lunes, 19 de diciembre de 2011
Inducción de ovulación y PCOS
Hola todos: en un tema relacionado a lo que venimos discutiendo de patologías endocrinas durante el embarazo, es la inducción de ovulación en mujeres con PCOS, que es la causa principal de infertilidad hoy en día. En esto hay una serie de mitos y usos off label de diferentes medicamentos. Para la discusión de esta vez tenemos a una mujer de 25 años, con oligemonorreas con IMC en 28 kg/m2. Desea fertilidad y no ha podido quedar embarazada luego de 1 año de estarlo intentando.
Las preguntas en esta ocasión son:
1. por qué se produce la infertilidad/anovulación de la PCOS?
2. Cuál es la tasa de éxito con diferentes tipos de terapia incluyendo metformin, clomifeno, inhibidores de aromatasa, o sus diferentes combinaciones?
3. Cuál es el riesgo de embarazos múltiples con estas terapias?
4. Cómo se debe monitorizar el uso de estas terapias?
Vamos a dar un pequeño descanso para fin de año y las respuestas las dejamos para el domingo 8 de enero 2012.
Saludos a todos
Felices fiestas!
Dr. Chen
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42 comentarios:
Hola a todos:
1. Anovulación/infertilidad en PCOS
La ovulación constituye un evento fisiológico complejo y altamente regulado. Un requisito fundamental para su ocurrencia, reside en la integridad de los pulsos de secreción de GnRH, y en consecuencia, en la frecuencia y amplitud de los pulsos de FSH y LH.
El estímulo de la FSH sobre la célula de la granulosa ovárica durante la fase folicular induce un aumento progresivo en los niveles de estradiol, con un ascenso marcado a la mitad del ciclo. Éste pico de estradiol induce un incremento marcado en el nivel de LH, y en menor grado de FSH, a la mitad del ciclo menstrual. 34 a 36 horas posterior al inicio del pico de LH ocurre la ovulación.
La ruptura de la pared folicular, por su parte, parece estar mediada por un incremento de prostaglandinas inducido por la LH (Bauminger A, Lindner HR: Periovulatory changes in ovarian prostaglandin formation and their hormonal control in the rat. Prostaglandins 1975; 9:737-751).
La etiología de la anovulación crónica en mujeres con PCOS es compleja y multifactorial. Hipotálamo: se ha demostrado que las mujeres con PCOS presentan una reducción en el tono opioide hipotalámico, lo cual incrementa la frecuencia de los pulsos de secreción de GnRH (Berga SL, Mortola JF, Girton L, et al: Neuroendocrine aberrations in women with functional hypothalamic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68:301-308). Esto, a su vez, condiciona un incremento en la frecuencia y amplitud de los pulsos de LH, con un descenso en los niveles de FSH. El estímulo de niveles reducidos, pero constantes de FSH sobre los ovarios, induce un crecimiento folicular incompleto, que no alcanza la maduración ni ovulación (Fauser BC: Observations in favor of normal early follicle development and disturbed dominant follicle selection in polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 1994; 8:75-829).
Por otro lado, la anovulación crónica, y –en consecuencia- el déficit de progesterona en PCOS contribuye a la reducción del tono opioide hipotalámico, con lo cual se establece un círculo vicioso que condiciona un estado de anovulación crónica.
Rol de LH, andrógenos e insulina: en mujeres con PCOS el crecimiento folicular se detiene antes de que el folículo alcance los 10 mm de diámetro, que es el estadío justo antes de que se forme el folículo dominante. Se ha demostrado que tanto la LH, como la insulina y los andrógenos pueden llevar a éste arresto folicular, con la consecuente anovulación en PCOS (Franks S, Mason H, White D, Willis D. Etiology of anovulation in polycystic ovary syndrome. Steroids 1998; 63: 306–07).
Por otro lado, la resistencia a la insulina en PCOS presenta cierta selectividad tisular, e incluso efectos opuestos para diferentes funciones en la misma célula.
Específicamente, la hiperinsulinemia condiciona un incremento en la esteroidogénesis ovárica y suprarrenal, lo cual incrementa los niveles circulantes de precursores androgénicos, especialmente androstenediona. En tejidos periféricos (graso, piel) 5% de la androstenediona circulante forma testosterona (por alguna isoforma de la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa) y 1.3% forma estrona (por la CYP 19 aromatasa), que por medio de la 17 β-hidroxiesteroide deshidrogenasa se convierte en 17β- estradiol.
Por lo tanto, la sensibilidad a la insulina se encuentra aumentada para efectos de la esteroidogénesis. Sin embargo, existe resistencia a la insulina en hígado, tejido graso y músculo esquelético, lo cual condiciona un descenso en la captación de glucosa dependiente de insulina de hasta un 35-40% en PCOS (Dunaif A, Segal KR, Shelley DR, Green G, Dobrjansky A, Licholai T. Evidence for distinctive and intrinsic defects in insulin action in polycystic ovary syndrome. Diabetes 1992; 41: 1257–66).
Interesantemente, existe resistencia a la insulina para efectos de la internalización de glucosa hacia la célula de la granulosa. El consecuente defecto en el metabolismo energético dentro de los folículos ováricos, se ha relacionado con la génesis de la anovulación en PCOS (Rice S, Christoforidis N, Gadd C, et al. Impaired insulin-dependent glucose metabolism in granulosa-lutein cells from anovulatory women with polycystic ovaries. Hum Reprod 2005; 20: 373–81).
Tomando en cuenta que la etiología de la anovulación crónica en PCOS es multifactorial, las estrategias orientadas a la inducción de la ovulación son variadas, e incluyen varios mecanismos de acción, que se describen a continuación.
Tomando en cuenta el defecto en los pulsos de secreción de FSH en PCOS, se ha demostrado que las estrategias que incrementan los niveles de ésta gonadotropina pueden mejorar las tasas de ovulación. Algunas opciones terapéuticas con éste mecanismo de acción son: citrato de clomifeno, FSH recombinante e inhibidores de aromatasa.
2. Tasas de éxito con diferentes agentes
Los antiestrógenos (citrato de clomifeno, tamoxifeno) reducen el feedback negativo del estradiol a nivel hipotálamo-hipofisiario, lo cual incrementa los niveles de FSH en alrededor de un 50%, que, a su vez, favorece la ovulación. Se cree que cambios en el sistema IGF1 y niveles de SHBG inducidos por estos fármacos contribuyen a la ovulación.
Citrato de clomifeno
Su uso en PCOS proporciona tasas de ovulación de un 80% y tasas de embarazo de un 30-40% (Dickey RP, Holtkamp DE. Development, pharmacology and clinical experience with clomiphene citrate. Hum Reprod Update 1996; 2:483). De las que ovulan, cerca del 50% lo logran con dosis de 50 mg/día. Factores que reducen las tasas de ovulación: edad avanzada, IMC elevado, insulinorresistencia e índice de andrógenos libres (FAI=Testosterona/SHBGx100) elevado.
La dosis recomendada inicial es de 50 mg/día por 5 días, comenzando entre el 2° y 5° día después de un sangrado menstrual espontáneo o inducido. En ausencia de ovulación, se pueden hacer incrementos de 50 mg en los siguientes ciclos. La dosis máxima aprobada por la FDA es de 100 mg/día, la dosis máxima recomendada por el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) es de 150 mg/día, sin embargo, la dosis máxima utilizable es de 250 mg/día. Una vez que se alcance la ovulación, se recomienda intentar el embarazo en los siguientes 4-6 ciclos.
Se sugiere el coito durante 1 semana, cada 48 horas, iniciando 5 días posterior a la última dosis de citrato de clomifeno. Después de 6 ciclos, la tasa de embarazos es baja, y más de 12 ciclos podrían incrementar el riesgo de neoplasias ováricas (Rossing MA, Daling JR, Weiss NS, et al. Ovarian tumors in a cohort of infertile women. N Engl J Med 1994; 331:771). Por éste motivo, la ACOG sugiere limitar el citrato de clomifeno a menos de 12 ciclos.
Una de las causas por las cuales las tasas de embarazos viables son bajas con citrato de clomifeno, a pesar de una elevada tasa de ovulación, residen en su efecto antiestrogénico a nivel uterino. A pesar de niveles elevados de estrógenos, el incremento del tamaño uterino y del grosor endometrial son menores con citrato de clomifeno vs embarazos normales.
En estudios en ratas, citrato de clomifeno reduce la implantación del cigoto. Un metanálisis reveló que dosis ≥100 mg/día reducen la calidad y cantidad del moco cervical (Roumen FJ. [Decreased quality of cervix mucus under the influence of clomiphene: a meta-analysis]. Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141:2401).
Metformina
La eficacia de la inducción de ovulación en mujeres con PCOS de metformina se compara a la de la diatermia ovárica laparoscópica.
Algunos metanálisis previos le habían atribuido una mejor tasa de ovulación a metformina que a citrato de clomifeno en mujeres con PCOS. Sin embargo, debe considerarse, que muchos de los estudios tuvieron limitaciones en el diseño y varios incluyeron a mujeres con resistencia a citrato de clomifeno.
Por otro lado, la tasa de embarazos con metformina no fue diferente de la alcanzada con placebo en uno de los metanálisis (Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Insulin-sensitising drugs (metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2003; :CD003053).
Estudios comparativos directos y de terapia combinada: metformina-citrato de clomifeno en PCOS
Un estudio con n=228 mujeres con PCOS (IMC promedio de 28 kg/m2) aleatorizadas a citrato de clomifeno + placebo vs citrato de clomifeno + metformina demostró ausencia de diferencias significativas en: tasas de ovulación (72% vs 64%), tasas de embarazos (46% vs 40%) o tasas de abortos espontáneos (11% vs 12%) (Moll E, et al. Effect of clomifene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome: randomised double blind clinical trial. BMJ 2006; 332:1485).
Un estudio multicéntrico n=626 mujeres con PCOS (IMC promedio de 35 kg/m2) aleatorizadas a citrato de clomifeno (dosis en cada ciclo entre 50-150 mg/día) vs metformina (1 gramo 2 veces al día) vs terapia combinada demostró una clara superioridad del citrato de clomifeno sobre metformina en tasas de ovulación y tasas de embarazo. Las tasas de ovulación para metformina, citrato de clomifeno y terapia combinada, fueron, respectivamente de: 29%, 49% y 60%. Las tasas de recién nacidos vivos por ciclo con metformina, citrato de clomifeno y terapia combinada, fueron, respectivamente, de: 7%, 23% y 27% (Legro RS, et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2007; 356:551). El protocolo del estudio obligaba la suspensión de metformina al momento de confirmar el embarazo.
Por lo tanto, los estudios mayores han demostrado la superioridad de citrato de clomifeno sobre metformina en cuanto a inducción de ovulación y tasas de embarazo, al igual que el limitado efecto de la adición de metformina a clomifeno en mujeres con PCOS.
Inhibidores de aromatasa
La eficacia de los inhibidores de aromatasa es similar a la del citrato de clomifeno en cuanto a inducción de ovulación en PCOS, con la ventaja de menos efectos adversos (Casper RF, Mitwally MF. Review: aromatase inhibitors for ovulation induction. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:760). Sin embargo, por controversias sobre el riesgo de malformaciones fetales, los inhibidores de aromatasa no han sido aprobados para inducir ovulación en PCOS (Tulandi T, Martin J, Al-Fadhli R, et al. Congenital malformations among 911 newborns conceived after infertility treatment with letrozole or clomiphene citrate. Fertil Steril 2006; 85:1761).
Los inhibidores de aromatasa se administran de forma oral entre los días 3-7 del ciclo menstrual. La dosis ideal de los inhibidores de aromatasa para inducir ovulación no está definida. La mayoría de estudios han utilizado 2.5 mg de letrozole y 1 mg de anastrazole. Un estudio demostró mayores tasas de embarazo por ciclo con anastrazole 5 mg vs 2.5 mg: 26.3% vs 5.9%, respectivamente (Al-Fadhli R, Sylvestre C, Buckett W, et al. A randomized trial of superovulation with two different doses of letrozole. Fertil Steril 2006; 85:161).
Dosis mayores se han relacionado con menores tasas de embarazo, por reducción del grosor endometrial.
En el caso de anastrazole, se cree que la dosis de 1 mg es demasiado pequeña para inducir un adecuado reclutamiento folicular, y que dosis de 5 mg podrían ser óptimas. Sin embargo, se cuenta con menor experiencia.
Estudios comparativos entre inhibidores de aromatasa
Un estudio sobre inducción de ovulación en mujeres con PCOS con falla terapéutica con citrato de clomifeno, demostró la superioridad de letrozol 2.5 mg vs anastrazol 1 mg. Las tasas de ovulación y embarazo, fueron respectivamente, de: 84% vs 60% y 27% vs 17% (Al-Omari WR, Sulaiman WR, Al-Hadithi N. Comparison of two aromatase inhibitors in women with clomiphene-resistant polycystic ovary syndrome. Int J Gynaecol Obstet 2004; 85:289).
3. Riesgo de embarazos múltiples
Citrato de clomifeno:
La probabilidad de embarazos múltiples se encuentra aumentada con citrato de clomifeno: gemelos 6.9-9%, trillizos 0.3-0-5%, cuatrillizos 0.3% y embarazo quíntuple 0.13% (Scialli AR. The reproductive toxicity of ovulation induction. Fertil Steril 1986; 45:315).
Con el objetivo de reducir el riesgo de embarazos múltiples, se sugiere evitar el coito, inseminación intrauterina y/o hCG ante la presencia de más de 2 folículos ováricos>15 mm de diámetro.
La mayoría de estudios ha demostrado que citrato de clomifeno no incrementa el riesgo de abortos espontáneos o malformaciones congénitas (Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Use of clomiphene citrate in women. Fertil Steril 2003; 80:1302).
Riesgo de embarazos múltiples con metformina
El riesgo de embarazos múltiples es menor comparado con citrato de clomifeno.
Riesgo de embarazos múltiples con inhibidores de aromatasa
A diferencia de los antagonistas del receptor estrogénico a nivel hipotalámico como citrato de clomifeno, los inhibidores de aromatasa no bloquean estos receptores. El citrato de clomifeno induce un ascenso marcado y persistente de la FSH, lo cual recluta varios folículos ováricos e incrementa el riesgo de embarazos múltiples y síndrome de hiperestimulación ovárica.
Por su parte, los inhibidores de aromatasa incrementan los niveles de FSH únicamente al inicio del ciclo. El aumento de estradiol e inhibina inducidos por el estímulo de la FSH sobre la célula folicular ejerce un feedback negativo a nivel hipotálamo-hipofisiario, lo cual reduce los niveles de FSH.
Éste descenso de la FSH reduce el riesgo de reclutamiento de varios folículos a la vez, lo cual disminuye el riesgo de embarazos múltiples y síndrome de hiperestimulación ovárica.
Un estudio de cohorte comparando diferentes terapias para inducir ovulación en n=345 mujeres con infertilidad, demostró un riesgo significativamente menor de embarazos múltiples con letrozol vs citrato de clomifeno: 4.3% vs 22%, respectivamente (Mitwally MF, Biljan MM, Casper RF. Pregnancy outcome after the use of an aromatase inhibitor for ovarian stimulation. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:381).
4. Monitorización de la terapia
Independientemente de la estrategia que se utilice para inducir la ovulación, se recomienda monitorizar la terapia con el objetivo de definir el momento ideal para el coito y/o para la utilización de terapias adyuvantes (por ejemplo hCG) y para reducir el riesgo de embarazos múltiples y síndrome de hiperestimulación ovárica (véase explicación previa).
El registro de la temperatura corporal basal permite establecer si ocurrió la ovulación. Las desventajas de ésta estrategia: puede ser poco práctico para la paciente, y el ascenso de la temperatura ocurre generalmente 4 días posterior a la ovulación, por lo que no informa a la pareja sobre el momento ideal para el coito.
Una progesterona a mitad del ciclo (1 semana posterior a ovulación ó 1 semana previo a una menstruación esperada) >3 ng/ml, e idealmente >10 ng/ml, indica con certeza la ocurrencia de ovulación.
Las pruebas para la determinación urinaria del pico de LH constituyen un método práctico y sencillo.
En el caso del citrato de clomifeno, el pico urinario de LH ocurre 5-12 días posterior a la suspensión del fármaco. La ovulación generalmente ocurre 14-26 horas posterior al pico urinario de LH, y prácticamente siempre a las 48 horas. Por lo tanto, el intervalo de mayor fertilidad está dado por el pico de LH y las siguientes 48 horas.
El ultrasonido transvaginal (UST) permite monitorizar el número y tamaño de los folículos y orienta sobre el momento ideal para el uso de hCG. El crecimiento folicular seguido de su colapsamiento constituye un criterio ultrasonográfico para definir la presencia de ovulación. Algunos recomiendan el UST únicamente durante el primer ciclo de citrato de clomifeno, con el objetivo de valorar por hiperestimulación ovárica. Por otro lado, la combinación de UST + LH urinaria es costosa y no mejora las tasas de embarazo.
La exploración física y/o US de pélvico de rutina, no son necesarios antes de cada ciclo de inducción de ovulación, excepto, si la paciente se encuentra sintomática.
Ante la presencia de quistes de la teca luteínica se pueden adoptar 3 conductas (dependiendo de la severidad del caso): expectante, anticonceptivos orales o análogos de GnRH. Los 2 últimos favorecen la involución de los quistes ováricos.
Felices fiestas a todos!!
Síndrome de Poliquistocis ovárica (PCO) se cree que la alteración endocrinológica mas prevalente en mujeres jóvenes, afectando del 6-10% de las mujeres en edad fértil y representa el 70% de subfertilidad anovulatoria. En un estudio poblacional británico el 37% de ptes con amenorrea y 90% con oligomenorrea tratadas por infertilidad tenían PCO
La patogénesis es controversial, la mayoría de los expertos están de acuerdo en que la hiperandrogenemia es la característica principal de PCO, estudios han encontrado más de 60% de los niveles de andrógenos circulando son de origen ovárico y un 40% de origen adrenal, además hay mayor respuesta a estímulos de LH por parte de ovario y adrenales
Hay un aumento en frecuencia y amplitud de pulsos de LH, que parece que proviene de aumento de frecuencia de pulsos de GnRH, este aumento de secreción de LH estimula células de la teca aumentando la producción de andrógenos. Este hiperandrogenismo altera el microambiente intrafolicular llevando a foliculogenesis aberrante
La resistencia insulinica es una característica común en la PCO, tanto en ptes obesas y no obesas, esto afecta la acción de la insulina en metabolismo de glucosa, lo que resulta en un hiperinsulinismo compensatorio llevando a una exagerada acción de la insulina en estimulación de la secreción andrógenos por los ovarios y adrenales, también la insulina directamente inhibe la producción de la globulina fijadora de hormonas sexuales , aumentando la fracción activa de testosterona
El hiperinsulinemia afecta esteroidogenesis en el ovario tanto directa como indirectamente
Hay receptores de insulina en el ovario y se ha observado en estudios in vitro que la insulina es capaz de estimular la producción de andrógenos en cel teca. En estudios in vivo la hiperinsulinemia tanto aguda como crónica estimula la producción de testosterona
A pesar de resistencia insulina generalizada, en el ovario parece que se preserva la sensibilidad a esta
En el ovario la insulina puede activar tanto su receptor como el receptor de IGF-1, llevando a un exceso de estimulación de producción de andrógenos
La insulina suprime la producción de la proteína fijadora de IGF-1 (IGFBP-1) aumentando los niveles de IGF, la cual puede estimular aun más la síntesis de andrógenos
La hiperrespuesta del ovario y adrenales a LH y corticotropina puede ser resultado de estimulo crónico de insulina, se ha visto que esta respuesta persiste aun después de la supresión de LH y corticotropina
Otros han propuesto defectos funcionales intrínsecos de la cel teca y granulomatosa son la principal característica. Se presume que hay disregulacion de la enzima P-450C17, ya que varios estudios han encontrado secreción aumentada de 17-OH progesterona
También se han encontrado anormalidad esteroidogenicas y mitogenicas en cel de teca y granulomatosa
También se han observado actividad disminuida de aromatasa in vivo, probablemente reflejando la actividad disminuida de FSH
TASA DE EXITO
Citrato de clomifeno: tratamiento seguro, no costoso, utilizado desde 1960, es un modulador parcialmente selectivo al receptor estrogenico, con efecto antiestrogenico en el hipotálamo, donde induce cambios en la frecuencia de pulso de GnRH, esto resulta en un cambio en niveles de FSH, promoviendo el desarrollo folicular y producción estrogenica
Se han reportado tasas de ovulación de 60-85% y tasa de embarazo de 30-40% en los primeros 3 meses de tx
Se da 50 mg día por 5 días iniciando del día 2-5 del ciclo menstrual con aumento de dosis a un máximo de 150-250 mg día
Gonadotrofinas: Gonadotrofina exógena se puede utilizar como inductor de ovulación en pte que no han logrado concepción después de 3 ciclos de tx con clomifeno. Se han utilizado en PCO desde 1960
FSH recombinante humano administrado subcutáneo es el más utilizado. Se solía utilizar dosis de inicio altas 150 IU diaria con resultados de ovulación de 70% y tasa de embarazo de 30%, sin embargo la alta tasa de embarazos múltiples (25-30%) y el síndrome de hiperestimulacion ovárica, han llevado a utilizar otros protocolos como dosis de inicio de 37,5-50 IU diario
En un análisis de 225 mujeres con PCO tx con dosis bajas se observo altas tasas de ovulación (72%) y embarazo(45%) y una disminución significativa de embarazos múltiples (6%) y de síndrome de hiperestimulacion (8%)
En estudios comparando la administración de metformina mas FSH vs FSH solo, en un estudio demostró menos incidencia de hiperestimulacion en el grupo tx combinado, sin embargo en otro estudio no se encontró diferencias
GnRH:
Otro método utilizado es pulsos de GnRH, aunque las pte con PCO no tiene déficit de GnRH, se ha visto que es moderadamente efectivo en la inducción de la ovulación
En un estudio con 41 ptes con 114 ciclos de inducción de ovulación, 56% de las ptes ovularon y 40% de este grupo consiguió el embarazo
METFORMINA
En 1994 Velázquez et al publicaron el primer estudio, el cual incluía 29 ptes obesas con PCO tx con metformina por 8 semanas y se encontró aumento en la tasa de embarazos
En el 2005 Palomba et al publicaron un estudio metformina vs clomifeno, en 100 ptes no obesas a los cuales se les randomizo a metformin a o clomifeno, a los 6 meses la tasa de ovulación no fue significativamente diferente (24,4% vs 31,9%) pero si hubo diferencias significativas en la tasa de embarazos 68,9% en grupo con metformina vs 34% grupo con clomifeno, por lo que concluyeron q la metformina es superior
En el 2007 un estudio retrospectivo de 154 ptes, Neveu et al demostró que la metformina fue superior a clomifeno en inducción de ovulación, pero no hubo diferencias en tasa de embarazo
En el 2006 Moll et al en un estudio multicentrico randomizado comparando metformina+clomifeno vs clomifeno solo en pte no obesas con PCO, se siguieron a 228 ptes por 6 ciclos menstruales, el estudio demostró que no hubo diferencias significativas en tasa de ovulación o embarazo entre los 2 grupos
En un meta análisis Creanga et al demostró que metformina como monoterapia mejora la probabilidad de ovulación en ptes con PCO, pero no mejora la tasa de embarazo, y además sugiere que la combinación podría aumentar tanto la tasa de ovulación como embarazo temprano, comparado con clomifeno como monoterapia, especialmente en ptes obesas con resistencia a clomifeno
Sin embargo la terapia combinada no mejoro la tasa de nacidos vivos
En otro meta-análisis Mol et al utilizando los criterio de ESHRE/ARSM comparando nacidos vivos en ptes que recibieron metformina, clomifeno o tx combinado en ptes que ya habían recibido clomifeno y eran resistentes vs aquellas que no la han recibido, concluyeron que agregar metformina en el grupo que no había utilizado clomifeno no afecto las tasa de nacidos vivos, pero si hubo un aumento significativo en las ptes resistentes a clomifeno
En el estudio más grande publicado (The Pregnancy in Polycystic Ovary Syndrome) el cual es prospectivo randomizado donde 626 ptes infértiles anovulatorias con PCO se randomizaron en 3 grupos. clomifeno, metformina o tx combinado, con objetivo primario tasa de nacidos vivos, encontró tasa de nacidos vivos de 22,5% en el grupo con clomifeno, 7,2% con metformina, y 26,8% en grupo tx combinado, no encontraron ventajas significativas en utilizar tx combinado vs clomifeno solo, sin embargo si se utiliza solo el parámetro de tasa de ovulación, la terapia combinada es superior
TIAZOLIDINEDIONAS:
En un estudio de Dunaif et al mostro que la TZD disminuye niveles de andrógenos en pte obesas con PCO
Mitwally et al comparo TZD + clomifeno vs clomifeno como monoterapia y encontró mejoras significativas en tasa de ovulación en el grupo combinado
En un estudio grande multicentrico con más de 400 pte que recibieron TZD en dosis de 150, 300 0 600 mg/día seguidas por 44 semanas, encontró correlación entre tasa de ovulación y dosis de TZD. Sin embargo ya fue retirada del mercado por ser hepatotoxico
La rosiglitazona y pioglitazona han demostrado mejorar la ovulación, hiperandrogenismo y resistencia insulina en pte con PCO
AGONISTA GLP-1
En un estudio comparando agonistaGLP-1 exenatide vs metformina vs tx combinado en pte con PCO, después de 24 semanas la tasa de ovulación mejoro un 50% grupo con exenatide, 29% grupo metformina y un 86% tx combinado, también se observo disminución de niveles de testosterona en todos los grupos y peso
INHIBIDORES DE AROMATASA
En un estudio Mitwally et al en el 2001 con letrozole el cual se administro al principio de ciclo menstrual a 12 pte PCO con resistencia a clomifeno, encontró una tasa de ovulación de 75% y embarazo clínico (presencia de saco gestacional por US) de 17%, también encontró un aumento de grosor de endometrio
Badawy et al comparo 115 pte con PCO a los cuales se les dio anastrazole en los días 3-7 del ciclo, contra 101 ptes que recibieron clomifeno 100 mg/día, el grupo con anastrazole (243ciclos) presento endometrio más grueso y menos folículos maduros y folículos creciendo, comparado con el grupo con clomifeno
Los investigadores concluyeron que se debe considerar anastrazole cuando hay riesgo de hiperestimulacion ovárica y embarazos múltiples
Actualmente no se recomiendan en tx de infertilidad por su potencial embriotoxicidad
MONITORIZACION:
A la pareja con inducción de ovulación se le debe recomendar tener relaciones por lo menos día intermedio por 1 semana empezando el ultimo día de tx
La respuesta se monitoriza utilizando el cambio de temperatura basal de unifase a bifase la cual sugiere que ha ocurrido ovulación
También se puede confirmar ovulación con concentración sérica de progesterona a mitad de ciclo, cuando es mayor a 6,5ng/mL ( idealmente mayor a 10)
Agregar el uso de US transvaginal y LH orina no parece mejorar tasa de embarazo
El US transvaginal se puede realizar en el primer ciclo de clomifeno para excluir hiperrespuesta
Bibliografia:
Brassard et al "Basic infertility including Polycystic ovary syndrome" Med Clin NAm92(2008)1163-1192
Takako et al "Achieving a successful pregnancy in women with polycytic ovary syndrome" Endocrinol Metab Clin N Am 40 (2011)865-894
Treatment of polycystic ovary syndrome in adults Authors Robert L Barbieri, UP TO DATE
La infertilidad asociada a la poliquistosis ovárica se debe principalmente al fenómeno de anovulación crónica la cual es clasificada por la OMS como tipo 2, es decir normogonadotrófica y normoestrogénica y es el grupo más amplio q abarca entre el 75 a 85% de los casos. El defecto en las pacientes con PCOS abarca defectos en la dinámica de gonadotropinas, hiperandrogenismo y resistencia insulínica. En cuanto a la parte del hiperandrogenismo como causal de infertilidad, en la dinámica hormonal lo que clásicamente se ve es el aumento de LH y una FSH baja o normal baja y ello su debe a que la hipófisis es mas sensible a la GnRH lo que se manifiesta por aumento en la frecuencia y amplitud del pulso de LH; acompañado además por un aumento en la bioactividad de la misma. LH estimula la producción de andrógenos mediado por la citocromo P450c17 que tiene actividad 17OH y 17,20 liasa que hacen androstenediona la cual luego si se aromatiza va para estrona-estradiol (en células de la granulosa y a nivel periférico) y si se va por la 17B-HSD para testosterona a nivel de las células de la teca. Como papel aditivo al hiperandrogenismo se encuentra la hiperinsulinemia la cual estimula por un lado la producción directa de testosterona y por otro lado disminuye la SHBG con lo cual aumenta el pool de testo libre. Se ha vinculado a la insulina como inductor de LH al estimular el gen productor pero su papel es menos claro; La hiperandrogenemia bloquea el efecto inhibitorio de la progesterona sobre GnRH evitando que ésta disminuya el pulso de secreción con lo que se perpetua el ciclo vicioso de anovulación crónica. Otro de los factores implicados es la FSH la cual se considera inapropiadamente baja para producir la selección del folículo dominante. En las pacientes con PCOS se describe una secreción plana la cual se ve limitada por el pulso de GnRH que favorece secreción de LH y por otro lado los niveles de estradiol, resultado de la selección inicial, que son suficientes para frenar FSH pero a su vez insuficientes para estimular, con el retrocontrol positivo, el pico de LH y con ello la ovulación. Esta ausencia de ovulación evita que se forme el cuerpo lúteo con lo cual no hay progesterona sin la cual no se puede frenar el pulso acelerado de GnRH, evento inicial de la cascada de eventos.
Existen diversos medicamentos para inducir ovulación y el más utilizado es el citrato de clomifeno. Al ser un modulador del receptor de estrógenos puede cumplir funciones de agonismo o antagonismo en los diferentes órganos; Se cree que el principal sitio de acción para el estímulo de la ovulación es el hipotálamo donde bloquea el feedback negativo que producen los estrógenos manteniendo por lo tanto la señal sobre hipófisis con lo que aumentan los niveles de gonadotropinas y estas a su vez estimular ovario con lo que se favorece la proliferanción folicular. En el caso específico de las pacientes con PCOS aumenta los niveles de FSH que se encuentran diminuidos y con la LH que esta aumentado su pulso aumenta la amplitud del pulso. En cuanto a su efectividad en terminos generales se estima una tasa de ovulación de entre el 75 a 80% con una tasa de embarazo entre el 30 a 40%.
De las pacientes que ovulan cerca del 50% lo logran con una dosis de 50mg. Por ejemplo en un estudio que recolectó la experiencia de 10 años con 428 mujeres tratadas con clomifeno reportó que el 85.3% ovuló y el 42.8% se embarazó; la gran mayoría en los primeros 3 ciclos. En una revisión de la literatura que reunió 5000 mujeres encontró que la tasa de ovulación( no todas las pacientes tenían PCOS) general fue de 73% y la tasa de embarazo 36%. Se argumenta que la tasa de tan discrepante entre ovulación y embarazo se debe a los efectos antiestrogénicos a nivel de endometrio, donde no permite el engrosamiento del mismo; y moco cervical donde se argumenta una menor calidad y cantidad. Otros de los factores que limitan la efectividad del clomifeno en estas pacientes son el exceso de peso, los niveles muy elevados de LH y andrógenos y la resistencia a la insulina; la tasa de resistencia al clomifeno es de cerca del 25%.
La metformina se ha empleado como monoterapia o en combinación con clomifeno para la inducción de ovulación debido a que la resistencia a la insulina con su respectiva hiperinsulinemia es un factor responsable de la anovulación. Parte del aparente potencial de metformina se debe a los estudios iniciales; por ejemplo en un metanalisis de 13 ensayos se documentó que el uso de metformina tenía 4 veces mayor chance de ovular que las pacientes que recibieron placebo o clomifeno; sin embargo se criticó ampliamente que muchas de estas pacientes eran conocidas resistentes al clomifeno por lo que el sesgo era muy grave para validar el resultado. Por otro lado los estudios más grandes publicados posteriormente a este metanalisis describen datos muy distintos; Por ejemplo un estudio con 228 pacientes recien diagnósticadas con PCOS se aleatorizaron a clomifeno mas metformina o clomifeno más placebo y se observó que no hubo diferencia significativas en cuanto a la tasa de ovulación, 64% y 72% respectivamente ni en cuanto a embarazos (40 y 46%) ni pérdidas (12 vs 11%) respectivamente. Otro estudio multicéntrico de 626 mujeres con PCOS, infertilidad y un IMC de 35 se aleatorizaron a clomifeno solo, metformina solo o clomifeno más metformina por hasta 6 meses, o se lograra el embarazo; se observó que la tasa de ovulación fue de 49, 29 y 60% respectivamente con tasas de nacimientos vivos de 23% para clomifeno solo y 7% para metformina y 27% para metformina más clomifeno. Si llamó la atención en este grupo que la tasa de abortos fue alta en el grupo de metformina 40% al comparar con clomifeno (25%) o la combinación (30%). Sin embargo otro estudio con 46 obesas con PCOS que no ovularon con metformina o placebo unicamente por 35 días recibieron posteriormente 50mg de clomifeno y se vio que aquellas pacientes con metformina 19/21 ovularon vs 2/25 que estuvieron con placebo. Debido a lo anterior un consenso publicado por la ESHRE/ASRM en 2008 difiere el uso de la metformina para el grupo de pacientes que tengan intolerancia a la glucosa unicamente desestimando su uso generalizado.
Los inhibidores de aromatasa al ser inhibidores competitivos de esta enzima disminuyen hasta en un 99% la producción de estradiol. Tienen una vida media de cerca de 45 horas y su acción ocurre tanto a nivel central como periférico. Al suprimir los niveles sin oposición de estrógenos libera el bloqueo de la FSH con lo que favorece que se pueda dar la selección folicular y como no actúan a nivel del receptor estrogénico los niveles crecientes de estradiol e inhibina, resultado de este reclutamiento y seleción folicular, pueden controlar la respuesta de FSH en forma fisiológica y evitar el riesgo del poliovulación y síndrome de hiperstimulación ovárica. Otro de los mecanismos planteados es que al bloquear la aromatización se genera un ambiente androgénico a nivel ovárico que en las etapas foliculares tempranas aumentan la sensibilidad a la FSH. El letrozole y anastrazole (3 generación) son los IA más empleados en este contexto. En cuanto a su efectividad actualmente las tasas de ovulación oscilan entre 54.6 y un 90% con tasas de embarazo entre 9.1% y 40%.en un estudio piloto con 12 pacientes catalogadas como resistentes al clomifeno la administración de letrozole 2.5mg del día 3 al 7 resultó en una tasa de ovulación del 75%, pero con una tasa de embarazo del 25%(recordando que la tasa con clomifeno fue 0%). Otros marcadores fueron grosor endometrial donde fue 8.1 mm con letrozole y el promedio alcanzado con clomifeno fue 6.2mm. En 2007 Badawy publicó un estudio con 438 mujeres que se aleatorizaron a 5 mg anastrazole o 100mg de clomifeno y se documentó una tasa de ovulación de 67% con anastrazole y 70.9% con comifeno mientras que la tasa de embarazo fue de 15,2 y 18% respectivamente; no hubo diferencias en cuanto a perdidas (12.1 vs 9.7%). Posteriormente este mismo autor realizó un estudio similar pero empleando anastrazole 1mg vs clomifeno 100mg y encontró que las tasas de ovulación fueron 67.9% para anastrazole vs 68.6% para clomifeno. Las tasas respectivas para embarazo fueron 10.2 vs 7.9% y para pérdidas 16 vs 16.6%. Otro estudio en 2006 de Bayar encontró cifras muy similares usando letrozole 2.5mg vs clomifeno 100mg al día en 74 mujeres: Ovulación 65.7% Letrozole y 74.7% para clomifeno; embarazo 9.1 vs 7.4%. Actualmente se maneja como una terapia promisoria pero off label.
Con el uso de las gonadotropinas los esquemas con FSH recombinante buscan vencer la supresión de la FSH endógena generada por los estrógenos. Uno de los conceptos importantes en este grupo de pacientes que limitan parcialmente el uso de esta terapia es que las pacientes con PCOS son especialmente sensibles al FSH por lo que dosis suprafisiológicas de FSH con gran facilidad estimulan poliovulación y el riesgo del síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS). De hecho los esquemas convencionales de step up se han relacionado con tasas de embarazos múltiples de hasta 34% con riesgo de OHSS severo de 4.6%. Debido a lo anterior se recomienda un esquema de dosis bajas crónicas (75 UI FSH por 14 días y luego pequeños incrementos cada 5 a 7 días hasta que se seleccione un folículo) con lo que se vio en un estudio mejoría en la tasa de embarazos al comparar con el esquema convencional (40 vs 24%) y la tasa de monoovulación 74 vs 27%; al tiempo que se evitó por completó el OHSS y los embarazos múltiples que en el grupo convencional fue de 11 y 33% respectivamente. Otro estudio multicéntrico Frances similar al previo documentó tasas de embarazo de 33% vs 20% y embarazo múltiple de 14 vs 22%. En términos generales los diversos estudios con esquema de baja dosis crónica reportan tasas de ciclos mono ovulatorios alrededor del 70% con tasa de embarazo de 40% con una casi erradicación del OHSS y embarazos múltiples de 6%.
Con respecto al riesgo de desarrollar OHSS definitivamente la terapia con FSH sintética es la que mayor riesgo confiere debido a la mencionada sensibilidad aumentada que poseen las pacientes con PCOS; oscila en términos generales entre 1.3 a 9.4%. La mayoría de los casos son leves caracterizados por ganancia de peso, discomfort abdominal y ovarios aumentados de tamaño que resuelven con ingesta de líquidos y reposo mientras que los casos severos (0.1 a 0.3%) desarrollan ascitis, derrame pleural, trastorno hidroelectrolítico e hipovolemia con oliguria y su manejo requiere de hospitalización con manejo agresivo de liquidos, reposición electrolítica y profilaxis antitrombótica. Como se mencionó esta complicación ha venido en disminución con el uso de las dosis crónicas bajas. Con el clomifeno es una complicación rara comparandola con las gonadotropinas pero ha sido reportado. con el caso de los inhibidores de aromatasa esta es una complicación no esperable debido a que no existe bloqueo directo del receptor estrogénico por lo que con los niveles crecientes de estrógenos es suficiente para frenar la respuesta de FSH. La metformina por su parte no tiene un mecanismo directo para inducirlo.
Para el monitoreo de éstas técnicas se requiere de un personal multidisciplinario y una logística adecuada debido a que el “timing” es de vital importancia para tener éxito. Previo a la aplicación de estas técnicas de inducción se recomienda un US para descartar la presencia de quistes foliculares (principalmente > 25mm) ya que estos pueden crecer por lo que si de existir se deberá primero suprimir las gonadotropinas con ACO por unas 4 a 6 semanas para eliminar o disminuir dichos quistes. Una vez establecido esto se puede inducir la ovulación y el monitoreo siguiente es para determinar que halla existido un crecimiento y selección folicular por lo que en el caso del clomifeno, por ejemplo, se realiza un US al día 13-14 del ciclo donde se espera que el folículo tenga al menos 16-18mm ( o niveles de estradiol >200pg/mL por foículo dominante) antes de inducir la ovulación con HCG o recomendar la relación sexual (si se desarrollan más de 3 foliculos dominates >15mm se debe suspender la ovulación por el riesgo de embarazos múltiples). Si el desarrollo se ha dado se recomienda tener relaciones sexuales cada 48h después del día 10 de iniciado el clomifeno. otra de las formas de guiarse con el momento de la ovulación es con la temperatura corporal que pasa de monofásica a bifásica; esta técnica es útil y no añade costo al tratamiento pero tiene la limitación de ser tediosa y poco efectiva para el timing de las relaciones sexuales ya que la temperatura puede elevarse desde 1 a 5 días del pico de LH. El pico de LH que se mide en orina al detectarse se recomienda tener relaciones sexuales ese día y al día siguiente ya que clasicamente ocurre entre las 14 a 26 horas posterior al pico; si por el contrario se uso HCG se recomiendan dentro de las primeras 24 a 36 horas.
BUENAS A TODOS
EL PCOS es un síndrome de diagnostico clínico caracterizado por la presencia de dos o mas de las siguientes características: anovulación u oligo ovulación, exceso de andrógenos y ovarios poli quísticos. Afecta al 5 al 10% de las mujeres en etapa reproductiva y es la causa más común de infertilidad anovulatoria en países desarrollados. Dentro de sus manifestaciones clínicas se encuentra las irregularidades menstruales y signos de exceso androgenico como hirsutismo, acné y alopecia. La prevalencia de DM tipo 2 en Estados Unidos es 10 veces más alta e mujeres jóvenes con PCOS que en mujeres normales, y la intolerancia a la glucosa o diabetes manifiesta se desarrolla a la edad de 30 años en un 30 a 50% de mujeres obesas con PCOS. La prevalencia de síndrome metabólico es dos a tres veces mas alto en mujeres con PCOS que en mujeres normales, y el 20% de las mujeres con PCOS que son menores de 20 años tienen síndrome metabólico. Aunque se carece de algunos datos en mujeres con PCOS, el riesgo de IAM fatal es el doble en mujeres con oligomenorrea severa, de las cuales la mayoría se espera que tengan PCOS.
Las características fisiopatológicas del PCOS no se entienden de manera complete, pero se conoce que involucra interacciones entre la acción de las gonadotropinas, ovarios, andrógenos e insulina. Un elemento importante es la insulinoresistencia. La mayoría de mujeres con PCOS, independientemente del peso, tienen una forma de insulino resistencia que es intrínseca al síndrome y se conoce poco. Mujeres obesas con PCOS tienen una carga agregada de insulino resistencia relacionada con el tejido adiposo. La insulino resistencia característica del PCOS es la responsable de la asociación con DM tipo 2. La insulino resistencia es la base de la asociación del PCOS con factores de riesgo cardiovasculares como dislipidemia e hipertensión asi como trastornos anatómicos y funcionales. La insulino resistencia y la hiperinsulinemia juegan un papel importante en otros aspectos del PCOS, incluyendo exceso androgenico y anovulación. La insulina estimula la producción ovárica de andrógenos por la activación de su receptor homologo, y los ovarios de las mujeres con PCOS se mantienen sensibles a la insulina, o inclusive hipersensibles, aun cuando otros tejidos diana clásicos como el musculo y el tejido adiposo mantienen la resistencia a la insulina. La hiperinsulinemia inhibe la producción hepática de la proteína transportadora de hormonas sexuales, esto aumenta los niveles de testosterona libre circulante . Finalmente la insulina impide la ovulación afectando el desarrollo folicular o por aumento de los niveles de andrógenos intra ováricos o por alterar la liberación de gonadotropinas.
Varios factores contribuyen a las dificultades en el diagnóstico del PCOS. Los síntomas y signos son heterogéneos y pueden variar con el tiempo, además se carece de una definición uniforme y precisa del síndrome. Un grupo de consenso internacional propuso que el PCOS puede ser diagnosticado luego de la exclusión de otras condiciones medicas que causen ciclos menstruales irregulares y exceso de androgenos y la determinación de por lo menos dos de los siguientes: oligo ovulación o anovulación(oligomenorrea o amenorrea), hiperandrogenemia, o manifestaciones clínicas de exceso de andrógenos, y ovarios poliquisticos por ultrasonido. Estos criterios reconocen la condición como funcional: ovarios poliquisticos no tienen que estar presentes para hacer diagnóstico, y su presencia sola no establecen del diagnósticos.
Las mujeres con PCOS casi siempre tiene alguna aberración en la secreción de gonadotropinas en comparación a mujeres que tienen ciclos menstruales normales. Sin embargo como se conoce que las concentraciones de gonadotropinas varian durante el ciclo menstrual y son liberadas en una forma pulsatil a la circulación, una medida asilada de LH o FSH dan poca sensibilidad diagnóstica. Asi, en la practica clínica, los niveles anormales de gonadotropinas(LH elevada o el radio LH/FSH) no se necesitan estar documentadas para el diagnóstico de PCOS.
Ho hay un factor etiológico aislado responsable de todo el espectro de anormalidades en el PCOS. En respuesta a la estimulación de la LH, la teca ovárica sintetiza andrógenos. La síntesis de andrógenos es mediada por citocromo P-450c17 y la enzima 17-hidroxilasa y 17,20 lyasa, dos enzimas requeridas para formar androstenediona. El esteroide androgenico se convierte por la 17 B-HSD para formar testosterona o se aromatiza para formar estrona. Mientras la LH regula la síntesis androgenica de las células de la teca, la FSH es respondable por la regulación de la actividad aromatasa de las células de la granulosa, determinando cuanto estrógeno es sintetizado por los precursores androgenicos. Cuando la concentración de LH aumenta relativamente a la de la FSH, los ovarios sintetizan andrógenos preferencialmente. La frecuencia del estimulo de la GnRH determina en parte la proporción relativa de LH y FSH por e; gonadotropo. EL pulso aumentado de la frecuencia de liberación de GnRH favorece la transcripción de la subunidad B de la LH a la subunidad B de la FSH, de forma contraria la disminución del pulso de liberación de GnRH favorece la transcripción de la subunidad beta de la FSH la cual disminuye el radio LH/FSH. Ya que las mujeres con PCOS tienen la pulso aumentado de LH, se ha inferido que la frecuencia en pulso de la GnRH esta acelerada en el PCOS. La insulina juega un papel importante en la patogénesis de la hiperandrogenemia. Esta actúa con sinergia con la LH para aumentar la producción de andrógenos por la células de la teca.
Buenas a todos… Feliz Año…
Infertilidad/Anovulación en SOPQ
Los elementos fisiopatológicos básicos de este síndrome son: la hipersecreción de LH y la hiperinsulinemia como consecuencia de la resistencia a insulina. Estos dos elementos ya sea de forma aislada o sinérgica, llevan a una disfunción de la esteroidogénesis intraovárica, la cual constituye una de las características ejes del síndrome.
Se ha propuesto que la función ovárica normal depende de la interacción coordinada de dos compartimientos celulares dentro del ovario, las células teca intersticiales y las células de la granulosa. La LH induce la síntesis de andrógenos por las células teca intersticiales, las cuales por acción de la enzima aromatasa, inducida por la FSH, son transformados en estrógenos por las células de la granulosa. Los estrógenos, en conjunto con la FSH, estimulan el desarrollo folicular, mientras que los andrógenos inducen atresia folicular. La acción de las gonadotropinas a su vez es modulada por numerosos factores intra y extraováricos entre los que destacan la insulina y la IGF.
En el SOPQ la granulosa tiene una actividad de aromatasa disminuida debido a una disminución de la secreción de FSH. Por otro lado, la hipersecreción de LH o de insulina e IGF, genera una hiperplasia teco-estromal produciendo gran cantidad de androstenediona, la cual puede aromatizarse a estrona ya sea dentro del ovario o en la periferia, o ser convertida a andrógenos más potentes como son la testosterona y dihidrotestosterona. Todo lo anterior permite comprender que en aquellas condiciones que cursan con exceso de LH, insulina e IGF, se detenga el proceso normal de maduración folicular y se favorezca el fenómeno de atresia folicular, que provoca una disminución de la producción de estrógenos por el ovario, creando un desbalance a favor de los andrógenos.
Hipersecreción de LH
Aún se desconoce la causa exacta que condiciona el aumento de LH en el SOPQ, por lo que se ha propuesto varias teorías. Son entre otras, el aumento de la pulsatibilidad de GnRH, estimulación de la hipófisis por niveles elevados de insulina y alteración del retrocontrol de hormonas ováricas esteroidales y no esteroidales.
Hiperinsulinemia e insulinoresistencia
Hasta un 80% de las mujeres con SOPQ presentan insulinoresistencia e hipreinsulinemia compensatoria. En portadoras de SOPQ se ha establecido una correlación positiva entre la insulinemia en ayunas y la concentración plasmática de testosterona y androstenediona, un efecto estimulador de la hiperinsulinemia aguda y crónica sobre la producción de andrógenos ováricos y un descenso de la secreción de andrógenos ováricos con el uso de drogas que disminuyen la secreción de insulina por el páncreas como el diazoxido. Estudios in vitro han demostrado que la insulina en altas concentraciones estimula la producción de andrógenos por la teca y estroma de ovarios obtenidos de mujeres con insulinoresistencia e hiperandrogenismo. Esto ha permitido postular que sería la insulinoresistencia la que al condicionar una hipeinsulinemia, llevaría a una hiperandrogenemia a través del efecto estimulador de la insulina sobre las células de la teca vía receptor de IGF1 o receptores híbridos.
Tanto la insulina como los IGFs estimulan la esteroidogénesis ovárica actuando a nivel de las células de la granulosa y de las células intersticiales de la teca donde se ha demostrado la presencia de receptores para estas hormonas. A nivel de las células de la granulosa, la insulina y los IGFs actúan sinérgicamente con la FSH aumentando la actividad de la aromatasa, la síntesis de la inhibina y el número de receptores de LH. A nivel de la teca, actúan sinérgicamente con la LH aumentando la producción de andrógenos, la capacidad de unión de la LH a su receptor y la expresión de enzimas involucradas en la esteroidogénesis. Además la insulina ejerce otras acciones biológicas que indirectamente modulan la función ovárica. Así, la insulina tiene un efecto inhibitorio directo sobre la síntesis hepática de la proteína ligante de IGF1 (IGFBP1) y de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). Al disminuir la IGFBP1 aumenta la concentración ovárica de IGF1 potenciando su acción y al disminuir la SHBG aumenta la fracción libre de andrógenos. Debido a que estos son atretogénicos, la insulina favorece la atresia folicular y la mayor producción de andrógenos intraováricos y su secreción a la circulación.
Citrato de Clomifeno
Primero hay que tener claro que la inducción de la ovulación farmacológica es de segunda línea después de terapia intensiva de cambios en estilo de vida específicamente en el sobrepeso de pacientes con SOPQ.
El CC es un modulador selectivo del receptor estrogénico con propiedades estrogénicas y antiestrogénicas. Actuando como anti estrógeno el CC compite inhibiendo la unión de estradiol a su receptor en el hipotálamo e hipófisis lo cual bloquea el feedback negativo. Esto libera del hipotálamo mayor cantidad de GnRH pulsátil llevando a una mayor secreción de FSH y LH por parte de la hipófisis. El incremento en la secreción de FSH estimula el crecimiento folicular y la producción de estradiol induciendo que al día 14 la LH produzca la ovulación.
Lo usual es administrar CC por 5 días, comenzando en el día 2 al 5 del ciclo menstrual, iniciando con 50 mg/d e incrementando a 150 mg/d. Si la ovulación no es alcanzada con CC a dosis de 150 mg/d se alcanza la resistencia al CC. Si el embarazo no puede ser logrado después de seis ciclos ovulatorios con CC se dice que la paciente tuvo falla con el tratamiento.
Estudios con CC han mostrado una tasa de ovulación del 60–85% y una tasa de embarazo de 30–50% después de 6 ciclos ovulatorios. Esta discrepancia entre la tasa de ovulación y de embarazos ha sido atribuida a los efectos anti estrogénicos del CC en el endometrio y moco cervical.
La tasa de embarazos gemelares es del 5-7% y la tasa de embarazos triples del 0.3%. La incidencia de Síndrome de hiperestimulación ovárica es de menos del 1%. Aunque se requieren más estudios al respecto se recomienda limitar la exposición del CC a no más de 12 ciclos ovulatorios debido a que más tiempo puede llevar a incremento en el riesgo de tumores ováricos.
Una revisión sistemática encontró que el CC fue mejor que placebo para tasas de embarazo con un OR 5.77 [1.55 to 21.48] p<0.009; 3 estudios, 133 participantes y para tasas de ovulación con un OR 7.47 [3.24 to 17.23] p<0.00001; 3 estudios, 133 participantes en mujeres con SOPQ.
Ante esto se recomienda que el CC debería ser de primera línea farmacológica para alcanzar la meta de embarazo en mujeres con SOPQ (A)
Se recomienda estar monitorizando con visitas frecuentes al médico y test hormonales a estas pacientes. Debido a que deben ser monitorizadas con frecuencia, se dice que en ocasiones es una barrera para utilizar este medicamento.
Metformina
La resistencia a la insulina con la compensatoria hiperinsulinemia es un rasgo prominente en el SOPQ afectando aproximadamente al 65 a 80% de mujeres con SOPQ. La hiperinsulinemia resulta en un incremento de la biosíntesis de andrógenos ováricos in vivo e in vitro y descenso de la síntesis de SHBG en el hígado, llevando a un incremento en la biodisponibilidad de andrógenos libres. Este exceso en la producción de andrógenos ováricos aumentado por la hiperinsulinemia causa atresia folicular temprana y anovulación.
La asociación de resistencia a la insulina con la anovulación en el SOPQ ha llevado a la introducción de fármacos sensibilizantes de insulina para restaurar la ovulación y eventualmente conseguir el embarazo. De las drogas sensibilizantes de insulina, la metformina ha sido la más estudiada en SOPQ. Los regímenes terapeúticos de metformina en SOPQ no están bien estandarizados en la práctica clínica y varios protocolos han sido usados con dosis de 1500 a 2550 mg por día.
Metformina fue mejor que placebo en la tasa de ovulación en mujeres con:
SOPQ (OR 2.12 [1.50-3.00] p=0.000019; 13 estudios, 875 participantes)
SOPQ e IMC ≤30kg/m2 (OR 2.33 [1.43–3.81] p=0.00071; 4 estudios, 417 participantes)
SOPQ e IMC ≥30kg/m2 (OR 1.94 [1.20–3.15] p=0.0073; 9 estudios, 458 participantes)
SOPQ sin resistencia a CC (OR 3.55 [1.46–8.65]; 6 estudios, 401 participantes)
SOPQ con resistencia a CC: No hubo diferencia.
Metformina fue mejor que placebo en la tasa de embarazos en mujeres con:
SOPQ (OR 3.86 [2.18, 6.84] p<0.00001; 6 estudios, 479 participantes)
SOPQ e IMC ≤30kg/m2 (OR 4.41 [2.24–8.66] p=0.000017; 3 estudios, 250 participantes)
SOPQ e IMC ≥30kg/m2: No hubo diferencia
SOPQ sin resistencia a CC: No hubo diferencia
SOPQ con resistencia a CC: No hubo diferencia
No hubo diferencias entre metformina y placebo en cuanto a tasa de nacimientos o abortos en mujeres con SOPQ. Además metformina tuvo alta incidencia en eventos adversos gastrointestinales comparado con placebo en mujeres con SOPQ (OR 9.23 [4.18, 20.37] p<0.00001; 5 estudios, 253 participantes).
El CC fue mejor que metformina en la tasa de ovulación en mujeres con:
SOPQ (OR 0.48 [0.41, 0.57] p<0.00001; 3 estudios, 2470 participantes)
SOPQ e IMC ≥30kg/m2 (OR 0.43 [0.36–0.51] p<0.00001; 2 estudios, 2044 participantes)
Sin embargo, no hubo diferencia en mujeres SOPQ e IMC ≤30kg/m2.
El CC fue mejor que metformina en la tasa de embarazos en mujeres con:
SOPQ (OR 0.63 [0.43, 0.92] p=0.018; 3 estudios, 600 participantes)
SOPQ e IMC ≥30kg/m2 (OR 0.34 [0.21–0.55] p=0.000011; 2 estudios, 500 participantes
Metformina fue mejor que CC en tasa de embarazos en mujeres con:
SOPQ e IMC ≤30kg/m2 (OR 3.47 [1.52–7.90] p=0.0031; 1 estudio, 100 participantes).
No hubo diferencia en tasa de nacimientos entre metformina y CC en mujeres con SOPQ.
Citrato de clomifeno fue mejor que metformina en tasa de nacimientos en mujeres con SOPQ e IMC ≥30kg/m2 (OR 0.30 [0.17–0.52] p=0.000021; 2 estudios, 500 participantes)
Metformina fue mejor que citrato de clomifeno en tasa de nacimientos en mujeres con SOPQ e IMC ≤30kg/m2 (OR 4.94 [1.99–12.26] p=0.00059; 1 estudio, 100 participantes).
No hubo diferencia en la tasa de embarazos múltiples o abortos entre metformina y citrato de clomifeno en mujeres con SOPQ.
Metformina + CC fue mejor que CC solo en tasas de ovulación en mujeres con:
SOPQ (OR 1.76 [1.51, 2.06] p<0.00001; 11 estudios, 2668 participantes)
SOPQ e IMC ≤30kg/m2 (OR 1.61 [1.13–2.31] p=0.0091; 5 estudios, 525 participantes)
SOPQ e IMC ≥30kg/m2 (OR 1.80 [1.51–2.14] p<0.00001; 6 estudios, 2143 participantes)
SOPQ con resistencia a CC (OR 4.86 [2.43, 9.74] p<0.00001; 5 estudios, 179 participantes)
SOPQ sin resistencia a CC (OR 3.84 [1.38–10.68]; 5 estudios, 832 participantes)
SOPQ y sensibilidad a CC desconocida (OR 1.65 [1.40, 1.94] p<0.00001; 5 estudios, 2433 participantes).
Metformina + CC fue mejor que CC solo en tasas de embarazo en mujeres con:
SOPQ (OR 1.48 [1.12, 1.95] p=0.0058; 7 estudios, 976 participantes)
SOPQ e IMC ≥30kg/m2 (OR 1.67 [1.18–2.36] p=0.0038; 5 estudios, 643 participantes)
SOPQ con resistencia a CC (RR 5.6 [2.3–13] p=0.0001; 5 estudios, 212 participantes)
SOPQ e IMC ≤30kg/m2: No hubo diferencia
SOPQ sin resistencia a CC: No hubo diferencia
Metformin + CC fue mejor que CC solo en tasa de nacimientos en mujeres con:
SOPQ con resistencia a CC (RR 6.4 [1.2–34] p=0.03; 2 estudios, 107 participantes)
SOPQ: No hubo diferencia
SOPQ e IMC ≤30kg/m2: No hubo diferencia
SOPQ e IMC ≥30kg/m2: No hubo diferencia
No hubo diferencia entre Metformina + CC y CC solo en abortos en mujeres con SOPQ y mujeres con SOPQ e IMC ≤30kg/m2. Así como tampoco hubo diferencia en la tasa de embarazos múltiples.
Metformina + CC fue mejor que metformina sola en tasa de ovulación (OR 0.23 [0.15, 0.34] p<0.0001; 2 estudios, 741 participantes), tasa de embarazo (OR 0.23 [0.14, 0.37] p<0.0001; 2 estudios, 741 participantes) y tasa de nacimientos (OR 0.23 [0.13, 0.40] p<0.0001; 2 estudios, 741 participantes) en mujeres con SOPQ.
Ante esto se recomienda:
La metformina debería ser usada sola para mejorar la ovulación y embarazo en mujeres con SOPQ quienes son anovulatorias y tienen IMC ≤30kg/m2 (B)
La metformina debería combinarse con CC en mujeres SOPQ anovulatorias e IMC ≥30kg/m2 (A)
La metformina debería combinarse con CC en mujeres SOPQ resistentes a CC
Inhibidores de aromatasa
Los inhibidores de aromatasa más comúnmente usados en inducción de ovulación son letrozole y anastrozole, siendo letrozole el más ampliamente usado.
La enzima aromatasa es un miembro del citocromo P450 la cual cataliza la conversion de andrógenos a estrógenos, específicamente la conversión de testosterona y androstenediona a estradiol y estrona respectivamente en el ovario. Así, los inhibidores de aromatasa inhiben la biosíntesis de estrógeno llevando a la liberación en el eje hipotálamo-hipofisiario de FSH. Como resultado el ovario recibe una estimulación incrementada de FSH llevando a mayor crecimiento folicular. Además, los andrógenos que son normalmente convertidos a estrógenos son acumulados en el ovario e incrementan la sensibilidad follicular a la FSH. La principal razón para el desarrollo de los inhibidores de aromatasa como inductores de ovulación fue evitar algunos efectos adversos del CC incluyendo los efectos periféricos anti-estrogénicos sobre el endometrio y el moco cervical y el incremento en el riesgo de embarazo múltiple.
Letrozole es típicamente administrado en los días 3–7 del ciclo menstrual a dosis de 2.5–7.5 mg por día en incrementos de 2.5mg. efectos adversos incluyen molestias gastrointestinales, astenia, bochornos, cefalea y dorsalgia. El potencial efecto teratogénico de letrozole para el tratamiento de la infertilidad fue sugerido en 2005 cuando se dijo que podría ser asociado a un alto riesgo de cardiopatías congénitas y malformaciones óseas. Sin embargo, dos subsecuentes publicaciones sugieren que letrozole no está asociado a un increment en anomalías fetales.
No hay estudios que comparen letrozole como primera línea vs placebo en mujeres con SOPQ. Sin embargo, sí hay studios que lo comparan como segunda línea de tratamiento.
Comparando letrozole vs placebo en mujeres SOPQ y resistencia a CC se encontró que letrozole es mejor que placebo en cuanto a tasas de ovulación pero no hubo diferencia entre letrozole y placebo para tasa de embarazo o nacimientos.
No hubo diferencia entre el uso de letrozole o anastrazole en cuanto a tasa de ovulación, embarazo o abortos en mujeres con SOPQ con resistencia a CC.
El uso de letrozole por 10 días por ciclo fue mejor que su uso por 5 días en cuanto a tasa de embarazos en mujeres con SOPQ resistentes a CC (5 días: 28 embarazos/225 ciclos (12.4%), 10 días: 38 embarazos/219 ciclos (17.4%), p=0.03). Sin ambargo no hubo diferencia en la tasa de ovulación o abortos.
Comparando letrozole con CC, se encontró que letrozole fue mejor que CC para tasa de ovulación (OR 2.90 [1.72, 4.88] p<0.0001). no hubo diferencias entre letrozole y CC en cuanto a tasa de embarazos, abortos, nacimientos, o embarazos múltiples.
Comparando letrozole contra CC + metformina se encontró que no hubo diferencia en tasa de ovulación, embarazo, aborto o embarazo múltiple en mujeres SOPQ con resistencia a CC.
De esta manera se recomienda:
Letrozole no debería ser utilizado como primera línea de terapia farmacológica en mujeres con SOPQ quienes son anovulatorias, infértiles (B)
Con precaución letrozole o anastrozole podrían ser usados en mujeres con SOPQ quienes son resistentes a CC, anovulatorias e infértiles. Si se usa letrozole, es preferible tratar por 10 días a dosis de 2.5mg/d (D)
Hola!
1. Por qué se produce la infertilidad/anovulación de la PCOS?
En el mecanismo propuesto para la anovulación y los niveles elevados de andrógenos la acción de la LH puede estar involucrada en la patogénesis de este síndrome. Así como la elevación de la insulina, lo que sugiere un sinergismo entre ambas que termina por provocar en el ovario atresia folicular e incapacidad para la formación de estrógenos. Donde también se han identificado en el ovario receptores para la insulina y del IGF-1 que llegan a ser homólogos de los receptores de insulina pero con menor afinidad que se unen a ella en presencia de ciertas patologías que cursan con estados de resistencia a la insulina e hiper-insulinemia compensatoria.
Ya que la hiperinsulinemia inhibe la producción de la proteína transportadora de hormonas sexuales (SHBG), lo cual aumenta la proporción de testosterona libre y por otro lado la conversión periférica de andrógenos a estrona inhibe la secreción de FSH llevando a ciclos anovulatorios
Además bajo el efecto estimulante del aumento de la LH secretada por hipófisis, se estimula de una mayor manera las células de la teca a nivel ovárico, a su vez estas células aumentan la producción de andrógenos ( testosterona y androstenediona) y al haber una disminución del nivel de FSH en relación con la LH, las células de la granulosa del ovario no pueden aromatizar los andrógenos en estrógenos lo cual conduce a un menor nivel de estrógenos y la consiguiente anovulación.
Sin embargo, los niveles elevados de LH no se requieren para una mayor secreción de andrógenos ováricos o la morfología de ovarios poliquísticos, a modo de ejemplo tenemos una estudio pequeño de 45 mujeres con ciclos ovulatorios regulares donde n=21 tenían ovarios poliquísticos por ultrasonido y mostraron una concentración mayor de andrógenos séricos en comparación con las mujeres que tenían una morfología ovárica normal (n=24) aunque los dos grupos tenían idéntica concentración media de LH en el muestreo diario.
Polycystic ovarian morphology with regular ovulatory cycles: insights into the pathophysiology of polycystic ovarian syndrome. Clin Endocrinol Metab. 2004;89(9):4343.
Polycystic Ovarian Syndrome, Mukhtar I Khan, MD, Assistant Professor of Medicine, Division of Endocrinology, Diabetes & Metabolism, SUNY Upstate Medical University, Syracuse, NY, Updated: Sep 4, 2009
Distribution and characterization of insulin and insulin-like growth factor I receptors in normal human ovary. J Clin Endocrinol Metab. 1985 Oct;61(4):728-34.
2. Cuál es la tasa de éxito con diferentes tipos de terapia incluyendo metformina, clomifeno, inhibidores de aromatasa o sus diferentes combinaciones?
Citrato de clomifeno: por lo general la dosis inicial de citrato de clomifeno es de 50mg cada día por 5 días comenzando entre los días 2 y 5 de la menstruación llegando a ser necesario inducir la menstruación con un progestágeno, de esta manera si la dosis no logra el objetivo que es la ovulación se puede aumentar la dosis en 50 mg, pero no se recomiendo dosis mayores de 100mg cada día. Aunque el 60-80% de las pacientes ovulan con Citrato de clomifeno, sólo la mitad llegan a concebir y aproximadamente el 50% de las concepciones ocurren con dosis de 50mg el otro 20-25% ocurren con 100mg al día y sólo el 10% ocurre con 150mg/día. La falta de concepción que puede ocurrir con este medicamento más que todo puede ocurrir por el efecto anti-estrogénico del citrato de clomifeno en el endometrio que puede manifestarse como un endometrio delgado en el ultrasonido.
Agentes sensibilizadores de insulina: Un meta-análisis de 13 ensayos controlados aleatorios de Lord et al, 2003 concluyó que la metformina es eficaz en el logro de la ovulación en las mujeres con PCOS con un odds ratio de 3.88 (IC 95%: 2,25-6,69) para metformina en comparación placebo y 4.41 (IC 95%: 2,37- 8,22) para metformina y Citrato de clomifeno frente a citrato de clomifeno sólo (OR 4,4: IC 1,96 a 9,85).
Un estudio más reciente publicado en abril del 2008 comparó el CC y metformina tanto sóla como en combinación encontrándose que la metformina aumentó la probabilidad de ovulación en comparación con placebo (OR 2.94, IC 95%: 1,43 a 6,02) pero no se tradujo en una diferencia estadísticamente significativa en las tasas de embarazo (OR 1.56, IC 95% 0,74 a 3,33).
Cuando citrato de clomifeno y metformina fueron comparados con CC sólo tanto la ovulación como las tasas d embarazo lograron un incremento estadísticamente significativo de 4.39 (IC 95%: 1,94 a 9,96) y 2.67 (IC 95%: 1,45 a 4, 94) respectivamente.
Si se ha visto que en conjunto , la combinación de CC y metformina sugieren un aumento de de la tasa de nacidos vivos que con sólo CC, sin embargo este aumento no fue estadísticamente significativo (OR 1.74, IC 95%: 0,79 a 3, 86). El único estudio estadístico adecuado para evaluar las tasas de nacidos vivos fue la gran aleatorización controlado con placebo publicados por Legro et al. en el 2007, un ensayo que incluyó a 626 pacientes y demostró que a pesar de la viva tasa de natalidad después de una máximo de 6 meses de tratamiento con metformina y CC que fue alta ( 26.8%) no fue significativamente diferente a la de CC sólo (22.5%). Las tasas de nacimientos vivos con CC sólo o con metaformina dieron significativamente más altas que con sólo metformina (7,2%)
De esta manera la evidencia apoya el uso de citrato de clomifeno más que la metformina luego de cambios en el estilo de vida como primera línea farmacológica en las mujeres con PCOS.
Sin embargo el agregar la metformina puede tener un papel importante en mujeres que son resistentes al citrato de clomifeno, de esta manera Siebert et al. examinaron 6 ensayos en los que la metformina se aleatorizó con placebo o con CC en pacientes con resistencia al CC y se encontró una mejoría estadística significativa en la ovulación con la terapia combinada (OR 6.82, IC 95% 3,59 a 12,96). Además , un estudio reciente sugiere que mujeres con PCOS con aumento de obesidad visceral puede beneficiarse el uso agregado de metformina.
Gonadotropinas: Su uso se inició en la década de 1960. Durante la última década la FSH humana recombinante ha sido la preparación principal y puede ser auto-administrado vía subcutánea. Se llega a usar cuando las pacientes con PCOS no ovulan o no logran concebir luego de estar con terapia VO.
Inhibidores de Aromatasa: Fue introducido para este uso en el 2001. Las tasas de ovulación y embarazo con inhibidores de aromatasa como el letrozol y el anastrazol parecen ser prometedoras y estos agentes parecen tener un menor efecto anti-estrogénico en el endometrio, pero la evidencia sobre los efectos en endometrio son contradictorias y las mayoría de los estudios muestran equivalencia con el citrato de clomifeno. Sin embargo para el 2005 la compañía de manufacturación de este medicamento emitió una advertencia con respecto al uso off-label del letrazol, para la fertilidad y la posibilidad de embriotoxicidad, fetotoxicidad y teratogenicidad en ratas. Esta investigación preliminar seguida de resultados por Biljan et al. compararon las malformaciones congénitas en los bebés concebidos con letrazol con o sin gonadotropinas con los bebés nacidos de una población de bajo riesgo de las mujeres que no conocen tratamientos de fertilidad. Entonces se encontró una incidencia más alta de anomalías cardiacas y óseas en el grupo de letrazol.
Más recientemente Tulandi et al. evaluaron retrospectivamente 911 recien nacidos de embarazos con letrazol y CC. Ellos encontraron un 2.4% de incidencia de malformaciones congénitas y anomalías cromosómicas en el grupo de letrazol frente a 4.8% en el grupo de Clomifeno.
3. Cuál es el riesgo de embarazos múltiples con estas terapias?
Citrato de clomifeno: es probable que con las dosis antes descritas se logren múltiples desarrollos foliculares, por lo que en este caso se puede reducir la dosis o más bien puede llegar a necesitar más tratamiento para lograr el objetivo. También tiene el inconveniente de incluir una mayor tasa de gemelos (7-9%) y de embarazos triples en un 0.3%.
Metformina: Una vez que se obtiene el embarazo hay algunos ensayos que dicen que el continuar la metformina disminuye la tasa de aborto espontáneo, pero no hay estudios claros al respecto, para sostener esta recomendación.
Gonadotropinas: debido a la naturaleza inherente del tratamiento con gonadotropinas exógenas , el desarrollo folicular múltiple no es raro a pesar de un ajuste de dosis cuidadoso y monitorizado. Una vez que el folículo dominante ha alcanzado el tamaño adecuado, la hCG es administrada para desencadenar la ovulación.
Las tasas de embarazos con gonadotropinas es de un 20-25% por ciclo
4. Como se debe monitorizar el uso de estas terapias?
Citrato de clomifeno: es importancia realizar la vigilancia del ciclo, considerándose por lo menos en el primer ciclo y cuando las dosis de tratamiento debe ser aumentadas, debido a que no se logre ovulación, donde las indicaciones comunes de una respuesta ovulatoria es de una patrón bifásico que incluye la temperatura basal del cuerpo y medir la progesterona sérica en la fase lútea de más de 10 nmol/L de 6 a8 días antes del inicio de la menstruación. Pero en algunas circunstancias la detección de la LH pre-ovulación por análisis de orina y la evaluación del endometrio con ultrasonido transvaginal durante la fase folicular tardía puede ser útil, de esta manera si no se logra la ovulación con citrato de clomifeno se debe ofrecer otra alternativa.
Metformina: no hay estudios que sostengan el continuar la metformina a lo largo del embarazo.
Gonadotropinas: Se requiere una supervisión estrecha, midiendo los niveles de estradiol en suero y el uso del ultrasonido para minimizar los riesgos exceso de crecimiento folicular, y el haber múltiples folículos antrales no es raro que el tratamiento se cancele para minimizar la aparición de embarazos múltiples y el síndrome de hiper-estimulación ovárica.
Ovulation Induction in Polycystic Ovary Syndrome, J Obstet Gynaecol Can 2010;32(5):
495–502
Aromatase inhibitors in ovarian stimulation, Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 106 (2007) 71–75
Use of an aromatase inhibitor in patients with polycystic ovary syndrome: a prospective
randomized trial, Fertility and Sterility_ Vol. 86, No. 5, November 2006
El estudio de el Cooperative Multicenter Reproductive Medicine Network randomizo 626 mujeres infértiles con sindrome de ovario poliquístico a recibir citrato de clomifeno más placebo, metformina de liberación prolongada más placebo o una combinación de metformina y clomifeno por 6 meses. La medicación se suspendía cuando se confirmaba un embarazo y se daba seguimiento a las pacientes hasta por una año.
La tasa de nacimientos fue de 22.5%(47 de 209 pacientes) en el grupo de clomifeno, 7.2%(15 de 208) en el grupo de la metformina, y 26.8%(56 de 209) en el grupo de terapia combinada(p,0.001 para metformina vs. clomifeno y terapia combinada; p=0.31 para clomifeno vs terapia combinada). Dentro de los embarazos, la tasa de embarazo múltiple fue de 6% en el grupo de clomifeno, 0% en el grupo de la metformina, y 3.1% en la terapia combinada. Las tasas de pérdida en el I trimestre no fue diferente en los grupos. Sin embargo, la tasa de concepción entre pacientes que ovularon fue significativamente más baja en el grupo de la metformina(21.7%) que en el de clomifeno(39.5%, p=0.002) o el de combinación de terapias(46%, p=0.002). Con la excepción de complicaciones del embarazo, la tasa de eventos adversos fueron similares en todos los grupos, los efectos gastrointestinales fueron más frecuentes y los vasomotores menos frecuentes en el grupo de la metformina que en el de clomifeno. Por esto, se llego a la conclusión que el clomifeno es superior a la metformina en lograr embarazos en mujeres infértiles con PCOS, teniendo como complicación embarazo multiple.
1.La PCOS es la más común anormalidad endocrina en mujeres en edad reproductiva. La prevalencia se estima tradicionalmente en un 4% al 8% en los estudios realizados
en Grecia, España y los EE.UU. Sin embargo su prevalencia se ha incrementado con el uso de los diferentes criterios diagnósticos y se ha demostrado recientemente en un 18% (17,8 ± 2,8%) basada en los criterios actuales de diagnóstico de Rotterdam.
En lo que respecta a la fertilidad, el costo estimado por cada nacimiento en mujeres con PCOS es alta.
Es la causa más común de infertilidad anovulatoria y representa el 90% a 95% de las mujeres que asisten a clínicas de infertilidad con anovulación. Sin embargo el 60% de estas mujeres son fértiles (que se define como la capacidad de concebir en un plazo de 12 meses), aunque el tiempo de concebir es muchas veces mayor. En las mujeres con POCS e infertilidad el 90% tienen sobrepeso. La obesidad agrava de forma independiente la infertilidad, reduce la eficacia del tratamiento de la infertilidad e induce a un mayor riesgo de aborto involuntario.
Fisiopatologicamente lo que se produce en la PCOS es un trastorno en los pulsos de GnRH ( por pérdida del tono opiode hipotalámico) con un aumento en su frecuencia y por ello se incrementa la frecuencia y la amplitud de los pulsos de LH y un descenso en los pulsos de FSH, lo que induce a un crecimiento folicular que no logra la maduración y con esto no se lleva a cabo la ovulación. La resistencia a la insulina, el hiperandrogenismo y el trastorno en los pulsos de LH contribuyen a que el folículo no logre el tamaño de 10 mm y no se logre convertir en un folículo dominante.
Además la resistencia a la insulina implica menor captación de glucosa en tejidos periféricos que puede llevar a un estado hiperglicémico y también produce un hiperinsulinismo que conlleva un aumento en la esteroidogénesis ovárica y suprarrenal con un incremento de precursores androgénicos (predominantemente de Androstenediona).
En la PCOS se produce un desequilibrio hormonal creado por una combinación de hiperandrogenismo y resistencia a la insulina, cuya etiología es compleja y multifactorial. Factores genéticos y ambientales se combinan con otros factores, como la obesidad, disfunción ovárica y anormalidades en hipotálamo e hipófisis, contribuyendo a la etiología de este síndrome. El Hiperandrogenismo es detectado en aproximadamente el 60% a 80% de los casos y la resistencia a la insulina contribuye en alrededor del 50% al 80% de las mujeres con PCOS. Teede et al. BMC Medicine 8:41, 2010
2. La PCOS suele ir acompañada de infertilidad debido a la anovulación. Muchos enfoques han sido propuestos para resolver este problema, siendo las terapias más utilizadas la perforación de ovario y la inducción de la ovulación farmacológica.
Las estrategias farmacológicas incluyen la administración de agentes sensibilizadores a la insulina ( metformina ), el citrato de clomifeno (CC), las gonadotropinas y los inhibidores de la aromatasa.
Entre los pacientes con SOP que tienen sobrepeso u obesidad, la pérdida de peso es el método más fisiológico de la inducción de la ovulación. Para las mujeres en los que la pérdida de peso no es posible, o para las mujeres delgadas con PCOS, el citrato de clomifeno es un eficaz método de primera línea de la inducción de la ovulación. En mujeres resistentes a clomifeno, los tratamientos alternativos incluyen la metformina o dexametasona, inhibidores de la aromatasa, o punción ovárica. Si no hay embarazo a pesar de varios ciclos de inducción de la ovulación, el tratamiento de gonadotropina se debe considerar, en cuyo caso la fecundación in vitro se recomienda como la estrategia más segura y efectiva. Clin Obstet Gynecol. 50(1):255-67. 2007
La Inducción de la ovulación se utiliza comúnmente para tratar mujeres con PCOS. El citrato de clomifeno (SERM) sigue siendo el medicamento más utilizado para el tratamiento de esta condición. Las alternativas que se han utilizado son otros SERM como el tamoxifeno, los inhibidores de la aromatasa, los agentes sensibilizadores a la insulina, y la perforación de ovario. Evidencia a favor y en contra de la efectividad de estos agentes ha fluctuado durante la última década. Las controversias que rodean el uso de la inducción de la ovulación, como el desarrollo de quistes funcionales, mayor riesgo de nacimientos múltiples y el desarrollo de cáncer de ovario han sido más estudiadas y algunas controversias han sido prácticamente enterradas en la última década. Ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome: an update. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2011
El Clomifeno es un antagonista de los estrógenos por vía oral, que eleva las concentraciones circulantes de la FSH e induce el crecimiento folicular en la mayoría de las mujeres con PCOS y anovulación. Presenta una tasa de ovulación de un 80% y tasas de embarazo de un 30-40%, dándose esta diferencia entre tasas de ovulación y embarazo en parte por su efecto antiestrogénico a nivel uterino. La falta de respuesta a Clomifeno se asocia con un elevado Indice de Masa Corporal, edad avanzad, resistencia a insulina y los niveles altos de andrógenos.
La Metformina como agente sensibilizador de la insulina parece aumentar la tasa de ovulación, los ciclos menstruales y la tasa de embarazo. Sin embargo existe un metanálisis que evidenció que no hubo diferencia de las tasas de embarazo entre Metformin y placebo.
En pacientes con PCOS con infertilidad anovulatoria y no tratadas previamente, la administración de Metformina más Clomifeno no es mejor que la monoterapia (Metformina sola o solo Clomifeno), mientras que hasta la fecha no existen recomendaciones específicas se pueden dar en relación con el uso de alguna de estas 2 drogas como tratamiento de primera línea. Clin Endocrinol (Oxf). 70(2):311-21. 2009
Se realizó un estudio de la terapia de combinación con Metformina y Clomifeno para el logro de nacidos vivos en mujeres con PCOS. El análisis de sensibilidad reveló que el modelo fue robusto en una amplia gama de probabilidades y se concluyó que la terapia combinada de Metformina y Citrato de Clomifeno debe ser considerado como tratamiento de primera línea para las mujeres infértiles con síndrome de ovario poliquístico. Fertil Steril. 94(7): 2659–2664. 2010
Los Inhibidores de la Aromatasa producen una reducción central de la retroalimentación negativa dada por el estradiol por lo que se aumenta los niveles de FSH y favorece la ovulación. Un estudio demostró mayores tasas de embarazo con Anastrazole 5 mg (26.3%) vs Anastrazole 2.5 mg (5.9%).
Un estudio comparó los efectos de Letrozol (5 mg) y el citrato de Clomifeno (100 mg) para la inducción de la ovulación en mujeres con síndrome de ovario poliquístico. Los resultados de este estudio no mostraron ventajas en el uso de Letrozol sobre el citrato de Clomifeno como tratamiento de primera línea para la inducción de la ovulación en mujeres con PCOS. Fertil Steril. (3):858-9. 2009
Otro estudio se realizó para comparar el efecto del Letrozol contra la combinación de Metformina y citrato de Clomifeno (CC) para la inducción de la ovulación en mujeres con síndrome de ovario poliquístico resistente a Clomifeno. Se efectuó con doscientos cincuenta mujeres con anovulación (582 ciclos). Las pacientes recibieron 2,5 mg de Letrozol al día (123 pacientes, 285 ciclos) o la combinación de Metformina-Clomifeno (127 pacientes, 297 ciclos) para tres ciclos de tratamiento. Se concluyó que Letrozol y la combinación de Metformina+ Clomifeno son igualmente efectivos para inducir la ovulación y lograr el embarazo en pacientes con PCOS resistente a Clomifeno. Fertil Steril. 94(4):1405-9. 2010
Ensayos adicionales que comparan Inhibidores de la Aromatasa con citrato de Clomifeno son necesarios antes de que los inhibidores de la aromatasa puede ser recomendados rutinariamente para la inducción de la ovulación en mujeres con PCOS e infertilidad. El mayor riesgo ha sido un posible incremento de malformaciones fetales. Sin embargo, los inhibidores de la aromatasa pueden ser considerados en un subgrupo de esta población, específicamente a las mujeres que son resistentes a citrato de clomifeno o las que, después de la discusión de los riesgos y beneficios, no son candidatos para el citrato de clomifeno, gonadotropinas o análogos de la GnRH. Ann Pharmacother. 43(7):1338-46. 2009
Inducción de la ovulación con FSH recombinante ha demostrado tener éxito, pero el tratamiento requiere habilidad y experiencia para evitar los embarazos múltiples y
síndrome de hiperestimulación ovárica.
Los efectos nocivos de la hipotética concentraciones altas de la LH observado en estos pacientes parecen estar relacionados con la hiperinsulinemia concomitante (y / o resistencia a la insulina). La comprensión del síndrome y una evaluación cuidadosa de cada paciente son los pilares para la elección de una adecuada régimen de tratamiento.
Gynecological Endocrinology, December 21(6): 340–352, 2005
El tratamiento de las mujeres infértiles con PCOS está rodeado de muchas controversias. Sobre la base de las pruebas actualmente disponibles, un grupo de expertos llegó a un consenso sobre los desafíos terapéuticos planteados en estas mujeres. Antes de cualquier intervención, el asesoramiento preconcepcional debe hacerse siempre haciendo hincapié en la importancia del estilo de vida, especialmente la reducción de peso y el ejercicio en mujeres con sobrepeso, el tabaquismo y el consumo de alcohol. La primera línea recomendados por el tratamiento de inducción de la ovulación sigue siendo el citrato de Clomifeno (CC).
La segunda línea recomendada en caso de que el tratamiento con CC no resultara en un embarazo, es gonadotropinas exógenas o cirugía ovárica laparoscópica (LOS).
El uso de gonadotropinas exógenas se asocia con aumento en las probabilidades de embarazo múltiple, y, por tanto, la vigilancia intensa de la respuesta ovárica es necesaria. La cirugía laparoscópica de ovario solo es efectiva en menos de 50% de las mujeres, y la inducción de la ovulación es necesario en esas circunstancias.
En general, la inducción de la ovulación (que representa el paradigma de la CC-gonadotropina) ha demostrado ser muy eficaz, con una tasa de nacidos vivos del 72%. Se recomienda tratamiento de tercera línea con fertilización in vitro (FIV).
Los enfoques deben ser desarrollados para la inducción de la ovulación basándose en las características de detección inicial de las mujeres con SOP. Tales enfoques pueden dar lugar a la desviación de la mencionada primera línea, segunda línea, o de tercera línea de la ovulación en las estrategias de subconjuntos bien definidos de pacientes.
El uso de metformina en el SOP se debe restringir a las mujeres con intolerancia a la glucosa. Sobre la base de datos más recientes disponibles en la literatura, el uso regular de este fármaco en la inducción de la ovulación no es recomendable.
Existe insuficiente evidencia actualmente disponible para recomendar el uso clínico de los inhibidores de la aromatasa para la inducción de la ovulación de rutina. Incluso embarazos de feto único en pacientes con SOP se asocia con mayor riesgo para la salud tanto para la madre y el feto. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2008 Mar;89(3):505-22
3. El riesgo de embarazos múltiples con Citrato de Clomifeno está aumentado debido a que el aumento de FSH es persistente atraves del ciclo por lo que se puede producir la maduración de varios foliculos. El riesgo de embarazo gemelar 6.9-9%, trillizos 0.3-0-5%, cuatrillizos 0.3% y embarazo quíntuple 0.13% . Lo que se sugiere es evitar el coito, inseminación intrauterina y/o hCG ante la presencia de más de 2 folículos ováricos>15 mm de diámetro. (Scialli AR. The reproductive toxicity of ovulation induction. Fertil Steril 1986; 45:315).
El riesgo de embarazos múltiples con Metformina es menor en comparación con el Clomifeno.
El riesgo con los Inhibidores de Aromatasa es menor debido a que lo que se produce es un aumento de FSH solamente al inicio del ciclo con lo que el riesgo de maduración de varios folículos es menor. Un estudio de cohorte comparando diferentes terapias para inducir ovulación con 345 mujeres con infertilidad, demostró un riesgo significativamente menor de embarazos múltiples con Letrozol (4.3%) vs citrato de Clomifeno (22%).
4. El monitoreo de las terapias de inducción ovárica lo que pretende es estimar el momento ideal para el coito y a su vez valorar la necesidad de terapia adyuvante como HCG, además de evitar el síndrome de hiperestimulación ovárica y disminuir el riesgo de un embarazo múltiple.
El monitoreo de estas terapias implica la realización de un Ultrasonido previo a la terapia para descartar algún quiste folicular que puede crecer con el tratamiento por lo que de existir es necesario dar Anticonceptivos orales o análogos de GnRH para tratar de eliminar o disminuir dichos quistes.
Posterior al inicio de la inducción de la ovulación farmacológica es necesario realizar un nuevo Ultrasonido a mitad del ciclo para determinar la presencia de un folículo dominante y a la vez descartar que exista varios folículos dominantes que podrían aumentar el riesgo de un embarazo múltiple. Se recomienda el coito cada 48 horas a partir del día 10 de iniciado el Clomifeno.
Una forma de monitoreo es la medición de la temperatura corporal que pasa de monofásica a bifásica y que pretende definir si ocurrió la ovulación pero es poco efectiva para el timing del coito ya que la temperatura se eleva desde 1 a 5 días del pico de LH (generalmente al día 4) por lo que la información no es tan exacta como se desea, por lo que es un método poco práctico y bastante tedioso.
El pico de LH urinario es un método más efectivo y menos tedioso e implica en el caso de uso de Clomifeno que 14 a 48 horas posterior al pico de LH es que se da la mayor probabilidad de lograr el embarazo, lográndose mejorar el timing del coito de la pareja.
Un método adicional para la confirmar que ocurrió la ovulación es medir la progesterona sérica a mitad de ciclo, que se espera sea mayor a 3 ng/mL e idealmente mayor a 10, y con dicha confirmación mejorar la consejería del tiempo más idóneo para lograr el embarazo deseado.
En 1996, se reporto que la administración de metformina en mujeres con PCOS reduce los niveles circulantes de insulina y fue asociada con disminución de los niveles de 17,20-lyasa y la secreción ovárica de andrógenos. La mayoría pero no todos los estudios confirmaron la habilidad de la metformina de disminuir los niveles de insulina en ayunas y niveles de andrógenos en mujeres con PCOS. Sin embargo algunos estudios que abordan los efectos de la metformina en los signos de excesos de andrógenos son limitados. En cuanto a la ovulación los resultados de un estudio clínico reportado en 1998, el pretratamiento con metformina comparado con placebo aumentaban la incidencia de ovulación luego del tratamiento con clomifeno. Luego estudios subsecuentes compararon metformina con placebo, metformina con ningún tratamiento, metformina más clomifeno, solo clomifeno, o metformina mas clomifeno contra placebo. El más riguroso de estos estudios fue incluido en un metanalisis por lord et al en el 2003 el cual incluía datos de 13 ensayos y 553 mujeres con PCOS; se concluyo que la metformina era efectiva aumentando la frecuencia de la ovulación(OR, 3.88; CI 95%, 2.25 a 6.69). Desde la publicación del meta análisis, tres ensayos clínicos randomizados se han publicado. Estos mostraban comparaciones de metformina o metformina con placebo para la inducción a corot plazo de la ovulación en mujeres con PCOS que deseaban embarazo, estos ensayos tuvieron resultados conflictivos. El mas largo fue el Pregnancy in PCOS, el cual ya expuse en la entrada anterior.
La infertilidad fue incluida en la descripción original de Stein y Leventhal para el Síndrome de Ovario Poliquístico (PCOS). Las mujeres con PCOS tienen ovulación infrecuente y por lo tanto les es más difícil concebir, además se ha descrito una taza mayor de perdidas fetales que incluso puede ser del 20 al 40%, lo cual puede estar relacionado a los niveles altos de LH, altas concentraciones de testosterona y androstenediona, los cuales pueden tener efectos adversos sobre el endometrio, o incluso por la resistencia a la insulina.
Las mujeres con anovulación normogonadotrópica normoestrogénica constituyen la mayoría de las mujeres con anovulación, corresponden del 70 al 85% de los casos, la mayoría de estas mujeres tienen síndrome de ovario poliquístico. Los niveles de FSH y de estrógenos son normales, mientras que las concentraciones de LH pueden estar normales o elevadas.
Manejo de la anovulación crónica
En primer lugar debe corregirse la obesidad, ya que esta demostrado que esta sola medida en pacientes obesas con síndrome de ovario poliquístico disminuye los niveles de insulina, testosterona y LH, permitiendo la reanudación espontanea de la ciclicidad ovárica y de la anovulación, o, las hace más sensibles a los inductores de la ovulación. Además deben realizarse estudios para descartar la presencia de intolerancia a los carbohidratos antes de iniciar la terapia de ovulación, debido al riesgo de complicaciones fetales de una diabetes no tratada.
En las pacientes que desean embarazarse se recomienda iniciar la inducción de la ovulación con citrato de clomifeno. Es un antiestrógeno que inhibe el retrocontrol negativo de los estrógenos a nivel central, produciendo un desenfreno de la secreción de ambas gonadotropinas por la hipófisis. Proporcionalmente se produce una mayor secreción de FSH que de LH lo que se traduce en una disminución de la relación LH/FSH y un efecto favorable sobre la maduración folicular. Se utiliza en dosis progresiva hasta obtener ciclos ovulatorios (50-200mg/d del quinto al noveno día del ciclo) durante un plazo no superior a 6 meses, por el riesgo de inducir cáncer ovárico futuro debido a la hiperestimulación ovárica que este induce, con esta terapia el 80% de las pacientes presenta ciclos ovulatorios y un 50% se embaraza en los primeros 6 meses y lo hacen a dosis de 50mg.
Predictores de la ovulación son un índice menor de andrógeno libre, que es el calculo de la testosterona no unida a SHBG, in IMC mas bajo, presencia de oligoamenorrea en comparación con amenorrea, y un volumen ovárico menor. De las pacientes que ovulan un 30 a un 40% conciben.
Predictores de embarazo con clomifeno incluyen una menor edad, IMC menor, bajo índice de andrógeno libre (FAI) y oligomenorrea.
Luego de 6 meses de tratamiento la taza de embarazo por ciclo disminuye sustancialmente a pesar
de la ovulación regular, esto puede deberse a la acción antiestrógenica sobre el endometrio del clomifeno y sobre el moco cervical.
Embarazos dobles y triples ocurren del 7 al 9% y el 0.3% respectivamente.
El tamoxifeno como el clomifeno es un antiestrógeno no esteroideo capaz de inducir ovulación, sin embargo tiene un menor efecto antiestrógenico a nivel uterino, la dosis usual de inicio es 20 mg al día, dado por 5 días iniciando del día 3 al 5 del ciclo. En un estudio randomizado que comparaba el tamoxifeno y el clomifeno, no hubo diferencia significativa entre las tasas de ovulación y embarazo observadas. ( Boostanfar R, Jain JK, Mishell DR Jr, Paulson RJ. A prospective randomized trial comparing clomiphene citrate with tamoxifeno citrate for ovulation induction. Fertil Steril, 2001).
Para confirmar la ovulación existen varios métodos como la temperatura basal corporal bifásica, un incremento urinario en la concentración de LH, un incremento de progesterona en la fase lútea media o por seguimiento ultrasonográfico del crecimiento folicular.
Metformina ha sido utilizada como agente único o en conjunto con clomifeno , las ventajas potenciales de metformina cuando se comparan con clomifeno son sus efectos metabólicos beneficiosos, y un menor posible riesgo de gestación multiple.
Recientes estudios y metaanalisis reportan los efectos beneficiosos de la metformina a nivel metabólico y ovulatorio en las mujeres con PCOS. En un meta análisis de 13 estudios, las mujeres tratadas con metformina tenían cuatro veces mas probabilidad de ovulación que las mujeres tratadas con placebo o clomifeno (Insulin sensitising drugs for polycystic ovary síndrome, Cochrane Database Syst Rev 2003). Sin embargo en muchos de estos estudios incluyeron a mujeres resistentes al clomifeno.
En el meta análisis las tasas de embarazo no fueron superiores a las mujeres tratadas con placebo o clomifeno, pero la combinación metformina-clomifeno fue superior a clomifeno solo. Un estudio de mujeres no obesas con PCOS también reportó tasas mayores de embarazo con metformina que clomifeno.
Los inhibidores de la aromatasa son una clase de medicamentos que bloquean la conversión de testosterona y androstenediona a estradiol y estrona respectivamente, por lo tanto reducen el feed back negativo a la hipófisis. A diferencia del clomifeno, parecen ser libres de efectos adversos sobre el endometrio y el moco cervical. Los inhibidores de la aromatasa no están aprobados para la inducción de la ovulación y pueden tener toxicidad fetal.
En las que no responden al citrato de clomifeno se pueden usar una serie de esquemas terapéuticos de alto costo, complejidad que involucran el riesgo de hiperestimulación ovárica y embarazos múltiples. Entre esos esquemas terapéuticos cabe mencionar el uso de gonadotropinas (HMG o FSH) en dosis bajas ya sea administradas en forma de bolos por vía intramuscular o en
forma pulsátil; el uso de GnRH en administración pulsátil o el uso de gonadotropinas o GnRH en administración pulsátil precedido de un análogo de GnRH, con lo cual se logra una disminución de la hipersecreción de LH endógena y mejores resultados en términos de tasa de ovulación y embarazo.
Además de los esquemas médicos existen procedimientos quirúrgicos los cuales deberían utilizarse como ultima alternativa cuando se han agotado otras posibilidades.
Inducción de ovulación y Poliquistosis ovárica(PQO)
1. ¿Por qué produce infertilidad/anovulación la PQO?
El mecanismo de ovulación es incierto, pero existe evidencia de que el perfil hormonal que poseen las mujeres con poliquistosis ováricas se correlacionan con el hecho de que el desarrollo del folículo antral permanece detenido y hay un grupo de folículos con una maduración con avance prematuro que responden más rápidamente a LH y producen niveles inapropiados de Estradiol para su tamaño.(Endocrine. 2006 Aug;30(1):27-33.) Otros mecanismos relacionados con la infertilidad son: la respuesta hipersensible de las células de la teca a la estimulación con gonadotropinas, secreción incrementada de LH por la hipófisis y la hiperinsulinemia.
Se han implicado en este proceso las adipoquinas que provienen del tejido adiposo como probables causales de esta anovulación. (Obstet Gynecol Surv. 2011 Jan;66(1):47-63.)
La hiperinsulinemia optimiza la respuesta de las células de la granulosa a la LH.(Endocrine 2006, 30(1) 27–33). Otro mecanismo que se encuentra alterado es la captura de glucosa y lactato mediado por insulina en las células de la granulosa. El efecto clínico de la metformina es otra evidencia a favor de la hiperinsulinemia.
El síndrome de ovario poliquístico se ha correlacionado con la obesidad y en la obesidad se ha documentado infertilidad disminuida, de un mecanismo no claro. En particular las mujeres con obesidad central poseen menores concepciones por ciclo y tienen tres veces mayor riesgo de desarrollar oligo/anovulación. La leptina (elevada en la obesidad) se ha asociado con infertilidad. La obesidad se ha asociado tambien con problemas en el desarrollo endometrial y en la implantación. La pérdidad de peso se ha asociado ha mejoria en la ciclicidad de la menstruación y la ovulación. (Reproduction. 2010 Sep;140(3):347-64.)
2. Tasa de exito: metformina, clomifeno, inhibidores de aromatasa, combinaciones, y multigestaciones
Metformina: En las pacientes con una reserva ovárica reducida, la respuesta a la estimulación con gonadotropinas es menor bajo el tratamiento con metformina.(Fertility and Sterility. 2011 96(5):1128-1133.)
Clomifeno: La ovulación se produce en el 75% de los casos, y la tasa de fecundidad después de seis ciclos es del 70% (cercana a la normal).(Endocrine 2006, 30(1) 27–33)
Combinación de clomifeno más metformina: En un metaanalisis del NIH, publicado en diciembre del 2010, se documentó que la combinación produciría 2300 nacimientos vivos, 2059 más que el placebo y 200 más que el clomifeno solo(metformina+clomifeno vs. citrato de clomito, OR 1.12, 95% IC 1.05-1.2).
Inhibidores de la aromatasa: La tasa de ovulación de anastrazole compara con clomifeno 67.9% vs 68.6%, respectivamente. Las tasa de embarazo y aborto similares en ambos grupos. (Fertility and Sterility 2009 92) El beneficio del anastrozol fue el hecho de tener menos embarazos múltiples, en protocolos en combinación con clomifeno. Con letrozol se ha documentado una tasa de ovulación de un 55% y una tasas de embarazo de un 25%. Entre ambos comparados en forma directa no hay diferencia significativa en embarazos y abortos, únicamente mayor desarrollo de foliculos maduros con anastrozol.(Curr Opin Obstet Gynecol 21:465–473)
Gonadotropinas en bajas dosis: se basa en un trabajo de Brown y colaboradores, en el cual se ofrecen dosis de FSH con un aumento de la dosis de la misma en un 30% cada 5 días de intervarlo para definir una dosis umbral a partior de la cual se aprecia la secreción de estrógenos y a partir de la cual ocurra la foliculogénesis múltiple. Existen dos protocolos uno que incrementa las dosis y el otro que las va disminuyendo. Ambo producen similares resultados, el único detalle es que en el de ir disminuyendo dosis inicialmente exiten mayor riesgos de desarrollar múltiples folículos.(Endocrine 2006, 30(1) 27–33) En el hospital de St.Mary´s en Londres proponen el siguiente esquema:
1. Si el endometrio es mayor a 8 mm tratamiento con medroxiprogesterona 5 mg/d para inducir menstruación.
2. Gonadotropina menopáusica humana o FSH a 75 UI o 50 UI por día tras el inicio de la menstruación.
3. Se monitoriza cada 3-4 días de intervalo y en la fase preovulatoria, diario o de día por medio
4. Se monitoriza con US, niveles de estradiol y LG.
5. Se mantiene la misma dosis de FSH durante 14 días. Se incrementa la misma 75 UI solo si el desarrollo folicular noi supera los 10 mm en el primer ciclo. Luego se incrementa cada ciclo 25 UI o 37.5 UI en intervalos semanalaes hasta un máximo de 225 UI/D. Si hay un folículo dominante se mantiene la dosis umbral hasta alcanzar uno de al menos 18 mm.
6. La ovulación es iniciada con una dosis simple de hCG a 5000 UI, tras ello se interrumpe la hMG. Se continua dando hCG pues se desconoce si existe una elevación de LH súbita.
7. Se s/s el tratamiento si existen mas de tres foliculos para evitar hiperestimulación o embarazo multiple.
8. Medición de progesterona cada 5-8 días luego de tx con hCG.
9. Si se requiere reiniciar el tx con hMG se inicia con una dosis menor que la umbral y no mayor a 75 UI/D. En los ciclos subsecuentes, el primer incremento de osis debe de realizarse los 7 días y ya no a los 14 días. EN las mujeres que desarrollan muchos folículos, se utiliza una dosis inicial pequeña de 25 o 37.5 UI con un incremento de la dosis de 25 UI.
Perforación ovárica laparoscópica:
Experiencia del hospital St Mary: 199 pacientes, 1990-2002. 72% de ciclos ovulatorios (86% de ciclos ovulatorios unifolicular y 14% multifoliculares). El 28% de los ciclos restantes fueron 14% anovulatorios y 14% multifoliculares por lo que tuvo que abandonarse el tratamiento. Las tasas de concepción fueron de 55% en seis ciclos para pacientes resistentes a clomifeno. Las dosis que requirieron las pacientes eran mayores dependiendo de IMC > 25.
Perforación ovárica laparoscópica: No hay una clara diferencia vs clomifeno clinicamente, pareciera que la diferencia es farmacoeconómica. Se ha documentado 63% de embarazos, por lo general se utiliza en forma combinada con gonadotropinas. (Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 Oct;158(2):242-7.)
Diatermia ovarica laparoscópica: encontre una publicación con 72 pacientes en las cuales superaba numericamente 44% vs 27%, sin alcanzar significancia estadística el citrato de clomifeno, pero válido como método de inducción de ovulación. (Human Reproduction 2009, 24(1):219–225)
3. Monitoreo de estas terapias
Debe de vigilarse:
- Formación de un folículo dominante
- Vigilar el síndrome de hiperestimulación: muchos folículos
Los predictores a la respuesta a cualquiera de estos tratamiento se correlacionan con:
- Dismnución del IMC
- Disminución del índice de andrógenos libre
Por otra parte me llamo una atención una publicación que encontré en BMJ en la cual se documentaba lo siguiente:
"Los embarazos en PQO se correlacionan con:
- preeclampsia
- Dobla el riesgo de desarrollo de diabetes mellitus gestacional
- mayor probabilidad de ser grandes para la edad gestacional
- mayor probabilidad de asfixia durante la labor de parto
- Parto pretérmino
La evidencia provienen del registro de pacientes y nacimientos sueco, en un estudio de la Universidad Karolinska publicado en BMJ 2011;343:d6309. Se identificaron 3787 nacimiento de mujeres con síndrome de ovario poliquístico de 1 195 123 nacimientos. El estudio confirma los hallazgos de varios estudios previos los cuales eran pequeños y utilizaban diversas tecnologias reproductivas. Por lo cual era muy difícil detectar algunos efectos adversos obstétricos raros, mas con esta muestra importante existe mas evidencia sobre el tema. Los estudios previos no diferenciaban el efecto de las tecnologías reproductivas y el síndrome de ovario poliquístico por sí mismo."
Hola todos: feliz año en primer lugar y espero que este año sea sumamente provechoso. En relación al tema de esta semana:
1. la falta de comprensión de la fisiopatología explica en parte por qué las terapias no han sido del todo tan exitosas. Aún no sabemos cuál es el evento fisiopatológico inicial, si el problema está en resistencia a la insulina, pulsatilidad de GnRH, o hiperandrogenismo. El tratamiento de cada uno de estos factores puede mejorar parcialmente la ovulación.
2. el problema que le veo principalmente a la inducción de fertilidad desde el punto de vista endocrino es que casi todas las terapias requieren monitorización lo que no es práctico y aumenta los costos. Por ejemplo, ya sea que se use clomifeno o gonadotropinas requiere hacer un ultrasonido pélvico antes de iniciar el ciclo y monitorizarlo cada 2-3 días para ver el reclutamiento y crecimiento folicular. Hacer esto a gran escala es poco práctico. Si hacemos estas terapias y no lo monitorizamos, se corre el riesgo de mayores efectos adversos como son el embarazo múltiple y el síndrome de hiperestimulación ovárica. Además, la tasa de éxito del embarazo no llega tampoco al 100%.
3. Después de los reportes iniciales de los 90s en relación al uso de metformin en PCOS se creó una gran expectativa. Sin embargo, estudios más recientes demuestran que no es más efectivo que el clomifeno. Incluso los reportes en reducción de abortos espontáneos no han sido confirmados en todos los estudios. Lo llamativo de este abordaje es que es barato, es un fármaco con el que estamos muy familiarizados, ataca la resistencia a la insulina y además no requiere monitorización. Esto ha llevado a que muchos colegas usen metformin en todo paciente con PCOS independientemente de la meta del tratamiento en estas pacientes. Dado que hallazgos más recientes no han podido confirmar su efectividad, las guías actuales indican usarlo solamente si hay intolerancia a la glucosa.
4. los inhibidores de aromatasa son una alternativa interesante. Se creó un poco de temor por el riesgo de embriopatía pero estudios posteriores parecen que no confirman este hallazgo. Sin embargo, es un uso off label (como la metformin) y el problema es que si se produce una malformación congénita, pueden haber algunos embrollos médico legales. Definitivamente requiere más estudios pero es un abordaje interesante.
5. Dado la dificultad en la monitorización, esto explica por qué muchas veces nosotros no inducimos ovulación y el seguimiento de esto lo hace el ginecólogo.
Saludos a todos
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