miércoles, 18 de abril de 2012
Estudio controversial, el ENHANCE
Hola todos: en relación a este tema que estamos viendo de hipercolesterolemia familiar, uno de los estudios que más controversia ha generado en los últimos años es el estudio ENHANCE. Además de los resultados, el estudio se rodeó de toda una teoría de conspiración en relación a la manipulación de datos, cambio del objetivo primario y venta de acciones de la compañía que producía el medicamento.
En relación a este estudio, vamos a analizarlo con un poco más de detalle.
Preguntas:
1. Por qué creen que los resultados del estudio son negativos cuando lo comparamos con otros de una metodología similar como el ASAP?
2. Demuestra esto que el ezetimibe no funciona en pacientes con hipercolesterolemia familiar?
3. Cómo analiza finalmente los resultados de este estudio?
Respuestas para el próximo domingo 22 de abril.
Saludos
Chen
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21 comentarios:
1.El estudio ENHANCE se realizó a doble ciego, aleatorizado, en 24 meses donde se compararon los efectos de tratamiento con Simvastatina 80mg más placebo o más Ezetimiba 10mg en 720 pacientes con hipercolesterolemia familiar. Los pacientes fueron sometidos Ecografía en modo B para evaluar el grosor de íntima-media de las paredes de las arterias carótida y femoral. El punto primario fue el cambio en el grosor de la íntima-media de la arteria Carotida, que se define como el promedio del espesor de la pared de la íntima-media de la arterias carótidas común derecha y la izquierda, bulbos carotideos y las arterias carótidas internas.En los pacientes con hipercolesterolemia familiar, la terapia combinada con ezetimiba y simvastatina no produjo una diferencia significativa en los cambios en la íntima-media carotídea en comparación con simvastatina sola, a pesar de la disminución de los niveles de colesterol LDL y la proteína C reactiva. N Engl J Med 358;14. 2008
El estudio ASAP fue presentado por el Dr. T. Smilde, Nijungen (Holanda).
Su objetivo fue estudiar los efectos del tratamiento con Atorvastatina sobre la evolución de la aterosclerosis en los pacientes con hipercolesterolemia familiar. Se analizó la evolución del grosor de la pared carotídea (grosor íntima-media) mediante ultrasonidos. Se trataron 325 pacientes con hipercolesterolemia familiar con 80 mg de Atorvastatina o 40 mg de Simvastatina.
Los resultados obtenidos fue que el tratamiento agresivo con atorvastatina redujo los niveles de colesterol LDL en un 51%, mientras que el tratamiento con simvastatina los redujo en un 41%. Ambos tratamientos fueron bien tolerados.
Tras 2 años de tratamiento, el grosor de la pared carotídea experimentó una regresión significativa en el grupo tratado agresivamente mientras que mostró progresión en el grupo tratado de forma moderada.
Según los autores del estudio ASAP se demostó que en pacientes con hipercolesterolemia familiar, una reducción agresiva de las cifras de colesterol, obtenida tras tratamiento con atorvastatina es capaz de inducir regresión de la aterosclerosis.
El ASAP fue un estudio prospectivo, doble ciego y randomizado que valoró el efecto de hipolipemiantes con dosis agresivas Atorvastatina frente a dosis convencionales de Sinvastatina en la progresión de la ateroesclerosis en Hipercolesterolemia familiar. Se concluyó que la terapia intensiva causaba una regresión de la intima media de la Carótida, sin embargo hay que interpretarlo con precaución ya que midió una variable secundaria. Lancet. 2001 ;357(9256):577-81
Los resultados del estudio ENHANCE son negativos cuando lo comparamos con otros de una metodología similar como el ASAP debido a que en el primer estudio no se cumplió con el objetivo de lograr cambios en el grosor de la íntima-media carotídea, y por lo tanto no existe reducción de la ateroesclerosis con el tratamiento con Ezetimibe asociado a Sinvastatina. Por el contrario en el segundo estudio (ASAP) si se logró dicha regresión de la intima media de la carótida con terapia agresiva con Atorvastatina y no solamente la reducción de LDL como sucedió en el ENHANCE.
2. La Ezetimiba es un fármaco hipolipemiante que reduce las concentraciones de LDL y colesterol total cuando se utilizan solos o en combinación con una estatina. En el año 2004, no se pudo encontrar ninguna evidencia sobre los efectos de ezetimibe sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular y la conclusión es que no deben sustituir a una estatina en el tratamiento rutinario de los pacientes en mayor riesgo de desarrollar complicaciones de la enfermedad aterosclerótica. Drug Ther Bull 2009 Aug;47(8):91-5.
La hipecolesterolemia familiar es el tipo de hiperlipidemia primaria hereditaria más frecuente y se asocia con una mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular temprana. El Ezetimibe reduce el LDL inhibiendo la absorción de esteroles en el enterocito.
Se realizó una publicación con el fin de mostrar la experiencia en el uso de Ezetimibe para el tratamiento de niños y adolescentes con hipercolesterolemia Fue un estudio longitudinal, retrospectivo, modelo antes-después donde cada paciente fue su propio control. Se incluyeron todos los pacientes que recibieron ezetimibe desde enero 2003 a diciembre 2009. Los pacientes cumplieron un período previo de 6 meses de dieta hipolipemiante y recomendaciones de actividad física. La eficacia se midió según la variación del LDL luego de 3 meses de tratamiento. Se midieron los niveles de transaminasas y creatinfosfoquinasa antes y cada 3 meses durante el tratamiento. Se registraron los síntomas y efectos colaterales asociados con la administración de ezetimibe. Los pacientes que alcanzaron los objetivos terapéuticos continuaron con ezetimibe como monodroga, los que no, agregaron estatinas. Se incluyeron 32 pacientes con edad media de 9,5 años (rango: 2-15,5). El tiempo total de seguimiento fue de 2,45 años (0,4-5,9 a). Luego de 3 meses de ezetimibe el LDL disminuyó un 25,7%. No se observaron efectos adversos durante el tratamiento como monoterapia. Al final del estudio, 11 pacientes habían agregado estatinas a su tratamiento por no haber alcanzado los objetivos. Se concluyó que el Ezetimibe resultó ser efectivo y seguro en niños y adolescentes con HF a corto y mediano plazo. Sin embargo este estudio reduce LDL pero esto no traduce reducción de riesgo cardiovascular y además se trata de una población pequeña, por lo que es necesario estudios con una muestra mayor en esta población y con análisis de puntos duros. An Pediatr (Barc). 2011
La evidencia clínica con estudio controlados y randomizados a corto plazo han demostrado que Ezetimiba es eficaz en la reducción de C-LDL cuando se administra como monoterapia o en combinación con una estatina. Sin embargo, cuando se utiliza como un monoterapia, la ezetimiba es menos eficaz que las estatinas en la reducción de LDL-c. Dadas las limitaciones en el datos de eficacia, hay una gran incertidumbre en el los resultados económicos. Estos sugieren que la ezetimiba podrían ser un tratamiento rentable para los individuos con valores de LDL-c basales altos, para los pacientes con diabetes y para las personas con hipercolesterolemia familiar heterocigota.
A largo plazo se necesitan estudios adicionales para permitir una mayor precisión
relación costo-eficacia estimada. Health Technology Assessment 2008; Vol. 12: No. 21
3. En cuanto a los resultados del estudio ENHANCE, el resultado primario del cambio en el grosor de la íntima-media de la arteria carótida fue 0,0058 ± 0,0037 mm en el grupo de simvastatina y de sólo 0,0111 ± 0,0038 mm en la simvastatina más ezetimiba (terapia combinada) no significativa (P = 0,29). Esto implica que no existió una reducción de la ateroesclerosis en la terapia combinada con Ezetimibe y por lo tanto no se cumplió con el objetivo principal del estudio.
Los resultados secundarios (que constó de otras variables sobre el grosor íntima-media de la las arterias carótida y femoral) no difirió significativamente entre los dos grupos, con lo cual tampoco se logró cumplir con dicho objetivo de la terapia con Ezetimibe.
Al final del estudio, la media del nivel de colesterol LDL fue 192,7 ± 60,3 mg/dl en el grupo de simvastatina y 141,3 ± 52,6 mg/dl en el grupo con terapia combinada (una diferencia entre los grupos del 16,5%, P <0,01), por lo que la terapia combinada con Ezetimibe si tiene mayor eficacia de reducción del LDL pero aún así no se traduce en disminución del riesgo cardiovascular.
El efecto secundario y los perfiles de seguridad fueron similares en ambos grupos.
Las diferencias entre los dos grupos en la reducción de los niveles de triglicéridos y proteína C reactiva fueron 6,6% y 25,7%, respectivamente, con reducciones mayores en el grupo con terapia combinada (P <0,01 para ambas comparaciones), pero aún así esto no se traduce en puntos duros ni en beneficio clínico y por ello el resultado es negativo para el estudio ENHANCE.
Hola a todos!
El objetivo de dicho estudio fue determinar si la administración diaria de 10 mg de ezetimiba en combinación con 80 mg de simvastatina puede reducir la progresión de la aterosclerosis, estimada mediante el grosor ultrasonográfico de la intima-media en las arterias carótida y femoral, en los pacientes con hipercolesterolemia familiar.
Se incluyo un total de 720 pacientes portadores de hipercolesterolemia familiar que tuvieran un colesterol LDL de 210 mg/dl o mayor después de un periodo inicial de evaluación de 6 semanas sin tratamiento. Los pacientes podían incluirse independientemente de si habían sido tratados previamente con fármacos hipolipemiantes.
Se excluyo a los pacientes que tuvieran estenosis de alto grado u oclusión de la arteria carótida, historia de endarterectomia o stent carotideo, hipercolesterolemia familiar homocigota, insuficiencia cardiaca NYHA III o IV, arritmias cardiacas, angina de pecho o eventos cardiovasculares recientes.
El grosor de la intima se midió por ultrasonido y se definió como el promedio del grosor de la pared distal de la arteria carótida común, la bifurcación carotidea y la carótida interna bilateralmente. También se midió el grosor de la pared de la arteria femoral.
El objetivo primario a evaluar era el cambio, en comparación con el nivel basal, en el grosor de la intima-media carotidea. Otros objetivos secundarios eran la proporción de pacientes con regresión en el grosor y la proporción de pacientes con nuevas placas carotideas mayores de 1.3 mm.
La población por intención de tratar se redujo de los 720 pacientes originalmente randomizados a los 642 en los que se pudo realizar una medición post basal del grosor de la intima-media carotidea. De ellos, 320 recibieron tratamiento solo con simvastatina, y los restantes 322 simvastatina y ezetimiba.
Las características basales de ambos grupos fueron similares, excepto por el índice de masa corporal, que fue significativamente mayor en el grupo de terapia combinada. La edad promedio fue de 46 años, 51% eran varones y 81% habían sido tratados con estatinas antes del estudio. Los niveles basales de lípidos sanguíneos fueron similares entre los grupos.
El grupo tratado con la terapia combinada tuvo una disminución estadísticamente significativa en los niveles sanguíneos de colesterol total, colesterol LDL, TG y PCR, y un aumento de significancia limítrofe en el colesterol HDL. Al final del seguimiento, los niveles de colesterol total fueron 270mg/dl en el grupo de simvastatina y de 217 mg/dl en el grupo de simvastatina y ezetimiba, mientras que los niveles de colesterol LDL fueron de 192 mg/dl y 141 mg/dl respectivamente.
El objetivo primario del estudio, el cambio del grosor de la intima-media, mostro un discreto aumento en ambos grupos; la diferencia no fue significativa entre los grupos (P=0.29), pero si en comparación con el nivel basal (P=0.02 para el grupo de simvastatina y P<0.01 para el grupo de
terapia combinada). La diferencia en el cambio promedio del grosor de la intima tampoco cambio significativamente entre los grupos en función del tiempo del seguimiento.
Tampoco se obtuvo diferencia entre los grupos en cuanto al porcentaje de pacientes en quienes se produjo regresión del grosor, ni en la formación de nuevas placas, o cuando se analizo por separado los cambios en cada uno de los sitios evaluados de las carótida y en la arteria femoral.
Hubo una tendencia, que no alcanzo significancia estadística, hacia una mayor incidencia de efectos adversos en el grupo que recibió terapia combinada. No hubo diferencia en las tasas de abandono del tratamiento debido a efectos adversos, elevación de las aminotransferasas o de la creatinin quinasa. No hubo diferencia significativa en la incidencia de eventos cardiovasculares clínicos.
Los investigadores concluyeron que, en los pacientes con hipercolesterolemia familiar, la terapia combinada con simvastatina y ezetimiba no produjo diferencias significativas en el cambio del grosor de la intima-media de las arterias carótidas en comparación con simvastatina sola, a pesar de mayores descensos en los niveles de colesterol LDL y de proteína C reactiva.
La terapia con estatinas, ha sido considerada como el tratamiento de elección en los pacientes con hipercolesterolemia familiar, debido a su eficacia demostrada no solo en términos de reducción de los niveles sanguíneos de colesterol total y LDL, sino principalmente porque ese descenso se ha relacionado con una significativa reducción en el riesgo de sufrir eventos coronarios y cerebrovasculares. La importancia de este hecho no es cuestionada.
Varios estudios clínicos han mostrado que la combinación de ezetimiba con una estatina produce un descenso mucho mayor en los niveles de colesterol LDL que la duplicación de la dosis de la estatina. Sin embargo; no se ha demostrado que esos alentadores resultados en los cambios del perfil lipídico se traduzcan en lo que realmente importa, la reducción de los eventos clínicos asociados a la enfermedad aterosclerótica.
Aunque es la evidencia científicamente mas solida, un estudio aleatorizado que demuestre la reducción en la incidencia de eventos clínicos requiere de un grupo muy grande de pacientes seguido por un periodo de varios años. Con el propósito de simplificar lo anterior, se ha recurrido a la evaluación de diversos marcadores intermedios o subrogados de la patología en cuestión. En el caso de la terapia hipolipemiante, el marcador subrogado mas usado ha sido el cambio en los niveles sanguíneos de los lípidos. Los marcadores subrogados son un paso inicial en la evaluación, que debe ser corroborado por la obtención de beneficios clínicos tangibles mediante la reducción de eventos clínicos.
Otros estudios han recurrido al uso de un nuevo marcador subrogado de la enfermedad aterosclerótica, como es la medición por técnicas de imágenes del grosor de la intima-media de las carótidas o coronarias. Estas pruebas tienen varias limitaciones, como son los problemas técnicos en la estandarización de las mediciones e interpretaciones de los datos, la dificultad para
diferenciar la composición, la estabilidad y actividad inflamatoria dentro de la placa y la sensibilidad y el valor predictivo positivo o negativo de los resultados entre otras.
En el estudio ENHANCE que se comenta, es necesario aclarar que la población incluida se refiere a un grupo especifico de sujetos con una dislipidemia muy difícil de tratar, con concentraciones sanguíneas muy elevadas de colesterol LDL; en otras palabras, no es el tipo de paciente que se atiende corrientemente. También resulto ser un grupo atípico en cuanto a que el grosor inicial en las arterias carótidas fue bastante menor en comparación con el obtenido en otros estudios de diseño similar.
Los resultados del estudio son muy concretos. A pesar de un descenso mucho mayor en los niveles sanguíneos de colesterol LDL, colesterol total y PCR, la combinación con ezetimiba y simvastatina fue similar a simvastatina sola en cuanto al impacto sobre el grosos de la intima, ya que ninguno de estos esquemas produjo regresión de las lesiones y la diferencia entre ambos grupos no fue significativa. Lo difícil es la interpretación práctica de los mismos.
El ENHANCE es un ejemplo de las potenciales dificultades de interpretación que conlleva un estudio basado en marcadores subrogados, en este caso no hubo mejoría en el marcador de grosor de la intima media pero si la hubo en otros marcadores, como lo son el colesterol LDL y la PCR. A juzgar por los resultados en ENHANCE se podría haber concluido que como simvastatina a dosis de 80mg al día no fue eficaz para prevenir la progresión de las placas ateroscleróticas, tampoco debería prevenir las complicaciones de la enfermedad aterosclerótica; sin embargo esta afirmación hubiera sido improcedente si se considera que en estudios clínicos tan solidos como Heart Protection Study, este fármaco demostró ser tan eficaz para la prevención de eventos cardiovasculares, los eventos cerebrovasculares y la mortalidad por causas cardiovasculares en una gran variedad de pacientes de alto riesgo.
Con respecto a ezetimiba muchos opinan que le estudio no duro lo suficiente para que este fármaco mostrara su efecto, además que muchos pacientes al haber sido tratados previamente con estatinas por un periodo previo largo, el grosor de sus arterias ya era mas bajo.
Otros estudios como el ARBITER 6-HALTS trial, enrolo pacientes con enfermedad arterial coronaria o un equivalente de riesgo como DM, que ya tomaban estatinas, se les asigno aleatoriamente niacina de liberación prolongada o ezetimiba, y el punto primario fue el grosor arterial, ambos fármacos redujeron el LDL, niacina redujo el grosor de la pared arterial pero ezetimiba paradójicamente incremento el grosor de la misma. Los pacientes con ezetimiba presentaron más eventos cardiovasculares.
El estudio ASAP analizo la evolución del grosor de la pared carotidea (grosor intima-media) mediante ultrasonidos. Se trataron 325 pacientes con hipercolesterolemia familiar con 80mg de atorvastatina o 40mg de simvastatina. El tratamiento agresivo con atorvastatina redujo los niveles de colesterol LDL en un 51%, mientras que el tratamiento con simvastatina los redujo en un 41%. Ambos tratamientos fueron bien tolerados. Tras dos años de tratamiento, el grosor de la pared
carotidea experimentó una regresión significativa en el grupo tratado agresivamente mientras que mostro progresión en el grupo tratado de forma moderada.
El estudio ASAP demostró que en pacientes con hipercolesterolemia familiar, una reducción agresiva de las cifras de colesterol obtenidas tras tratamiento con atorvastatina es capaz de inducir regresión de la aterosclerosis.
En comparación, en el estudio ASAP, los pacientes tenían el mismo proceso, pero la mayoría no había sido tratada con estatinas, y presentaban un engrosamiento de la intima-media carotidea y 30% ya habían tenido un infarto del miocardio.
Es interesante el estudio SANDS en el que indios nativos norteamericanos con DM tipo 2, fueron randomizados a tratamiento intensivo de presión sistólica menor a 115 mg/dl y LDL menor a 70mg/dl versus PAS menor a 130 mm Hg y LDL menor a 115 mg/dl. La combinación de ezetimiba agregada a estatinas en el grupo de tratamiento intensivo, produjo regresión del grosor de la pared carotidea comparado con el basal, mientras que en grupo estándar con solo estatinas el mismo progresó (-0.012 vs +0.030mm con p<0.001). (Estudio SANDS JAMA 2008; 299(14); 1678-1689).
En conclusión por el momento deben seguirse las indicaciones de la ACC, el estudio ENHANCE es un estudio de imágenes y no de metas clínicas.
La ezetimiba es una opción razonable para pacientes que no alcanzan la meta terapéutica de LDL colesterol, utilizando estatinas a dosis altas, o que no las toleran, o las toleran solo a dosis bajas.
HOLA A TODOS
Desde que el estudio de Framingham iniciado en 1948 indicó que existía un aumento de la morbilidad coronaria en personas con colesterol elevado, y el enorme estudio MRFIT de mas de 350,000 personas demostró que había una relación continua entre aumento del colesterol y mortalidad coronaria, numerosos ensayos han establecido la importancia de disminuirlo tanto en prevención secundaria como en prevención primaria en pacientes hipertensos de alto riesgo y diabéticos. Una situación especial es la de los pacientes con Síndrome Coronario Agudo, en donde específicamente el tratamiento temprano con estatinas a altas dosis demostró reducción rápida y efectiva de la morbimortalidad cardiovascular. Un problema aparte y en discusión es el de prevención primaria en personas de bajo riesgo, debido al gran número que debe ser tratado para demostrar beneficio (NNT: número de personas que se requiere tratar para demostrar beneficio). Es importante establecer que el beneficio idealmente debe demostrarse en estudios con metas finales duras, como morbilidad y mortalidad cardiovascular. Algunos estudios sin embargo utilizan metas substitutas ó vicariantes (“surrogate”), que pueden ser cambios físicos estructurales como modificaciones en el grosor íntima/media carotídeo (cIMT), cuyo aumento está paralelamente relacionado a eventos coronarios; cambios en el volumen de placas coronarias mediante el método de ultrasonido intracoronario (IVUS); ó medidas de laboratorio, como modificaciones en los lípidos sanguíneos ó en la proteína C reactiva de alta sensibilidad . Se asume que éstos reflejen cambios significativos clínicos, aunque no tienen el valor de las de morbilidad y mortalidad cardiovascular.
El año 2001 se publicó el estudio ASAP, con apenas 300 pacientes que presentaban un proceso poco común: Hipercolesterolemia Familiar Heterozigota (HFH) y que adicionalmente tenían aumento del cIMT. En este estudio Atorvastatina demostró mayor capacidad que Simvastatina en reducir el grosor del cIMT. Hace unos pocos años hizo su aparición la Ezetimiba (EZT), droga que bloquea parcialmente la absorción de colesterol a nivel intestinal. Su asociación con estatinas no se hizo esperar, y demostró ser una combinación que disminuía el colesterol más que sus componentes por separado. Esta asociación estaba firmemente basada en el concepto actual que cuanto más bajemos el colesterol, mejor para el paciente (“The lower the better”). Se diseñó un estudio semejante al estudio ASAP para ver la efectividad de la combinación, con el doble de pacientes con HFH: el estudio es “Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia” (ENHANCE). La meta final fue cambios en el grosor del cIMT, una meta substituta.
El estudio ENHANCE (14): El substrato del estudio es que EZT reduce los niveles de LDL colesterol cuando se agrega a un tratamiento con estatinas; pero que se desconoce el efecto de EZT sobre la progresión de la enfermedad ateroesclerótica. El estudio LIPID pediátrico comparando Pravastatina 20-40mg/día vs placebo, y el estudio ASAP comparando Atorvastatina 80mg/día con Simvastatina 40mg/día, indicaron que se podía detener é incluso producir regresión del cIMT. El siguiente paso era precisar si la adición de Ezetimiba a un tratamiento con estatinas tenía un efecto potenciador de ese beneficio.
Se randomizaron 720 pacientes con Hipercolesterolemia Familiar Heterozigota y con LDL colesterol > 210 mg/dL a tratamiento con Simvastatina 80 mg/día ó a la combinación de Simvastatina 80mg con EZT 10mg, en un estudio doble ciego de 24 meses de duración. La edad promedio fue 46 años (30-75), con aproximadamente la mitad de cada género. Un total de 29% fumaban y el Índice de Masa Corporal (IMC) Δ fue de 27. La prevalencia de otros factores de riesgo fue muy baja en el de simvastatina y en el grupo de la combinación: con 1% y 2% con Diabetes Mellitus (DBM), 14 y 19% con Hipertensión Arterial controlada (HTA); y 7% y 4% con Infarto del Miocardio (IMA) previo. En estos grupos 82% y 80% de ellos ya recibían estatinas. El grupo de simvastatina redujo el LDL colesterol Δ de 318 ± 66 mg/dL a 193 ± 60 mg/dL (-39.1 ±0.9%) a los 24 meses. El grupo de la combinación lo redujo de 319 ± 65 mg/dL a 141 ± 53 mg/dL (-55.6±0.9%); una significativa diferencia de reducción entre ambos grupos de 16.5% (p< 0.01). También hubo mayor porcentaje de reducción de triglicéridos en el grupo de la combinación (-23.2% vs -29.8% con p<0.01) y de apo B (-33.1% vs -46.7% con p <0.01). Interesantemente el efecto de aumento sobre Apo A1 fue semejante en ambos grupos (6.9% y 6.3% con p=0.56). La proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR) cayó de 1.7 a 1.2 mg/L en el grupo de simvastatina y de 1.7 a 0.9 mg/L con la combinación. La diferencia fue de una reducción adicional de 26% (p<0.01) con la combinación simvastatina con EZT. No se encontró diferencia significativa en las medidas del cIMT a los 24 meses, comparado con los valores basales. El cIMT basal del grupo de simvastatina fue de 0.70± 0.13 mm y de 0.70± 0.14 a los 24 meses. El cIMT de la combinación cambió de 0.69 ± 0.13 a 0.71 ±0.15 mm. La diferencia del grupo simvastatina fue de 0.0058 ± 0.0037mm y la de la combinación de 0.0111 ± 0.0038mm (p= 0.29). Los valores de ambos grupos estuvieron dentro del rango normal de grosor de cIMT. No hubo diferencia significativa en ningún subgrupo. En cuanto a seguridad, ambos regímenes fueron bien tolerados, y no hubo aumento de las enzimas hepáticas con la combinación.
El Dr. John Kastelein, investigador principal del estudio ensayó tres explicaciones para esta ausencia de diferencia en cambio de grosor de cIMT a pesar de la significativa mayor disminución de LDL colesterol y PCR obtenida por la combinación. Primero, que la técnica de ultrasonido empleada no fuera suficientemente precisa para reflejar cambios en la carga ateroesclerótica. Sustentó la calidad de las mediciones con diferentes coeficientes de correlación indicando que la técnica si era suficientemente buena. En segundo lugar estaba que la EZT careciera de beneficios vasculares a pesar de las reducciones observadas del LDL colesterol y PCR. El Dr. Kastelein presentó un estudio del 2005 (16) en el que Ezetimiba no demostraba capacidad de mejorar vasodilatación dependiente de flujo como si lo hacía la simvastatina. En tercer lugar que la población estudiada debido al tratamiento previo con estatinas, tenía un riesgo muy bajo y cIMT normal como para detectar cambios, lo que limitaría la capacidad para detectar respuestas diferentes. Al respecto comentó que el tratamiento de la HFH había sufrido profundos cambios, los que se reflejaban en el hallazgo de medidas normales del cIMT en los pacientes que habían participado en este estudio. En un editorial del New England Journal of Medicine firmado por Greg Brown y Allen Taylor se comenta que aun en el subgrupo que no había recibido estatinas previamente (19%), no había ocurrido beneficio con la terapia de combinación . Cabe anotar que solo se trataba de 68 pacientes, un número muy pequeño como para sacar conclusiones.
Este es un estudio pequeño con poco poder estadístico en el cual se incluye pacientes que padecen un proceso poco común (0.2% de la población). Si a esto se le agrega que las metas finales eran substitutas (cIMT, LDL y PCR), los resultados no pueden ser tomados como dogma ó referéndum de terapéutica de hiperlipidemias. La gran mayoría de estos pacientes ya habían estado recibiendo estatinas, lo que explica que la mayoría tuvieran proteína C reactiva en valores bajos, sus cIMT dentro de valores normales, no había evidencia de enfermedad carotídea; y solo el 7% habían tenido un infarto agudo del miocardio. En resumen, era un grupo de muy bajo riesgo. En comparación, en el estudio ASAP, los pacientes tenían el mismo proceso, pero la mayoría no había sido tratada con estatinas, y presentaban engrosamiento del cIMT, y 30% ya habían tenido un infarto del miocardio. Según estudios publicados, la reducción del LDL colesterol obtenida en el estudio ENHANCE fue insuficiente para obtener regresión de placas. Adicionalmente estudios previos han indicado que para comenzar a ver regresión de placas el tratamiento debe tener una duración mayor a dos años. Este estudio se detuvo a los 24 meses.
Este estudio ha hecho que se cuestione el beneficio del uso de ezetimiba como droga de primera línea en el tratamiento de las hiperlipidemias. A la fecha no hay estudios clínicos con metas duras que indiquen que la reducción de colesterol inducida por EZT lleve consigo una paralela disminución de la morbimortalidad cardiovascular. Se espera la conclusión del estudio IMPROVE-IT el año 2012, que ha sido prolongado en su duración para poder agregarle un mayor número de pacientes por que la tasa de eventos está muy baja a pesar de ser pacientes con síndrome coronario reciente. Hasta que no tengamos esa información sigamos las indicaciones del American College of Cardiology: No se deben tomar decisiones clínicas importantes sobre la base del estudio ENHANCE Este es un estudio de imágenes y no de metas duras clínicas
La Ezetimiba es una opción razonable para pacientes que no alcanzan la meta terapéutica de LDL colesterol utilizando estatinas a dosis altas; ó que no las toleran, ó las toleran solo a dosis bajas. Quizás en el futuro cambie el concepto de bajar el colesterol lo máximo posible a “como bajar el colesterol”. Lo demostrado a la fecha de “cuanto mas bajo mejor” es producto de estudios solo con estatinas.
Recordemos los ejemplos de la hormonoterapia de reemplazo en mujeres post menopáusicas ó la de la droga Torcetrapib. Ambos bajan el LDL é incluso suben el HDL en forma significativa, pero con resultados negativos clínicos Existen otros ejemplos de estudios clínicos con modificaciones adecuadas en HDL y triglicéridos, pero que no produjeron efectos clínicos satisfactorios, como los estudios BIP en pacientes coronarios con Bezafibrato, y FIELD en diabéticos utilizando Fenofibrato Por otro lado, en el estudio JELIS, hecho en el Japón con Omega3 (estatinas vs estatinas + Omega 3), pequeñas diferencias en triglicéridos produjeron importante beneficio clínico en el subgrupo de prevención secundaria).
Para terminar, el recientemente publicado estudio SANDS en el que indios nativos norteamericanos con Diabetes Mellitus2, fueron randomizados a tratamiento intensivo de presión sistólica (PAs) <115 mmHg y LDL colesterol de < 70mg/dL, vs tratamiento standard con PAs < 130 mmHg y LDL de <115 mg/dL . La combinación de Ezetimiba agregada a estatinas en el grupo de tratamiento intensivo, produjo regresión del cIMT comparado con el basal, mientras que en el grupo standard con solo estatinas el cIMT progresó (-0.012 vs + 0.038mm con p<0.001).
La reducción de los niveles de LDL es uno de los principales objetivos de prevención de la enfermedad cardiovascular. La relación entre altos niveles de LDL y alto riesgo de coronariopatía ha sido demostrada en forma consistente en un número importante de estudios
Las estatinas son parte esencial del abordaje farmacológico en el manejo de hipercolesterolemia, sin embargo la terapia agresiva con altas dosis de estatinas necesarias para lograr reducciones drásticas de LDL se asocia con aumento de efectos secundarios
Por lo tanto se han desarrollado otras estrategias farmacológicas que se suman a las estatinas
Ezetimibe es la primera droga de una clase nueva de inhibidores de la absorción de colesterol, esta inhibe la absorción de colesterol a nivel intestinal, sin afectar la absorción de triglicéridos o vitaminas. Su mecanismo incluye a la proteína Niemann-pick C1, que es una proteína asociada al transporte de colesterol
En el año 2001 se publico el estudio ASAP con 300 ptes con hipercolesterolemia familiar heterocigota y que tenían aumento en el grosor intima/media carotidea, alos cuales se les randomizo a atorvastatina 80 mg/día o tx menos agresivo a sinvastatina 40 mg/día
En este estudio se demostró mayor capacidad de atorvastatina que sinvastatina en reducción de grosor, llegando a la conclusión que se requiere de al menos un 45% reducción de LDL para ver modificaciones de grosor de intima/media carotidea a los 2 años de tx estatinas
En 2 estudios randomizados, doble ciego, placebo controlados ezetimibe a dosis de 10 mg/día redujo LDL en aproximadamente 17%. Ezetimibe es también efectivo en tx adyuvante con una estatina, en un estudio con 10 mg día, redujo un 14% mas niveles de LDL comparados con sinvastatina
Sin embargo su beneficio clínico es menos claro
En el estudio ENHANCE que involucra 720 ptes con hipercolesterolemia familiar heterocigoto que fueron randomizados a sinvastatina 80 mg/día con y sin ezetimibe 10 mg/día. Disminución de LDL fue mayor en grupo combinado (56 vs 39%) y mayor aumento en HDL (10 VS 8%)
A pesar de esta gran diferencia en reducción de LDL después de 2 años no se encontró diferencias estadísticamente significativas en el objetivo primario que era cambios en grosor de intima-media carotidea (0.0111 vs 0.0058 mm, p=0,29)
No hubo diferencias significativas en eventos cardiovasculares en los 2 grupos (10 vs 7 eventos)
Es un estudio con metas finales subrogadas (grosor de intima/media carotidea, LDL y PCR), la gran mayoría ya habían recibido estatinas, lo que explica valores de PCR bajos, su grosor de intima/media carotidea estaban dentro de rangos normales, no había evidencia de enfermedad carotidea y solo 7% habían tenido infarto agudo de miocardio, era un grupo de bajo riesgo
En comparación en el estudio ASAP los ptes tenían mismo proceso pero la mayoría no habían sido tratados con estatinas y presentaban engrosamiento del grosor intima/media carotidea y un 30% ya habían sufrido un infarto agudo de miocardio
En otro estudio ARBITER 6- HALTS en ptes con Enfermedad cardiovascular o equivalente de riesgo que están siendo tratados con estatinas, el agregar niacina disminuyo puntos cardiovasculares subrogados al igual que el ezetimibe
Pero el AIM-HIGH trial no demostró beneficios adicionales de agregar niacina a ptes que toman estatinas
Esto causa una preocupación que agregar ezetimibe a una estatina mas bien empeore el beneficio clínico de la estatina, pero se requiere más estudios para llegar a esta conclusión
En otros estudios randomizados como el SHARP en ptes con IRC, encontró reducciones en eventos cardiovasculares en la combinación de ezetimibe mas sinvastatina pero versus placebo, por lo que no se puede llegar a la conclusión que el beneficio fue por el ezetimibe
En otro estudio SEAS la combinación de sinvastatina mas ezetimibe en ptes con estenosis aortica, encontró aumento de riesgo de cáncer y muerte por cáncer en la rama de ptes tratados. Múltiples estudios no han demostrado asociación de estatinas y cáncer lo que lleva a la posibilidad de que sea efecto del ezetimibe
Debido a esta alerta se realizo análisis de los estudios IMPROVE-IT y SHARP que utilizaron esta combinación y no se encontró aumento de riesgo de cáncer, pero si una tendencia a aumento de muerte por cáncer, por lo que faltan mas evidencia para determinar que no sea solo por azar
El rol preciso de ezetimibe en relación con otros hipolipemiantes no está claro. Reducciones similares de LDL se pueden obtener con dosis máximas de estatinas, las cuales tienen mayores beneficios potenciales que solo la disminución de marcadores subrogados
Ezetimibe puede ser beneficioso en evitar altas dosis de estatinas en ptes que no cumplen metas, sin embargo los beneficios como monoterapia o en combinación con estatinas todavía no ha sido demostrada, por los resultados de estudios pareciera más beneficioso combinar niacina con estatina que ezetimibe
Hola!
1- Por qué creen que los resultados del estudio son negativos cuando lo comparamos con otros de una metodología similar como el ASAP?
Los resultados en el estudio ENHANCE se consideran negativos, no propiamente por un efecto negativo en sí, sobre la salud del paciente, sino más bien porque no logró demostrar que el agregar un medicamento más a la terapia convencionalmente utilizada para dislipidemia en paciente con alto riesgo cardiovascular como es el caso de pacientes con hiperlipidemia familiar heterocigota mostrara un beneficio que era probablemente esperado al sumar dos agentes que por separado logran ser beneficiosos pero al utilizarlos de manera conjunta no lograron mejorar estos beneficios y que a pesar de que si se logró demostrar reducción en un biomarcador importante como es el LDL, realmente el cambio en el grosor de intima media esperado no se dio.
De esta manera un estudio NEGATIVO, como se le podría decir al estudio ENHANCE, es de mucha importancia para hacer cuestionar sobre la finalidad con la que muchas veces estamos administrando un medicamenta nuestros pacientes, ya que este estudio generó muchos puntos de vista que crearon un debate al considerar el uso de este medicamento como es el ezetimibe; porque realmente al usarlo con simvastatina no mostró reducción en la velocidad de progresión de la aterosclerosis.
Los resultados que orientan un estudio como este en el que hay un disminución de los niveles de LDL (que es muy importante) eso no quiere decir que un logro como este tenga real trascendencia en cómo será la evolución del paciente desde el punto de vista cardiovascular como es este caso porque es probable que la evolución sea la misma sin necesidad de un medicamento más. Ello demuestra que aunque un medicamento tenga un efecto sobre los lípidos y probablemente mejore sus niveles sanguíneos no quiere decir que sea el mismo efecto sobre la persona en sí y su evolución a largo plazo logre ser o no modificado por la droga que le estamos administrando. Por lo que se puede llegar a considerar el ezetimibe hasta como un placebo por las reducciones en el nivel lipídico que puede ser importante haciendo que muchas personas lo utilicen y hasta desplacen el uso de las estatinas que han demostrado mejorar la evolución desde el punto de vista cardiovascular, por lo que se convierte en un aspecto negativo del fármaco.
Respeto al estudio ASAP donde hay una disminución significativa de la Lp(a) no de esta manera correlacionado con los resultados en el grosor de intima media, lo que hace poner en manifiesto que el marcador que se utilizó puede que no tenga una función trascendental en determinar la evolución del grosor de intima media, ya que si bien se ha encontrado que ella si se encuentra en la placa ateromatosa si se encuentra en mayor cantidad cuando hay placas inestables en comparación a enfermedad coronaria estable, lo que hace ver muy probablemente y como una opinión muy personal que el grupo de población utilizado en el estudio ASAP realmente no tenían placa inestable y por ello a pesar de disminuir los niveles de Lp(a) no se modificó el grosor de la intima media. Situación que a mí me haría pensar más bien en que el cambiar el tipo de población puede cambiar lo resultados que se pueden obtener al usar como biomarcador la Lp(a). Más no como en el estudio de ENHANCE que más bien buscó potenciar los efectos que se conocen de las estatinas obteniendo un resultado negativo o no trascendental.
2. Demuestra esto que el Ezetimibe no funciona en pacientes con hipercolesterolemia familiar?
Realmente creo que en este tipo de pacientes el fin es disminuir en la medida de lo posible el riesgo cardiovascular y por lo tanto su evolución a largo plazo entonces es probable que este tipo de pacientes no se beneficien de dar un medicamento con Ezetimibe, además hay que considerar que aún no se conoce lo suficiente sobre los riesgos clínicos de este medicamento por lo que aún falta un estudio a gran escala que muestre cual es el comportamiento clínico de este fármaco.
3. Cómo analiza finalmente los resultados de este estudio?
Es un estudio a doble ciego, randomizado, multicéntrico, de 24 meses de seguimiento en pacientes con hipercolesterolemia familiar con edades entre los 30 y 75 años, donde se excluyó los pacientes portadores de alto grado de estenosis u oclusión de la arteria carótida, historia de endarterectomía carotídea o colocación de stent a nivel carotideo, hipercolesterolemia familiar homocigota, ICC, arritmias cardiacas y angina de pecho, que como punto final buscaba medir disminución de grosor de intima media. Situación que a pesar del seguimiento y las expectativas no logró demostrar que al uso de dos medicamentos que por separado tienen efectos beneficiosos sobre los niveles de colesterol LDL al usarlo juntos se potencie su efecto. Lo que hace muy importante que estudios como estos se realicen para analizar aún más si medicamentos como es el caso del ezetimibe que de primera entrada muestra buenos resultados en el control de biomarcadores como es el caso del LDL si realmente ese “buen” control se traduce en efectividad, como es el reducir los eventos cardiovasculares a largo plazo que es en realidad lo que buscamos en pacientes con dislipidemia y con mucha más razón en pacientes con hipercolesterolemia familiar que fue la población que se consideró en este estudio. Y no con esto quiere decir que sea un medicamento que del todo ya no es posible utilizar, sino más bien crea la inquietud en buscar aún más sobre cuales beneficios puedo obtener de usarlo o no usarlo, para lo cual se necesita realizar más seguimiento al respecto.
Heart 2003;89:893–896
Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010;3;565-567;
Circ Cardiovasc Imaging 2010;3;398-404; originally published online May 21, 2010
Circulation 2003, 107:947-953: originally published online February 3, 2003
Primero cuáles son los resultados positivos:
- En el ASAP se plantea que el ezetimibe retarda la progresión documentada en dos estudios previos el LAARS y el KAPS: indica un retardo en la tasa esperada de progresión documentada en esos estudios en 0.05 mm y 0.03 mm cada 2 años vs 0.036 mm en 2 años en forma global (en todos los sitios de medición) y -0.018 mm en la bifurcación de la arteria carótida. Y además existe una evidente diferencia significativa especificamente en la sudivisión de la medición de la bifurcación de la arteria carotida común que si es positiva para la simvastatina. En ENHANCE no hay datos que documenten beneficio
Inicialmente pensaría que la diferencia se encuentra en la población pero parecería por las tablas de comparación de la población que no. Y también pensaría que si tiene que ver que el IMT no tiene valor y es solo un marcador surogado, pero bueno siendo solo suposiciones no llego a la respuesta.. Pero es cuando me encuentro un análisis de Brown y Taylor, en el editorial de publicación del estudio ese mismo año del estudio ENHANCE y nos cuentan:
1. Existían discrepancias entre ambos estudios:
1a.- La intima media basal era diferente en ENHANCE 0.695 y 0.925, ENHANCE y ASAP, respectivamente.
1b.- En el estudio ENHANCE, los pacientes con una historia más intensiva y prolongada de uso de estatinas que en ASAP, 6 meses previo al ingreso del estudio
1c. En el estudio ASAP en el grupo intensivo se recivbió ezetimibe.
Y estipulando otros puntos de importancia, sirve el Ezetimibe en aterosclerosis:
1. IMT como marcador surogado: es un marcador que requiere de estudios de tiempo prolongado y varios estudios han documentado una asociación modesta, el IMT al menos requiere 2años para documentar disminución de la progresión de la placa: ENHANCE no estaba diseñado para demostrar una reducción en la tasa de eventos, solo en imágenes
2. La importancia del tratamiento previo con estatinas. Todos los paciente con hipercolesterolemia familiar por lo general tienen tx previo. En el ENHANCE estos pacientes quizas ya llevaban un tiempo con tx previo inicio estudio.
3. Existen diferencias entre niveles de HDL y TG.
4. Tx con eetimibe + estatina ayuda, ofrece beneficios? aun por responder
En sintesis, se trata de un estudio con alguños detalles de diseño que hacen que el mismo sea dificil de interpretar en cuanto a sus características, con un grosor DE IMT como marcador surojado. Este último aun requiere mas informacion para estabblecer la apliocabilidad clinica del grosor de intima media y su relacion con puntos duros. De forma que el resultado descrito en ENHANCE quizas hubiese sido diferente si se corre por mas tiempo, o se hubiese tomado la misma poblacion de ASAP. Esperaremos a mas información con ezetimibe.
Buenas a todos…
1.
La hipótesis de la dislipidemia en el inicio y la progresión de la aterosclerosis ha sido apoyada por observaciones epidemiológicas, patológicas y genéticas, pero, se necesitaban estudios prospectivos que demostraran que el control de la dislipidemia se traduce en reducción del riesgo de complicaciones por la aterosclerosis.
La aparición de las estatinas trajo la habilidad de reducir en forma significativa LDL y fueron aprobadas por la FDA en un principio sólo como reductores de LDL sin tener el apoyo firme aún de disminución en eventos CV, pero posterior a ello muchos estudios han demostrado su beneficio en la reducción de estos.
Hay estudios de prevención primaria de eventos CV, como por ejemplo “The West of Scotland Coronary Primary Prevention Study” analizó el rol de la Pravastatina en pacientes con alto riesgo coronario demostrando unan clara reducción en la incidencia de eventos CV. Otro “The Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study” evaluó el rol de la Lovastatina disminuyendo muerte súbita, IAM fatal y no fatal, y angina inestable.
Hay estudios de prevención secundaria, como “Simvastatin Scandinavian Survival Study (4S)” donde la terapia con Simvastatina redujo eventos CV y mortalidad global. Y en “Cholesterol and Recurrent Events (CARE) study” la Pravastatina demostró reducción de eventos CV en sobrevivientes de IAM con LDL menor a 240mg/dL. Los análisis de prevención secundaria demostraron una reducción lineal de eventos CV correlacionados con el grado de LDL. Además, estudios de imágenes vasculares (angiografía, US intravascular, US modo B) han analizado el impacto de la modificación del perfil lipídico en la progresión de aterosclerosis. La reducción intensiva de LDL-c ha sido correlacionada con reducción del volumen de la placa y ha alcanzado aceptación la frase “entre más bajo mejor”.
Idealmente para tener “objetivos primarios fuertes” en un estudio (mortalidad, disminución de eventos CV) se requieren estudios con una gran cantidad de pacientes, además de un seguimiento por años lo que hace al estudio muy costoso económicamente. Debido a esto aparecieron los estudios con marcadores subrogados como una forma satisfactoria de demostrar beneficio clínico. Sin embargo estos estudios pueden ser controversiales, como lo demostró el estudio ENHANCE.
ENHANCE como mencionó el Dr Chen, ha sido un estudio controversial, porque a pesar de que se terminó en Abril 2006 no fue hasta Abril 2008 cuando se publicó, llevando esto a una serie de controversias donde se menciona que hubo manipulación de datos por parte de las compañías farmaceúticas Merck and Schering-Plough al no conseguir resultados favorables, se menciona que en esos dos años se intentó cambiar datos para que se demostrara en el estudio que la combinación Simvastatina-Ezetimibe (Vytorin) no era peor que Simvastatina sola, sino que por lo menos se demostrara que no era mejor, además se menciona que en esos dos años las dos compañías vendieron aproximadamente 5 billones de dólares en Vytorin y Zokor (Simvastatina) antes de dar a conocer los resultados.
El ENHANCE es un estudio aleatorizado, doble ciego, empleando un marcador subrogado (US modo B) en lugar de un punto final clínico como IAM o mortalidad. La progresión del grosor de la íntima-media se calculó en carótidas y femorales. La razón de agregar ezetimibe es que se ha demostrado una reducción de 15 a 20% de LDL en individuos con capacidad absortiva normal.
No mencionaré en detalle toda la metodología del estudio debido a que ya ha sido explicada anteriormente por los compañeros; en resumen, nos hacemos la pregunta de por qué a pesar de la reducción importante en los niveles de LDL y PCR; los pacientes no tuvieron regresión significativa del grosor de la íntima-media y porque incluso con el grupo que utilizó Vytorin la progresión del grosor fue mayor (aunque no estadísticamente significativo).
El ENHANCE evaluó tres marcadores subrogados que han sido correlacionados con riesgo de aterosclerosis (LDL – PCR – Grosor de íntima carotídea). Sin embargo la hipótesis de que la reducción de LDL y PCR llevarían a reducción del grosor intimal no se pudo concretar. Porqué? La posibilidad de que sean problemas técnicos a la hora de realizar la medición del grosor intimal es improbable debido a que los médicos que realizan la medición son expertos mundiales e incluso, el grupo de investigación que diseñó y desarrolló el ENHANCE previamente habían desarrollado el estudio “Atorvastatin Versus Simvastatin on Atherosclerosis Progression (ASAP)”. Tanto el ASAP como el ENHANCE analizaron sujetos con HF heterocigota. El ASAP fue diseñado para comparar efectos de Atorvastatina 80 mg con Simvastatina 40 mg sobre el grosor intimal carotídeo en 320 sujetos sobre un periodo de 2 años. Las poblaciones estudiadas en ASAP y ENHANCE fueron similares en edad, perfil lipídico y método empleado para cuantificar el grosor intimal. Tanto el ASAP como el ENHANCE utilizaron el mismo laboratorio para la evaluación de imágenes. Sin embargo, el grosor intimal carotídeo basal no fue el mismo en los dos grupos. El ASAP tuvo un grosor de 0.925 mm comparado con 0.695 mm en ENHANCE siendo un valor normal en sujetos de 40-49 años en 0.64 mm en la bifurcación de la carótida común. Los valores de grosor basal en el ENHANCE fueron esencialmente normales implicando una modificación en el factor de riesgo previo significativo, especialmente considerando la población de alto riesgo que se estudia (HF heterocigota). Por otra parte, el ASAP se inició en 1997 cuando la terapia agresiva con estatinas era menos prevalente; el número de pacientes quienes previamente fueron tratados con estatinas y la duración de la terapia no está disponible, en cambio, el 80% de los sujetos en ENHANCE tuvo previamente terapia con estatinas y solo un periodo de 6 semanas fue utilizado como “lavado”. La posibilidad de un largo periodo de pretratamiento con estatinas resulta en “deslipidización” de la vasculatura en el ENHANCE lo que podría tener beneficios potenciales por el periodo de 24 meses que duró el estudio.
2.
Los resultados de ENHANCE se han interpretado como la evidencia de que la adición de ezetimibe no da beneficios en la reducción del riesgo de aterosclerosis ya sea en combinación o en monoterapia. Sin embargo, ezetimibe sí ha demostrado en modelos animales la reducción en el grado de atherosclerosis, y se ha correlacionado con disminución de LDL. La terapia con estatinas debería permanecer como la intervención terapeútica primaria. Si la terapia combinada es requerida, la utilización de agentes con eficacia clínica probada deberían ser empleados. Ezetimibe podría ser añadido para alcanzar metas LDL cuando la terapia con estatinas en monoterapia es inadecuada o asociada con efectos adversos como miopatía. Los beneficios clínicos de la combinación estatinas – ezetimibe mostrarán sus resultados en el estudio “Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT)”, el cual analizará el efecto de terapia combinada sobre puntos fuertes, y cuyos resultados se darán en 2013.
3.
Nos podemos preguntar, Qué tanta validez tienen los marcadores subrogados utilizados en ENHANCE como predictores del riesgo de aterosclerosis? La utilidad clínica de un marcador subrogado requiere confirmar que un valor de laboratorio (LDLc, grosor intimal carotídeo) es un sustituto de un punto final clínico como la reducción en eventos CV. El ENHANCE es básicamente un análisis de varios biomarcadores en el proceso de la aterosclerosis con el grosor intimal carotídeo como punto final primario.
Y cuál de los marcadores subrogados es el de mayor validez en predecir riesgo de aterosclerosis? El mayor cambio en el perfil lipídico en el ENHANCE fue la gran reducción en LDLc por la combinación de Simvastatina y Ezetimibe, la cual fue estadísticamente significativa con valor p de <0.01. La reducción de LDL ha sido consistentemente correlacionada con disminución en eventos CV en múltiples estudios. Tanto LDL como PCR tienen extensas bases de datos que sostienen su uso como punto final subrogado. Por otra parte, la utilidad de emplear el cambio en el grosor intimal es atractivo pero carece de la importante base de datos que sostiene la modificación de LDLc correlacionada con la disminución en eventos CV, pudiendo utilizar con mayor tranquilidad la reducción de LDL como un punto final primario subrogado. Una modesta correlación positiva entre el grado de grosor intimal y eventos CV han sido demostrados en 30 a 34 estudios clínicos. El rol de la terapia hipolipemiante en la modificación del grosor intimal ha sido analizado en 15 estudios clínicos y se ha demostrado que altas dosis de estatinas han enlentecido y causado regresión de aterosclerosis. Sin embargo, estudios con menos de 2 años de seguimiento no han demostrado reducción de eventos, lo cual eleva la posibilidad de que estudios de corto seguimiento tales como ENHANCE podrían no ser válidos en la utilización del grosor intimal como marcador subrogado y menos como punto final primario.
Hola todos:
Creo que la mayoría han dado en el clavo con las diferencias entre ASAP y ENHANCE. Sin embargo, algunos de los argumentos dados para justificar las diferencias no son del todo válidos.
1. La metodología para medir IMT tiene sus variaciones. Esto es cierto. Sin embargo, el mismo grupo de investigadores fueron los que realizaron ambos estudios por lo que este factor de sesgo se elimina.
2. Tipo de población. A pesar de que la hipercolesterolemia familiar heterocigota a final de cuentas no es tan frecuente, aún así es prevalente si tomamos en cuenta que 1 de cada 500 en la población general lo tienen. Sin embargo, esta patología es un modelo de aterosclerosis acelerada por lo que sirve para ver la evolución de aterosclerosis, incluyendo la visualización a través de marcadores intermedios como IMT. La población incluida por lo tanto en ambos estudios es el mismo.
3. La clave de la diferencia entre ambos estudios fue mencionado por algunos. El factor fundamental es que los pacientes del ENHANCE han sido mejor tratados, con el pasar del tiempo se cuenta con mejores estatinas y los pacientes tienen mayor conciencia de una toma adecuada del fármaco. Por lo tanto, esto hace que la mayoría de los pacientes del ENHANCE viniesen tomando estatinas previamente y por consiguiente su IMT basal fue muchísimo menor. Los estudios epidemiológicos asocian un IMT mayor a 0.88 mm como factor de riesgo, y como se mencionó el basal estaba en 0.69. No vamos a poder normalizar algo que ya es normal. A diferencia de estos datos, ASAP el IMT fue mucho mayor desde el nivel basal. Para mí el fallo es que en el ENHANCE no se estableció un criterio de inclusión de un mínimo de IMT para poder demostrar regresión.
4. A final de cuentas esto lo que nos enseña es que hay que fijarse bien en los criterios de inclusión/exclusión de los estudios y en las características basales de los pacientes en los estudios que muchas veces obviamos.
5. No creo que esto sea evidencia que el ezetimibe no funcione. Tampoco contamos con evidencia sólida que lo haga. Algunos mencionaron el SANDS como evidencia de reducción de eventos. Para aclarar, SANDS es un estudio que compara dos metas de tratamiento, una más intensiva llevando a LDL menor a 70 mg/dl u otro menos intenso a menos de 100 mg/dl. Inicialmente los pacientes reciben una estatina y sólo si no llegan a la meta es que se les agrega el ezetimibe. Posteriormente se publicó un subanálisis del grupo de pacientes que habían recibido ezetimibe, pero es un subestudio y un análisis post hoc de el estudio principal y tampoco se cuenta con el poder suficiente. Como se mencionó, el SHARP se compara con placebo, por lo que la magnitud de reducción de eventos perfectamente se podría explicar con sólo el uso de simvastatina.
Saludos
Chen
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