformina en el segundo o tercer trimestre es seguro y se ha visto que es eficaz en muchas mujeres sin embargo se ha visto que hasta 1/3 de las mujeres necesitan insulina para alcanzar los objetivos glicémicos.
En el estudio más amplio de 751 mujeres australianas con DMG de 20 a 33 semanas de gestación fueron asignadas al azar para recibir metformina (con insulina si es necesario) o sólo la terapia de insulina. La morbilidad neonatal se informó como la presencia de hipoglicemia neonatal, dificultad respiratoria, necesidad fototerapia, trauma del nacimiento, la prematuridad y bajo puntaje del APGAR. No hubo efectos adversos graves relacionados con el uso de metformina, sin embargo, casi la mitad de las mujeres necesitó insulina para lograr el control de la glicemia.
En otro estudio aleatorizado que compara la metformina y la glibenclamida directamente en el tratamiento de la DMG encontró que en el uso de glibenclamida era más probable que resulte en un control glicémico adecuado y se vio que en el tiempo requirieron insulina un 35% de los pacientes en tratamiento con metformina y sólo el 16% de los tratados con glibenclamida.
Cuáles son los riesgos y beneficios de la glibenclamida? Qué categoría tiene para el embarazo? Qué hay de las otras sulfonilureas?
Tiene riesgo B/C en el embarazo. Dado que eventos adversos no fueron observados en estudios de reproducción animal se clasifica como B. Pero por los efectos adversos observados en estudios con animales durante el período de lactancia es así como clasifica c en la categoría C.
No se ha encontrado que cruce de manera significativa la barrera placentaria in vitro y no se encontró en el cordón de los niños de madres que tomaron glibenclamida para la DMG, pero se ha asociado hipoglicemia en recién nacidos se asociado con el uso de glibenclamida materna.
Se ha recomendado que si se usa glibenclamida durante el embarazo debe suspenderse 2 semanas antes del parto, aunque hay estudios que demuestran resultados positivos del su uso en DMG, puede no ser apropiado para todas las mujeres.
El único gran estudio en el embarazo incluye 404 mujeres con diabetes gestacional leve que fueron asignados al azar para recibir glibenclanida o insulina, la concentración de glucosa en sangre durante el tratamiento fue de 105mg/dl en ambos grupos y no hubo diferencias en frecuencia de macrosomía, hipoglicemia neonatal, morbilidad neonatal o de otro tipo en las concentraciones; 4% de las mujeres que estaban en tratamiento con glibenclamida necesitaron insulina. Un ensayo más pequeño que asignó al azar a 99 mujeres con DMG al tratamiento con glibenclamida o insulina no encontraron diferencias significativas estadísticamente en los grupos del índice de masa grasa neonatal, , índice ponderal, la suma de pliegues cutáneos o área de grasa del brazo aunque hubo significativamente más neonatos de más de 4000g en el grupo de glibenclamida.
Sin embargo es necesario más estudios para determinar si los resultados obtenidos con glibenclamida son equivalentes a los obtenidos con insulina en los resultados meternos y neonatales, si la glibenclamida afecta a largo plazo el bienestar de los hijos.
Por otro lado tenemos la Glipizida es categoría C, por lo que se han observado efectos adversos en el embarazo, logra atravesar la placenta.
Se han visto hipoglicemias severas hasta por 4-10 días en bebés nacidos de madres que la toman por lo que recomienda suspender 1 mes antes de la fecha probable de parto. No se recomienda tampoco usar durante la lactancia materna.
En relación a los análogos de insulina de acción prolongada, hay datos suficientes para afirmar que son seguras durante el embarazo? Qué categoría tiene para el embarazo?
Insulina Glargina; se han demostrado en algunos estudios con animales, efectos adversos, por lo que se clasifica en la categoría C. Los informes actuales indican que la insulina glargina es efectiva cuando se usa durante el embarazo pero aún falta información adicional de seguridad por lo que se recomienda a las mujeres que usan insulina glargina pasar a usar insulina NPH.
Insulina Detemir; se han visto efectos adversos en estudios de reproducción animal por lo se clasifica como riesgo C, y también se recomienda pasar a usar la insulina NPH en caso de que la mujer embarazada estuviese usando insulina detemir ya que aún faltan datos de seguridad en embarazo.
Insulina Aspart; por lo general no se han visto efectos adversos en estudios de reproducción animal por lo se clasifica en la categoría B. Al compararla con insulina regular no se encontrado que aumente el riesgo de efectos adversos en el feto, de esta manera se considera tan segura y eficaz como la insulina humana regular cuando se usa durante el embarazo, y se ha considerado que puede tener ventajas su uso.
Insulina Glulisina; es de la categoría C en el embarazo, si se han visto efectos adversos en algunos estudios de reproducción animal, pero al faltar estudios clínicos en mujeres embarazadas, se recomienda su uso durante el embarazo sólo si el beneficio potencial de la madre justifique el riesgo potencial para el feto.
Insulina Lispro: No se han visto efectos adversos en el embarazo en estudios de reproducción animal, por lo que se clasifica en categoría B y no se ha visto que atraviese la placenta. En comparación con la insulina regular no se ha encontrado que la insulina lispro aumente los efectos adversos en el feto en estudios más amplios, por lo que se ha visto que su uso es eficaz.
Por lo que con respecto a los análogos de insulina aún faltan estudios de seguridad que permitan su uso más amplio en embarzadas.
Oral Anti-Hyperglycemic Agents for the Management of Gestational Diabetes Mellitus, Obstet Gynecol Clin N Am 34 (2007) 255–274.
Point: Oral Hypoglycemic Agents Should Not Be Used to Treat Diabetic Pregnant Women, DIABETES CARE, VOLUME 30, NUMBER 11, NOVEMBER 2007.
The management of gestational diabetes, N Wah Cheung, Vascular Health and Risk Management 2009:5 153–164
Metformin in Gestational Diabetes: The Offspring Follow-Up (MiG TOFU), Diabetes Care 34:2279–2284, 2011
Categoría de embarazo
1. Metformina B
2. Glibenclamida B
3. Análogos de insulina de acción prolongada
- Glargina C
- Detemir C
Riesgos del embarazo
1. Metformina y Glibenclamida: - Se ha documentado similares tasas de malformaciones(vs la población que no toma medicamentos) complicaciones neonatales y alcance en metas con estos hipoglicemiantes orales que con las insulinas. (Homnko. The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, 2006; 19(11): 679–686). - Los primeros estudios en animales y ratas, así como en mujeres, demostraron teratogenicidad, pero no en forma concluyente. En forma retrospectiva se ha logrado determinar que los hallazgos de teratogenicidad parecieran más estar relacionados al hecho de que las madres de estos niños poseían mal control glicémico.
Metformina:
- Debido a la baja masa molecular, naturaleza hidrofílica y falta de unión a proteínas, la metformina pasa libremente a través de placenta y puede afectar la función placentaria
- La concentración fetal puede alcanzar 40-50% de la concentración encontrada en la madre
- La glibenclamida no se ha detectado en la sangre fetal
Glibenclamida:
- Jacobson y colaboradores (Jacobson et al. AJOGl 2005;193:118–124.) fueron los primeros en reportar un riesgo incrementado de preeclampsia e incremento de la necesita de fototerapia en los niños con glibenclamida.
2. Análogos de insulina de acción prolongada
- Glargina:
1. Se ha documentado que la glargina posee una afinidad incrementada al insulin-like growth factor receptor, con una consecuente preocupación de que tras cruzar placente puedad tener un efecto sobre el crecimiento fetal y aumentar la incidencia de macrosomía.
2. Se publicó con la insulina lispro y con la glargina, por las características de su unión más afín al receptor de IGF-1, la probabilidad de desarrollo acelerado de la retinopatía diabética, en aquellas pacientes en las cuales disminuía la HBA1C en forma muy veloz. No se publico esta disyuntiva con Lantus, pero es un mecanismo que se relaciona con las características bioquímicas de la misma. (Diabetes Spectrum 20:94–101, 2007)
3. Se ha descrito que tiene la habilidad para el estimular la síntesis de ADN en las líneas celulares de osteosarcoma, lo cual puede afectar el embrión fetal.
Beneficios y seguridad
1. Metformina
- Mejora la fertilidad en la poliquistosis ovárica.
- Disminuye las pérdidas gestacionales
- No se ha documentado hipoglicemia fetal
*** La metformina aún no ha obtenido la indicación debido a que se desconoce los efectos sobre los productos a largo plazo, se desconoce el efecto que pueda tener la metformina sobre el metabolismo de los niños (programación del metabolismo fetal)
2. Glibenclamida
- el primero probado
- poco paso placentario
- facilidad de administración
*** En el caso de las sulfonilureas de primera generación se correlacionaron con mayor incidencia de hipoglicemia
3. Análogos de insulina de acción prolongada: Se utilizan fuera de la indicación y hasta el momento los estudios observacionales y reportes de caso no las correlacionan con los probables problemas teóricos. La seguridad no se encuentra garantizada con la información publicada hasta el momento. Se ha descrito por otra parte que los analogos de insulina tienen mejor capacidad de reducir la hiperglicemia postprandial en relación con la insulina regular y así mismo que es más predicitvo de efectos adversos neonatales la glicemia en ayunas.
Glargina:
En relación a los beneficios se ha reportado una probabilidad menor de incidencia de hipoglicemia nocturna en DM1 y DM2, en pacientes no gestantes (Diabetes Care 23:1130–1136, 2000;Diabetes Care 23:1666–1671, 2000; Diabetes Care 24:631–636, 2001). Otros beneficios documentados en pacientes no DM2 son: su larga duración y la ausencia de pico.
Al momento no existe información publicada de ensayos clínicos aleatorizados.
Una revisión de abril del 2011, documenta alrededor de 350 estudios observacionales con glargina (JAPI; 2011(Supplement), 59:33-36). Un metanalisis publicado en Annals of Pharmacotherapy(por fortuna con texto completo en Medscape) de este año en el cual se revisaron 8 estudios que cumplían requisitos de inclusión en metanalisis de 183 artículos encontrados se documento:
- La información proviene de artículos observacionales, con sus limitaciones inherentes.
- No se documento una diferencia estadísticamente significativa en eventos clínicos fetales o maternos.
- Se ha descrito que la glargina a dosis usuales no pasa a través de la placenta.(Diab.Care 2010;33:29–33)
El efecto de si la glargina logra cruzar placenta se ha descrito solo en animales, donde se ha colocado una dosis siete veces las dosis humanas más altas de glargina y NPH, logrando observar paso placentario de glargina. (Int J Toxicol 21:181–189, 2002)
Se desconoce si se excreta por leche materna, no obstante, si esta descrito con la NPH, por lo cual se sugiere discreción.
Detemir
- Teóricamente los problemas de unión al receptor con las insulinas detemir no se presente pues la interacción con el IGF-1 es en menor grado comparada con la glargina
- Tampoco tiene estudios aleatorizados publicados. (Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2011 Feb;25(1):65-76)
- Los estudios animales en embriotoxicidad y teratogenicidad no han demostrado diferencia entre la insulina detemir y la NPH.
- Se desconoce excreción por la leche materna.
- En la página de NovoNordisk se publican los resultados de un estudio aleatorizado con detemir vs NPH en DM1, con los siguientes resultados en 310 mujeres embarazadas: en la semana 36, no existían diferencia en HBA1C entre NPH y Detemir (no inferior); se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la semana 24 y 36 a favor del detemir en relación con la glucosa plasmática en ayunas; la glicemia plasmática tuvo un menor valor con Detemir que con NPH en la semana 24 (pero no en la 26), diferencia estadísticamente significativa, todo ello basado en una escala de 8 puntos de perfiles automonitoreos de glicemia plasmática; un 41% de las pacientes en el grupo con Detemir y un 32% en el grupo con NPH alcanzaron la meta de HbA1c de menor de 6.0% en la semana 24 y 36.(esta diferencia fue estadísticamente no significativa). El comportamiento de la HbA1c disminuto en los primeros dos trimestres y luego incremento de la semana 24 a la 36 y durante el período post-embarazo, hasta alcanzar un nivel en la semana 6 postparto menor que en la semana 10.
En relación con la seguridad, no existieron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a los reportes de hipoglicemia y tambien no se documentó diferencia entre la vía de parto.
BUENAS A TODOS...
1. Cuáles son los riesgos y beneficios de metformin? Qué categoría tiene para el embarazo? Por qué no ha sido aprobado con esta indicación?
En Estados Unidos, el uso de HGO en el tratamiento de la DMG está contraindicado, sobre la base de tres premisas que hoy en día no tienen realmente base científica:
1. Mayor frecuencia de malformaciones congénitas.
2. Probable inducción de macrosomía fetal.
3. Mayor frecuencia de hipoglicemias neonatales secundarias a hiperinsulinemia fetal
En cuanto a los riesgos del uso de metformina. En estudios que se han realizado entre insulina vs metformina en embarazo no se ha demostrado que las pacientes con metformina tengan riesgo aumentado si se compara con insulina. Sí logré encontrar un estudio, en el que se compara la prevalencia de preeclampsia entre metformina vs sulfonilurea vs insulina y se demostró en forma significativa un incremento en el riesgo de sufrir esta patología en las pacientes con metformina (32 vs. 7 vs. 10%, P < 0.001). No hubo diferencia en morbilidad neonatal ni casos de hipoglicemia. Sin embargo, en el grupo de metformina en el 3er trimestre la mortalidad perinatal aumento en forma significativa comparado con el grupo sin metformina (11.6 vs. 1.3%, P < 0.02).
Por el contrario, en algunos estudios pequeños que se han realizado en mujeres con SOPQ se ha demostrado que la metformina podría reducir la aparición de DMG, además de reducir la resistencia a insulina, sin embargo con p no significativas. Otro estudio de 2002, de JCEM, demuestra en forma significativa que la metformina durante el embarazo reduce la pérdida fetal en el primer trimestre en mujeres con SOPQ.
La metformina se considera categoría B para el embarazo, es decir, los estudios en animales no han mostrado evidencias de riesgo para el feto. Sin embargo, no se dispone de estudios idóneos ni adecuadamente controlados en mujeres gestantes o bien los estudios en animales han demostrado un efecto adverso en el feto, que los estudios adecuados y correctamente controlados en mujeres gestantes no han podido demostrar.
Al ser la insulina segura en el embarazo se recomienda utilizarla como primera línea de Tx, se necesitan más estudios para decidir si es segura la utilización de metformina pero si es estrictamente necesaria se podría usar junto con la insulina.
2. Cuáles son los riesgos y beneficios de la glibenclamida? Qué categoría tiene para el embarazo? Qué hay de las otras sulfonilureas?
En cuanto a las sulfonilureas, las de primera generación incluyen entre otras tolazamida, clorpropamida y tolbutamida, las cuales han demostrado paso a través de la placenta hacia el feto. Sin embargo, un autor, Notelowitz indagó sobre la eficacia de la tolbutamida, clorpropamida, dieta e insulina en el manejo de la diabetes pregestacional, en un modelo aleatorio. Este estudio no encontró diferencias significativas en cuanto a mortalidad neonatal y tasa de malformaciones congénitas entre los grupos.
Luego, se desarrollaron las sulfonilureas de segunda generación, donde se destacan glibenclamida, glipizida y glimepirida. Actualmente existe información que avalaría que las sulfonilureas de segunda generación como la glibenclamida son seguras durante el embarazo (algunas fuentes la catalogan como riesgo B y otras como riesgo C) y han demostrado ser tan eficaces como la insulinoterapia. Estudios sobre el paso transplacentario de glibenclamida, demostraron que insignificantes cantidades de este fármaco podían atravesar la barrera placentaria, debido a que presenta una alta unión a proteínas plasmáticas como la albúmina, siendo esta característica constante aun en situaciones experimentales en las que los niveles plasmáticos del fármaco superan 10 veces el nivel terapéutico. Por otra parte, la vida media reducida de este fármaco (4 h) y su rápida eliminación (1,3 ± 0,5 mL/kg/min) también juegan a favor de su escaso paso transplacentario.
Un estudio incluyó a 404 mujeres que fueron distribuidas en forma aleatoria entre las 11 y 33 semanas de embarazo, para comparar la eficacia de la glibenclamida y la insulina en el manejo de la DMG. Aquí, 82% de las mujeres tratadas con glibenclamida y 88% de las mujeres tratadas con insulina lograron un control metabólico satisfactorio. Sólo ocho mujeres (4%) en tratamiento con glibenclamida no lograron un buen manejo metabólico, necesitando el uso de insulina, aun con dosis máxima de este fármaco. Sin embargo, la ocurrencia de hipoglicemias (<40 mg/dl) fue más frecuente en el grupo tratado con insulina (41 v/s 4; p= 0,03). Entre estos grupos no se encontraron diferencias significativas en cuanto a resultado perinatal, vía de parto, incidencia de preeclampsia, frecuencia de macrosomía y mortalidad neonatal. (Langer O. A comparison of glyburide and insulin in women with gestational diabetes mellitus. N Engl J Med 2000; 343: 1134-8)
Otro estudio reafirma la seguridad y efectividad de la glibenclamida, concluyendo que 81% (IC 95%; 76,4-85,6) de las diabéticas gestacionales tratadas con este fármaco alcanzaron un adecuado control metabólico sin presentar riesgos teratogénicos ni metabólicos en el neonato, con sólo 1% de abandono de la terapia por efectos colaterales. Sin embargo, 19% de los hijos de las madres tratadas presentaron macrosomía al nacer. (Kremer CJ. Glyburide for the treatment of gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol 2004; 190: 1438-9.)
Otro estudio posterior retrospectivo de un total de 504 pacientes refractarias a la dietoterapia, donde 236 recibieron glibenclamida y 268 insulina, concluyó que la glibenclamida sería más efectiva en el logro de las metas metabólicas que la insulinoterapia (86% v/s 63%; p <0,001), sin embargo, encontraron en el grupo tratado con glibenclamida una mayor incidencia de preeclampsia (12% v/s 6%; p =0,02), una mayor necesidad de fototerapia en los hijos de aquellas madres tratadas con este fármaco (9% v/s 5%; p <0,05) y sin diferencias significativas del peso al nacer entre ambos grupos. (Jacobson GF. Comparison of glyburide and insulin for the management of gestational diabetes in a large managed care organization. Am J Obstet Gynecol 2005; 193: 118-24.)
3. En relación a los análogos de insulina de acción prolongada, hay datos suficientes para afirmar que son seguras durante el embarazo? Qué categoría tienen para el embarazo?
Es difícil encontrar estudios hechos en embarazadas con análogos de insulina de acción prolongada; logre encontrar que antes de 2005 solo habían estudios observacionales con glargina, limitado a 7 casos clínicos los cuales no mostraban efectos adversos del uso de este tipo de insulina. No hay estudios tipo ensayos clínicos aleatorizados.
Posteriormente hay algunos datos en mujeres embarazadas (datos entre 300-1000 embarazos) expuestas a insulina glargina comercializada que indican que la insulina glargina no produce efectos adversos sobre el embarazo y que no produce malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal. Los estudios realizados en animales no han mostrado toxicidad para la reproducción. En cuanto a la insulina detemir no encontré estudios realizados. Se cataloga la insulina glargina como riesgo C.
Hola a todos!
Una revisión sistemática del Johns Hopkins University presento evidencia de que no existe diferencia entre las mujeres embarazadas tratadas con insulina versus hipoglicemiantes orales, así como tampoco efectos adversos maternos y neonatales con el uso de gliburida, acarbosa y metformina comparada con insulina.
Sin embargo la ADA y el Colegio Americano de ginecólogos y obstetras no apoya el uso de hipoglicemiantes orales durante el embarazo, dicha terapia tampoco ha sido aprobada por la FDA. Algunos recomiendan el uso de gliburida como una alternativa para las mujeres que no logran control con medidas dietarias y que se rehúsan a tomar o no pueden utilizar insulina.
Las sulfonilureas como tolbutamida y clorpropamida no se recomiendan ya que el cruzar la placenta pueden causar hiperinsulinemia que puede llevar a macrosomía y a hipoglicemia neonatal prolongada.
En el caso de glibenclamida existe controversia ya que su uso se ha extendido, aun así hay estudios que indican que su utilización no se asoció a un exceso de hipoglicemia neonatal o a anomalías congénitas, de hecho es un tratamiento efectivo de la diabetes gestacional, particularmente en mujeres con grados leves a moderados de hiperglicemia.
Un meta análisis de la exposición luego del primer trimestre a metformina durante el embarazo no encontró un aumento del riesgo de malformaciones mayores.
La exposición durante el segundo y el tercer trimestre parece ser también segura y efectiva. El estudio más grande que se realizó fue en Australia con 751 mujeres con diabetes gestacional, durante la semana 20 a la 33 de gestación, donde fueron asignadas aleatoriamente para recibir metformina o insulinoterapia. La morbilidad perinatal reportada como hipoglicemia neonatal, distress respiratorio, necesidad para fototerapia, prematuridad y un bajo Apgar, un tercio de las mujeres de cada grupo experimento alguna morbilidad, no se encontraron efectos adversos serios relacionados al uso de metformina, sin embargo la mitad de las mujeres que la tomaron necesitaron insulina para alcanzar el control glicémico.
Un estudio randomizado también comparó metformina y gliburida y encontró que se tenía un mejor control con gliburida, y que el 35% de las pacientes con metformina necesitaron insulina mientras que solo el 16% para metformina.
Hasta un 15% de las mujeres embarazadas se les inicia un régimen de insulina si no se alcanzan los niveles deseados con terapia dietética, el uso de las preparaciones de insulina con baja antigenicidad minimizara el transporte transplacentario de anticuerpos insulínicos, la insulina humana es la menos inmunogénica de las preparaciones comerciales disponibles, los análogos de insulinas rápidos como lispro, aspart y glulisina son comparables en inmunogenicidad en comparación a la insulina humana o sea la insulina regular.
Han sido investigadas únicamente lispro y aspart y muestran perfiles aceptables de seguridad, mínimo paso transplacentario y no evidencia de teratogénesis. Los resultados neonatales son los mismos que en las mujeres que utilizan insulina regular. Dichos análogos mejoran las excursiones glicémicas postprandiales comparada con la insulina regular, además se asocia a un mejor riesgo de hipoglicemia.
Los análogos de acción prolongada como insulina glargina y detemir no han sido estudiados durante el embarazo, sin embargo si se han hecho algunos estudios para pacientes diabéticas tipo 1 que se encuentran embarazadas con el uso de detemir, sin embargo basados en la información disponible se prefiere el uso de insulina NPH.
Hola todos:
Varios comentarios:
1. El estudio controlado prospectivo más grande con metformin es el MIG. Aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas, fíjense en el estudio que el parto fue casi 8 días antes en el grupo de metformin y esto llevó también a menor peso al nacer.
2. El estudio TOFU es el seguimiento del MIG para ver los efectos a largo plazo sobre el peso.
3. Fuera de estos estudios, lo demás es especulación sobre los beneficios teóricos que podría tener metformin. No hay puntos duros demostrados aún sobre el producto.
4. El estudio más grande sobre uso de glibenclamida es el publicado en el NEJM. Uno de los cuestionamientos de este estudio, si se fijan, es que la mayoría de la población incluida es hispana, contrario a lo que sucede habitualmente en los ensayos clínicos donde la mayoría son caucásicos.
5. A pesar de que ninguno de los 2 fármacos han sido aprobados por FDA por falta de datos de seguridad a largo plazo y otros estudios que reproduzcan los mismos resultados, sabemos que hoy en día hay muchos que están tratando con agentes orales. Me gustaría saber la opinión personal de cada uno y ver si ustedes tratarían una diabética gestacional con metformin o glibenclamida.
6. No hay estudios controlados con glargina, sólo series retrospectivas. En una de estas se habla que el peso es mayor comparado con NPH en los productos. Con detemir, este año se presentó en ADA los resultados de un ensayo controlado comparado contra NPH (el que comentó Luis que encontró en la página de Novo Nordisk) y en estos momentos está en sometimiento la indicación para uso durante el embarazo. Aquí hay que poner en una balanza el uso de análogos vs NPH. Si una paciente está bien controlada con glargina o levemir, valdrá la pena pasarla a NPH por este pequeño riesgo y jugarse el chance de una descompensación con los efectos deletéreos de la hiper/hipoglicemia? Esto ha llevado a que muchos usen análogos basales off label.
Saludos a todos
Chen
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