Hola todos: vamos a continuar con la discusión de patologías endocrinas durante el embarazo. Ahora vamos a plantear una paciente que tiene un hipopituitarismo, y que desea quedar embarazada.
Preguntas:
1. Cuáles son los regímenes que podemos utilizar para inducir ovulación en una mujer con hipopituitarismo?
2. Cuando esta mujer queda embarazada, qué cambios tenemos que hacer con el manejo de su hipopituitarismo?
3. Qué ajustes requiere el ajuste en la dosificación del glucocorticoide?
Vamos a dejar el reemplazo del eje tiroideo fuera de la discusión de esta semana porque ya los cambios en este eje fue ampliamente discutido en revisiones anteriores.
Respuestas para el próximo domingo 11.
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Hola a todos:
1. Inducción de ovulación en mujeres con hipopituitarismo
De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, la anovulación se puede clasificar en 3 grandes grupos: anovulación hipogonadotrópica hipogonadal (5-10%), anovulación normogonadotrópica normoestrogénica (70-85%) y anovulación hipergonadotrópica hipoestrogénica (10-30%). Las pacientes con déficit de GnRH y con déficit de gonadotropinas (FSH, LH) (lo cual puede ser aislado o combinado, congénito o adquirido y funcional o estructural, desde el punto de vista etiológico) pertenecen al primer grupo.
Tomando en cuenta la paciente del BLOG de ésta semana, debe recordarse que la modalidad terapéutica del hipogonadismo depende de 2 factores principales: el deseo de fertilidad y el tipo de déficit presente. En ausencia de un deseo de fertilidad, el tratamiento consiste en la terapia de reemplazo hormonal con estrógeno + progestágeno (excepto si la mujer es histerectomizada, en cuyo caso se suspende el progestágeno), intenando imitar la producción de esteroides sexuales por los ovarios.
Si la paciente desea fertilidad, debe inducirse la ovulación. En mujeres con defectos hipotalámicos (déficit de GnRH) existen 2 opciones terapéuticas: GnRH de forma pulsátil y gonadotropinas. En las mujeres con defectos hipofisiarios (déficit de gonadotropinas) únicamente se puede hacer el uso de gonadotropinas, con el objetivo de inducir ovulación.
A pesar de la reducida eficacia, por la facilidad en la administración, se sugiere intentar un ciclo de citrato de clomifeno, con el objetivo de inducir ovulación en mujeres con anovulación hipogonadotrópica hipogonadal. Sin embargo, la terapia de primera línea, en aquellas con función hipofisiaria normal, está dada por los pulsos de GnRH. En ausencia de GnRH disponible y en mujeres con hipopituitarismo, la inducción de ovulación requiere tanto FSH como LH.
Las gonadotropinas se pueden utilizar con esquemas con dosis ascendentes o dosis descendentes.
Tratamiento con gonadotropinas
El objetivo de la inducción de ovulación con gonadotropinas radica en la fromación de 1 folículo ovárico dominante. Lo anterior requiere un incremento transitorio de FSH al inicio del ciclo. Existen variaciones interindividuales en la sensibilidad ovárica a la estimulación con gonadotropinas, por lo que la terapia debe ser individualizada.
Protocolo en ascenso
El protocolo tradicional utiliza dosis elevadas de FSH: 150 U/día. Éstas dosis aumentan el riesgo de embarazos múltiples (36%) y síndrome de hiperestimulación ovárica (14%) (Fauser BC, Van Heusden AM. Manipulation of human ovarian function: physiological concepts and clinical consequences. Endocr Rev 1997; 18:71).
La alternativa consiste en un esquema de dosis bajas en ascenso, con el objetivo de reducir el riesgo de complicaciones. Protocolo: FSH 37.5-75 U/día subcutáneo o intramuscular. La ausencia de respuesta folicular (US transvaginal) y hormonal (niveles de estradiol) a los 14 días de terapia, es una indicación para aumentar la dosis diaria de FSH, con incrementos semanales de 37,5 U/d hasta una dosis maxima de 225 U/día. Otros sugieren incrementar la dosis de FSH a los 5-7 días, en casos de falta de respuesta. El intervalo óptimo para incrementar las dosis no está claramente definido.
Cuando ocurre una respuesta ovárica, se recomienda continuar la misma dosis de FSH. En el momento en el que se detecta, al menos, un folículo maduro (diámetro follicular≥18 mm y/o estradiol>200 pg/ml por folículo dominante), se procede a la inducción de ovulación con gonadotropina coriónica hCG. En caso de 3 ó más folículos>15 mm se debe evitar el uso de hCG, suspender la estimulación ovárica y recomendar anticoncepción de barrera, con el objetivo de evitar embarazos múltiples e hiperestimulación ovárica.
Protocolo en descenso
Se inicia con dosis de FSH de 150 U/día hasta un tamaño folicular de 10 mm, después de lo cual se reduce a 112.5 U/día por 3 días, y, finalmente, a 75 U/día, lo cual se mantiene hasta que se induce la ovulación con hCG (Imani B et al. Prediction of the individual follicle-stimulating hormone threshold for gonadotropin induction of ovulation in normogonadotropic anovulatory infertility: an approach to increase safety and efficiency. Fertil Steril 2002; 77:83).
Efecto del tipo de gonadotropina
A diferencia de la FSH recombinante humana (rFSH), la FSH urinaria (uFSH) purificada posee cierta actividad tipo LH. La inducción de ovulación con rFSH en mujeres con hipogonadismo secundario con concentraciones de LH<0.5 U/L requiere, por lo tanto, la combinación con hCG o LH recombinante (75 U/día sc). Lo anterior con el objetivo de mantener una síntesis de estradiol y un desarrollo folicular adecuados (European Recombinant LH Study Group. Human recombinant luteinizing hormone is as effective as, but safer than, urinary human chorionic gonadotropin in inducing final follicular maturation and ovulation in in vitro fertilization procedures: results of a multicenter double-blind study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:2607).
En el caso de la hCG, existen 2 formas disponibles: hCG urinaria (uhCG) y hCG recombinante humana (rhCG). 250 μg de rhCG equivalen a las dosis estándar de 5000-10000 de uhCG (Ludwig M, Doody KJ, Doody KM. Use of recombinant human chorionic gonadotropin in ovulation induction. Fertil Steril 2003; 79:1051).
2 de los principales riesgos relacionados con el uso de gonadotropinas consisten en embarazos múltiples y síndrome de hiperestimulación ovárica. Éste último puede llevar a: shock hipovolémico, falla renal aguda, eventos tromboembólicos, síndrome de distrés respiratorio y muerte.
Debe recordarse que, una vez lograda la ovulación, se requieren niveles fisiológicos de progestrona, lo cual se puede lograr de 2 formas: hCG (1500 unidades IM cada 3 días #4 dosis, lo cual estimula la producción de progesterona por el cuerpo lúteo) o progesterona en aceite (Melmed: Williams Textbook of Endocrinology, 12th ed., 2011).
Tratamiento con GnRH
La terapia con GnRH está indicada en mujeres con causas hipotalámicas de infertilidad, pero con hipófisis normal. La administración pulsátil de 2.5-10 μg de GnRH cada 60-90 minutos (preferiblemente en infusión intravenosa; aunque puede ser subcutáneo) induce una secreción fisiológica de FSH y LH. De ésta manera, se reduce el riesgo de embarazos múltiples y síndrome de hiperestimulación ovárica (Jansen RP. Pulsatile intravenous gonadotrophin releasing hormone for ovulation induction: determinants of follicular and luteal phase responses. Hum Reprod 1993; 8 Suppl 2:193).
Se recomienda iniciar con la dosis baja y aumentar hasta la dosis mínima eficaz para inducir ovulación. Posterior a la ovulación, se puede suspender la GnRH y estimular al cuerpo lúteo con hCG.
El desarrollo de menstruaciones regulares, cerca de cada 4 semanas, refleja la ocurrencia de ciclos ovulatorios en la paciente. En éste sentido, no se requiere la medición de progesterona o el uso de US transvaginales para determinar la ovulación.
Las tasas de ovulación alcanzan el 90% y las tasas de embarazo el 80% con el uso de GnRH pulsátil (Filicori M, Flamigni C, Dellai P, et al. Treatment of anovulation with pulsatile gonadotropin-releasing hormone: prognostic factors and clinical results in 600 cycles. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:1215). Complicaciones: ocasionalmente flebitis.
2. Manejo de hipopituitarismo durante el embarazo
Tomando en cuenta que el eje tiroideo en el embarazo se discutió en BLOGs previos, que el eje gonadotropo se analizó en el apartado previo y que el eje glucocorticoide se describe en el apartado siguiente, la actual discusión se centra en los otros ejes hormonales hipofisiarios en la embarazada.
Existen diversos factores que condicionan un descenso en la fertilidad o un incremento en las complicaciones materno-fetales en mujeres con hipopituitarismo: el déficit de gonadotropinas, el hipotiroidismo, la hiperprolactinemia (en los casos en los que esté presente) y el déficit de hormona de crecimiento.
El desarrollo adecuado del útero y placenta requiere, entre otros, el estímulo preconcepcional de estrógenos y hormona de crecimiento. Se cree que la mayor tasa de pérdidas gestacionales en embarazos gemelares en mujeres con hipopituitarismo vs embarazadas sanas, se debe a ésta inadecuada preparación uterina (Overton CE, Davis CJ, West C et al. High risk pregnancies in hypopituitary women. Human Reproduction 2002; 17:1464–1467).
El uso de inductores de la ovulación en mujeres con hipopituitarismo condiciona tasas de embarazos del 47% y tasas de nacimientos vivos del 42% (Hall R, Manski-Nankervis J, Goni N et al. Fertility outcomes in women with hypopituitarism. Clinical Endocrinology 2006; 65: 71–74). En mujeres con déficit aislado de gonadotropinas, las tasas son aún mayores.
A pesar de que un eje somatotropo (GH-IGF1) normal no es un requisito para lograr un embarazo, el déficit aislado de hormona de crecimiento se ha relacionado con subfertilidad (de Boer JA, Schoemaker J & van der Veen EA. Impaired reproductive function in women treated for growth hormone deficiency during childhood. Clinical Endocrinology 1997; 46: 681–689).
El uso de GH en mujeres con déficit de la hormona ha demostrado mejorar la sensibilidad de los ovarios a las gonadotropinas y, con ello, estimular el desarrollo folicular (Giampietro A, Milardi D, Bianchi A et al. The effect of treatment with growth hormone on fertility outcome in eugonadal women with growth hormone deficiency: report of four cases and review of the literature. Fertility & Sterility. 2009; 91: 930–1011).
A parte de los efectos sobre el crecimiento uterino y desarrollo folicular, la GH interviene en el crecimiento fetal. A pesar de los efectos fisiológicos de la GH, no existe claridad sobre el uso de GH durante el embarazo en mujeres con déficit de la hormona.
La terapia con GH durante los 2 primeros trimestres del embarazo de mujeres con déficit de la hormona ha demostrado ser seguro, tanto para la madre como para el feto (Sakai S, Wakasugi T, Yagi K et al. Successful pregnancy and delivery in a patient with adult GH deficiency: role of GH replacement therapy. Endocrine Journal 2011; 58(1): 65–68).
En condiciones normales, ocurre un incremento fisiológico progresivo de la GH placentaria a partir de la semana 20 de gestación, lo cual suprime la secreción de GH materna. Por éste motivo no se recomienda la sustitución de rutina de GH durante el embarazo.
Diabetes insípida en el embarazo
La acción de la hormona antidiurética (ADH) se modifica en el embarazo por 2 factores principales: un cambio en el “set point” del osmostato (lo cual condiciona un descenso en la natremia de 4-5 mEq/ml) y un incremento en la degradación de la ADH mediado por la vasopresinasa placentaria (Shehata HA & Okosun H. Neurological disorders in pregnancy. Current Opinion in Obstetrics & Gynecology 2004; 16:
117–122).
Los niveles de vasopresinasa placentaria incrementan con un factor de 1000 entre las semanas 4 y 38 de gestación. Lo anterior puede llevar al desenmascaramiento de una diabetes insípida durante el embarazo o a una exacerbación de la enfermedad preexistente.
La diabetes insípida gestacional es una entidad infrecuente que se debe a una actividad excesiva de la vasopresinasa placentaira, y de la cual existen 3 formas: central (sensible a ADH y desmopresina), nefrogénica (resistente a ADH y desmopresina) y una forma resistente a ADH, pero sensible a desmopresina. En condiciones normales, la vasopresinasa se degrada en el hígado. Lo anterior explica la relación entre infiltración grasa aguda del hígado y síndrome de HELLP con diabetes insípida durante el embarazo (Kalelioglu I, Kubat UA, Yildirim A et al. Transient gestational diabetes insipidus diagnosed in successive pregnancies: review of pathophysiology, diagnosis, treatment, and management of delivery. Pituitary 2007; 10: 87–93).
Debe recordarse que tanto el aceite de tanato de pitresina como el “spray” de vasopresina-lisina son degradados por la vasopresinasa placentaria. Por otro lado, la desmopresina ha demostrado ser segura y eficaz en el embarazo. Sin embargo, debe recordarse que –por su similitud estructural con la oxitocina- la desmopresina puede inducir contracciones uterinas. En éste sentido, el riesgo es 75 veces menor con desmopresina vs ADH, y el riesgo es, en general, bajo.
Por su mínimo paso a la leche materna y escasa absorción gastrointestinal en el lactante, se puede continuar la terapia durante la lactancia materna (Ray JG. DDAVP use during pregnancy: an analysis of its safety for mother and child. Obstetrical & Gynecological Survey 1998; 53: 450–455).
3. Sustitución glucocorticoide durante el embarazo
El manejo de las embarazadas con insuficiencia adrenal debería proceder en un centro interdisciplinario que incluya a un endocrinólogo, un obstetra y –en caso de patología hipotálamo-hipofisiaria- a un neurocirujano.
Debe recordarse que la unidad fetoplacentaria produce, en condiciones normales, hidrocortisona, y que la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 placentaria, protege al feto de los glucocorticoides maternos (excepto dexametasona o betametasona exógenos).
Se ha demostrado que ésta producción de glucocorticoides fetoplacentaria puede disminuir el riesgo de crisis adrenales durante el embarazo de mujeres con insuficiencia adrenal. Lo anterior explica el motivo por el cual algunas pacientes con inadecuado control de su insuficiencia adrenal, únicamente presentan crisis adrenales en el postparto (Drucker D, Shumak S & Angel A. Schmidt’s syndrome presenting with intrauterine growth retardation and postpartum addisonian crisis. American Journal of Obstetrics & Gynecology 1984; 149: 229–230). Sin embargo, cualquier condición de estrés fisiológico o patológico durante el embarazo o parto, puede llevar a una crisis adrenal durante el embarazo.
Específicamente, la hiponatremia y la acidosis metabólica de embarazadas con crisis adrenal se han relacionado con un mayor riesgo de complicaciones fetales (Gradden C, Lawrence D, Doyle PM et al. Uses of error: addison’s disease in pregnancy. Lancet 2001; 357: 1197).
Otras complicaciones descritas en mujeres con déficit glucocorticoide sin sustitución durante el embarazo son: parto prematuro, parto por cesárea y retardo de crecimiento intrauterino (Mathur G, Fulcher G, Pollock C et al. Polyglandular autoimmune syndrome type 2 presenting for the first time during pregnancy. The Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology 1998; 38: 449–451). Sin embargo, la mayoría de niños –a pesar de sustitución materna inadecuada o ausente- son de término, peso normal y puntaje Apgar normal a los 5 minutos (Björnsdottir S, Cnattingius S, Brandt L et al. Addison’s disease in women is a risk factor for an adverse pregnancy outcome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2010; 95: 5249–5257).
De ahí la importancia fisiológica de la autonomía funcional de la unidad fetoplacentaria en la producción glucocorticoide para la protección de la madre y el feto de crisis adrenales.
El glucocorticoide de elección, por ser la forma más fisiológica y por ser degradado por la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa placentaria tipo 2, es la hidrocortisona. La dosis recomendada durante el embarazo es de 12-15 mg/m2 por día, dividido en 2 dosis: las 2/3 partes en la mañana y la 1/3 parte en la tarde (van der Spuy ZM & Jacobs HS. Management of endocrine disorders of pregnancy. II. Pituitary, ovarian and adrenal disease. Postgraduate Medical Journal 1984; 60: 312–320).
Al igual que en la mujer no embarazada, ante cualquier condición de estrés glucocorticoide, se debe incrementar la dosis sustitutiva. La dosis sustitutiva usual se debe continuar hasta el inicio de la labor de parto, momento en el cual se recomienda duplicar la dosis oral de hidrocortisona. Como alternativa se puede aplicar una dosis parenteral de 50 mg de hidrocortisona durante la segunda etapa de la labor de parto; la dosificación subsiguiente depende del curso de la labor de parto (Ambosi B, Barbetta L & Morricone L. Diagnosis and management of Addison’s disease during pregnancy. Journal of Endocrinological Investigation 2003; 26: 698–702).
En caso de parto por cesárea se recomienda una dosis inicial de 100 mg de hidrocortisona (IV o IM), con dosis repetidas cada 6-8 horas y reducción del esteroide en las siguientes 48 horas. Dado que menos de 0.5% de la hidrocortisona pasa a la leche materna, se debe continuar el esteroide durante la lactancia materna (Sidhu RK & Hawkins DF. Prescribing in pregnancy. Corticosteroids. Clinical Obstetrics and Gynecology 1981; 8: 383–404).
Hipopituitarismo y fertilidad
La inducción de fertilidad se puede lograr utilizando gonadotrofinas exógenas, en mujeres la inducción de ovulación se inicia con FSH o gonadotrofina menopausia humana, monitorizando cuidadosamente por medio de US el reclutamiento folicular para asegurar que solo 1 0 2 folículos se desarrollen, para prevenir superestimulacion y prevenir embarazos múltiples. Una vez que el folículo ha madurado una sola dosis de HCG se administra para estimular la ovulación, la cual ocurre a las 36-48 horas. Usando gonadotrofinas exógenas la concepción ocurre en 5-15% de los ciclos
Andrew A. Toogood "Hypopituitarism: Clinical Features, Diagnosis, and Management" Endocrinol Metab Clin N Am37 (2008) 235–261
En un estudio retrospectivo de University College London Hospitals donde se reviso a 19 pacientes con hipopituitarismo que acudieron a clínica de fertilidad observó que la ovulación se logro en un 95%, pero esta solo ocurrió en 60% de los ciclos tratados, embarazo se logro en 47% de las mujeres o en 11% de los ciclos resultando en partos vivos en una tasa de 6,7% por ciclo. siete de los 18 embarazos o un 39% se produjo perdida. Solo 42% de las mujeres tratadas lograron parto vivo. Por lo que concluyen que la inducción de ovulación en este tipo de pte logra una tasa baja de embarazos comparado con otras causas de anovulación y una tasa mayor de perdida, por lo que la deficiencia hormonas hipofisarias, mas allá de gonadotrofinas tienen un efecto negativo sobre el embarazo
R. Hall "Fertility outcomes in women with hypopituitarism"
Clinical Endocrinology (2006)65, 71–74
Hipopituitarismo y embarazo
La introducción de inducción de ovulación después de 1960 llevo a la fecundidad en mujeres con hipopituitarismo. En reportes tempranos se documento alta tasa de abortos espontáneos y mortalidad materna, embarazos gemelares tenían pobre resultados, la cual se atribuía a preparación incompleta del útero que llevaba a deficiente función placentaria
En pacientes con hipopituitarismo la tasa de embarazos se reporta en 47% y nacimientos vivos en 42%
La ovulación y concepción tiene tasas mayores y menor la cantidad de abortos en pacientes con hipogonadismo hipogonadotropico
El tamaño de útero es similar en ambos casos por lo que no se explica los resultados solo por esto
La insuficiencia adrenal está asociada a aumento de morbi-mortalidad durante el embarazo, sin embargo es difícil reconocer esta durante el embarazo, ya que los signos y síntomas como emesis, cansancio, hiponatremia leve también se presenta durante embarazo normal.
El embarazo es un estado fisiológico de hipercortisolismo donde la globulina fijadora de cortisol y niveles de cortisol están elevados. La hidrocortisona o prednisolona son preferidos durante el embarazo en madres con insuficiencia adrenal. Los pacientes con terapia reemplazo con glucocorticoides requieren aumentar dosis de hidrocortisona en un 50% durante el tercer trimestre de embarazo. Al inicio del parto la hidrocortisona se debe aumentar a dosis de estrés hasta 48 postparto. Glucocorticoides pueden pasar atraves de la lactancia materna pero en cantidades no suficientes para alterar la función adrenal
En otro artículo se menciona que por lo general los requerimientos de glucocorticoides no se aumentan, que en algunas ocasiones se requiere tratamiento parenteral en hiperémesis gravídica temprano en el embarazo y que durante el parto se utilice hidrocortisona 100 mg cada 6 horas
Smith "Hormone replacement therapy in hypopituitarism" Expert Opin. Pharmacother (2004) 5(5):1023-1031
En cuanto a GH: el eje GH-IGF-1 intacto no siempre es esencial para la fertilidad normal, pero se ha establecido que la deficiencia de GH lleva a dificultad en concepción y subfertilidad. El uso de GH en pacientes con déficit aumenta la sensibilidad del ovario a gonadotrofinas endógenas, pero su uso no se ha probado ser útil en pte con función hipofisiaria normal
Su uso ha sido exitoso durante el embarazo en mujeres deficientes de GH, pero no está aprobado durante embarazo. La terapia con GH en ptes deficientes puede ser importante en función placentaria y crecimiento fetal, especialmente antes y durante la concepción y en las primeras semanas, se hace menos importante después de las 20 semanas de gestación
Se ha sugerido que GH mejora la acción de las gonadotrofinas en el desarrollo folicular, la cual puede ser necesaria en pte eugonadales con deficiencia de GH. La terapia con GH en los 2 primeros trimestres se ha reportado como seguro para la madre y el feto sin evidencia eventos adversos o complicaciones obstétricas. Así que problemas de fertilización o abortos pueden ser prevenidos con uso de GH en pte con déficit de GH aislado o con otras deficiencias pituitarias
Z Karaca "Pregnancy and pituitary disorders" European Journal of Endocrinology (2010) 162 453–475
1.La introducción de inducción de la ovulación después de 1960 llevó a tasas de fecundación casi normales en las pacientes con hipopituitarismo.
En los pacientes con hipopituitarismo la tasa de embarazo ha sido de 47% y la tasa de natalidad de 42%. La tasas de ovulación y la concepción son más altas, y la tasa de aborto espontaneo más bajas que en el hipogonadismo hipogonadotrófico aislado.
El tamaño del útero es similar tanto en hipogonadismo hipogonadotrófico como en hipopituitarismo. Por lo tanto, el tamaño del útero solo no puede explicar el peor pronóstico de los pacientes con hipopituitarismo y probablemente se asocia a la deficiencia hormonal. European Journal of Endocrinology (2010) 162 453–475
Los embarazos gemelares se debe evitar en este grupo particular de pacientes a pesar de aumentar el costo, y se debe prestar más atención a la preparación del útero con estrógenos y GH.
Hay muchos más datos con respecto a deficiencia de GH aislada que para la deficiencia de ACTH y TSH. Un eje intacto GH-IGF-1 no siempre es esencial para la fertilidad normal, pero se ha establecido que la deficiencia de GH lleva a dificultades en la concepción y subfertilidad. El uso de la GH en pacientes con deficiencia de GH aumenta la sensibilidad ovárica a las gonadotropinas endógenas, pero el uso de GH no ha demostrado ser útil en pacientes con función pituitaria intacta.
El tratamiento con GH se ha utilizado con éxito en pacientes con deficiencia de GH durante el embarazo. A pesar del empleo de GH no ha presentado resultados de complicaciones en el embarazo, su uso durante el embarazo no está aprobado.
El tratamiento con GH durante el embarazo en la deficiencia de GH puede ser importante para la función placentaria y el crecimiento del feto, especialmente antes y durante la concepción y en las primeras semanas de gestación. Se hace menos importante en las últimas etapas del embarazo porque hay un aumento progresivo de GH después de las 20 semanas del embarazo, con disminución de GH de la madre.
European Journal of Endocrinology (2010) 162 453–475
Se ha propuesto que la GH mejora la acción hormonal de las gonadotropinas en el desarrollo folicular, lo que podría ser necesaria en pacientes eugonadales con deficiencia de GH. La terapia gestacional con GH en los dos primeros trimestres el embarazo se informó que es seguro para la madre y el feto, sin efectos adversos importantes ni complicaciones obstétricas. Así que los problemas de la fertilización y complicaciones gestacionales como abortos se pueden prevenir mediante el uso de Hormona de Crecimiento en las mujeres con deficiencia de GH, ya sea en las deficiencias aisladas o acompañado de otras deficiencias hormonales. European Journal of Endocrinology (2010) 162 453–475
La terapia de inducción ovulatoria de primera línea en mujeres con función hipofisiaria normal son los pulsos de GnRH.
En mujeres con hipopituitarismo, la inducción de ovulación requiere terapia con gonadotropinas tanto FSH como LH. Las gonadotropinas se pueden utilizar con esquemas con dosis ascendentes o dosis descendentes, con el objetivo de formar un folículo ovárico dominante; por lo que se requiere un incremento transitorio de FSH al inicio del ciclo menstrual.
Para la inducción ovulatoria el protocolo tradicional utiliza dosis elevadas de FSH: 150 U/día. Sin embargo este protocolo presenta un aumento en el riesgo de embarazos múltiples (36%) y síndrome de hiperestimulación ovárica (14%). Endocr Rev 1997
El Protocolo en Ascenso es con dosis iniciales menores con FSH 37.5-75 U/día subcutáneo o intramuscular; y según datos de falta de respuesta folicular, se puede realizar aumentos semanales de 37,5 U/d hasta una dosis maxima de 225 U/día, pero la dosis de estos incrementos no se encuentran bien definidos en la actualidad.
En el momento en que existan datos de un folículo maduro por US con folículo mayor de 18mm y nivel de estradiol mayor a 200 pg/ml, se realiza la inducción de ovulación con hCG. Fertil Steril 2002; 77:83
El Protocolo en Descenso se realiza con dosis iniciales de FSH 150 U/día hasta un tamaño folicular de 10 mm, posteriormente reduciéndose a 112.5 U/día por 3 días y luego a 75 U/día que se mantiene hasta que se induce la ovulación con hCG. Fertil Steril 2002; 77:83
Se ha propuesto intentar un ciclo de citrato de clomifeno con el objetivo de inducir ovulación en mujeres con anovulación hipogonadotrópica hipogonadal, a pesar de la reducida eficacia pero debido a la facilidad en su administración.
La mayoría de las mujeres con hipopituitarismo sometidas a inducción de ovulación con con la terapia de gonadotropina tienen éxito. Pocas opciones de tratamiento probadas existen para aquellos que no responden bien a este tratamiento. Una mala respuesta puede indicar disminución de la reserva ovárica, o reflejan una deficiencia de otros componentes clave de la función ovárica.
El tratamiento prolongado con gonadotropinas puede ser necesario para lograr la ovulación y evitar el diagnóstico erróneo de falla ovarica. El co-tratamiento con GH y estrógenos puede mejorar la respuesta folicular en pacientes con pobre respuesta en casos de panhipopituitarismo. Gynecological Endocrinology, February 2007; 23(2): 82–86
2. El Hipopituitarismo durante el embarazo debe ser manejado con cuidado. Las pacientes tratadas por hipoadrenalismo e hipotiroidismo pueden tener que aumentar su dosis de reemplazo durante la gestación. La GH no se sustituye habitualmente durante el embarazo, pero para los embarazos planificados GH se pueden utilizar hasta la confirmación del embarazo, ya que ayuda a la preparación del útero para la concepción y mejoran los resultados de fertilización. La DI pueden volverse sintomática durante el embarazo, y puede ser necesario un aumento de la dosis de DDAVP. European Journal of Endocrinology (2010) 162 453–475
El embarazo es un estado de hipercortisolismo fisiológicas donde los niveles de CBG y cortisol aumentan. La insuficiencia suprarrenal por hipopituitarismo se asocia con un aumento de la morbilidad y la mortalidad durante el embarazo si no es diagnosticada o se deja sin tratamiento. Sin embargo, puede ser difícil de reconocer la insuficiencia suprarrenal durante el embarazo. Los signos y síntomas tales como vómitos, fatiga, hiponatremia leve pueden ser ignorados, ya que pueden también observarse en un embarazo normal.
La prueba de estimulación con ACTH es preferible durante el embarazo, aunque el corte
de los valores no están determinados para diagnosticar insuficiencia suprarrenal en mujeres embarazadas. Suri et al. demostraron casi el doble en las elevaciones de cortisol sérico y cortisol salival, y ocho veces en la aldosterona sérica al final de la gestación en comparación con mujeres no embarazadas.
Un aumento de la respuesta suprarrenal a la ACTH a pesar del aumento en el cortisol y la aldosterona basales fueron observados con el avance del embarazo, sugiriendo que el cortisol salival es una prueba más consistente y generalizable que el cortisol sérico total.
La Diabetes Insipida leve puede empeorar en pacientes embarazadas, y las mujeres asintomáticas puede volverse sintomáticas durante el embarazo. Las pacientes tratadas con vasopresina y AVP nasal también pueden experimentar tal empeoramiento, pero no con la desmopresina ya que no se degrada por la vasopresinasa durante el embarazo. La desmopresina parece segura durante el embarazo, a excepción de un pequeño riesgo de mayor contractilidad uterina debido a su similitud estructural con la oxitocina. Sin embargo, este efecto es más prominente con el uso i.v. más que durante el uso nasal. Debido a que la desmopresina se transfiere a la leche materna en pequeñas cantidades y la absorción gastrointestinal es pobre, es que la lactancia materna no afecta el metabolismo del agua del producto.
3. Durante el embarazo la unidad fetoplacentaria juega un papel importante en la producción de glucocorticoides incluyendo la hidrocortisona, lo cual previene de crisis adrenales tanto a la madre como al feto; sin embargo debido a que el embarazo presenta un incremento en el estrés físico y emocional es que conlleva un riesgo más elevado de insuficiencia adrenal. Por lo tanto es necesario durante el embarazo aumentar las dosis del reemplazo con glucocorticoides exógenos y continuar dicho sustitución durante la lactancia materna.
La hidrocortisona o la prednisolona son preferibles a la dexametasona para
el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal materna.
Las pacientes con reemplazo de glucocorticoides pueden aumentar su dosis de hidrocortisona en un 50% durante el último trimestre del embarazo. La dosis de hidrocortisona recomendada durante el embarazo es de 12-15 mg/m2 por día, dividido en 2 dosis (2/3 partes en la mañana y la 1/3 parte en la tarde).
Para el inicio de la labor de parto la dosis de hidrocortisona debe aumentarse a dosis de estrés hasta 48 h después del parto. Se recomienda duplicar la dosis oral de hidrocortisona, aunque un esquema alternativo es aplicar una dosis parenteral de 50mg de hidocortisona y dosis adicionales según la evolución del parto. En caso de cesárea se puede aplicar una dosis inicial de 100 mg de hidrocortisona y luego cada 6 a 8 horas por 48 horas, también vigilando la evolución clínica.
Los glucocorticoides pueden pasar a la leche materna, pero las cantidades son insuficientes para afectar la función suprarrenal neonatal. European Journal of Endocrinology (2010) 162 453–475
En cuanto a las mujeres que son portadoras de panhipopituitarismo, a partir de los años 60 con el aislamiento y desarrollo de las gonadotropinas para uso terapeútico la posibilidad de embarazo se convirtió en una realidad. Este grupo de pacientes se catalogan según OMS como anovulación clase 1, es decir hipogonadismo hipogonadotrófico o central. El principio del uso de gonadotropinas, escencialmente FSH, es el de inducir a nivel ovárico el desarrollo de 1 folículo único sin que esto produzca síndrome de hiperestimulación ovárica ni que desarrolle múltiples óvulos por el riesgo de embarazos múltiples ya que muchas de estas pacientes, más si poseen un hipogonadismo de larga data, pueden tener un útero atrófico, el cual si no se prepara de previo aumenta las posibilidades de pérdidas principalmente por mal desarrollo placentario. Debido a que la paciente en cuestión tiene hipopituitarismo la inducción con GnRh no es útil debido a que no hay gonadotropas que estimular por lo que se debe de hacer con FSH. Existen diferentes esquemas para lograr esto y uno de los más clásicos es el step up donde se administran 150 UI/día desde el día uno del sangrado (inducido por fármacos) hasta que se logre la estimulación folicular. Actualmente este esquema esta en desuso debido a que por sus altas dosis iniciales favorecian por un lado una alta tasa de embarazos múltiples (14 a 50%) y por otro un riesgo significativo de síndrome de hiperestimulación ovárica (1.3 a 9.4%) Endocr Rev. 1997;18(1):71. Como alternativa a este esquema se emplea el step up de baja dosis donde se inicia con 37.5 a 75 UI sc diarias de FSH y solo se escalona si dentro de los siguientes 14 días (otros protocolos estipulan 5 a 7 días) no hay respuesta ultrasonográfica o con niveles de estradiol; los incrementos se hacen 37.5 UI semanales hasta un máximo de 225 UI. un estudio publicado en Hum Reprod. 1998;13(1O):2688. comparó ambos esquemas en 101 mujeres con anovulación clase 1 y demostró que el porcentaje de desarrollo mono o bifolicular fue de 88.1 vs 76.1% en los grupos de dosis bajas vs dosis convencional que el número de folículos > de 10mm fue menor en el grupo de dosis bajas (3 vs 6.3 folículos). A pesar de no lograr la significancia estadística probablemente por el número bajo de pacientes la tendencia de los resultados sugiere que las dosis bajas son tan efectivas como las dosis bajas en la inducción de la ovulación. En este estudio no hubo diferencias en cuanto al síndrome de hiperestimulación ovárica. Finalmente el protocolo step-down emplea 150UI desde el día 1 hasta el momento en que se determina un folículo > 10mm en ese momento se descalona la dosis a 112.5 y 3 días después a 75 UI hasta que se induce la ovulación con HCG (5000 a 10000 unidades). Independientemente de estos protocolos el monitoreo se basa en US transvaginales y niveles de estradiol donde se estandarizó que para hablar de folículo maduro se requiere que este mida al menos 18mm y los niveles de estradiol deben de ser al menos 200 pg/mL por cada folículo dominante y que si existen 3 ó más folículos > 15mm no se debe inducir la ovulación por el riesgo de embarazo múltiple.
La tasa de embarazo en las pacientes con hipopituitarismo son de aproximadamente el 47% y las tasas de nacimiento un 42%; en las pacientes que poseen un déficit aislado de gonadotropinas estos porcentajes son mayores en comparación con las pacientes con hipopituitarismo por lo que los demás ejes parecen tener un papel a considerar. Dentro de los posibles cambios que se pueden establecer en una mujer con hipopituitarismo embarazada esta la hormona de crecimiento; a pesar de que actualmente es una indicación off label y de que este eje no es vital para la concepción se ha visto que su déficit puede generar dificultad para embarazo y subfertilidad; esta afirmación se sustenta en que parece que HC favorece una mayor sensibilidad ovárica a las gonadotropinas por lo que su uso potencialmente podría aumentar la tasa de éxito de la inducción de la ovulación Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 25 (2011) 897–910. Se cree además que la HC es importante para la función placentaria y el crecimiento fetal principalmente en la etapa preconcepcional y las primeras semanas de embarazo ya que después de la semana 20 la placenta aumenta progresivamente sus niveles. Un estudio de Wiren en Clinical Endocrinology 2002 57 235–239. demostró que el uso de la HC en los 2 primeros trimestres fue segura y que potencialmente podría ser una terapia válida; este estudio fue de solo 8 mujeres con hipopituitarismo que usaban HC en forma crónica (0.5mg) preconcepcional se mantuvo la misma dosis en el primer trimestre y se descalonó gradualmente en el segundo y suspendió en el tercer trimestre; los parámetros de IGF-1 siempre fueron normales y las 8 mujeres con 12 embarazos tuvieron un curso completamente normal. En los casos en los que la paciente ademas del hipopituitarismo tenga déficit de AVP existen algunas consideraciones de importancia: por un lado el embarazo favorece un reset del osmostato que disminuye los niveles de sodio entre 4 a 5 meq/mL, por otro lado las vasopresinasas placentarias que aumentan los niveles hasta 1000 veces entre la semana 4 y 38 favorecen una degradación acelerada del AVP que va a exponer una DI parcial, empeorar una DI sintomática o hacer sintomática una DI que previamente estaba controlada. El DdAVP puede ser empleado con tranquilidad durante el embarazo teniendo en cuenta el riesgo leve de aumentar la contractibilidad uterina por su similitud con la oxitocina, pero que en realidad es leve ya que por un lado es 75 veces menos potente que AVP en cuanto a efecto similar a oxitocina y el efecto es más q todo con la formulación IV.
Con respecto al eje adrenal durante el embarazo existe un hipercortisolismo ya que aumenta CRH y ACTH de origen placentario, además existe un aumento de la CBG que aumenta la reserva total pero también aumenta la fracción libre al ser desplazado el cortisol de la CBG por la progesterona; este aumento, sin embargo, no genera cambios de hipercortisolismo debido al bloqueo de la misma progesterona sobre los receptores de cortisol por lo que en términos generales si una paciente esta bien controlada y queda embarazada desde este punto de vista no va a requerir de ningún cambio inicialmente, la dosis sustitutiva oscila entre 12 a 15 mg/m2.Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 25 (2011) 959–973. Antes del uso de la hidrocortisona el porcentaje de mortalidad materna era tan alto como 35 a 45%; con la llegada de la hidrocortisona en los años 50 no se han vuelto a reportar muertes en estas pacientes. Existen datos limitados de cerca de 100 pacientes en diferentes reportes donde demuestran que con un adecuado tratamiento el curso del embarazo es completamente normal sin repercusión fetal. Esta ausencia de repercusión fetal se debe en parte a que la unidad fetoplacentaria tiene una amplía esteroidogénesis autónoma que protege al feto aunque la madre este en insuficiencia y por otro lado si la madre esta sobredosificada la 11BHSD tipo 2 placentaria protege al feto de dicha sobre exposición ( con la excepción de la dexa que si pasaría). A pesar de estas afirmaciones un estudio sueco con más de 1000 embarazos encontró que en las mujeres con déficit cortisol la paridad es menor y que la tasa de partos pretérminos y cesáreas es mayor.The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2010; 95: 5249–5257. debido a su perfil más fisiológico y a que la placenta puede controlar su ingreso al feto es la hidrocortisona el esteroide de elección; como se mencionó las dosis usualmente no cambian y la distribución diaria es la habitual preconcepcional de 2/3 en am y 1/3 en la tarde la cual se mantiene hasta el final del embarazo donde con la labor de parto es que se deben de incrementar las dosis; uno de los esquemas recomendados es que cuando la paciente inicie labor de parto se le apliquen 25mg de hidrocortisona IV cada 6 horas y al momento del parto, más si el tiempo de labor ha sido prolongado, se escalona a 100mg cada 6 horas o en una infusión continua con el plan de que posterior al parto las dosis disminuyan a las preconcepcionales dentro de los siguientes 3 días.
Hola a todos
El tratamiento de los pacientes con hipopituitarismo consiste en la suma de cada una de las hormonas hipofisarias deficitarias individualmente.
Una razón para optimizar el tratamiento se encontró en un estudio retrospectivo de 344 pacientes que tenían hipopituitarismo luego de cirugía hipofisaria, que demostró que la mortalidad a largo plazo aumento al doble, la mayoría del exceso de mortalidad se atribuyó a ECV. (Bulow, Hagmar, Mikoczy et al. Increased cerebrovascular mortality in patients with hypopituitarism. Clin Endocrinol. 1997).
En las mujeres con hipogonadismo debido a enfermedad hipofisaria que no están interesadas en la fertilidad se les debe tratar con terapia de reemplazo con estrógenos y progesterona, la meta para tratar mujeres en la etapa pre menopáusica es un reemplazo lo más fisiológico posible.
Las mujeres con hipogonadismo secundario que desean el embarazo debe ofrecérseles inducción de la ovulación. Las mujeres con deficiencia de GnRH son candidatas para el uso de terapia con gonadotropinas o GnRH pulsátil, mientras que las que poseen deficiencia de gonadotropinas por enfermedad hipofisaria son candidatas únicamente para la terapia con gonadotropinas.
Las gonadotropinas están indicadas en mujeres con hipopituitarismo o como terapia de segunda línea en mujeres con amenorrea hipotalámica.
El propósito de inducir ovulación con gonadotropinas es la formación de un único folículo dominante, en ciclos espontáneos, esto se logra al inicio del ciclo se produce un incremento transitorio de las concentraciones séricas de FSH por encima del valor normal, la concentración luego disminuye para prevenir que más de un folículo se estimule, debido a que la sensibilidad ovárica a FSH varia individualmente entre las pacientes, tratamiento específico y monitoreo protocolado es necesario para alcanzar el desarrollo de un único folículo cuando se administra gonadotropina exógena.
Se inicia con dosis de FSH de 150 UI por día, sin embargo este régimen se asocia con embarazo múltiple en más del 36% y la hiperestimulación ovárica ocurre en más del 14% de los ciclos del tratamiento. Un régimen de menor dosis se recomienda con dosis iniciales subcutáneas o intramusculares de FSH de 37.5 a 75 UI por día, la dosis se incrementa solo y después de 14 días. La respuesta se documenta ultrasonográficamente y a través del monitoreo de estradiol sérico, incrementos de 37.5 UI se dan semanalmente hasta un máximo de 225 UI al día.
Otros prefieren un incremento de la dosis de FSH si no hay una respuesta ovárica luego de 5 a 7 días. La detección de una respuesta ovárica es una indicación para continuar la dosis usada, hasta que la hGC pueda ser dada para producir la ovulación.
El protocolo Step Down de la ovulación imita de una manera más fisiológica los ciclos normales. La terapia con 150 UI de FSH al día se inician poco después del sangrado espontaneo o inducido por progesterona y se continua hasta que se observe por US un folículo dominante (≥10mm). La dosis luego se disminuye a 112.5 UI por día, seguidas luego por una disminución de 75 UI 3 dias posteriores, hasta que se administre hCG para inducir la ovulación. La dosis inicial apropiada puede ser determinada utilizando una dosis baja del régimen previamente descrito para el primer ciclo del tratamiento.
Terapia pulsátil con GnRH se administra utilizando una bomba de infusión que estimula la producción de FSH y LH endógenas, las mismas se mantienen en el rango normal, por ende la probabilidad de desarrollar hiperestimulación ovárica es baja, este régimen está indicado en mujeres con anovulación por hipogonadismo hipogonadotrópico que tienen función hipofisaria normal.
Dosis: La ruta intravenosa parece ser superior a la subcutánea, se utilizan intervalos de 60 a 90 minutos y dosis de 2.5 a 10 mcg por pulso. La dosis más baja puede ser utilizada inicialmente para minimizar la probabilidad de embarazos múltiples, la dosis debe ser luego incrementada para utilizar la dosis mínima requerida para inducir la ovulación. La administración pulsátil de GnRH puede ser descontinuada luego de la ovulación, y el cuerpo lúteo estimulado por hCG
El eje renina angiotensina aldosterona sufre grandes variaciones durante el embarazo, se produce una secreción extra-renal de renina por los ovarios y la decidua materna, el hígado aumenta la producción de angiotensinógeno debido al incremento en los niveles de estrógenos, aumenta la angiotensina II y estimula la zona glomerulosa y por ende la producción de aldosterona, sin embargo mucho del incremento de la actividad mineralocorticoide se debe al incremento en los niveles de DOC deoxicorticosterona, la cual a su vez se origina de la progesterona y de sitios extra adrenales.
La progesterona por si misma posee actividad natriurética y es un inhibidor competitivo de la aldosterona a nivel del túbulo distal, por ende los incrementos fisiológicos de la aldosterona son atenuados durante el embarazo, además se produce refractariedad al efecto presor de la angiotensina II a nivel vascular.
Arlt y Allolio sugieren incrementar la dosis de cortisol en un 50% en el último trimestre basados en el incremento fisiológico de la CBG, esto puede ser análogo al incremento de la dosis de levotiroxina durante el embarazo debido al incremento de su globulina ligadora.
Además en mujeres sanas el cortisol responde de dos a cinco veces más al mismo nivel de ACTH, es importante tomar en consideración factores que pueden alterar o interferir con la adherencia a la medicación como los vómitos. El periodo periparto debe manejarse con dosis de estrés 100-200 mg/24h.
Hola!
Cuáles son los regímenes que podemos utilizar para inducir ovulación en una mujer con hipopituitarismo?
Es importante en este tipo de casos hacer una evaluación completa de la permeabilidad tubárica y un análisis de espermograma para la pareja antes de iniciar una terapia como es el uso de gonadotropinas.
Se puede usar la terapia con gonadotropinas en mujeres con anovulación por hipopituitarismo o también como terapia de segunda línea en mujeres con amenorrea hipotalámica.
El objetivo de la inducción de la ovulación con gonadotropinas es formar un folículo dominante, de esta manera inicialmente se administran 150 int. Unidades/ día. Pero este régimen se asocia con una tasa de embarazos múltiples de hasta 36% y la hiper-estimulación ovárica ocurre en hasta el 14% de los ciclos en tratamiento. Sin embargo la dosis se ha reducido para imitar lo más cerca posible la fisiología de los ciclos normales, reduciéndose la dosis a 112.5 int. Unidades/día, seguido por una disminución de más de 75 int. Unidades/día, tres días después, y se continúa hasta que se administre hCG para inducir la ovulación.
La experiencia con FSH recombinante en mujeres con hipogonadismo hipogonadotrópico ( Clase 1 de acuerdo a la OMS) indica que las mujeres con concentraciones muy bajas en suero de de LH (< 0.5 int. Unidades/L) necesitan hCG exógena (o 75 int. Unidades/día SC de LH recombinante) para mantener la biosíntesis adecuada de estradiol y el desarrollo del folículo.
Preparados de acción prolongada de FSH recombinante se han introducido en el mercado de algunos países. Sin embargo el uso de tales compuestos no se recomienda para inducir la ovulación.
Manipulation of human ovarian function: physiological concepts and clinical consequences.
Fauser BC, Van Heusden AM Endocr Rev. 1997;18(1):71.
Cumulative conception and live birth rates after the treatment of anovulatory infertility: safety and efficacy of ovulation induction in 200 patients. Balen AH, Braat DD, West C, Patel A, Jacobs HS
Hum Reprod. 1994;9(8):1563.
Treatment of anovulation with pulsatile gonadotropin-releasing hormone: prognostic factors and clinical results in 600 cycles. Filicori M, Flamigni C, Dellai P, Cognigni G, Michelacci L, Arnone R,
Sambataro M, Falbo A J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(4):1215.
Pulsatile intravenous gonadotrophin releasing hormone for ovulation induction: determinants of follicular and luteal phase responses. Jansen RP Hum Reprod. 1993;8 Suppl 2:193.
Cuando esta mujer queda embarazada, qué cambios tenemos que hacer con el manejo de su hipotiroidismo? Qué ajuste requiere en la dosificación de glucocorticoides?
Se ha visto que el uso de GH en pacientes con deficiencia de GH aumenta la sensibilidad ovárica a las gonadotropinas , es así como el tratamiento con GH se ha usado con éxito cuando hay deficiencia de GH durante el embarazo, a pesar de que hay informes de que a pesar de la deficiencia de GH se han generado embarazos sin complicaciones además de que su uso aún no ha sido aprobado en el embarazo. Se ha visto la importancia que tienen el tratar con GH durante el embarazo cuando hay deficiencia de dicha hormona principalmente para el funcionamiento de la placenta y el crecimiento del feto, especialmente antes y durante la gestación; se hace menos importante en las últimas etapas del embarazo porque hay un aumento progresivo de la GH luego de las 20 semanas de embarazo, con diminución de la GH en el suero materno.
Se ha informado que la terapia con GH en los dos primeros trimestres del embarazo es seguro para la madre y el feto, sin efectos adversos importantes ni complicaciones obstétricas.
La insuficiencia adrenal se asocia con un aumento de la morbilidad y mortalidad durante el embarazo si no son diagnosticados o se deja sin tratamiento, pero puede llegar a ser difícil de reconocer ya que signos y síntomas como vómitos, fatiga, hiponatremia leve puede también encontrarse en el embarazo normal.
En sí mismo el embarazo es un estado de hipercortisolismo fisiológico, donde incrementan los niveles de cortisol, donde la prueba estándar de estimulación con ACTH es la preferida durante el embarazo aunque el corte de los valores aún no están determinados para el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal durante el embarazo.
Durante el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal el uso de hidrocortisona o prednisolona durante el embarazo es preferible sobre el uso de dexametasona, de esta manera en los pacientes con reemplazo de glucocorticoides puede ser necesario aumentar la dosis de hidrocortisona en un 50% durante el último trimestre del embarazo. Por otro lado al comenzar la labor de parto la dosis de hidrocortisona puede aumentarse a dosis de estrés hasta 48 después del parto. Es posible que los glucocorticoides pasen a través de la leche materna, pero las cantidades son insuficientes para afectar las funciones suprarrenales del neonato.
La diabetes insípida leve puede empeorar en pacientes embarazadas y las mujeres asintomáticas pueden ser sintomáticas durante el embarazo, pacientes tratados con vasopresina pueden presentar empeoramiento, pero no con la desmopresina, parece ser seguro durante el embarazo a excepción del pequeño riesgo de contractilidad uterina mayor debido a la oxitocina como estructura y actividad; sin embargo este efecto es más prominente con el uso IV más que con el uso nasal, la desmopresina se transfiere a la leche materna en pequeñas cantidades y la absorción gastrointestinal es pobre.
Pregnancy and pituitary disorders, European Journal of Endocrinology (2010) 162 453–475
Buenas a todos…
Cuáles son los regímenes que podemos utilizar para inducir ovulación en una mujer con hipopituitarismo?
Los regímenes que se pueden utilizar en el hipopituitarismo son básicamente dos, tomando en cuenta que se trata de un hipogonadismo hipoganadotrófico. Estas pacientes tienen amenorrea y no exhiben datos de sangrado en el tratamiento con progesterona.
Tenemos entonces, la administración de gonadotropinas y la administración pulsátil de GnRH.
Gonadotropinas humanas:
Los derivados urinarios (HMG) contienen 75 UI FSH y 75 UI LH por ampolla, una combinación necesaria para mujeres con HH, mientras que las preparaciones recombinantes contienen actividad FSH o LH. El tratamiento con rFSH estimula el crecimiento folicular pero resulta en una inadecuada producción estrogénica. Se ha visto que la dosis de 75 UI de LH es la cantidad necesaria para combinar con 150 UI de rFSH.
La meta de la inducción de ovulación será seleccionar un solo folículo que será capaz de alcanzar el tamaño preovulatorio y de ruptura. Al mismo tiempo, el nivel de E2 y el grosor del endometrio deberían ser adecuados. Para evitar el desarrollo folicular múltiple, la sensibilidad ovárica a FSH debe ser identificada y usar la dosis efectiva más baja. El tratamiento es individualizado y debe ser seguido con mediciones de E2 y US ovárico. La dosis inicial de HMG es usualmente 150 UI/d dado por ≥5 días con un incremento sustancial en la concentración de E2, la dosis es incrementada en 33% cada 5 días.
Los criterios de administración de HCG incluye concentraciones séricas de E2 de ≤1000 con solo un folículo ›16mm de diámetro por US. La dosis ovulatoria de HCG es 5000-10000 UI IM para la preparación urinaria y 250-500 mcg SC para la preparación recombinante. La tasa de éxito es de aprox 56%. La incidencia reportada de Sd de hiperestimulación ovárica severa es baja (<1%),pero el embarazo múltiple es alto (30%). El uso de gonadotropinas recombinantes ha dado resultados similares.
GnRH pulsátil:
Este tratamiento es adecuado para mujeres con hipófisis intact y especialmente para aquellas con HH idiopático y amenorrea relacionada a pérdida de peso, aunque la dosis incrementadas de GnRH podría ser también efectiva en mujeres con mutaciones del receptor GnRH. La infusion de GnRH da pulsos con intervalos entre 60 y 180 min. Aunque hay debate de si la vía IV (5–10 μg/pulso) es más exitosa que la vía SC (15–20 μg/ pulso), no hay estudios prospectivos que los comparen. Para monitorizar el tratamiento, la medición de progesterona sérica podría verificar la fase lútea normal, mientras que el US de ovarios predice el riesgo de embarazo múltiple. El tratamiento resulta en una tasa de ovulación >90%, con una tasa de embarazo acumulado de 96% después de 6 ciclos. La tasa de abortos es similar a la población general.
Una ventaja del uso de GnRH sobre el uso de gonadotropinas es la baja tasa de embarazo múltiple, aunque la tasa sea tan alta como 17.4%. La tasa es más alta durante el primer ciclo de tratamiento. Desventaja de este método de inducción es la necesidad de estar conectado a una bomba todo el día por un número considerable de días. La formación de Acs contra el GnRH sintético es raro.
Cuando esta mujer queda embarazada, qué cambios tenemos que hacer con el manejo de su hipopituitarismo?
Básicamente nos debemos hacer la pregunta de que haremos con el ajuste de glucocorticoide, GH, hormona tiroidea, ADH, FSH y LH. Las hormonas gonadotropicas ya se discutieron, al igual que la función tiroidea, y el ajuste glucocorticoide se discutirá en la próxima pregunta.
En cuanto a la GH, se tienen más datos sobre déficit aislado de GH que el déficit aislado de ACTH y TSH. Un eje intacto GH–IGF1 no es siempre esencial para la fertilidad normal, pero ha sido establecido que la deficiencia de GH lleva a dificultades en la concepción y subfertilidad. El uso de GH en pacientes deficientes de GH incrementa la sensibilidad ovárica a las gonadotropinas endógenas, pero el uso de GH no ha sido aprobado para uso de pacientes con función pituitaria intacta. El tratamiento con GH ha sido exitosamente usado en pacientes deficientes de GH durante el embarazo. La terapia con GH durante el embarazo en mujeres deficientes de GH podría ser importante para la función placentaria y crecimiento fetal, especialmente antes y durante la concepción y en las primeras semanas de embarazo. Llega a ser menos importante en las etapas avanzadas del embarazo porque hay una elevación progresiva de GH después de la semana 20 del embarazo con disminución de la GH hipofisiaria en el suero materno. La GH podría mejorar la acción hormonal gonadotropina en el desarrollo folicular, lo cual podría ser necesario en pacientes eugonadales con deficiencia de GH. La terapia con GH gestacional en los primeros dos trimestres del embarazo fue reportado por ser seguro para la madre y el feto sin importantes efectos adversos o complicaciones obstétricas. Problemas de fertilización y complicaciones gestacionales tempranas como los abortos podrían ser prevenidas con el uso de GH en mujeres deficientes de GH ya sea como déficit aislado o acompañado de deficiencia de otras hormonas.
Casos leves de Diabetes Insípida pueden empeorar en el embarazo o mujeres asintomáticas podrían ser sintomáticas durante el embarazo. La desmopresina se ha visto que es segura durante el embarazo, excepto por un pequeño riesgo de incremento en la contractilidad uterina debido a la estructura y actividad similar a la oxitocina. Sin embargo, este efecto es más prominente durante el uso IV que cuando se utiliza vía nasal. A pesar de que la desmopresina pasa a la leche materna, ésta no afecta el metabolismo hídrico del infante.
Qué ajustes requiere el ajuste en la dosificación del glucocorticoide?
La insuficiencia adrenal es asociada con un incremento en la morbilidad y mortalidad durante el embarazo si no se diagnostica o se da un mal manejo del mismo.
Sin embargo, puede ser difícil reconocer una insuficiencia adrenal durante el embarazo. Signos y síntomas tales como emesis, fatiga, e hiponatremia leve pueden ser ignoradas ya que pueden ser vistas en los embarazos normales. El embarazo es un estado de hipercortisolismo donde la CBG y el cortisol aumentan.
Un test de tolerancia a insulina es contraindicado en embarazo, y el test con CRH es menos usado debido a su producción placentaria. La estimulación con ACTH estándar podría ser preferida durante el embarazo, aunque los valores no han sido del todo determinados para diagnosticar insuficiencia adrenal durante el embarazo. Se ha sugerido que el cortisol en saliva es más consistente y generalizable que el cortisol sérico.
La hidrocortisona o la prednisolona son preferidas que la dexametasona para el tratamiento de insuficiencia adrenal materna. En pacientes con hipopituitarismo con reemplazo glucocorticoideo podría ser necesario incrementar la dosis de hidrocortisona en un 50% durante el último trimestre del embarazo. En el inicio de la labor de parto, la hidrocortisona debería ser incrementada a dosis de estrés hasta las 48 horas postparto. Los glucocorticoides pasan a la leche materna pero la concentración es insuficiente para afectar la función adrenal fetal.
La literatura apunta que en el hipopituitarismo la inducción de la ovulación es claramente el hecho que aumenta la tasa de embarazos en esta patología. Inicialmente se documentó poca información sobre la salud del feto y se reportó mucha información relacionada con abortos y mortalidad materna. El evento fisiopatológico al cual relacionaron se penso que era la mala preparación uterina. Así mismo en relación principal al número de embriones implantados, se produjeron muchos embarazos gemelares. Y se documento que los embarazos gemelares tenían un menor pronóstico que los embarazos en personas normales.
La tasa de embarazos se reporta como en un 47% y la tasa de nacimientos se reporta en un 42%. Ls tasas de ovulación y concepción son mayor, y los embarazos con abortos espontáneos son menores en casos aislados de hipogonadismo hipogonadotrófico. Otra de las premosas que se comentan como posible aumento de las pérdidas es el tamaño uterino, sin embargo el tamaño uterino entre los casos de hipogonadismo hipogonadotrófico y los pacientes con hipopituitarismo son similares, por lo cual el tamaño uterino no lo puede explicar por si solo. Existe más información en la deficiencia aislada de HC que de deficiencia aislada de ACTH y TSH.
Se tiene documentado que un eje IGF-1-HC no es esencial para la fertilidad, pero si se encuentra documentado que la deficiencia de GH puede disminuir la efectividad de la concepción y en la subfertilidad. No obstante el uso de HC no a probado ser de utilidad en los pacientes con una pituitaria intacta. El papel en el hipopituitarismo tiene que ser clarificado, pero puede correlacionarse con mejoría en la función placentaria y en el crecimiento fetal. Se ha probado seguridad del uso de la HC en el embarazo, y su uso se relega hasta la semana 20 del embarazo, pues luego de la semana 20 la placenta produce su propia hormona del crecimiento.
En el caso de la dosis de hidrocortisona, Suri y colaboradores documentaron un 50% de incremento en hidrocortisona en los embarazos normales en el ultimo trimestre, y al final durante el parto se recomienda agregar dosis de hidrocortisona similares a las apliocadas en dosis de estrés, 100 mg cada 8 horas por 48 horas.
El resto del tratamiento es:
- Hormona de crecimiento para los embarazos planeados
- Optimizar tx antitiroideo, visto en blog previos
- Optimizar en algunos casos la desmopresina, pues pueden existir incrementos
- Hidrocortisona incremento al doble en el último trimestre, e hidrocortisona a dosis de estres por 48 horas.
Para realizar la inducción: como tal no lo reportan la mayoría de las referencias.
- J Postgrad Med 51(3): 223-224: caso de mujer con hipopitutarismo parcial con ovulación inducida por gonadotrofinas.
- La forma de aplicación de las gonadotrofinas, se menciona que es mediante "bomba", o en pulsos, con la idea de emular los ciclos menstruales normales, la secreción de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) es pulsátil, con intervalos de 60 a 120 minutos en la fase folicular. El método se encuentra descrito en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16006478;
1. 75 UI de LH se combinan con 150 UI de FSH
2. Al mismo tiempo los niveles de E2 y el grosor endometrial debe ser el apropiado (el tx es individualizado con la evolución de los niveles de E2 y los US ovaricos.)
3. Se inicia aplicando HMG por más de 5 días, si los niveles de E2, son menores o iguales a 2000 pmol/l, con una dosis inicial de 150 UI/dia, siempre que no exista un incremento substancial de E2, y de esta forma se va aumentando un 33% la dosis cada día, si lo permite el E2.
4. Lo ideal es alcanzar un folículo de 16 mm por US con unos niveles iguales o menores a 1000 pmol/l para evitar los embarazos múltiples.
5. Se admninbistra HCG en forma adicional durante la fase lútea.
Bibliografía:
- Hum. Reprod. (2002) 17 (6): 1464-1467.
- Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 25 (2011) 897–910
- European Journal of Endocrinology (2010) 162 453–475
HOLA A TODOS
En mujeres con hipopituitarismo que han logrado el embarazo con la inducción de la ovulación, se han observado malos resultados. La alteración de la función uterina en estas pacientes produce una elevada tasa de abortos, alteración del crecimiento fetal y alta frecuencia de cesáreas.
La literatura médica hace amplia referencia al empleo de GH como adyuvante del tratamiento para la fertilidad con gonadotrofinas en mujeres con función hipofisaria normal. No obstante, las revisiones sistemáticas sugieren que cualquier beneficio de la GH se limita a los de la deficiencia hipofisaria. Los autores plantearon la hipótesis de que la inducción de la ovulación en mujeres con hipopituitarismo podría ser menos exitosa en comparación con otros grupos diagnósticos y para ello evaluaron los resultados de fertilidad en todas las mujeres con hipopituitarismo que consultaron en su centro de atención.
Pacientes y métodos
Se identificaron y evaluaron en forma retrospectiva 19 mujeres con hipopituitarismo que consultaron en las clínicas de fertilidad de los University College London Hospitals de Londres. Todas las pacientes se encontraban en amenorrea y requirieron inducción de la ovulación para lograr la concepción. Esta cohorte incluyó las 9 mujeres evaluadas previamente por Overton y col. a las que se sumaron 10 pacientes que no habían podido lograr el embarazo o que recibieron tratamiento posterior. La ovulación exitosa fue determinada mediante rastreo ecográfico y medición de la progesterona de la fase lútea.
Todas las mujeres presentaban diagnóstico previo de panhipopituitarismo o de hipopituitarismo parcial y requirieron terapia de reemplazo hipofisario.
En la mayoría de los casos, el diagnóstico inicial de hipopituitarismo fue realizado en otro centro antes de la derivación a los servicios especializados en fertilidad. Además, no se repitió la revaluación completa de la endocrinopatía en forma previa al tratamiento de fertilidad.
Para este estudio, el hipopituitarismo fue definido como la deficiencia de al menos una hormona de la hipófisis anterior junto con la deficiencia de gonadotrofinas. Todas las mujeres recibían terapia de reemplazo con estrógenos y progestágenos antes del tratamiento. Además, 74% estaban recibiendo tiroxina y corticoides; 11%, sólo tiroxina; 11%, únicamente corticoides y 42% estaban tomando vasopresina para el tratamiento de la diabetes insípida. Una mujer recibió bromocriptina además de otros reemplazos hormonales para el control de la hiperprolactinemia. Ninguna paciente empleó reemplazo de GH en la adultez.
Las causas de hipopituitarismo incluyeron 15 casos quirúrgicos: seis craneofaringiomas, tres adenomas hipofisarios no funcionantes, dos prolactinomas, una enfermedad de Cushing, un quiste de Rathke, un disgerminoma y un tuberculoma selar. Tres mujeres presentaban síndrome de Sheehan y una hipopituitarismo idiopático. La mediana de la edad al momento del diagnóstico de hipopituitarismo fue de 20 años (entre 7 y 36 años; desconocido para 3 pacientes). La edad promedio de la primera inducción de la ovulación fue 34 años (entre 26 y 42 años). El intervalo medio entre el diagnóstico de hipopituitarismo y el tratamiento para la fertilidad fue de 14 años (entre 2 y 30 años; desconocido para 3 pacientes). Cuatro mujeres habían tenido con anterioridad embarazos únicos previo al inicio del hipopituitarismo.
Resultados
Las 19 pacientes recibieron 30 cursos de tratamiento para la fertilidad sobre un total de 164 ciclos. Dos mujeres presentaron respuesta con la bomba de GnRH y ambas concibieron 2 veces: una de ellas tuvo 2 abortos y la otra, un aborto y un nacimiento vivo (casos 15 y 16). Esto implica un grado de función hipofisaria parcial en ambas mujeres.
Todas las mujeres recibieron tratamiento con gonadotrofinas y HCG; 7 recibieron GH como complemento de las gonadotrofinas en 23 ciclos de inducción de la ovulación, con ovulación en 14 de ellos. No se observaron diferencias en la tasa de ovulación entre los ciclos en que se empleó GH (14/23) y aquellos en que no se utilizó (84/141; p = 0.9). En forma similar, las tasas de embarazo no fueron afectadas por el empleo de GH.
De los 164 ciclos, 60% fueron ovulatorios, en 11% se logró el embarazo y en 6.7% un nacimiento vivo. Todos los nacimientos vivos fueron resultado de embarazos únicos y se perdieron los 4 gemelares. Los embarazos que no resultaron en un nacimiento vivo incluyeron 5 abortos del primer trimestre y 2 del segundo.
En el estudio hubo 30 episodios terapéuticos (intentos de fertilidad) con un número mediano de ciclos de tratamiento correspondiente a cada intento de 6 (1-15). Todos los intentos de fertilidad, excepto uno, se asociaron con al menos un ciclo ovulatorio (97%). Se logró el embarazo en 18 de 30 episodios terapéuticos (60%) y el resultado final de 11 episodios terapéuticos fue un nacimiento vivo (37%).
De las 19 mujeres, todas excepto una lograron al menos un ciclo ovulatorio (95%), 47% lograron al menos un embarazo y 42% por lo menos un nacimiento vivo. De las 9 mujeres que lograron quedar embarazadas, 3 tuvieron un embarazo, 4 tuvieron dos, una tuvo tres embarazos y otra cuatro.
Se observó una tendencia a una peor evolución en las mujeres con inicio del hipopituitarismo en la niñez. Sólo una de 6 mujeres con insuficiencia hipofisaria antes de los 13 años (16.7%) logró el embarazo y un nacimiento vivo (caso 3) en comparación con 6 de 10 mujeres (60%; p = 0.09) diagnosticadas luego de los 13 años, cinco de las cuales (50%) lograron al menos un nacimiento vivo. No hubo diferencias respecto de la edad, presencia de diabetes insípida y embarazos previos entre quienes lograron el embarazo y aquellas que no.
El empleo de bomba de GnRH en el hipogonadismo hipogonadotrófico tiene una menor tasa de embarazo múltiple que el tratamiento con gonadotrofinas utilizado en el hipopituitarismo, lo que contribuye a una mayor tasa de éxito.
Discusión
En este estudio se presentan los resultados de fertilidad en mujeres con hipopituitarismo desde el momento en que consultan por inducción de la ovulación. En la mayoría, no pudo lograrse el embarazo, con una tasa de nacimientos vivos de sólo 42%. La tasa de embarazo de 47% en las mujeres con hipopituitarismo es aproximadamente la mitad de la informada para el hipogonadismo hipogonadotrófico. Es decir que la deficiencia de hormonas hipofisarias más allá de las gonadotrofinas se asocia con importantes efectos adversos para el logro del embarazo.
Homburg y col. publicaron excelentes resultados de fertilidad en mujeres con hipogonadismo hipogonadotrófico, con elevadas tasas de ovulación (87% por ciclo) y de concepción (29.5% por ciclo) sin exceso de abortos espontáneos (16%). Esto contrasta con los resultados de 60%, 11% y 39%, respectivamente, hallados en el presente estudio. Los autores señalan que la diferencia en las tasas de aborto puede ser explicada por la mayor tendencia a nacimientos múltiples cuando se emplean gonadotrofinas frente a bomba de GnRH.
Tanto en el hipogonadismo hipogonadotrófico como en el hipopituitarismo se ha informado reducción del tamaño uterino, que no se normaliza con la terapia de reemplazo con estrógenos. Los buenos resultados observados en el hipogonadismo hipogonadotrófico parecen indicar que el tamaño uterino por sí solo no parece ser el factor causal de la baja fertilidad en el hipopituitarismo. Por lo tanto, los autores suponen que otro déficit hormonal hipofisario –TSH, ACTH, GH– podría explicar la diferencia en la fertilidad entre ambas enfermedades. Existen pocos datos respecto de la ovulación en el hipotiroidismo o en la enfermedad de Addison salvo las asociaciones con la hiperprolactinemia y la insuficiencia ovárica, respectivamente. Sin embargo, la GH presenta asociación estrecha con la fertilidad, pero su empleo en mujeres con función hipofisaria intacta tanto en la inducción de la ovulación in vivo como en la fertilización in vitro no tiene valor significativo.
El déficit aislado de GH también se asocia con un volumen uterino pequeño y se ha recomendado el tratamiento con la hormona en el embarazo en mujeres con esta deficiencia. Sin embargo, no se ha establecido el beneficio de dicha adición en estudios controlados. Además, la GH placentaria parece reemplazar a la GH hipofisaria en la circulación materna luego de 15 semanas de gestación. En el presente estudio, muy pocas mujeres recibieron GH como para permitir la evaluación de un efecto terapéutico sobre la fertilidad.
El fracaso para lograr el embarazo en las mujeres con hipopituitarismo podría deberse en parte a la falla de la fertilización, del transporte tubario o de la implantación. De estos factores, la implantación requiere particular atención ya que la preparación endometrial podría ser un blanco para mejorar la fertilidad en este grupo de pacientes. El endometrio expresa tanto GH como receptores de la hormona en elevadas concentraciones. Por lo tanto, en estudios futuros podría considerarse la biopsia endometrial en los ciclos de tratamiento con GH o sin ella para examinar este aspecto.
El tratamiento de fertilidad en mujeres con hipopituitarismo suele ser exitoso para inducir la ovulación, concluyen los autores, pero los resultados en cuanto a la tasa de embarazos y el logro de nacimientos vivos son decepcionantes.
Hola todos: este es un área interesante que como ustedes vieron no hay muchísima experiencia. Sin embargo, no es algo que nosotros no podamos hacer a pesar de lo cual casi nadie lo hace. En los últimos años, sólo me acuerdo de haber visto al Dr. Gei usar HMG y FSH para inducción de ovulación en estas circunstancias. Me parece que independientemente del esquema que se use, ya sea dosis altas de FSH y luego reducirlo o dosis bajas para luego ir aumentando, lo que deberíamos es tener una buena coordinación con los colegas de gine para que hagan los ultrasonidos y vigilar la evolución del desarrollo del folículo. No sé si ellos tendrán más experiencia en esta parte de inducción de ovulación en pacientes con hipopituitarismo.
Por otro lado, como bien lo mencionan algunos, hay que hacer una diferencia en los hipopituitarios centrales entre aquellos que son hipotalámicos y aquellos hipofisiarios, donde a los hipotalámicos podemos ofrecer el uso de GnRH recombinante en pulsos no así a los hipofisiarios.
Con el uso de GH durante el embarazo, realmente se cuenta con muy poca experiencia. En nuestro medio GH se usa en el HNN hasta el cese del crecimiento axial y luego se detiene su uso y la CCSS no lo tiene aprobado para adultos. Aún así, ya estamos empezando a hacer experiencia al respecto y creo que pronto tendremos los primeros pacientes. Como revisaron, la sustitución de glucocorticoides realmente no hay nada en especial.
Saludos a todos y espero que tengan un feliz fin de año!
Chen
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