domingo, 11 de marzo de 2012
Nuevo capítulo: lípidos
Hola todos: Abner me comentaba el otro día que no habíamos revisado lípidos y yo estaba con que sí lo habíamos hecho hace algunos años. Resulta que Abner tiene razón y vamos con uno de mis temas favoritos.
Vamos a empezar a con uno de los cuadros más severos aunque menos frecuentes, la hipercolesterolemia familiar homocigota. Las preguntas para esta semana son:
1. Cuál es la frecuencia de esta patología?
2. Cuáles son los criterios diagnósticos?
3. Cuál es la evidencia clínica para el tratamiento de esta patología en concreto?
Respuestas para el próximo domingo 18 de marzo.
Saludos
Chen
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20 comentarios:
Hipercolesterolemia familiar:
Trastorno mono genético, autosomal, causado por defecto en el gen que codifica el apo B/E (LDL) receptor, asociado a disfunción de estos receptores reduciendo el aclara miento de partículas de LDL de la circulación provocando aumento de LDL en plasma. También hay aumento de captación de LDL modificadas(oxidadas y otras modificaciones) por los receptores scavenger, resultando en la acumulación de lípidos en los macrófagos y la formación de célula espumosa.
Se han identificado más de 1000 mutaciones diferentes del receptor LDL. Las mutaciones del locus del receptor LDL se han categorizado en 4 clases de alelos basados en la conducta fenotípica de la mutación: clase I- nulo, en la cual síntesis es defectuosa, clase II, defecto de trasporte, en la cual el trasporte intracelular desde el retículo endoplamatico al aparato de golgi está afectado, clase III, defecto de unión, en la cual la síntesis de proteínas y trasporte son normales, pero la unión a LDL es defectuosa y clase IV, defecto de internalización, en donde la unión es normal, pero los receptores no se agrupan en la fosa cubierta
Los pacientes con hipercolesterolemia familiar se clasifican en 2 grupos dependiendo de la actividad de receptor de LDL, los pacientes con menos de 2%(receptores negativos) y los pacientes con 2-25% de actividad normal del receptor (receptor deficiente) En general los niveles de LDL son inversamente proporcional a nivel de actividad del receptor
Los pacientes homocigotos se ven más afectados que los heterocigotos y es una enfermedad muy rara 1 en 250 000 nacimientos, siempre y cuando no haya consanguinidad en parientes heterocigotos, la frecuencia en heterocigotos de 1 en 500 en la población general
El primer hallazgo de comprender la enfermedad fue al descubrir el receptor de LDL lo que le valió el premio nobel a Brown y Goldstein
La determinación de riesgo cardiovascular en estos pacientes se determina tanto por niveles de LDL como con los otros factores de riesgo tradicional
en un estudio de 264 niños con HF heterocigotos, con padres heterocigotos y hermanos sanos, los portadores de mutación LDRL negativa comparadas con LDLR deficiente presentaban niveles de LDL mayores 295 vs 258mg/dl y engrosamiento de intima-media carotidea significativamente mayores, también se presento mayores prevalencia de enf arterial coronaria prematura en parientes de primer grado 36 vs 75 en los ptes LDLR negativos
Pronóstico: previo al uso de estatinas en pacientes heterocigotos, el riesgo de enf coronaria era muy alta, en un estudio en 1974 con más de 1000 parientes de 1 y 2 grado de 116 ptes, encontró el riesgo de enf coronaria fatal y no fatal a los 60 años era de 52% para hombres y 32% para mujeres, en los parientes de ptes sin HF era de 13 y 9% respectivamente
DIAGNOSTICO: niveles de colesterol elevados y triglicéridos por lo general normales, estudios confirmatorios de defecto del receptor de LDL (estudios celular) o por mapeo de ADN, y al EF: xantoma tendinoso en el pte o en parientes de 1 o 2 grado
Manejo: en los estudios iniciales los ptes heterocigotos eran típicamente tratados con múltiples terapias que incluían estatinas menos potentes para controla LDL y este método retardo la progresión angiografica de ateroesclerosis coronaria. En la actualidad dosis altas de atorvastatina, rosuvastatina, deben ser el tx de elección debido a su mayor efectividad
En un estudio que evaluó a 325 pte con HF que se randomizo a dosis altas de atorvastatina(80mg) vs tx convencional con sinvastatina (40mg) por 2 años, las dosis altas de atorvastatina produjeron disminución mayor de LDL ( desde 308 a 149mg/dL) vs los de sinvastatina (de 321 a 185mg/dL), también se demostró reducción significativa en grosor de intima-media carotidea en los ptes con atorvastatina, en cambio los ptes con sinvastatina aumento en el grosor.
El rol de tx adicionales como ezetimibe, neomicina o probucol no se ha establecido, estas drogas pueden ayudar a disminuir mas el LDL pero los estudios no han demostrado mejoría clínica ni mejoría en marcadores surrogados en ptes con dosis altas de estatinas
En el estudio ENHANCE con 720 adultos heterocigotos a los cuales se randomizo a tx con sinvastatina(80mg) con o sin exetimibe(10mg) se presento mayor descenso de LDL en el grupo con exetimibe 58 vs 41% pero no se encontró diferencias significativas en el grosos de intima-media carotidea entre ambos grupos
En el 2006 el AHA declaración científica de reducción de riesgo cardiovascular en pte pediátricos de alto riesgo, recomendó que niños homocigotas para HF reciban tx temprano combinado, que incluye aféresis de LDL, dosis altas de estatinas y inhibidores de absorción de colesterol
Otro medicamente que se ha estudiado es el mipomersen( inhibidor oligonucleotido antisentido de la síntesis de apo B100) disminuye niveles tanto de LDL como de apo B100
Su eficacia y seguridad se evaluó en un estudio de 51 ptes homocigotos de HF, ptes 12 años o mayores, que recibían dosis máximas de estatinas, los ptes se randomizaron de manera 2:1 a mipomersen(200mg sc) o placebo. La media de LDL previo al estudio era de 425mg/dL. después de 26 semanas de tx, los ptes tratados tenían niveles significativamente menores de LDL ( media de -24,7% vs -3,3%)
La asociación americana de pediatría recomienda tx a ptes tan jóvenes como 8 años cuando los niveles de LDL son elevados en ptes heterocigotos
Aunque hay pocos estudios de estatinas en niños, si hay algunos estudios a corto y media plazo placebo controlado que demuestran la efectividad y seguridad en niños heterocigotos para HF
Lovastatina: hasta 40 mg/día se evaluó en 132 adolescentes hombres de edades 10-17, con LDL entre 189-503mg/dL, a pesar de dieta, con al menos 1 padre con LDL elevados, después de 48 semanas, los niveles de LDL cayeron en un 25% en el grupo con lovastatina comparó vs placebo. La lovastatina no afecto crecimiento, maduración sexual, volumen testicular, concentraciones hormonales de testosterona, cortisol, FSH o LH, o niveles séricos de vitamina a excepción de vit E
SINVASTATINA:10 mg al inicio titulado hasta 40 mg/día, se evaluó en 173 ptes edades de 10-17 años, después de 48 semanas, se redujo LDL de manera significativa vs placebo 40,7% vs aumento de 0,3% en grupo placebo. No se reporto efectos adversos significativos y no hubo cambios con respecto al basal en hormonas adrenales, gonadales o hipofisarias
PRAVASTATINA: 20 mg/día en menores de 14 años y 40 mg/día en mayores, se evaluó en 214 niños de 8-18 años en la cual el objetivo primario era valorar grosor de intima-media, después de 2 años los ptes con pravastatina mostraron regresión importante comparo con placebo y reducción de LDL en -24% vs 0,3% en el grupo placebo. No se documento efectos adversos en crecimiento, maduración sexual, niveles hormonales, función hepática o muscular
ROSUVASTATINA: dosis de 5-10-20mg/día, se evaluó en 177 niños puberales de 10-17 años, después de 12 semanas los niveles de LDL bajaron de 237 a 117mg/dL (50%) con la dosis de 20 mg, no se documento eventos adversos en función renal, hepática, CPK que ameritara suspender tx
La edad optima de inicio de tx en ptes heterocigotos con HF es desconocida, al asociación americana de pediatría recomienda iniciar tx en ptes con LDL mayor a 190 sin otros factores de riesgo, o mayores de 160 en niños con historia familiar de ateroesclerosis temprana o con 2 o más factores de riesgo, la terapia se puede iniciar desde los 8 años aunque se prefiere esperar hasta los 10 años en hombres y posterior a menarca en mujeres. En los ptes con muy alto riesgo el tx se puede iniciar antes, estos ptes por lo general tienen xantomas tendinosos, esclerosis en aorta, historia familiar peligrosa, que por lo general son los ptes homocigotas
Hola!!
Cuál es la frecuencia de esta patología?
Es realmente poco frecuente se dice que se encuentra en 1 por cada 250 000 nacimientos a menos de que haya unión de consanguinidad en una familia con hipercolesterolemia familiar heterocigota, de acuerdo a una literatura pero en otros lados se menciona que puede ocurre con una frecuencia de alrededor de 1 en 1000000 en la población general.
Cuáles son los criterios diagnósticos?
Se utilizan los criterios diagnósticos de Simon Broome, para hipercolesterolemia familiar de la siguiente manera:
Se hace diagnóstico definitivo a una persona por hipercolesterolemia familiar si tiene:
1. Concentraciones de colesterol de la siguiente manera:
Adolescentes y niños: colesterol total mayor a 6.7 mmol/l y LDL-C mayor 4.0 mmol/l
Adultos: colesterol total mayor a 7.5 mmol/l y LDL-C: mayor a 4.9 mmol/l
2. Más Xantomas tendinosos o evidencia de estos signos en familiares de primer o segundo grado.
3. Ó basado en la evidencia de mutación en el receptor de LDL, apo B-100 defectuosa familiar o mutación de la PCSK9.
Se hace diagnóstico en una persona de una posible hipercolesterolemia familiar si tiene:
1. Concentraciones de colesterol así:
Adolescentes y niños: colesterol total mayor a 6.7 mmol/l y LDL-C mayor a 4.0 mmol/l
Adultos: colesterol total mayor a 7.5 mmol/l y LDL-C: mayor a 4.9 mmol/l
2. Y al menos uno de los siguientes aspectos:
• Antecedentes familiares de infarto de miocardio: edad menor de 50 años en familiares de segundo grado o menores de 60 años de edad en familiares de primer grado.
• Historia familiar de colesterol total elevado: superior a 7.5 mmol/l en familiares adultos de primer grado o segundo grado o superior a 6.7 mmol/l en niños, hermanos o hermanas menores de 16 años.
Y se considera la posibilidad de hacer diagnóstico clínico de hipercolesterolemia familiar homocigota en:
1. Adultos con una concentración de LDL-C superior a 13 mmol/l.
2. Niños y adolescentes en concentraciones de LDL-C superiores a 11mmol/l.
Es importante ofrecer la prueba de ADN a las personas con diagnóstico clínico de hipercolesterolemia familiar.
Diagnóstico de HF en el caso de los niños:
1. Cuando uno de los padres es afectado:
A la edad de 10 años o tan pronto como sea posible al cumplir esta edad:
• Ofrecer una prueba de ADN si se conoce la mutación en la familia.
• Medir la concentración de LDL-C si no es conocida la mutación.
Es importante repetir luego de la pubertad antes de excluir el diagnóstico ya que las concentraciones de LDL varían en este período de la vida.
2. Cuando los dos padres están afectados o con la presencia de signos clínicos ( por medir la concentración de LDL-C o la presencia de depósitos de lípidos cutáneos):
Medir a la edad de 5 años o tan pronto cumpla esta edad:
• Medir la concentración de LDL-C.
• Si la concentración de LDL-C es superior a 11mmol/l hay que considerar el diagnóstico clínico de hipercolesterolemia familiar homocigota.
National Institute for Health and Clinical Excellence, 2008. NICE clinical guideline.
Marks D, Thorogood M, Neil HA, Humphries SE (2003) A review on the diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 168 (1): 1–14.
Cuál es la evidencia clínica para el tratamiento de esta patología en concreto?
Actualmente el tratamiento de rutina para la HF incluye el tratamiento farmacológico con inhibidores de la HMG-CoA reductasa o las estatinas; más la modificación en estilos de vida para que estos sean saludables.
Cuando las estatinas por alguna razón no son toleradas se utiliza también los secuestradores de ácidos biliares, fibratos, el ácido nicotínico a demás de las medidas dietéticas.
Y más recientemente se ha incluido el ezetimibe para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar.
Existen al menos cuatro estudios reconocidos en el uso de monoterapia para hipercolesterolemia familiar, principalmente realizados con simvastatina desde 1989, donde se vieron buenos resultados con respecto a la reducción del colesterol LDL y colesterol total. Pero si es importante destacar que la población estudiada no tenía la característica específica de ser catalogados genéticamente como hipercolesterolemia familiar homocigota. Por lo que las conclusiones a las que se han llegado hace referencia a hipercolesterolemia familiar propiamente y es importante considerar que al menos en un gran porcentaje la población fue propiamente heterocigota, no dejando de lado que algunos estudios tomados en consideración para realzar las guías de hipercolesterolemia familiar del NICE incluyeron población catalogada como hipercolesterolemia grave. Además con respecto a la terapia combinada también sucede algo muy similar, no se incluye específicamente población homocigota no dejando que lado que los resultados si llegan a ser significativos con respecto a las reducciones logrados en LDL-C y colesterol total.
Con respecto a la terapia combinada en niños se encuentra un estudio de ezetimibe en combinación con estatinas, evaluando la eficacia de ezetimibe en combinación con atorvastatina o simvastatina en dultos y niños homocigotas ( Gagne et el, 2002) donde 50 individuos fueron randomizados a ezetimibe 10mg más estatina 40mg ( simvastatina o atorvastatina) (n=16) o ezetimibe 10 mg más 80 mg de simvastatina o atorvastatina (n=17) o estatina 80mg (n=17) donde los resultados fueron:
Cambios en la concentración lípidos con respecto al basal (simvastatina 40mg): donde hay cambios en el LDL-C 0.5mmol/l con estatina 80 mg y de 1.7 mmol/l con ezetimibe más estatina 40/80 (p= 0.007)
Donde el colesterol total cambió 0.49 mmol/l con estatina 80mg y 1.9mmol/l con ezetimibe más estatina 40/80 (p< 0.01)
No hubo otras diferencias significativas entre los grupos de tratamiento. Hubo una reducción de al menos un 14% a 20.5% en el LDL-C cuando se administró conjuntamente ezetimibe con terapia de dosis moderada 40mg o máxima de 80mg de estatinas en comparación con la terapia de estatinas sola, a dosis máximas . Ezetimibe más una dosis de 80mg de estatina reduce el LDL-C en un 26.6% en comparación con un 5.6% al usar simvastatina 40mg. Sólo dos individuos interrumpieron el tratamiento con ezetimibe por dolor epigástrico y dolor torácico y otro debido al aumento en las enzimas hepáticas.
Con respecto al uso de terapia máxima en adultos, para el año 1997 Raal et al, randomizó 12 pacientes homocigotas con HF a 80mg de simvastatina (grupo1) o 40 mg (grupo2) dividas en tres dosis diarias. Luego de 9 semanas la dosis en el grupo de 80 mg fue duplicada mientras las dosis del grupo 2 se mantuvo constante. La concentración de LDL-C disminuyó en un 14% a las dosis de 40mg diarios, pero se redujo aún más a dosis más altas (25% al usar 80mg/día y en un 31% a la dosis de 160 mg/día; p<0,0001)
Es así como estudios propiamente en población con hipercolesterolemia familiar homocigota son muy pocos y definitivamente las recomendaciones están establecidas para población básicamente heterocigota que a decir verdad se presenta en un porcentaje mayor y la severidad de las complicaciones cardiovasculares a las que están expuestos por su condición metabólica no es tan severo como ocurre con los pacientes homicigotos, por lo que creo y es algo muy personal que aún falta más investigación en esta población en específico que considere una poco más su entorno metabólico propiamente.
National Institute for Health and Clinical Excellence, 2008. NICE clinical guideline.
Cascade Screening for Familial Hypercholesterolemia (FH) Renée M. Ned* and Eric. J.G. Sijbrands, PLoS Curr. 2011 May 23; 3: RRN1238
Buenas a todos...
1.Cuál es la frecuencia de esta patología?
La expresión fenotípica de las hiperlipidemias familiares es variable. Se distinguen:
Hipercolesterolemia pura: como la hipercolesterolemia familiar (HF), la Apo B-100 defectuosa familiar (BDF) y la hipercolesterolemia poligénica (HP)
Hiperlipidemias mixtas: como la hiperlipidemia familiar combinada (HFC) y la hiperlipoproteinemia tipo III o disbetalipoproteinemia familiar (HLP-III)
Hipertrigliceridemia pura: fenotipo I, IV o V, según la presencia de quilomicrones
La HF está causada por mutaciones en el gen del receptor de las lipoproteínas de baja densidad (RLDL), lo que produce una reducción importante en el número de receptores hepáticos funcionalmente activos y, por tanto, una elevación del cLDL de al menos 2 veces el valor normal. Se transmite de forma autosómica dominante con penetrancia completa.
Se reconocen 2 variantes de la enfermedad: una heterocigota (HFh, se hereda un alelo defectuoso y el otro normal), con una incidencia de al menos 1 caso por 400-500 personas en la población general en la mayoría de los países occidentales, y otra homocigota (HFho, se heredan ambos alelos defectuosos), que es muy rara y tiene una prevalencia estimada de 1 caso por millón de habitantes.
Algunos grupos étnicos tienen prevalencias altas debido a fenómenos migratorios que resultan en poblaciones genéticamente aisladas. Ejemplos son los francocanadienses residentes en Quebec, los libaneses, los judíos ashkenazi (prevalencia de hasta 1 de 67 habitantes) y algunas comunidades de Sudáfrica. En ellos, la mayor prevalencia es debida a un efecto fundador, es decir, los primeros habitantes que colonizaron estas regiones tenían la enfermedad y la transmitieron a las siguientes generaciones. El aislamiento relativo de las poblaciones resulta en un número mayor de casos con formas homocigotas de la enfermedad. En estos grupos, el número de mutaciones responsables es pequeño y las variantes frecuentemente son distintas a las observadas en otras regiones.
2.Cuáles son los criterios diagnósticos?
Se caracteriza por presentar desde el nacimiento concentraciones extremadamente elevadas de colesterol total, mayores a 600 mg/dL y que pueden alcanzar los 1000 mg/dl. Los xantomas tendinosos, cutáneos y tuberosos (prácticamente patognomónicos), el arco corneal y la enfermedad arteriosclerótica pueden presentarse en la primera década de la vida. Es característico el compromiso de la raíz aórtica, que produce estenosis de la válvula, acompañado de síntomas como angina, disnea y síncope con el ejercicio. Idealmente se debe hacer estudio genético de la enfermedad.
3. Cuál es la evidencia clínica para el tratamiento de esta patología en concreto?
Es muy importante realizar un diagnóstico precoz de la HF debido a la elevada incidencia de enfermedad coronaria en edades tempranas de la vida, tanto en varones como en mujeres. La HF se asocia con una disminución de la esperanza de vida y la enfermedad cardiovascular es la principal causa de mortalidad.
Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de morbilidad y mortalidad en los países desarrollados. Los trastornos en el metabolismo de las lipoproteínas se encuentran en el 60% de las personas con una cardiopatía isquémica (CI) y está ampliamente demostrado que el control de las concentraciones de colesterol con medidas dietéticas y/o farmacológicas disminuye la morbimortalidad cardiovascular y supone un impacto importante en la prevención cardiovascular.
Los síntomas de CI pueden presentarse antes de los 10 años de edad y si no se tratan, estos individuos homocigotos suelen fallecer por infarto de miocardio a la edad de 20 años. Se ha descrito el IAM en edades tan tempranas como a los 18 meses. Los individuos homocigotos también son susceptibles tanto a la estenosis aórtica valvular como a la supravalvular.
Numerosos estudios de intervención farmacológica, especialmente en la última década, han demostrado que los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMGCoA) reductasa (estatinas), disminuyen de forma significativa la mortalidad total y la morbimortalidad cardiovascular, tanto en prevención primaria como secundaria. Sin embargo, a pesar del notable beneficio obtenido con estos fármacos, un porcentaje destacable de pacientes incluidos en estos estudios sigue presentando durante el período de seguimiento nuevos episodios coronarios. Las estatinas son el tratamiento hipocolesterolemiante más eficaz disponible en la actualidad, ya que con dosis máximas pueden obtenerse reducciones del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) superiores al 50%. Sin embargo, en la práctica clínica diaria, estos resultados pueden no ser tan espectaculares, tal como se ha demostrado, donde sólo un 19% de los pacientes alcanzó la reducción porcentual esperada. Incluso en estudios aleatorizados con estatinas se ha observado una gran variabilidad interindividual en la reducción del colesterol plasmático: desde pacientes que aumentan el cLDL hasta los que presentan un descenso del 30- 40%. La amplia variabilidad de la respuesta a las estatinas tiene, con toda seguridad, un origen multifactorial. Por una parte, puede atribuirse a factores extrínsecos, entre los que destaca el bajo grado de cumplimiento del tratamiento, pero también a la administración y/o dosificación incorrecta y a la interacción con otros fármacos, o bien a factores intrínsecos probablemente genéticos. En otras ocasiones, como en las hipercolesterolemias familiares, alcanzar un objetivo aceptable puede ser una tarea extremadamente difícil, a pesar de utilizar estatinas a dosis máximas. En cualquier caso, cuando no se alcanzan los objetivos establecidos y se han descartado las causas extrínsecas, la única alternativa actual es la coadministración de estatinas con otros fármacos, como la ezetimibe. O incluso llegar a terapias como aféresis de LDL.
BUENOS DIAS
La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad hereditaria, autosómica dominante, debida a mutaciones del gen del
receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) (rLDL),
cuya proteína controla la captación de las LDL plasmáticas. Su alteración en número y/o funcionalismo provoca una elevación de las concentraciones de LDL plasmáticas y, por tanto, de la colesterolemia. La enfermedad tiene 2 formas de presentación distintas, según se afecten uno o los 2 alelos del gen.
El gen mutado se localiza en el brazo corto del cromosoma
19. Se conocen más de 850 mutaciones del gen del rLDL, en pacientes con HF, pero además cada vez detectamos nuevas mutaciones. En España se conocen cerca de 200 y continúan
aumentando. Podemos determinar 5 mutaciones diferentes en
el gen del rLDL.
La forma heterocigota es más leve y la más frecuente. La pre -sentan las personas que tienen alterada la mitad de su dotación de rLDL. El individuo hereda un alelo normal y otro defectuoso. La prevalencia es de 1/500 individuos, y en España la presentan entre 80.000 y 100.000 afectados.
La forma homocigota, muy grave, pero afortunadamente
muy rara (1/1.000.000 de habitantes), la presentan los que tienen alterada toda su carga de receptores, y sería una expresión
exagerada de la bioquímica y clínica de las formas heteroci gotas. Estos pacientes presentan enfermedad coronaria en los
primeros años de vida.
Tras identificar los casos índice, es muy importante buscar de
forma selectiva entre los familiares. Investigar los antecedentes en familiares de primer grado de hipercolesterolemias, enfermedad coronaria prematura y/o xantomas tendinosos, arco
corneal o xantelasmas.
Los individuos homocigotos presentan cifras muy elevadas de
colesterol total y colesterol unido a LDL (cLDL), que pueden
llegar a 700 mg/dl y 600 mg/dl, respectivamente. Estas cifras se
presentan ya intraútero y se modifican muy poco a lo largo de
la vida. Los heterocigotos tienen como media cifras de cLDL
en torno a la mitad de los homocigotos, y dobles con respecto
a la población general; por tanto, el cLDL puede ser de 300 mg/dl o más. La concentración de triglicéridos suele ser normal
y el cHDL también, o estar ligeramente disminuido. Mediante
la concentración plasmática de LDL, colesterol total y triglicé -ridos, podremos distinguirla de otras hiperlipemias mediante
la clasificación de Fredrickson (fenotipo IIa). Se requieren 2
determinaciones espaciadas de 2-8 semanas.
Ante la duda de la presencia de una hiperlipemia secundaria,
y para su diagnóstico correcto, habría que realizar la analítica
siguiente: hemograma y bioquímica general, incluidas gluce-mia, proteínas totales, transaminasas, función renal, proteinu-ria y hormonas tiroideas.
La enfermedad coronaria tiende a asociarse en determinadas
familias, lo que indica una contribución genética en la citada
variabilidad. En homocigotos es muy temprana, por lo que es
un dato clínico muy valioso explorar los pulsos periféricos y
la palpación abdominal para detectar soplos o aneurismas. A estos factores genéticos contribuyen otros factores (tabaquismo, edad, sexo, concentración de cHDL). La coronariopatía is-quémica puede empezar a expresarse clínicamente en la cuarta
década de vida de los heterocigotos. La cardiopatía isquémica
temprana condiciona el pronóstico de esta enfermedad. Las
mujeres la presentan unos 10 años más tarde que los varones.
El Doppler de troncos supraaórticos y el índice tobillo brazo
pueden ayudar a diagnosticar la enfermedad arteriosclerótica
subclínica de estos pacientes. En algunos casos, estará indicada una prueba de esfuerzo.
Hay un gran número de mutaciones causantes de HF y se dispone de un biochip comercial que analiza en paralelo las mutaciones encontradas y, por tanto, permite realizar un diagnóstico genético preciso, rápido y de forma sencilla.
Es un trastorno del metabolismo lipoproteico, descrito por primera vez en 1920 que se transmite con herencia auto-sómica codominante y afecta por tanto al 50% de la des-cendencia, sin diferencias por sexo. El defecto consiste en una mutación del gen que codifica la proteína receptor de la LDL en el cromosoma 19p 13.2, habiéndose descrito unas 1050 mutaciones distintas hasta la fecha en todo el mundo, unas 185 de ellas identificadas en territorio español. Su distribución es universal con una prevalencia en la mayoría de los paises de 1/500 individuos para la forma heterocigota y 1/1.000.000 para la homocigota. El rasgo clínico característico y patognomónico aunque poco frecuentees la presencia de xantomas tendinosos y cutáneos. Pueden aparecer además xantelasmas y arco corneal, aunque inespecíficos. Los pacientes con HF tienen valores de LDL colesterol el doble-triple de los observados en población general, oscilando entre 190 y 400mg/dL; los triglicéridos se sitúan generalmente en valores normales aunque en algunos casos podrían estar elevados. No hay unos criterios clínicos inequívocos para el diagnós-tico de HF, aunque los más difundidos son los criterios ME-DPED holandeses. El diagnóstico de HF en un sujeto obliga al despistaje de hipercolesterolemia en familiares de primer y segundo grado. El diagnóstico definitivo se aproxima al binomio defecto genético-alteración funcional, es decir, mu-tación conocida o nueva e hipercolesterolemia. La historia natural de la HF está íntimamente ligada al desa-rrollo de enfermedad cardiovascular:
El uso de hipolipemiantes, en especial estatinas, en sujetos con poblaciones HFh se ha asociado con una mejora del pronóstico cardiovascular sin modificar la mortalidad no cardiovascularSin embargo, a pesar de la farmacote -rapia hipolipemiante disponible cierto es que en muchos casos no se alcanzan los objetivos terapéuticos, especial -mente en prevención secundaria y/o sujetos con formas homocigotas, mientras la enfermedad cardiovascular re -curre o es causa de fallecimiento. A la espera de una solu -ción futura que puede pasar por la terapia génica, la LDL-aféresis supone una alternativa eficaz y segura en algunos de estos pacientes.
Para conseguir objetivos de cLDL en los pacientes con HF es preciso utilizar fármacos hipolipemiantes a altas dosis, tratamiento combinado y, en ocasiones, aféresis de LDL. Los fármacos de elección son las estatinas, que han demostrado tener eficacia y ser seguras en distintos ensayos La rosuvastatina es una nueva estatina comercializada en distintos países y próximamente en España, y ha demostrado reducciones significativamente superiores a las obtenidas con otras estatinas. La pitavastatina está siendo investigada actualmente. Los secuestradores de ácidos biliares disminuyen el cLDL entre un 10 y un 30%, pero su uso está limitado por los efectos secundarios. El colesevelam, Cholestagel es un nuevo secuestrador más potente que se comercializa en comprimidos de 625 mg, con una dosis recomendadas de 3,8 g/día en adultos, y es mejor tolerado. El ezetimibe inhibe la absorción intestinal de coles-terol de la dieta y de origen biliar al impedir el trans-porte de colesterol a través de la pared intestinal. Reduce el cLDL en monoterapia un 18% y combinado con estatinas produce una reducción adicional de 14-25%. Es mejor tolerado que las resinas y puede admi-nistrarse conjuntamente con la estatina Un fármaco en fase de investigación es el reciente-mente descrito torcetrapib, que inhibe la CEPT y aumenta las concentraciones de Chdl.
.
1.La Hipercolesterolemia Familiar se define como un desorden genético del metabolismo de las Lipoproteínas. Es un trastorno Autosómico Codominante que puede ser Homocigota o Heterocigota.
Es causada por más de 900 mutaciones en el gen que codifica el Receptor de LDL. Dicho gen está ubicado en el brazo corto del cromosoma 19.
Es más frecuente en poblaciones determinadas por el efecto fundador como por ejemplo los sudafricanos de origen holandés, los libaneses cristianos y los francocanadienses.
El aumento de LDL en Hipercolesterolemia Familiar (HF) proviene de una mayor producción LDL a partir IDL y de un catabolismo lento de LDL. Existe una tendencia a Ateroesclerosis acelerada. El 85% de los hombres y el 50% de las mujeres con H.F. sufrirán un evento coronario antes de los 65 años de edad.
La HF está caracterizada por un aumento de LDL, presencia de xantomas y mayor riesgo de Enfermedad Coronaria.
El Fenotipo de la HF se caracteriza por aumento de LDL con catabolismo retardado desde el nacimiento, Triglicéridos normales y un HDL disminuido o normal.
Se caracteriza por niveles séricos de Colesterol Total > 290 mg/dl y de LDL > 190 mg/dl. En niños el valor es variable.
La HF se ha asociado con Enfermedad Arterial Periférica pero falta evidencia para asociarlo con Evento CerebroVascular.
La Hipercolesterolemia Familiar Homocigota son individuos con 2 alelos del Receptor de LDL mutados. La frecuencia es de 1/1.000.000 habitantes.
2. En HF Homocigota los niveles de Colesterol Total es de entre 500-1000 mg/dl.
En la parte clínica se caracteriza por IAM en las tres primeras décadas de la vida, el arco corneal es común, algunos desarrollan Xantelasmas y presencia de Xantomas.
La mayoría presentan desde la infancia:
- Xantomas Cutáneos en manos, muñecas, codos, rodillas, tobillos y nalgas
- Xantomas Tuberosos en tobillos o glúteos
La Ateroesclerosis acelerada puede dar discapacidad y muerte en la infancia. Se desarrolla primero en el arco aórtico produciendo estenosis valvular aórtica o estenosis supravalvular aórtica. Es común la muerte súbita.
Los niños homocigotos sufren enfermedad vascular sintomática antes de la pubertad con síntomas atípicos.
El diagnóstico se realiza con Biopsia Cutánea determinando:
- la Actividad del receptor de LDL en los fibroblastos de Piel cultivados ó
- Cuantificación del número de LDL-R en la superficie de los linfocitos
Se clasifica según la magnitud de la Actividad del Receptor de LDL, por medición en los fibroblastos cutáneos. Puede ser:
1. Receptor LDL Negativo (< 2% de actividad)
2. Receptor LDL Defectuoso ( de 2 a 25%)
Los portadores con Receptor Negativo sin tratamiento rara vez sobreviven después del 2do decenio.
Los Receptor Defectuoso tienen un mejor pronostico, presentando vasculopatía ateroesclerótica alrededor 30 años.
Además se pueden realizar Pruebas Genéticas:
-Con Métodos Moleculares para definir mutaciones en el Receptor de LDL
-Por establecimiento de secuencia de ADN
3. El tratamiento de HF Homocigota incluye dieta, tratamiento farmacológico, Trasplante Hepático y Aferesis.
La dieta consiste en:
• Ácidos Grasos Saturados < 7% del total de calorías diarias
• Ingesta de Colesterol de 200 mg/día
• Considerar compensación con Carbohidratos por la dieta baja en energía
Las desventajas de dicha dieta incluye hipertrigliceridemia, disminución HDL y baja ingesta de Vitaminas liposolubles.
Las recomendaciones más recientes incluyen Omega 3 y Proteína de Soya, pero falta evidencia para respaldar estas últimas.
El tratamiento Farmacológico:
En niños mayores de 10 años con:
- LDL > 130 con DM
- LDL > 160 con AHF(+) de EAC
- LDL > 190 sin AHF
La meta es LDL < 110 mg/dl (con factores de riesgo)
El tratamiento Farmacológico en Adultos :
- LDL 160 – 189 mg/dl: considerar fármacos después de cambios de estilos de vida
- LDL > 190 mg/dl: se recomienda iniciar fármacos.
Estatinas:
Su respuesta es dependiente del genotipo del Receptor de LDL
Existe mejor respuesta en pacientes con mutación clase V. El problema se da donde LDL internalizado no puede ser liberado hacia los endosomas.
Un Metanálisis de Estatinas en Hipercolesterolemia Familiar evidenció:
- Reducción de LDL en 32%
- Aumento de HDL de 3.4%
- Sin efecto en Triglicéridos
La combinación de Estatina + Inhibidor de la Absorción de Colesterol presenta una reducción de LDL 20%.
Se puede agregar una tercera droga como Niacina para tratar de mejorar resultados.
Mipomersen es un Inhibidor de la síntesis de la Apolipoproteína B-100, y en un estudio con 200 mg sc cada 26 semanas se logró disminuir el LDL 25% y aumentar el HDL 15%.
En general existe poca eficacia del tratamiento farmacológico en la HF Homocigota
Del 20 a 40% de pacientes logran las metas de LDL solo con fármacos e invariablemente requieren un tratamiento Liporreductor adicional.
El Trasplante Hepático puede ser eficaz debido a la capacidad del Hígado por medio de sus LDL-R de retirar LDL de la circulación. La desventaja es la inmunosupresión y la falta de donadores.
La Aféresis de LDL es el tratamiento actual indicado de la HF Homocigota y consiste en un retiro selectivo de LDL de la circulación. Reducción de LDL 40 a 60%
La Aféresis se debe postergar hasta los cinco años de edad excepto que haya indicios de Enfermedad Vascular Ateroesclerótica.
Las Ventajas de la Aféresis de LDL:
- Puede favorecer la regresión de Xantomas
- Enlentece el avance de la Ateroesclerosis
La desventaja es el efecto rebote.
Vascular Health and Risk Management vol 6: 1079–1088, 2010
Melmed S, Polonsky K, Reed L: Williams of Endocrinology, 12th edition:1654 -1656, 2011
Fauci A, Braunwald E, Kasper D, Hauser S, Longo D, Jameson J, Loscalzo J: Harrison: Medicina Interna, 17 ed: 2217-2220, 2009
Frecuencia de la patología: es una enfermedad autosómica dominante, producida por cuatrodefectos genéticos principales y ocurre en 1/250000 nacimientos, es una enfermedad rara, por lo general los casos hereditarios por aumento de LDL son heterocigotos, no homocigotos. Este dato varía según el grupo etáreo y la raza.
Criterios diagnóstivos
A. Hipercolesterolemia familiar (definitiva)*
- Colesterol elevado (sobre rangos de 500 mg/dl)
- TG en rangos normales
- Receptor de LDL defectuoso por estudios celulares o estudios genéticos
- Xantomas en pacientes en primer o segundo grado
B: Hipercolesterolemia familiar (probable)
- Colesterol elevado
- TG en rangos normales
- A/D trastornos del metabolismo lipídico
- Xantomas tendíneos en paciente o en familiar
- Arco Corneal, xantelasma
Evidencia clínica El paciente por lo general muere a corta edad, se extrapola que un incremento de LDL se relaciona con su muerte, por lo cual existe poca información acerca del tema. El manejo inicial debe de realizarse con una estatina a altas dosis y de las mas efectivas (atorvastatina/rosuvastatina/simvastatina). Se han documentado experiencias en estudios pequeños con todas estas estatinas. Existe poca información con el uso combinado con ezetimibe o probucol. En el estudio ENHANCE, 720 adultos con la forma heterocigota aleatorizados para simvastatina vs simvastatina+ezetimibre, el segundo grupo tuvo mayor reducción de LDL (58 vs 41%). No obstante, no existió diferencia en la variación del punto primario final (cambio en el grosor de la intima media)
Referencias: 1.Raal FJ, Santos RD.Homozygous familial hypercholesterolemia: Current perspectives on diagnosis and treatment. Atherosclerosis. 2012 Feb 16. [Epub ahead of print] 2. Uptodate
Hola a todos!
Las dislipidemias primarias pueden deberse tanto como a una sobreproducción como una alteración en el metabolismo de las lipoproteínas, este último puede ser resultado de una anomalía en la lipoproteína o a nivel de su receptor.
La prevalencia de la dislipidemia varía de acuerdo a la población estudiada. La incidencia es mayor en pacientes con enfermedad coronaria prematura, la cual se define como aquella que ocurre en hombres antes de los 55-60 años y en mujeres antes de los 65 años. En este contexto la prevalencia de dislipidemia puede ser de hasta 75-85% comparada con un 40-48% en controles sin enfermedad arterial coronaria.
La alteración en el metabolismo de las lipoproteínas es frecuentemente familiar, en un estudio por ejemplo, 54% de todos los pacientes con ECP (y 70% de los que presentaban alteración lipídica) tenían un desorden familiar. Las alteraciones mas frecuentemente asociadas fueron exceso de Lp (solo o asociado), hipertrigliceridemia con hipoalfalipoproteinemia y hiperlipidemia combinada.
La hipercolesterolemia familiar homocigota es una variedad clínica de la HF que tiene una prevalencia muy baja. Los casos ocurren con mayor frecuencia en comunidades endogámicas.
La prevalencia de la HF es variable entre las poblaciones. Algunos grupos étnicos tienen prevalencias altas debido a fenómenos migratorios que resultan en poblaciones genéticamente aisladas. Ejemplos son los francocanadienses residentes en Quebec, los libaneses, los judíos ashkenazi y algunas comunidades de Sudafrica. En ellos, la mayor prevalencia es debida es debida a un efecto fundador.
El aislamiento relativo de las poblaciones resulta en un número mayor de casos con formas homocigotas de la enfermedad. En estos grupos, el número de mutaciones responsables es pequeño y las variantes frecuentemente son distintas a las observadas en otras regiones.
La variante homocigota de la hipercolesterolemia familiar es rara, con una incidencia de 1 caso por millón de habitantes.
El estado homocigoto se expresa por concentraciones de colesterol mayores de 500 mg/dl, pueden alcanzar valores de 900mg/dl. Los xantomas tuberosos y/o tendinosos, y el arco corneal pueden presentarse en la primera década de la vida. Los valores de colesterol se relacionan inversamente con la gravedad del defecto del r-LDL, que depende a su vez de la mutación o el defecto genético. La aterosclerosis puede aparecer en la primera década de la vida. Es característico el compromiso de la raíz aortica que produce estenosis acompañada de síntomas como disnea, angina o sincope con el ejercicio. La muerte súbita y el IAM antes de los treinta años eran la regla antes de la aparición de nuevas medidas terapéuticas.
El principal determinante de la edad de comienzo de la enfermedad coronaria es el estado funcional del r-LDL.
Basándose en los criterios clínicos y bioquímicos se han ideado tablas con el fin de aproximarse al diagnostico con cierta sensibilidad y especificidad (criterios Med- Ped), mediante estas tablas, con una puntuación igual o superior a 8, se considera un diagnostico seguro de HF, mientras que si se sitúa entre 5 y 7 se considera probable.
Los métodos diagnósticos basados en el análisis del gen del r- LDL son altamente específicos y son los métodos recomendados por la OMS, además se evitan los falsos negativos y positivos.
En el 2006 la AHA recomendó que niños y adultos homocigotos con hipercolesterolemia familiar, reciban una aféresis de LDL y el inicio de terapia de estatinas y u inhibidor de la absorción de colesterol.
Los fármacos de elección son las estatinas, que han demostrado tener eficacia y ser seguras en distintos ensayos.
Los secuestradores de ácidos biliares disminuyen el LDL- C entre un 10 y un 30%, pero su uso esta limitado por los efectos secundarios.
El ezetimibe inhibe la absorción intestinal de colesterol de la dieta y de origen biliar al impedir el transporte del mismo a través de la pared intestinal. Reduce el LDL en monoterapia un 18% y combinado con estatinas produce una reducción adicional de 14-25%. Es mejor tolerado que las resinas y puede administrarse conjuntamente con la estatina.
Mipomersen, un inhibidor de síntesis de apolipoproteina B100, disminuye las concentraciones de apolipoproteinas B y LDL-C.
La eficacia y la seguridad de mipomersen fue evaluada en un estudio de 51 pacientes con hipercolesterolemia homocigota familiar, de 12 años de edad o mayores, a los que se les trato con dosis máxima de estatinas, los pacientes fueron aleatoriamente asignados a recibir mipomersen 200mg sc semanalmente o 160 mg si pesaban menos de 50 kg o placebo. El LDL C medio previo al inicio de la terapia era de 425mg/dl, luego de 26 semanas de tratamiento, los pacientes tomando mipomersen tuvieron una mayor disminución de LDL (en promedio -2407 versus -3.3 % con una media de 330mg/dl de colesterol). Los efectos adversos mas comúnmente observados fueron reacciones en el sitio de inyección, y elevación de transaminasas hasta tres veces el limite superior normal.
Basándose en los criterios clínicos y bioquímicos se han ideado tablas con el fin de aproximarse al diagnostico con cierta sensibilidad y especificidad (criterios Med- Ped), mediante estas tablas, con una puntuación igual o superior a 8, se considera un diagnostico seguro de HF, mientras que si se sitúa entre 5 y 7 se considera probable.
Los métodos diagnósticos basados en el análisis del gen del r- LDL son altamente específicos y son los métodos recomendados por la OMS, además se evitan los falsos negativos y positivos.
En el 2006 la AHA recomendó que niños y adultos homocigotos con hipercolesterolemia familiar, reciban una aféresis de LDL y el inicio de terapia de estatinas y u inhibidor de la absorción de colesterol.
Los fármacos de elección son las estatinas, que han demostrado tener eficacia y ser seguras en distintos ensayos.
Los secuestradores de ácidos biliares disminuyen el LDL- C entre un 10 y un 30%, pero su uso esta limitado por los efectos secundarios.
El ezetimibe inhibe la absorción intestinal de colesterol de la dieta y de origen biliar al impedir el transporte del mismo a través de la pared intestinal. Reduce el LDL en monoterapia un 18% y combinado con estatinas produce una reducción adicional de 14-25%. Es mejor tolerado que las resinas y puede administrarse conjuntamente con la estatina.
Mipomersen, un inhibidor de síntesis de apolipoproteina B100, disminuye las concentraciones de apolipoproteinas B y LDL-C.
La eficacia y la seguridad de mipomersen fue evaluada en un estudio de 51 pacientes con hipercolesterolemia homocigota familiar, de 12 años de edad o mayores, a los que se les trato con dosis máxima de estatinas, los pacientes fueron aleatoriamente asignados a recibir mipomersen 200mg sc semanalmente o 160 mg si pesaban menos de 50 kg o placebo. El LDL C medio previo al inicio de la terapia era de 425mg/dl, luego de 26 semanas de tratamiento, los pacientes tomando mipomersen tuvieron una mayor disminución de LDL (en promedio -2407 versus -3.3 % con una media de 330mg/dl de colesterol). Los efectos adversos mas comúnmente observados fueron reacciones en el sitio de inyección, y elevación de transaminasas hasta tres veces el limite superior normal.
Hola todos:
En relación a la pregunta planteada esta semana sobre hipercolesterolemia familiar:
1. hay criterios bien definidos para establecer el diagnóstico como lo puso Heylin. No es cualquier nivel alto de colesterol LDL así como tampoco que todo paciente con niveles altos lo tiene. Precisa también parte de historia familiar de dislipidemia, presencia de xantomas o xantelasmas y además historia familiar de enfermedad coronaria temprana. Aquí se cometen muchos errores ya que con alguna frecuencia se le dice al paciente con niveles de LDL de 170 mg/dl que el problema es familiar y por otro lado pacientes con niveles en 230 mg/dl le dicen que se puede controlar con dieta.
2. Se han tratado de establecer niveles de corte de LDL, y las guías usualmente hablan 190 mg y algunos incluso 230 mg/dl. Creo que el concepto aquí sería que todo paciente con LDL cercano o más de 200 mg/dl ya tenemos que explorar un poco más la posibilidad del diagnóstico ya que implica también tamizar a la familia para hacer la intervención correspondiente incluso a los hijos.
3. En relación al comentario de Hernán, rosuvastatina ya está disponible en el mercado mundial hace unos 10 años y torcetrapib salió del desarrollo por parte de Pfizer desde hace unos 4 años ya que a pesar de reducciones significativas de LDL y aumentos dramáticos de HDL, produce aumento de presión arterial y de eventos cardiovasculares.
4. a pesar de que no hay mucha experiencia en niños, las series publicadas hasta ahora han incluido niños a partir de los 10 años de edad. Sin embargo, cuando analizamos los estudios que han incluido únicamente pacientes con HF, usualmente son con puntos intermedios como IMT y no con puntos finales duros. Por otro lado, cuando vemos los criterios de inclusión de los megaestudios de estatinas, cabe la posibilidad que en los estudios viejos por permitir niveles más altos de colesterol haya habido algún paciente con HF. Sin embargo, no tenemos resultados diretamente en esta población . A pesar de esto, no hay por qué asumir que la población con HF vaya a responder diferente si parámetros intermedios han mostrado resultados beneficiosos.
5. En general los resultados indican que se requieren dosis altas de estatinas (ASAP comparó atorva 80 mg vs simva 40 mg) y muchas veces terapias combinadas, aunque hay que considerar en este contexto el ENHANCE donde el ezetimibe + simvastatina no fue superior a simvastatina en monoterapia en reducción de IMT. Sin embargo, este estudio tiene sus bemoles y vamos a dejarlo para la siguiente discusión.
Saludos a todos
Chen
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